Verbindungen der allgemeinen Formel A (WO 00/03979) stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar. Es handelt sich hierbei um selektive Estro- gene, deren Wirkung gewebeselektiv auftritt. Insbesondere tritt die estrogene Wir- kung am Knochen auf. Vorteil dieser Verbindungsklasse ist, dass am Uterus und in der Leber keine oder nur äußerst geringfügige Wirkung auftritt.

Die Verbindungen können auch über antiestrogene Wirksamkeit verfügen, die sich beispielsweise im Antiuteruswachstumstest oder in Tumormodellen nachweisen lässt.

Verbindungen mit einem derartigen Wirkprofil werden als Selective Estrogen Recep- tor Modulators (SERMs) bezeichnet. Prominentester Vertreter dieser Verbindungs- klasse ist das Raloxifen, welches inzwischen als Medikament für die Prävention und die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist.

Da es sich im allgemeinen um hochdosierte Verbindungen handelt, ist die Bereitstel- lung größerer Wirkstoffmengen essentiell. Deshalb ist in dieser Stoffklasse der Wunsch nach einer einfachen und kostengünstigen Synthese besonders ausgeprägt.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A ist in der WO 00/03979 beschrieben.

Hierbei stehen SK, R1, und R2 für spezielle Seitenkettenreste, die in der oben ge- nannten Anmeldung näher spezifiziert sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres Verfahren zur Herstel- lung der Verbindung der Formel C (Beispiel 9 in WO 00/03979) zur Verfügung zu stellen.

Die Umsetzung zur Zielverbindung C ist in der WO 00/03979 wie nachstehend be- schrieben (siehe Beispiel 8 und 9) : O 5 Stufen I 8 Stufen 1 Me0 CHO J. Med. Chem. (15) 1972,23-27 osa OSC2F5 ; CxFs 2 Stufen BIC HO/HO I/ HO Die in der WO 00/03979 beschriebene Synthese hat eine sehr hohe Stufenzahl und beinhaltet mehrere chromatographische Reinigungsschritte. Ein Scale-up dieser Synthese mit dem Ziel, mehrere 100 kg der Verbindung C herzustellen, ist mit äu- ßersten Schwierigkeiten verbunden.

Die großtechnische Herstellung bedarf daher der Entwicklung einer kürzeren und effektiveren Synthesesequenz zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der all- gemeinen Formel A der in der WO 00/03979 offenbarten Verbindungen und speziell des Beispiels 9 (hier C).

Gegenüber der in der WO 00/03979 offengelegten Synthese zeichnet sich das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung C dadurch aus, dass eine erhebliche Verkürzung der Anzahl der Stufen zur zentralen Zwischenstufe B gelang. Dabei ist die daran anknüpfende Sequenz zum Endprodukt C unverändert geblieben.

Aufgrund der vereinfachten Durchführung (mehrere Eintopfverfahren) müssen bei der Herstellung von C nur noch 8 Zwischenstufen isoliert werden.

Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung des neuen Verfahrens und des Standes der Technik. E-Stufenzahl Chromatographien E-Ausbeute [%] WO00/03979 16* <6 erf. gem. Verfahren*** 8 0 36 *J. Med. Chem. (15) 1972, 23-27 wurde dabei mitberücksichtigt ** beinhaltet die Herstellung der Phenyl-Boronsäure *** siehe Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Produkte ohne chromatographische Reinigungsschritte in hohen Reinheiten anfallen.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt darüber hinaus die Einführung weiterer, mit R2 substituierten Aromaten, indem die erfindungsgemäße Zwischenstufe der allge- meinen Formel I eingesetzt wird worin L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, X für Cl oder Br, Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Bereitstellung der Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) worin L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, X für Cl oder Br, Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.

