SÍNTESIS DE SISTEMAS NITROGENADOS POLIOXIGENADOS MEDIANTE REACCIONES DE ENAMINAS DE 1.3-DIOXAN-5-ONAS CON NITROOLEFINAS. Campo de invención La presente invención se incluye en el área general de desarrollo de nuevos procedimientos de síntesis estereocontrolada de sistemas nitrogenados polioxigenados y en particular en el área de desarrollo de nuevas estrategias sintéticas para la preparación de aquellos compuestos que poseen sistemas ciclohexánicos nitrogenados polioxigenados como una subunidad estructural, tal y como es el caso de: a) algunos antibióticos tales como la estreptomicina, las kanamicinas, las fortimicinas o la higromicina A, b) algunos compuestos que bloquean los canales de sodio dependientes del voltaje tales como la tetrodotoxina y sus análogos, y c) algunos compuestos de demostrada eficacia antirumoral y antivírica como la pancratistatina y sus análogos. Estado del arte Los sistemas ciclohexánicos nitrogenados polioxigenados constituyen una parte fundamental de las estructuras de un elevado número de compuestos de gran interés biológico-farmacológico. Entre estos compuestos destacan: Io. Algunos antibióticos tales como la estreptomicina, las kanamicinas, las fortimicinas o la higromicina A:

Kanamlcina A OH Kanamicina B NH2 NH2 Kanamicina C OH NH2

2o. Algunos compuestos que bloquean los canales de sodio dependientes del voltaje (y por lo tanto bloquean el impulso nervioso y la sensación de dolor) tales como la tetrodotoxina y sus análogos:

(R) (S)

1 -h 5-d y 3 o. Algunos compuestos de demostrada eficacia antitumoral y antivírica como la pancratistatina y sus análogos.

R = OH (+)-pancratistat¡na R = OH (+)~narciclasina R = H (+)-7-desoxipancratistatina R = H (+)-licoricidina A pesar de la importancia de los citados sistemas nitrogenados polioxigenados derivada de su presencia como subunidades estructurales en compuestos de enorme interés, como queda ilustrado más arriba, el acceso eficiente a dichos sistemas no está resuelto en la actualidad. Baste a modo de ejemplo el hecho de que: Io. La síntesis del aminociclohexano polihidroxilado del antibiótico higromicina A descrita recientemente por Trost (Trost, B. M.; Dudash, J., Jr.; Hembre, E. J. Chem. Ew. J. 2001, 7, 1619-1629), a pesar de que supone una mejora importante en comparación con la única síntesis previamente descrita (Chida, N.; Ohtsuka, M.; Nakazawa, K.; Ogawa, S. J. Org. Chem. 1991, 56, 2976-2983), requiere todavía de un total de 13 etapas. T. La síntesis total de la tetrodotoxina en forma enantioméricamente pura acaba de ser conseguida por dos grupos (Hinman, A.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510- 11511, Ohyabu, N.; Nishikawa, T.; Isobe, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8798-8805) y requiere en ambos casos un número sensiblemente elevado de etapas, más de 30 en el primero y más de 70 en el segundo. 3o. Aunque en la actualidad se han descrito hasta ocho síntesis totales de la pancratistatina ninguna de ellas ha resuelto el problema de suministro de este compuesto, un problema que ha determinado la paralización de los estudios preclínicos que se estaban realizando en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense (véanse la última síntesis total descrita por S. Kim y colab.: Ko, H.; Kim, E.; Park, J. E.; Kim, D.; Kim, S. J. Org. Chem. 2004, 69, 112-121, así como también los estudios sintéticos de Kornienko y colab.: Nadein, O. N.; Kornienko, A. Org. Lett. 2004, 6, 831-834 y las referencias allí citadas). De lo anteriormente expuesto resulta obvia la necesidad de inventar nuevas estrategias generales de síntesis que permitan el acceso a sistemas nitrogenados polioxigenados, en particular los ciclohexánicos, en un número de etapas pequeño. En esta patente se presenta una solución que permite el acceso expeditivo a sistemas nitrogenados polioxigenados partiendo de compuestos sencillos y fácilmente asequibles, de modo convergente y en un número de etapas muy reducido. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente invención se describe la formación de sistemas nitrogenados polioxigenados mediante la reacción de las enaminas de fórmula II con nitroolefinas de fórmula III. Las enaminas II se pueden preparar por reacción de las cetonas I, que como es obvio admiten una sustitución extraordinariamente variada para los sustituyentes indicados R1 -R4, con compuestos nitrogenados de fórmula R5R6NH, en los que R5 y R6 pueden asimismo tomar valores extraordinariamente diversos (esquema 1, ejemplo 1). La reacción de las enaminas II con las nitroolefinas III, en las que la única posible limitación estructural podría ser aquella en la que alguno de los sustituyentes R7 o R8 introduzca un doble enlace conjugado con el propio de la nitroolefina, conduce por adición tipo Michael a los compuestos nitrogenados polioxigenados de fórmula IV (Esquema 1, ejemplo X). Esquema 1

