"COMPOSICIóN FARMACéUTICA SINERGíSTICA DE DICLOFENACO

Y CLONIXINATO DE LISINA"

Descripción de la Invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sinergística que contiene una combinación de diclofenaco sódico y de clonixinato de Usina (CLD). Si bien ambos fármacos son analgésicos anti inflamatorios no esteroides (AINEs), el diclofenaco tiene una acción antiinflamatoria predominante, mientras que en el caso del clonixinato de lisina la acción que predomina es la analgésica. La combinación CLD está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. En particular la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas orales e inyectables de diclofenaco sódico, con clonixinato de lisina en proporciones que pueden variar de 1: 1.3 a 1 :5 (p/p) respectivamente. La combinación CLD tiene la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación.

Antecedentes de la Invención

La combinación de dos o más analgésicos es un recurso para el tratamiento efectivo del dolor en el que, a semejanza de lo que ocurre durante la administración de anestesia general, se combinan dos o más fármacos, en ocasiones administrados a diferentes niveles (periférico, espinal) que actúan por distintos mecanismos. El objetivo de combinar analgésicos con mecanismos de acción que no son idénticos, es usar dosis bajas de cada uno de los fármacos en la combinación, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001).

La capacidad para disminuir los efectos secundarios y mejorar el efecto analgésico combinando analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) con mecanismos de acción complementarios, es un área de estudio poco explorada, sin embargo, hay algunas evidencias, sobre todo a partir de experiencia clínicas, que sugieren que esta modalidad de

la llamada analgesia balanceada puede ser una buena alternativa terapéutica en el manejo del dolor agudo (Kehlet y Dahl, 1993).

Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación.

Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de diclofenaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento, oral o inyectable, para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de diclofenaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben de los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica.

Clonixinato de Lisina

El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci _S HnClN ₂ O ₂ -CeHi ₄ N ₂ O ₂ . Su fórmula estructural se muestra en la figura 1.

El clonixinato de lisina (CL) es clasificado como un AINE, el cual pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefaleas, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX ₂ ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG). Se ha demostrado in vitro, que la capacidad del CL para inhibir la COXi es ligeramente menor que la capacidad que otros AfNES, ello le puede conferir una menor incidencia de efectos colaterales (Pallapies et al., 1995).

Se ha demostrado que el clonixinato de lisina también inhibe a la bradicinina y PGF ₂ alfa ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001).

Diclofenaco

El diclofenaco empleado en la presente invención tiene el nombre químico: ácido 2-(2- {(2,6-diclorofenil)amino}fenil)acético, representado por la fórmula CI ₄ HHC1 ₂ NO ₂ . La fórmula estructural del diclofenaco de sodio se encuentra representada en la figura 2.

El diclofenaco es utilizado para el tratamiento sintomático a largo plazo de procesos dolorosos de tipo inflamatorio como la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante, tiene actividades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa, disminuye las concentraciones intracelulares del ácido araquidónico libre, en leucocitos. El diclofenaco es metabolizado por sistema enzimático del citocromo P450 por acción de la isozima de la subfamilia de la CYP2C.

Las propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias del diclofenaco son el resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico (Sallman, 1986). También se ha demostrado que el diclofenaco produce una regulación funcional a la baja de los nociceptores periféricos sensibilizados, y que esta acción es el resultado de la estimulación de la vía L-arginina-óxido nítrico-GMPc (Tonussi y Ferreira, 1994). Asimismo, existe la evidencia farmacológica de que el diclofenaco activa diversos canales de potasio para producir su efecto antinociceptivo a nivel periférico en el modelo de formalina (Ortiz et al, 2002).

Por otra parte, existen estudios en animales y humanos que han demostrado que la analgesia del diclofenaco puede ser a nivel central. En este sentido, se ha demostrado que el efecto analgésico del diclofenaco puede ser en parte debido a la activación directa

o indirecta de mecanismos opioides en el SNC (Bjδrkman et al., 1992). Asimismo, se reportó que la administración epidural del diclofenaco es capaz de suprimir la hiperalgesia inducida por óxido nítrico de manera dosis-dependiente en ratas (Masue et al.., 1999). Además, existe evidencia que el diclofenaco incrementa las concentraciones plasmáticas de β-endorfínas en humanos (Martini et al., 1984; Sacerdote et al, 1985). Recientemente se encontró que el diclofenaco es capaz de incrementar los niveles de kinurenato en el SNC. El kinurenato es un antagonista endógeno del receptor NMDA (Edwards et al., 2000).

Los efectos adversos más frecuentes que se han observado por el uso de diclofenaco, son hemorragia, úlcera o perforación de la pared intestinal, y los menos frecuentes son incremento de aminotransferasa hepática, efectos a nivel de SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, retención de líquidos y edema (Roberts y Morrow, 2003).