Nach Herstellung dieser Zwischenstufen der allgemeinen Formel 1 kann wie in WO 00/03979 beschrieben zu den Endprodukten der allgemeinen Formel A weiter umge- setzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhält man aus den Methylethern der allge- meinen Formel 11 mit L, X, und Ar in der in der aligemeinen Formel I angegebenen Bedeutung, durch selektive Abspaltung des Methylethers mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2, 6-Dimethylpyridin (im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,5). Die verwendete Menge des Reagenzes kann zwischen 1-6 eq. (bezogen auf Bromtribromid und auf den zu spaltenen aromatischen Methylether) betragen.

Die Reaktion wird in aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dichlormethan, Chloro- form, 1, 2-Dichlormethan, bevorzugt jedoch in Dichlormethan, bei Temperaturen von - 30°C bis 50° C, vorzugsweise 10-30 °C durchgeführt.

Die sehr hohe Selektivität der aromatischen Methyletherspaltung in Anwesenheit hö- heren aromatischen Alkylethern ist überraschend. Die Phenolprodukte werden dabei in hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten.

Die Verwendung von BBr3 an sich zur Spaltung von aromatischen Methylethern ist dem Fachmann bekannt (Synthetic Communications, 9 (5), 407-410 (1979)). Ohne den Zusatz von Lutidin erfolgt die Spaltung unselektiv (alle aromatischen Ether ge- spalten). Erst die Kombination mit 2,6-Lutidin ergibt die überraschende Selektivität.

Verbindungen der aligemeinen Formel II werden aus Verbindungen der aligemeinen Formel III worin Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, R für eine perfluorierte Ci-C8 Alkylgruppe, bevorzugt CF3, C4F9, C8F17, steht, durch Umsetzung mit Phenylboronsäuren der allgemeinen Formel IV worin L und X die in der aligemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden der palladium-katalysierten Suzuki- Kupplung hergestellt (J. Org. Chem. 1999, 64,6797-6803/Chem. Rev. 1995,95, 2457-2483/Pure Appl. Chem. 1991,63, 419-422/Synlett 1990,221-223/JOC 1993,58, 2201-2208).

Es lassen sich hierzu die handelsüblichen Pd-Katalysatoren wie z. B. Pd (PPh3) 4 oder Pd (CI2) (PPh3) 2 einsetzen (für weitere Katalysatoren siehe zum Beispiel im STREM- Katalog No. 18,1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organo- metallics,).

Verbindungen der allgemeinen Formel 111 erhält man aus Ketonen der allgemeinen Formel V wobei Ar die in der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, indem man nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von E- noltriflaten (J. Amer. Chem. Soc. ; EN ; 96 ; 1974 ; 1100-1110/Chem. Ber. ; GE ; 110 ; 1977 ; 199-207/Tetrahedron Lett. ; EN ; 23 ; 1 ; 1982 ; 117-120/Synthesis ; EN ; 1 ; 1981 ; 29-30/Tetrahedron Lett. ; EN ; 40 ; 29 ; 1999 ; 5337-5340), mit einem Reagenz der allgemeinen Formel VI R-SO2Nu (V) worin R die in der allgemeinen Formel 111 angegebene Bedeutung besitzt, und Nu für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise F, Cl, J oder R-SO3- steht, umsetzt.

Die Kombination von Nonafluorbutylsulfonylfluorid mit DBU in THF bei 0°C hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die so erhaltenen Nonaflate sind überraschend stabil und können, falls gewünscht, in fester Form isoliert werden. Im allgemeinen werden aber die Rohprodukt-Lösungen weiter umgesetzt. Verbindungen der allge- meinen Formel VI sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Fluorochem etc. ).

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII wobei L und X die in der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom wie Cl, Br, J steht, nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Phenylboronsäu- ren aus Halogenaromaten hergestellt werden (Houben Weyl,"Methoden der organi- schen Chemie, Bd 13/3a, S. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Y- ork).

Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, n-Butyllithium zum Halogenmetallaustausch ein- zusetzen. Anschließend wird die Lithiumverbindung mit B (OMe) 3 umgesetzt und mit Säure zum gewünschten Phenylboronsäurederivat hydrolysiert.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vil erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden der Phenolether-Herstellung (Mol. Cryst. Liq. Cryst. ; EN ; 158 ; 1988 ; 209-240/Synth. Commun. ; EN ; 28 ; 16 ; 1998 ; 3029-3040/ J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 ; EN ; 1989 ; 2041-2054) aus den entsprechenden Halo- genphenolen und den symmetrischen bzw. unsymmetrischen Dihalogenalkanen (z. B.

5-Brom-1-chlorpentan). Die entsprechenden Phenole und Dihalogenide sind kom- merziell erhältlich. Die Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel V ist für den Fall, in dem Ar für den Phenylrest steht, in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837 be- schrieben. Die dort beschriebene Sequenz zur Herstellung dieser Zwischenstufe ist sehr lang und ist großtechnisch sehr schwer durchführbar.

Es hat sich hingegen, besonders in der technischen Durchführung und des scale- ups, als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIIl mit Ar in der in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutung, nach den dem Fachmann bekannten Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts durchführt (Chem. Rev. 70,553 (1970) ).

Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Polyphosphorsäure im Tempera- turintervall 80-120 °C erwähnt. Die Polyphosphorsäure kann gekauft, oder aber frisch zubereitet werden.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich be- kannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch katalytische Hydrierung (Houben Weyl,"Methoden der organischen Chemie, Bd 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).

Verbindungen der allgemeinen Formel Vlil lassen sich in einer Eintopfreaktion aus- gehend von 3-Methoxybenzaldehyd, der durch basenkatalysierte Umsetzung mit Acetaldehyd zum 3-Methoxy- Zimtaldehyd (Organic Reactions Vol. 16 (1968), S. 1 ff/Justus Liebigs Ann. Chem. ; 412 ; 1917 ; 322) umgesetzt wird und ohne Isolierung in anschließender Knoevennagel-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit Ar in der in der aligemeinen Formel I angegebenen Bedeutung, umgesetzt wird, erhalten (Organic Reactions Vol. 15 (1967), S. 204 ff.).

Verbindungen der allgemeinen Formel X sind kommerziell erhältlich (z. B. Aldrich, Fluka, etc. ) oder sind leicht nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Her- stellung von Arylessigsäuren zu erhalten (J. Amer. Chem. Soc. ; 78 ; 1956 ; 6037/ Can. J. Chem. ; EN ; 70 ; 3 ; 1992 ; 992-999/J. Amer. Chem. Soc. ; EN ; 112 ; 5 ; 1990 ; 1894-1896/Red. Trav. Chim. Pays-Bas ; 70 ; 1951 ; 977,983/J. Amer. Chem. Soc. ; 69 ; 1947 ; 1797).

Es hat sich bei der Herstellung des Zimtaldehyds als vorteilhaft erwiesen, eine anor- ganische Base, wie NaOH, KOH, bevorzugt KOH, zu verwenden. Die Umsetzung findet in Wasser bei Temperaturen zwischen 1-30°C statt. Es können bis zu 5 eq.

Acetaldehyd eingesetzt werden. Es hat sich als besonders günstig erwiesen, den Acetaldehyd und die Base in kleinen Portionen zuzugeben und zwischenzeitlich vor jeder weiteren Zugabe 10-30 min. zu warten.

Für die Knoevennagel-Reaktion werden bevorzugt Acetanhydrid sowie Triethylamin als Base verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60°C und Rückfluss.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI worin Ar, L und X die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, geeignet, indem man anstelle der Halogenphenole der aligemeinen Formel Vil, aus- gehend von den korrespondierenden Halogenalkan-halogenaromaten der aligemei- nen Formel XII startet und analog vorgeht : Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind literaturbekannt und teilweise kommerziell erhältlich.

Als bevorzugte Reste L seien beispielhaft genannt : -C2H4-,-C3H6-, CH2-CH (CH3)-CH2,-C4H8-,-C5H10-,-C6H12-,-C7H14-,<BR> -C8H16- Besonders bevorzugt ist der-C5H10-Rest.