I π IV

Cuando las nitroolefinas III presentan: i) bien un grupo R9 electrófílo capaz de ser atacado por una enamina, tales como III en los que R9 = C(O)X donde X puede ser un átomo de hidrógeno o de halógeno o átomos de O, S, Se o Te unidos a un grupo alquilo, arilo o acilo, o tales como III en los que R9 = Q=M(CO)5]X donde M puede ser Cr, Mo o W, y X puede ser un átomo de O o de N unidos a uno o más átomos de hidrógeno o a grupos alquilo, arilo o acilo, o ii) bien un grupo R9 precursor de un centro electrófilo tales como III en los que R9 = CXYZ, donde X e Y pueden ser átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alquilo o arilo que a su vez pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino o arilamino, y X es cualquier grupo saliente tal como: a) un átomo de halógeno, o b) un grupo -OC(O)Rb, o c) un grupo -OS(O)nRb donde n puede tomar los valores 1 o 2, y Rb puede ser un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo, grupos que a su vez pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino o alquilamino, entonces la reacción de estas nitroolefinas III con las enaminas II no se detiene en el compuesto IV, sino que el grupo enamino presente en IV reacciona con el grupo aceptor en R9 para formar los intermedios A que por hidrólisis conducen a los compuestos nitrogenados polioxigenados bicíclicos de fórmula V (esquema 2, ejemplos 3, Esquema 2

electrófilo

π reacción Il + III IV A

Alternativamente, los biciclos V se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula IV mediante una secuencia que incluye: a) una adición de los compuestos IV a compuestos tales como R10R11C=O, lo que conduce a los compuestos de fórmula VI, b) la conversión de los compuestos de fórmula VI a los compuestos de fórmula VII por i) conversión del grupo hidroxilo de VI en un buen grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un éster derivado de un ácido carboxílico o de un ácido sulfónico por reacción con agentes acilantes o sulfonilantes, seguida de ii) eliminación del grupo saliente, y c) la ciclación de VII mediante una adición tipo Michael intramolecular (esquema 3, ejemplo 6 + 7). La conversión de los compuestos de fórmula IV en los compuestos de fórmula V puede llevarse a cabo en la práctica tanto procediendo al aislamiento de alguno o algunos de los intermedios obtenidos en cada etapa (ejemplos 6 + 7), como realizando todas las etapas de modo sucesivo, una tras otra, en el mismo reactor sin proceder al aislamiento de los productos intermedios (ejemplo 8). Esquema 3

IV Vl R12 = buen grupo saliente, Br-, PhS-, AcO-, F3CS(O)2O-, etc

Debemos resaltar también el hecho la preparación novedosa y muy conveniente de las nitroolefinas III que poseen un grupo R9 = CHO mediante la oxidación de sus correspondientes alcoholes precursores de fórmula VIII (Esquema 4, ejemplo 9).