Clonixinato de Lisina/Diclofenaco (CLD)

La combinación clonixinato de lisina/diclofenaco (CLD), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado.

Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación diclofenaco y clonixinato de usina se evaluaó la conducta antinociceptiva de CLD en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de lisina y diclofenaco mediante el análisis isobolográfico para la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, diclofenaco y CLD, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico.

Eficacia Analgésica de CLD

En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad libitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%.

Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar la respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo.

El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977).

Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos.

Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para diclofenaco que se

emplearon fueron 0.1, 1.0, 10 y 100 mg/Kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0, 50 y 100 mg/Kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.

Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:

. . . , tiempo de lamida sin fármaco

% Antinocicepción = _r ^J — - _r — — X100 tiempo de lamida sin fármaco — tiempo de lamida con fármaco

El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo.

En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y diclofenaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 56 % de antinocicepción. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLD se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE ₅₀ ) del clonixinato de lisina y el diclofenaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE ₅₀ : 4.5 ± 2.9 mg/kg para diclofenaco y 13.9 ± 2.8 mg/kg para clonixinato de lisina, se calculó la proporción 1:3.1 para hacer la combinación de ambos fármacos (CLD) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis.

En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLD. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 18.4 mg/kg de peso de CLD fue de 68 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (4.5 mg/kg de peso de DCF + 13.9 mg/kg peso de CL, 28.4 % + 27.8 %

respectivamente) de 56 %. Este resultado muestra que la combinación CLD en una proporción de 1:3.1 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6).

De esta forma, la DE5 ₀ experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 5.61 ± 0.09 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE ₅₀ teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 9.20 ± 2.02 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de DCF y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula:

γ - dosis del í fármaco 1 en la DEso de la combinación +

DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación

DEso individual del fármaco 2

En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE ₅₀ individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE ₅₀ experimental como una fracción de la DE ₅₀ teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 indican una potenciación. El valor de γ calculado fue de 0.61 (± 0.18), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de DCF y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 1.6 veces las dosis de ambos fármacos.

La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se granean en cada eje, los valores de dosis de CL y DCF, la línea que conecta los puntos que

representan la DE ₅₀ de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar DCF y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso.

Por otra parte, con el objeto de evaluar las dosis estándar de ambos fármacos que se emplean en la clínica [DCF 50 mg, (0.71 mg/kg de peso) y CL 250 mg, (3.57 mg/kg de peso)] cuya relación es de 1:4.9, se decidió probar esta proporción de la combinación de CLD con las siguientes dosis: 4.21, 2.11, 1.05, 0.53 mg/kg de peso.

En la figura 8 se muestra la gráfica comparativa de las curvas dosis-respuesta para las distintas proporciones de la combinación evaluada. Se puede ver que con la combinación 1 :4.9 se obtiene mayor porcentaje de analgesia con menores dosis; al calcular la DE ₅₀ para esta proporción se obtuvo un valor de 0.18 ± 0.17 mg/kg, el cual representó un incremento de cerca 17.5 veces la potencia de la combinación CLD con proporción 1 :3.1 como se puede ver en la figura 9. El valor de γ que se encontró para esta proporción fue de 0.017.

Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral.

Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorciones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético.

El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula:

., , , num de contorsiones sin fármaco -,„ „„

% Antinocicepción = — — XlOO num. de contorsiones sin fármaco - num. de contorsiones con fármaco

Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para diclofenaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (gráficas 10 y 11) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48% mientras que en el caso de DCF el máximo efecto observado fue de alrededor de 40%, por esa razón se decidió emplear la DE ₄ o como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE ₄₀ (± error estándar) de los fármacos fueron: DCF 10.4 ± 2.97 mg/kg peso y CL 9.2 ± 2.8 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1 :0.88 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 9.84, 4.92, 2.46 y 1.23 mg/kg de peso. En la figura 12 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLD para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLD produjo un efecto máximo cercano al 50 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 35.2%. De esta forma, la DE ₄₀ experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 3.27 ± 0.15 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE ₄ 0 teórica aditiva que es de 9.84 ± 2.06 (figura 13). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de DCF y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag. 5), fue de 0.332 ± 0.13, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de DCF y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (40%) pero se pueden reducir aproximadamente 3 veces las dosis de ambos fármacos.

La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 14, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación CLD.

Administración sistémica oral de los fármacos de manera individual y de las combinaciones para el estudio toxicolόgico.

Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica i.p. las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, así como el vehículo respectivamente. Esta administración se realizó de manera consecutiva cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días.