Für X steht vorzugsweise ein Chloratom.

Für den Rest Ar seien nachfolgend einige Beispiele genannt : Besonders bevorzugt sind hier der Phenyl-, der Pyridyl und der Thiophen-Rest.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 Beispiel 1 a (2Z, 4E)-5- (3-Methoxyphenyl) 2-phenylpentadien-2, 4-diensäure Zu 750 g (5,5 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 3750 ml Wasser gibt man 310 ml 20 % ige aqu. Kalilauge. Anschließend tropft man 160 ml Acetaldehyd, gelöst in 450 ml Wasser über 30 min. so hinzu, daß die Innentemperatur nicht über 30 °C steigt. An- schließend wird dieser Vorgang 7 mal wiederholt (erst 310 ml 20 % aqu. KOH, dann 160 ml Acetaldehyd/450 ml Wasser/30 min.) Nach Beendigung der letzten Zugabe rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Man gibt 3750 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 15 Minuten gut durch. Die or- ganische Phase wird abgetrennt und mit 250 ml Eisessig/250 ml Wasser versetzt.

Man rührt 5 Minuten. Anschließend gibt man 1500 ml Wasser zu und rührt weitere 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und anschließend in Vakuum zur Trockene eingeengt.

Zum Rückstand (orangefarbenes Öl) gibt man 748, 80 g (5,5 mol) Phenylessigsäure, 1000 ml Essigsäureanhydrid und 1470 ml Triethylamin zu und erhitzt 4 Stunden auf 100 °C.

Man destilliert bei 15 mbar die Lösungsmittel ab, läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Der Rückstand wird in 2500 mi Methyl-tert.-butylether gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft langsam 600 mi konz. Salzsäure zu. Dann gibt man 2000 ml Wasser dazu und rührt 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1100 ml 50% ige aqu. Natronlauge versetzt. Anschließend gibt man 830 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten kräftig durch und trennt die Wasserphase ab (Produkt in Wasser- phase). Die organische Phase wird erneut mit 1100 ml Natronlauge und 830 ml Was- ser ausgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit der ersten Wasserphase vereinigt.

Zu den so vereinigten Wasserphasen gibt man 1700 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 5 Minuten kräftig durch. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt mit konz.

Salzsäure auf pH 1,5. Die ausgefallene Säure wird mit 4000 mi Methyl-tert.- butylether extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Anschließend wird 2000 mi Ethanol zugegeben und ca. 1000 mi Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man gibt erneut 1000 ml Ethanol zu und rührt den ausgefallenen Nie- derschlag eine Stunde bei 0°C aus.

Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht mit 350 ml kalten Ethanol nach. Der hellgelbe Feststoff wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.

Ausbeute : 1094 g (71% d. Th.) eines hellgelben Feststoffes.

Elementaranalyse : Ber. C 77,12 H 5,75 Gef. C 77, 23 H 5, 84 Beispiel 1 b 5- (3-Methoxyphenyl)-2-phenyl-pentansäure 1000 g (3,567 mol) der Titelverbindung aus Beispiel la werden in 8 I Tetrahydrofu- ran gelöst und 75 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man Hydriert bei Raumtemperatur (2 bar).

Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit mit 500mi Tetrahydrofuran nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute : 1015 g (100 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.

Elementaranalyse : Ber. C 76,03 H 7,09 Gef. C 76, 12 H 7, 15 Beispiel 1 c 7-Methoxy-2-phenyl-1-benzosuberon Zu 560 g (1,97 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 b gibt man 5,6 kg 115% ige Polyphosphorsäure und erwärmt 3 Stunden auf 95 °C.

Man lässt auf 50°C abkühlen und gießt die noch warme Lösung in 9 I Eiswasser.

Dann wird 5000 ml Methyl-tert,-butylether zugegeben und 10 Minuten intensiv ge- rührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 1500 mi Methyl-tert,-butylether nachgewaschen.

Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 4000 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 1200 mi 5% iger aqu. Natronlauge. Die organische Phase wird ab- getrennt und mit 280 g Aktivkohle versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Die Aktivkohle wird abfiltriert, mit wenig Methyl-tert,-butylether nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Ausbeute : 456,5 g (87 % d. Th. ) eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen kris- tallisiert.

Elementaranalyse : Ber. C 81, 17 H 6,81 Gef. C 81, 29 H 7,02 Beispiel 1 d 4- [ (5-Chloropentyl) oxy] phenylboronsäure 1000 g (5,78 mol) 4-Bromphenol, 1125,7 g (6,069 mol) 1-Brom-5-chlorpentan und 1118,3 g (8,092 mol) Kaliumcarbonat werden in 4000 ml Dimethylformamid gegeben und 5 Stunden bei 60°C gerührt.

Man kühlt auf 20°C ab und gibt 3500 ml Toluol zu. Man filtriert von den ausgefallenen Salzen ab. Die Salze werden 3 mal mit je 3500 ml Toluol nachgewaschen.

Das DMF/Toluol-Filtrat wird mit 4000 ml Wasser versetzt und 5 Minuten ausgerührt.

Die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit 3000 ml Toluol nachgewaschen.

Die Toluolphasen werden vereinigt und anschließend mit 4000 ml 5 % aqu. Natron- lauge 20 Minuten ausgerührt. Man trennt die Toluolphase ab, wäscht mit 4000 mi Wasser und dampft anschließend im Vakuum zur Trockene ein.

Der Rückstand wird in 9 I Tetrahydrofuran gelöst und auf-65°C (Innentemperatur) gekühlt. Dann tropft man langsam 2860 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 molar in He- xan) zu sodaß die Temperatur nicht über-60°C steigt. Man rührt 30 Minuten bei- 65°C nach.

Anschließend tropft man 1291 g Borsäuretrimethylester dazu und rührt 2 Stunden bei - 65°C nach. Dann erwärmt man auf-20°C Zur Aufarbeitung wird vorsichtig eine Lösung aus 2200 mi Wasser/Methanol 1 : 1 zu- getropft, so daß die Temperatur nicht über-15°C steigt. Nach beendeter Zugabe gibt man vorsichtig 11 Liter 2N aqu. Salzsäure zu und rührt dann eine Stunde bei 0°C. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase einmal mit 5000 ml und anschließend mit 2000 mi Me- thyl-tert. butylether.

Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 11 Liter 2 N Natronlauge ausge- rührt (30 Minuten). Die Wasserphase wird abgetrennt (Produkt) und 2 mal mit 3000 ml Methyl-tert. butylether gewaschen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von 6N Salzsäure auf pH 1 gestellt, dann 6000 mi Methyl-tert. butylether zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit 3000 mi Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 1219,5 g (87 % d. Th. ) eines rosafarbenen Feststoffs.

Elementaranalyse : Ber. C 68, 45 H 6, 73 CI 6, 97 B 2, 12 Gef. C 68, 59 H 6, 84 Cl 6, 89 B 2,03 Beispiel 1 e 5- {4- [ (5-Chloropentyl) oxy] phenyl}-2-methoxy-6-phenyl-8, 9-dihydro-7H- benzocyclohepten 81, 67 g (306,64 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 400 m) Tetra- hydrofuran/Methyl-tert. Butylether gelöst und die Lösung auf 3°C gekühit. Man gibt 56,02 g Diazabicycloundecan DBU (367,97 mmol) dazu wobei man die Temperatur auf 3° hält. Man spült mit 40 ml THF nach. Dann gibt man 111, 46 g Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid (367,97 mmol) dazu (bei 3°C), spült mit 40,86 ml Methyl- tert. Butylether nach, wobei die Temperatur während der Zugabe nicht über 8 °C kommen sollte. Dann wird 12 Stunden bei 3 °C gerührt. Zur Reaktionslösung wird bei 10°C 290 ml 10 % iger Kaliumcarbonat-Lösung (3,5-fach auf Edukt) gegeben und 5 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 500 mi eingeengt. Die so erhaltene Roh-Nonaflat-Lösung wird an- schließend in dem nächsten Schritt eingesetzt.