Esquema 4

Resulta evidente de su examen estructural que tanto los compuestos de tipo IV como los de tipo V son precursores extraordinariamente versátiles de otros sistemas nitrogenados polioxigenados muy diversos en los que se pueden transformar mediante la combinación adecuada de reacciones sencillas. De hecho nosotros hemos explorado algunas de estas transformaciones de los sistemas IV y V, guiados por su utilización sintética como precursores de los sistemas nitrogenados polioxigenados a los que nos referíamos en la introducción: algunos antibióticos, la tetrodotoxina y sus análogos, y la pancratistatina y sus análogos, con éxito. Ello confiere en la práctica un extraordinario valor añadido a la metodología sintética aquí reivindicada como vía de acceso a dichos sistemas IV y V y por extensión a sus derivados.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen a continuación únicamente para contribuir a la mejor comprensión de la invención. Los ejemplos no limitan en modo alguno el campo de aplicación de la invención descrita.

Ejemplo 1. Preparación de la enamina Ha a partir de la cetona Ia.

Una disolución de la cetona Ia (4.12 g, 31.64 mmol), morfolina (3.3 mL, 37.97 mmol) y ácido jD-toluensulfónico (307 mg) en tolueno (250 mL, 1.9 M) se refluyó durante 5 h con eliminación azeotrópica de agua por medio de un Dean-Stark. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se redisolvió en Et2O, se lavó con una disolución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en el rotavapor. Tras una filtración rápida a través de alúmina neutra (actividad I) (AcOEt-hexano 20:80) se obtuvo la enamina Ha (5.08 g, 81%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 5.99 (t, J= 1.3 Hz, IH, CH), 4.20 (d, J= 1.3 Hz, 2H, CH2), 3.74-3.70 (m, 4H, 2xCH2), 2.70-2.66 (m, 4H, IxCH1), 1.45 (s, 6H, 2xCH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 125.8 (C), 125.5 (CH), 97.9 (Q, 66.7 (2xCH2), 59.3 (CH2), 50.0 (2xCH2), 24.0 (2xCH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 239 (M+, 0.03), 141 (2), 58 (100). EM (IQ+ baja resolución) m/z (%): 201 (M++2, 16), 200 (M++l, 80), 199 (M+, 55), 170 (59), 143 (37), 142 (100), 141 (enal generado por reacción de retro-hetero-Diels-Alder del anillo de dioxenona, 91), 112 (42), 59 (73). Ejemplo 2. Preparación de IVa a partir de la enamina Ha y de la nitroolefina Illa.

Sobre una disolución de la enamina Ha (583 mg, 2.90 mmol) en acetonitrilo seco (1.5 mL) bajo argón a -2O0C se añadió la nitroolefina Illa (441 mg, 2.90 mmol) disuelta en acetronitrilo. La reacción se siguió mediante cromatografía en capa fina (AcOEt-hexano 20:80) y después de 12 h a temperatura ambiente (t.a.) se observó la desaparición de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y la purificación del residuo obtenido mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano, 10:90) condujo al sistema nitrogenado polioxigenado IVa (796 mg, 79%) . Datos espectros copíeos de Wa en CDCIy. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 7.39-7.35 (m, 2H, AxH), 7.25-7.22 (m, 3H, ArH), 5.76 (s, 1Η, CH), 4.94 (dd, J= 13.5, J= 8.5, 1Η, CH2NO2), 4.67 (dd, J= 13.5, J= 6.9, 1Η, CH2NO2), 4.66 (d, J= 2.2, 1Η, CH), 3.99 (ddd, J= 8.5, J= 6.9, J= 2.8, 1Η, CHAr), 3.72- 3.68 (m, 4Η, 2xCH2), 2.75-2.67 (m, 2Η, CH2), 2.23-2.15 (m, 2Η, CH2), 1.47 (s, 3Η, CH3), 1.44 (s, 3H5 CH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 135.8 (Ar), 129.6 (CH + ArH), 127.7 (ArH), 127.5 (ArH), 126.6 (Q, 98.1 (C), 76.8 (CH2NO2), 67.7 (CH), 66.8 (2xCH2), 50.5 (2xCH2), 45.1 (CHAr), 27.7 (CH3), 20.3 (CH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 348 (M+, 1), 290 (cetona α,β-insaturada generada por reacción de retro-hetero-Diels-Alder del anillo de dioxenona, 4), 244 (16), 230 (18), 156 (100), 126 (60), 115 (28), 91 (27), 77 (15). Datos espectroscόpicos de IVa en CO(CD '3)2: 1H-RMN (CO(CD3)2, 250 MHz, TMS) δ: 7.37-7.33 (m, 2H, ArH), 7.16-7.07 (m, 3Η, ArH), 5.68 (s, 1Η, CH), 4.92 (dd, J= 13.5, J- 6.6, 1Η, CH2NO2), 4.81 (dd, J= 13.2, J= 4.1, 1Η, CH2NO2), 4.73 (d, J= 2.8, 1Η, CH), 3.95 (ddd, J= 9.1, J= 6.6, J= 2.8, 1Η, CHAi-), 3.58-3.55 (m, 4Η, CH2), 2.74-2.64 (m, 2Η, CH2), 2.10-2.02 (m, 2Η, CH2), 1.33 (s, 3Η, CH3), 1.30 (s, 3H5 CH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 138.2 (Q, 131.8 (CH), 130.9 (CH), 129.2 (CH), 128.9