Se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico, el cual consiste en la calificación de la conducta, reflejos, convulsiones y coordinación motora, mediante la escala de 0 = nulo, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = considerable. La conducta fue evaluada en los siguientes parámetros: 1) Irritabilidad; 2) Vocalización; 3) Estado de alerta; 4) Actividad exploratoria; 5) Flacidez y 6) Enderezamiento. Los reflejos evaluados fueron: 1) Corneal y 2) Alodinia. El tipo de convulsiones evaluadas fueron: 1) Tónicas; 2) Clónicas; 3) Movimientos en marcha y 4) Movimientos en salto. La coordinación motora se evaluó en los parámetros: 1) Marcha tambaleante; 2) Marcha anormal; 3) Marcha en círculos y 4) Parálisis. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como se puede observar no se encontraron alteraciones en ningún nivel en los distintos tratamientos empleados.

Tabla 1.

Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal los cuales consistieron en la observación de los ojos en: 1) Opacidad; 2) Diámetro

pupilar; 3) Desviación y 4) Lagrimeo. También en cuanto a cambios generales en: 1) Salivación; 2) Defecación; 3) Micción; 4) Piloerección; 5) Retorcimiento; 6) Cianosis y 7) frecuencia respiratoria.

Los resultados se muestran en la tabla 2. En este caso la única alteración que se observó fue la del retorcimiento abdominal en respuesta al tratamiento con DCF solo 10 mg/kg de peso y cuando es combinado con CL en la proporción 1:3.1 (4.2 mg/kg) mg/kg de peso.

Tabla 2.

Finalmente, al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron los estómagos para someterlos a un estudio histológico, en el cual se evaluó la aparición de úlceras o sangrados. Para ello el daño se calificó en 4 niveles: - = nulo, + = leve, -H- = moderado y +++ = considerable, dependiendo de las alteraciones observadas en el microscopio en un mismo campo focal.

En la figura 16 se muestran las imágenes comparativas de una sección del tracto gastrointestinal (GI) intacto para el caso de los ratones control, en comparación con la aparición de una irritación ulcerativa que correspondió con la observación de retorcimiento abdominal mencionado anteriormente. Cabe mencionar que la observación macroscópica del tejido GI indicó la presencia de ulceraciones en dos ratones (2/10) tratados con DCF 10 mg/kg, uno tratado con la combinación DCF-CL en proporción 1 :3.1 (4.2 mg/kg) y ninguno en todos los demás tratamientos.

A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y diclofenaco (CLD) administrados por vía i.p. producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLD. La proporción DCF:CL 1 :4.9 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 35 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de DCF solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLD 1:3.1 (4.2 mg/kg de peso).

En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación diclofenaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas. Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros.

Formulaciones Farmacéuticas de CLD

Formas orales

Las formas de dosificación (composiciones) de la presente invención adecuadas para su administración oral contienen un total de 150 a 300 mg de ingredientes activos por unidad. En estas composiciones farmacéuticas los ingredientes activos pueden estar presentes en una proporción de 68 a 81 % (p/p) basado en el peso total de la composición. Los ingredientes activos pueden ser administrados oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos.

Las cápsulas, tabletas o polvos pueden estar compuestas por los ingredientes activos y excipientes como lactosa, sacarosa, manitol, almidón, derivados de la celulosa, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y similares. Los comprimidos pueden estar recubiertos por azúcar o películas de polímeros para enmascarar el sabor y para protegerlos del medio ambiente, o pueden estar recubiertas con una capa entérica para lograr una desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. En los siguientes ejemplos se presentan posibles composiciones de la presente invención:

Ejemplo 1. Se pueden preparar comprimidos con la composición diclofenaco/clonixinato de lisina, mezclando los siguientes ingredientes, comprimiendo en tabletas y recubriendo con una película protectora.

mg/tableta

Clonixinato de lisina 200.00

Diclofenaco sódico 50.00

Almidón de maíz seco USP 24.00

Celulosa microcristalina 50.50 Hidroxipropilmetilcelulosa 10.77

Estearato de magnesio 3.00

Triacetina 1.79

Ejemplo 2.

Se pueden preparar cápsulas con la composición diclofenaco/clonixinato de Usina, mezclando los siguientes ingredientes y rellenando las cápsulas de gelatina dura con la mezcla.

mg/cápsula

Clonixinato de Usina 100.00

Diclofenaco sódico - 50.00

Lactosa anhidra USP 264.00 Almidón de maíz seco USP 50.00

Talco 15.00

Estearato de magnesio 3.00

Formas inyectables Las formas de dosificación (composiciones) de la presente invención adecuadas para su administración por vía parenteral contienen un total de 150 a 200 mg de ingredientes activos en 3 ce. Los ingredientes activos pueden ser administrados en solución acuosa por vía i.m. o i.v.

mg/ampolleta

Clonixinato de Usina 100.00

Diclofenaco sódico 50.00

Propilenglicol 86.7

Alcohol bencílico 1.5 Agua destilada esterilizada cbp 3 mi

Estudios de calorimetría hechos a la formulación diclofenaco/clonixinato de Usina más ingredientes inactivos muestran que no existe interacción química entre ellos.

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