78,08 g der Titelverbindung aus Beispiel 1d (321,97 mmol) werden in 390 ml MTB bei Raumtemperatur gelöst und 310 ml 2m aqu. K2C03-Lösung zugegeben. An- schließend gibt man 1,076 g Bis- (triphenylphosphin)-palladium (II) chlorid (1,533 mmol, 0,005 MEq) in 10 ml Methyl-tert. Butylether suspendiert hinzu. Anschließend gibt man die oben hergestellte Nonaflat-Lösung dazu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluss. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 455 ml 2n aqu. NaOH.

Dann wird 15 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Die organische Phase wird und mit 455 m 2n aqu. HCI 15 min. bei RT verrührt. Die organische Phase wird abge- trennt und mit 15 g Aktivkohle versetzt. Man erhitzt kurz zum Rückfluss und filtriert die noch warme Lösung über Kieselgur ab. Anschließend wird 2 mal mit je 100 ml Methyl-tert. Butylether nachgespült. Das Filtrat wird bei 40°C im Vakuum eingeengt Man gibt zum Rückstand 455 ml Methanol zu und rührt den entstandenen Nieder- schlag 6 Stunden bei Raumtemperatur aus. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, abfiltriert und mit 100 ml kaltem Methanol nachgespült. Man trocknet bei 40°C im Vakuum.

Ausbeute : 112,4 g (82 % d. Th. ) eines farblosen kristallines Feststoffs.

Elementaranalyse : Ber. C 77,92 H 6,99 Cl 7, 93 Gef. C 78, 07 H 7, 10 Cl 7,87 Beispiel 1 f 5- {4- [ (5-Chloropentyl) oxy] phenyl}-6-phenyl-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol 127,51 g Bortribromid (508,93 mmol) werden bei Raumtemperatur in 650 ml Dich- lormethan gelöst. Hierzu gibt man langsam bei 0°C eine Lösung aus 57,26 g 2,6- Dimethylpyridin (534,37 mmol) in 320 ml Dichlormethan (darauf achten, daß die Temperatur bei 0°C bleibt). Es wird auf 0°C gekühlt. Man lässt auf 20°C aufwärmen und tropft anschließend eine Lösung bestehend aus 65,00 g (145,4 mmol) der Titel- verbindung aus Beipiel 1e (gelöst in 300 mi Dichlormethan) hinzu dabei sollte die Innentemperatur 20°C nicht überschreiten. Man rührt 4 Stunden bei 20°C nach. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig eine Mischung aus 10 ml Wasser und 65 ml Tetrahydrofuran unter starkem Rühren zugetropft.

Dann werden vorsichtig weitere 1250 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 325 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Beide organischen Phasen werden vereinigt und mit 13 g NaHCO3 und 312 mi Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit der NaHC03-Lösung 30 min. bei 20°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt (Kristallisation beginnt schon vor erreichen des angestrebten Volu- mens). Die Kristallsuspension wird mit 300 mi Aceton versetzt, bei 40°C/300 mbar ca. 320 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend rührt man eine Stunde bei 0°C.

Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Aus der Mutterlauge läßt sich nach Einengen eine weitere Kristallfraktion erhalten.

Ausbeute : 51,6 g (82 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers Elementaranalyse : Ber. C 77,67 H 6,75 Cl 8, 19 Gef. C 77, 54 H 6, 92 Cl 8,03 Beispiel 1 g 5- (4- {5- [ (4,4, 5,5, 5-Pentafluoropentyl) sulfanyl] pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8, 9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol 100 g (230,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 f und 132,1 g (881,1 mmol) Natriumjodid werden in 1000 ml Methylethylketon (MEK) 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend destilliert man unter reduziertem Druck ca. 650 ml Lösungs- mittel ab und versetzt mit 1500 ml Wasser. Man lässt 15 Minuten bei Raumtempera- tur rühren, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer Mi- schung aus kaltem 240 ml Ethanol/160ml Wasser. Der noch etwas feuchte Nieder- schlag wird in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Normaldruck werden 400 ml Tetrahydrofuran abdestilliert und 400 ml Methanol zugegeben.