(CH), 128.8 (Q, 99.5 (Q, 79.3 (CH2NO2), 70.2 (CH), 68.2 (2xCH2), 52.4 (2xCH2), 47.1

(CHAr), 29.0 (CH3), 21.6 (CH3).

Ejemplo 3. Preparación del compuesto nitrogenado polioxigenado bicíclico Va por

reacción de la enamina Hb y la nitroolefina IHb.

Una disolución de la cetona Ia (50 mg, 0.38 mmol), pirrolidina (39 μl, 0.46 mmol),

tamices moleculares (100 mg) y PPTS (catalítico) en acetonitrilo seco (4 mL, 0.11 M) bajo

argón se agitó durante 40 min a t.a. Sobre la mezcla de reacción a O0C conteniendo la

enamina así preparada Hb se añadió la nitroolefina HIb (71 mg, 0.42 mmol) y después de

40 min a 00C se añadió una mezcla de HCl 0.1 M/acetona (5:20). Tras 1 h a O0C, la mezcla

de reacción se lavó con una disolución de NH4Cl, se extrajo con Et2O. La fase orgánica se

secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró en el rotavapor y el crudo se purificó mediante

cromatografía en columna (AcOEt-hexano 10:90) obteniéndose Va (51 mg, 45%).

Ejemplo 4. Preparación de los compuestos nitrogenados polioxigenado s bicíclicos Va y

Vb y de los sistemas nitrogenados IVb y IVc por reacción de la enamina Ha y la

nitroolefina IHb.