Zu dieser Lösung gibt man eine weitere Lösung hinzu, die man in einem separaten Kolben wie folgt zubereitet hat : 64,8 g (274,2 mmol) 4,4, 5,5, 5- Pentafluoropentylthioacetat werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 300 mi Me- thanol gelöst und bei Raumtemperatur 51 ml 30% ige Natriummethanolat-Lösung (in MeOH) dazu gegeben. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur.

Nachdem man die beiden Lösungen vereinigt hat, lässt man eine Stunde bei Raum- temperatur nachrühren.

Zur Aufarbeitung wird im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 350 ml eingeengt.

Man gibt zum Rückstand 800 ml Wasser zu und rührt 30 min. bei 10°C. Man filtriert ab und wäscht mit eine Mischung aus 360 ml Wasser/40 ml Methanol nach. An- schließend wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.

Ausbeute : 124,1 g (91 % d. Th. ) eines farblosen feinkristallinen Pulvers.

Elementaranalyse : Ber. C 67, 10 H 5,97 S 5, 43 F 16,08 Gef. C 66, 95 H 6, 11 S 5, 33 F 15,92 Beispiel 1 h 5- (4- {5- [ (RS)- (4, 4,5, 5, 5-Pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8, 9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol 100 g (169,3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 g werden in 800 ml Aceton/ 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man vorsichtig 175 ml Wasser zu. Anschließend gibt man 36,20 g (169,3 mmol) Natriumperjodat hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur.

Man setzt 1000 ml Dichlormethan und 1300 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur durch. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Hälfte eingeengt. Zum Rückstand gibt man 950 mi Toluol zu und destilliert bei Nor- maldruck vorsichtig die niedersiedenen Komponenten ab (Dichlormethan, Methanol).

Anschließend wird soweit hochgeheizt, bis ca. 50 ml Toluol überdestillieren. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, wobei das Produkt auskristallisiert. Man rührt 30 Minuten bei 10°C, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht 2 mal mit wenig kaltem Toluol nach und trocknet anschließend im Vakuum bei 50°C.

Ausbeute : 99,6 g (97 % d. Th. ) eines farblosen kristallinen Pulvers.