IVb, 19% IVc, 4% Sobre una disolución de la enamina Ha (520 mg, 2.61 mmol) en acetonitrilo (13 mL, 0.2 M) y bajo argón a 00C se añadió la nitroolefina IHb (423 mg, 2.61 mmol). Después de agitar durante media hora a 00C y 4 h a t.a. se añadió SiO2 y se dejó agitando durante 2 días a t.a. Tras la evaporación del disolvente la cromatografía en columna (AcOEt-hexano 10:90) condujo a los biciclos Va (139 mg, 18%) y Vb (102 mg, 11%), a la enamina trisustituida IVb (172 mg, 19%) y a su enamina tetrasustituída isomérica IVc (39 mg, 4%). Datos espectroscópicos del biciclo Va: 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 7.38 (d, J= 1.9, IH, CH), 6.39 (d, J= 3.4, IH, CH), 6.35 (dd, J= 3.4, J= 1.9, IH, CH), 5.33 (dd, J= 11.6, J= 9.4, IH, CHNO2), 4.55 (m, IH, CH), 4.51 (m, IH, CH), 4.20 (dd, J= 9.4, J= 1.3, 1Η, CHOΗ), 3.51 (dd, J= 11.6, J= 1.3, IΗ, CH), 3.oi (d, J= 10.7, m, OH), 1.57 (s, 3Η, CH3), 1.51 (s, 3Η, CH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 205.0 (CO), 147.1 (Q, 143.0 (CH), 110.7 (CH), 108.9 (CH), 99.9 (Q, 89.0 (CHNO2), 79.1 (CH), 77.0 (CH), 76.2 (CH), 44.4 (CH), 28.3 (CH3), 25.5 (CH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 282 (17), 250 (24), 193 (57), 163 (50), 123 (100), 81 (80), 59 (69). IR (KBr): 1739 (media, estrecha, CO), 1555 (intensa, estrecha, NO2) cm"1. Datos espectroscópicos del biciclo Vb: 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 7.33 (s, IH, CH), 6.36 (s, 1Η, CH), 6.30 (s, 1Η, CH), 5.60 (t, J= n.o, m, CHNO2), 4.77 (s, m, CH), 4.44 (s, m, CH), 3.67-3.49 (m, SΗ, cH+ 2xCH2), 3.13 (d, J= 11.0, m, CH), 3.00-2.94 (m, 2Η, CH2), 2.60-2.53 (m, 2Η, CH2), 1.48 (s, 3Η, CH3), 1.42 (s, 3Η, CH3). 13C-RMN y DEPT (100 MHz) δ: 206.2 (CO), 147.8 (Q, 142.8 (CH), 110.6 (CH), 108.7 (CH), 99.0 (C), 83.6 (CHNO2), 77.3 (CH), 76.3 (CH), 72.5 (CH), 67.2 (2xCH2), 50.2 (2xCH2), 45.6 (CH), 28.2 (CH3), 24.7 (CH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 366 (M+, 2), 262 (12), 237 (4), 192 (100), 158 (42), 121 (84), 83 (41). Datos espectros copíeos de la enamina trisustituida IVb: 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 7.28 (m, IH, CH), 6.27 (m, IH, CH), 6.21 (d, J= 3.6 , 1Η, CH), 5.90 (s, 1Η, CH), 4.84-4.66 (m, 2Η, CH2NO2), 4.64 (m, 1Η, CH), 4.19 (J= 11.0, J= 7.3, J= 3.6, 1Η, CH), 3.62-3.58 (m, 4Η, 2xCH2), 2.67-2.59 (m, 2Η, CH2), 2.35-2.26 (m, 2Η, CH2), 1.42 (s, 6Η, 2xCH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 149.9 (C), 141.4 (CH), 129.7 (CH), 126.5 (Q, 110.4 (CH), 107.7 (CH), 98.3 (Q, 74.3 (CH2NO2), 67.0 (CH), 66.7 (2xCH2), 50.6 (2xCH2), 39.8 (CH), 27.7 (CH3), 20.3 (CH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 338 (M+, 7), 280 (6), 234 (54), 220 (21), 156 (100), 128 (70), 94 (76), 65 (38). Datos espectros copíeos de la enamina tetrasustituida JVc: 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 7.31 (s, IH, CH), 6.29 (d, J= 3.6, 1Η, CH), 6.14 (d, J= 3.6, 1Η, CH), 5.49 (dd, J= 9.1, J= 5.5, 1Η, CH), 4.81 (dd, J= 12.8, J= 9.1, 1Η, CH2NO2), 4.67 (dd, J= 12.8, J= 5.5, 1Η, CH2NO2), 4.24 (s, 2Η, CH2), 3.73-3.70 (m, 4H, 2xCH2), 2.75-2.62 (m, 4Η, 2xCH2), 1.40 (s, 6Η, 2xCH3). 13C-RMN y DEPT (75 MHz) δ: 150.5 (Q, 141.7 (CH), 129.7 (Q, 121.6 (Q, 110.4 (CH), 106.7 (CH), 99.0 (Q, 74.5 (CH2NO2), 67.4 (2xCH2), 56.0 (CH2), 51.4 (2xCH2), 36.1 (CH), 24.7 (CH3), 23.1 (CH3).

Ejemplo 5. Preparación del compuesto nitrogenado polioxigenado bicíclico Vc por reacción de la enamina Hb y la nitroolefma IHc.