Elementaranalyse : Ber. C 65,33 H 5,81 S 5, 28 F 15, 66 Gef. C 65, 56 H 5, 93 S 5, 12 F 15,47 Weitere Beispiele, die die Herstellung des universellen Intermediats der allgemeinen Formel I demonstrieren : In den nachfolgenden Tabellen sind die Ausbeuten und Elementaranalysen weiterer Beispiele angeführt. Diese können auf analogem Weg, wie unter Beispiel 1 beschrie- ben wurde, hergestellt werden : In Analogie zu Beispiel 1a, wurde anstelle von Phenylessigsäure eine andere Aryles- sigsäure eingesetzt : Arylessigsäure COOH Ausbeute : % d. Th. fj f COOH Ar-CH2-COOH Me0 Ar met au Gef. C 72, 43 H 5, 41 N 4, 87 COOH Ber. C 72, 58 H 5, 37 N 4, 98 COOH Gef. C 72, 40 H 5, 48 N 4, 83 kCOOH Ber. C 72, 58 H 5, 37 N 4, 98 57 N COOH Gef. C 72, 38 H 5, 51 N 4, 80 kCOOH Ber. C 72, 47 H 5, 07 F 6, 37 70 COOH Gef. C 72, 34 H 5, 16 F 6, 25 s Ber. C 67, 11 H 4, 93 S 11, 20 63 COOH Gef. C 67, 01 H 5, 12 S 11, 04 Analog zu Beispiel 1 b wurde die Hydrierung des Doppelbindungssystems vorge- nommen : Ar COOH Ausbeute : % d. Th. MeO Ar NA Ber. C 71, 56 H 6, 71 N 4, 91 99 11 \ Gef C g1, 46 H 6, 81 N 4, 87 / Ber. C 71, 56 H 6, 71 N 4, 91 100 Gef. C 71, 43 H 6, 85 N 4, 83 Ber. C 71, 56 H 6, 71 N 4, 91 100 Gef. C 71, 40 H 6, 88 N 4, 80 Ber. C 71, 51 H 6, 33 F 6, 28 100 Gef. C 71, 62 H 6, 44 F 6, 21 Ber. C 66, 18 H 6, 25 S 11, 04 99 Gef. C 66, 03 H 6, 43 S 10, 92 In Analogie zu Beispiel 1 c wurde der Ringschluss zu den Benzosuberonen durch- geführt : Ar Ar Ausbeute : % d. Th. 1 Me0 Ber. C 76, 38 H 6, 41 N 5, 24 85 Gef. C 76, 29 H 6, 55 N 5, 13 Ber. C 76, 38 H 6, 41 N 5, 24 86 Gef. C 76, 23 H 6, 54 N 5, 10 Ber. C 76, 38 H 6, 41 N 5, 24 81 Gef. C 76, 26 H 6, 50 N 5, 17 Ber. C 76, 04 H 6, 03 F 6, 68 87 Gef. C 75, 91 H 6, 12 F 6, 63 Ber. C 70, 56 H 5, 92 Sol, 77 82 Gef. C 70, 45 H 6, 05 S 11, 68 In Analogie zu Beispiel 1 e wurden über die Nonaflate die Suzuki-Kupplungen durch- geführt : Ar-o>= cl Ausbeute : % d. Th. V r Ar meo Ber. C 75, 07 H 6, 75 N 3, 13 76 Nazi Cl 7, 91 Gef. C 74, 87 H 6, 85 N 3, 02 Cl 7, 83 Ber. C 75, 07 H 6, 75 N3, 13 80 CI 7, 91 Gef. C 74, 83 H 6, 83 N 3, 11 Cl 7, 80 Ber. C 75, 07 H 6, 75 N 3, 13 76 Cl 7, 91 fk Gef. C 74, 85 H 6, 80 N 3, 04 Cl 7, 85 Ber. C 74, 91 H 6, 50 F 4, 09 81 cul 7, 62 Gef. C 74, 87 H 6, 61 F 4, 01 Cl 7, 55 S Ber. C 71, 58 H 6, 45 S 7, 08 75 62 Cl 7, 83 Gef. C 71, 49 H 6, 55 S 6, 98 Cl 7, 75 In Analogie zu Beispiel 1 f wurden die Methyletherspaltungen mit BBr3/2,6-Lutidin durchgeführt : Ar HOSCI Ausbeute : % d. Th. 1-/1 Ar ho Ber. C 74, 73 H 6, 50 N 3, 23 77 CI8, 17 Gef. C 74, 65 H 6, 63 N 3, 15 Cl 8, 08 Ber. C 74, 73 H 6, 50 N 3, 23 78 Cl 8, 17 Gef. C 74, 61 H 6, 61 N 3, 10 Cl 8, 11 Ber. C 74, 73 H 6, 50 N 3, 23 74 r Cl 8, 17 Gef. C 74, 58 H 6, 70 N 3, 07 Cl 8, 05 Ber. C 77, 58 H 6, 73 F 4, 23 88 Cl 7, 90 Gef. C 77, 45 H 6, 87 F 4, 13 Cl 7, 81 S Ber. C 74, 20 H 6, 69 S 7, 34 75 Cl 8, 11 Gef. C 74, 09 H 6, 79 S 7, 25 Cl 8, 02