Sobre una disolución de la cetona Ia (27 mg, 0.21 mmol) en acetonitrilo (2 mL, 0.10 M), se añadió pirrolidina (21 μL, 0,25 mmol), tamices moleculares (30 mg) y PPTS (catalítico) y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 h a t.a. A continuación se añadió la nitroolefína IHc (53 mg, 0.21 mmol) a 00C, se dejó agitando durante una hora a esa temperatura y toda la noche a t.a. La mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en el rotavapor. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2-hexano 40:60) obteniéndose el producto Vc (19 mg, 31%). Datos de Vc: 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, TMS) δ: 7.36 (s ancho, IH, CH), 6.36 (d, J= 3.4, IH, CH), 6.43 (dd, J- 3.4, J= 1.8, 1Η, CH), 5.56 (ddd, J= 11.7, J= 11.4, J= 4.9, 1Η, CHNO2), 4.49 (t, J= 2.1, 1Η, CH), 4.47-4.45 (m, 1Η, CH), 3.81 (dd, J= 11.4, J= 1.5, 1Η, CH), 3.01 (dt, J= 13.2, J= 4.9, 1Η, CH2), 2.29 (ddd, J= 13.2, J= 11.7, J= 1.8, 1Η, CH2), 1.53 (s, 3Η, CH3), 1.45 (s, 3H5 CH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 208.9 (CO), 149.0 (Q, 142.7 (CH), 110.7 (CH), 108.3 (CH), 99.3 (Q, 81.2 (CHNO2), 77.3 (CH), 74.6 (CH), 49.9 (CH), 40.0 (CH2), 28.4 (CH3), 25.0 (CH3).

Ejemplo 6. Preparación de la nitroolefina VIIa a partir de IVa a través de VIa.

Sobre una disolución del nitrocompuesto IVa (646 mg, 1.90 mmol) en THF seco (3.5 mL, 0.5 M) bajo argón se añadió furfixral (171 μL, 2.10 mmol) y TBAF.3H2O (734 mg, 2.26 mmol) a -78°C. Tras 6 h de agitación se añadió Ac2O (218 μL, 2.26 mmol) y DMAP (69 mg, 0.56 mmol). La mezcla se agitó durante 1.5 h a -78°C y 12 h a t.a. La mezcla de reacción resultante se diluyó con Et2O y se lavó con una disolución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó el disolvente en el rotavapor y el crudo resultante se purificó mediante columna cromatográfica (AcOEt-hexano 10:90) para obtener la nitroolefina VIIa como un sólido amarillo (88%). Datos espectroscόpicos de VIIa: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ: 7.77 (s, IH, CH), 7.65 (d, J= 1.9, IH, CH), 7.40- 7.37 (m, 2Η, AxH), 1.29-1.18 (m, 3H, AxH), 6.90 (d, J= 3.4, IH, CH), 6.59 (dd, J= 3.4, J= 1.9, IH, CH), 6.24 (s, IH, CH), 5.52 (d, J= 8.7, 1Η, CH), 5.23 (d, J= 8.7, 1Η, CHAr), 3.51- 3.47 (m, 4Η, CH2), 2.85-2.77 (m, 2Η, CH2), 2.30-2.22 (m, 2Η, CH2), 1.51 (s, 3Η, CH3), 1.41 (s, 3H5 CH3). 13C-RMN y DEPT (100 MHz) δ: 150.0 (Q, 147.8 (Q, 146.1 (CH), 138.4 (Q, 133.9 (CH), 131.0 (Q, 128.3 (ArB), 128.0 (ArK), 126.5 (ArK), 119.9 (CH), 119.3 (CH), 112.9 (CH), 99.2 (Q, 67.4 (CH), 66.3 (2xCH2), 52.3 (2xCH2), 48.3 (CHAr), 28.0 (CH3), 21.8 (CH3). EM (IE baja resolución) m/z (%): 368 (cetona α,β-insaturada generada por reacción de retro-hetero-Diels-Alder del anillo de dioxenona, 3), 182 (77), 153 (32), 128 (30), 58 (100).

Ejemplo 7. Preparación de los sistemas bicíclicos nitrogenados poliooxigenados Vd y Ve.

Se calentó una disolución del alqueno VIIa (33 mg, 0.08 mmol) en acetonitrilo (0.3 mL, 0.2 M) a 8O0C durante 30 h. La mezcla de reacción se concentró en el rotavapor y se purificó mediante columna cromatográfica (AcOEt 10:90) obteniéndose los biciclos Vd (6 mg, 22%) y Ve (3 mg, 10%). Datos espectroscópicos del biciclo Ve: 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, TMS) δ: 7.36 (dd, J= 1.9, J= 0.9, IH, CH), 7.32-7.27 (m, 3Η, ArH), 7.18-7.14 (m, 2Η, ArH), 6.28 (dd, J= 3.1, J= 1.9, 1Η, CH), 6.23-6.21 (d, J= 3.1, 1Η, CH), 4.84 (dd, J= 10.7, J= 10.4, IH5 CHNO2), 4.61 (dd, J= 10.4, J= 2.5, CHAr), 4.48 (d, J= 2.5, 1Η, CH), 4.47 (dd, J= 10.7, J= 2.2, 1Η, CH), 4.42-4.40 (m, 1Η, CH), 1.62 (s, 3Η, CH3), 1.46 (s, 3H5 CH3). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 207.8 (CO), 148.8 (Q, 143.3 (CH), 136.8 (Ar), 129.2 (ArK), 128.4 (ArK), 127.5 (ArK), 110.5 (CH), 108.7 (CH)5 101.9 (Q5 87.5 (CHNO2), 78.6 (CH), 76.3 (CH), 54.6 (CHAr), 48.5 (CH), 29.7 (CH3), 25.9 (CH3). EM (IQ+ baja resolución) m/z (%): 358 (M++!, 2), 252 (42), 223 (100). IR (CsI): 1759 (intensa, estrecha, CO), 1561 (intensa, estrecha, NO2) cm

Ejemplo 8. Preparación de los biciclos Vd y Ve a partir de IVa.

Sobre una disolución del nitrocompuesto IVa (44 mg, 0.13 mmol) en CH2Cl2 seco (0.3 mi, 0.4 M) bajo argón se añadió furfural (12 μL, 0.14 mmol) y TBAF.3H2O (54 mg, 0.16 mmol) a -78°C. Tras 7 h en agitación se añadió Ac2O (15 μL, 0.15 mmol) y DMAP (5 mg, 0.04 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 h a -780C y 15 h a t.a. A continuación sobre la mezcla de reacción se añadió SiO2 (= 44 mg) y después de 6 h a reflujo el disolvente se evaporó a vacío. Tras purificación del crudo mediante cromatografía en columna (AcOEt- hexano 10:90) se obtuvieron los biciclos Vd (6 mg, 14%), y Ve (2 mg, 4%). Se recuperó parcialmente el nitrocompuesto de partida IVa (13 mg, 30%).

Ejemplo 9. Preparación de la'nitroolefina IHb.

Villa 6O0C, 78%

Sobre una disolución del alcohol Villa (672 mg, 3.98 mmol) en acetonitrilo seco (25 mi, 0.16 M) bajo argón a 6O0C, se añadió el reactivo de Dess Martin (1.69 g, 3.98 mmol), t- butanol (562 μL, 5.97 mmol) y tamices moleculares. Después de media hora, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El crudo se purificó mediante una filtración rápida a través de gel de sílice (AcOEt-hexano 20:80) obteniéndose la nitroolefma IHb como una mezcla E/Z (3:2) (1.58 g, 78%). Datos espectroscόpicos de la mezcla E/Z IHb: 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz5 TMS) δ: 10.38 (dd, J= 2.3, IH, CH-E), 9.81 (s, IH, CH-Z), 8.45 (d, J= 3.7, 1Η, CH-E), 8.36 (d, J= 2.3, 1Η, CH-E), 7.92 (d, J= 1.6, 1Η, CH-E), 7.82 (d, J- 1.6, IH, CH-Z), 7.70 (d, J= 3.7, m, cH-z), 7.52 (s, IΗ, cH-z), 6.77 (dd, J= 3.7, J= 1.6, IΗ, CH-E), 6.74 (dd, J= 3.7, J= 1.6, m, cH-z). 13C-RMN y DEPT (63 MHz) δ: 183.6 (CΗO), 182.1 (CΗO), 152.0 (CH), 150.6 (CH), 147.4 (Q, 146.6 (Q, 130.0 (CH), 128.3 (CH), 126.3 (CH), 125.3 (CH), 115.4 (CH), 114.9 (CH). EM (IE baja resolución) m/z (%): 167 (M+, 100), 121 (M+-NO2, 2), 106 (21), 83 (24), 63 (22), 58 (100).