技术领域

本发明涉及化学和生物科学领域， 具体涉及到 LQC-Y结构通式及其合成 和应用， 药理实验证明该类化合物有明显的抗肿瘤作用 ， 其中 LQC-Y3 小鼠 单曰给予最大给药剂量 6000mg/kg, 连续观察 14天内， 未出现毒性反应， 表 明该药物安全性非常高，可用于制备预防和治 疗肝癌、肺癌等癌症及免疫疾病 的药物。

LQC-Y结构通式

其中， R代表胆酸、 去氧胆酸、 熊去氧胆酸、 鹅去氧胆酸、 猪去氧胆酸等 甾体类化合物； 齐墩果酸、 熊果酸、 茯苓酸、 甘草次酸等三帖类化合物； 大黄 酸、 大黄素及其他蒽醌母核单取代或多取代结构； 黄芩素、 黄芩苷及其他黄酮 类化合物； 莽草酸、 单取代莽草酸或多取代莽草酸； 栀子酸及其它环烯醚帖酸 类衍生物； 丹皮酚、 姜黄素及其结构衍生物。 背景技术

肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，居各类 疾病死亡率的第二位。 大量 临床治疗证明，化疗和放疗在杀伤肿瘤细胞的 同时，对正常细胞也有极大的破 坏效应。这些疗法使得人体的造血系统和免疫 功能遭受严重的损害，极易导致 病人死亡。对血管的依赖性是一切肿瘤细胞所 共有的，血管生成是肿瘤生长和 转移中的一个重要步骤， 无论原发性肿瘤和继发性肿瘤， 一旦生长直径超过 2mm, 都会有血管生成， 随之将是肿瘤迅速生长， 转移发生。 （Folkman J. what is the evidence that tumors are angiogenesis department? J Natl Cancer Inst. 1990, 82:4-6.)

目前对肿瘤的治疗主要有三大类药物， 分别为细胞毒药物， 放、化疗辅助 类药物，血管生长抑制剂。 目前血管生长抑制剂是一类非常有前途的抗肿 瘤药 物。

本发明是基于 CAM 模型（Ribatti D, Vacca A,et al. The chick embryo chorioallantoic membrane as a model for in vivo research on anti-angiogenesis.Curr Pharm Biotechnol. 2000 Jul;l(l):73-82.) VEGF(Gretten TF,Korangy F, et al. Molecular therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma.Br J Cancer. 2009 Jan 13;100(l): 19-23.) 筛选基础上， 从上百种天然 产物的结构爹饰物中筛选出来一类结构骨架新 颖，活性明确，安全^氐毒的一类 化合物， 并命名为 LQC-Y。 发明内容

本发明的目的之一是提供 LQC-Y的结构通式 (式 1)。

本发明的目的之二是提供 LQC-Y的合成工艺路线。

本发明的目的之三是提供 LQC-Y在抗肿瘤方面的应用。

式 1为 LQC-Y结构通式， 其中， R代表胆酸、 去氧胆酸、 熊去氧胆酸、 鹅去氧胆酸、 猪去氧胆酸等 体类化合物； 齐墩果酸、 熊果酸、 茯苓酸、 甘草 次酸等三帖类化合物； 大黄酸、 大黄素及其他蒽醌母核单取代或多取代结构； 黄芩素、黄芩苷及其他黄酮类化合物；莽草酸 、单取代莽草酸或多取代莽草酸; 栀子酸及其它环烯醚帖酸类衍生物； 丹皮酚、 姜黄素及其结构衍生物。 本发明 的目的可以通过下列措施来实现：

一种合成 LQC-Y的方法， 包括下列步骤： (1)将胆酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生 成 LQC-Y1 (化合物 1 : LQC-Y1);

(2)将去氧胆酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化 下生成 LQC-Y2(化合物 2: LQC-Y2);

(3)将齐墩果酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化 下生成 LQC-Y3(化合物 3: LQC-Y3);

(4)将甘草次酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化 下生成 LQC-Y4(化合物 4: LQC-Y4);

(5)将茯苓酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y5(化合物 5: LQC-Y5);

(6)将大黄酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y6(化合物 6: LQC-Y6);

(7)将大黄素溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y7(化合物 7: LQC-Y7);

(8)将姜黄素溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y8(化合物 8: LQC-Y8);

(9)将丹皮酚溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y9(化合物 9: LQC-Y9);

(10)将莽草酸溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC-Y10(化合物 10: LQC-Y10);

(11)将黄芩素溶于有机溶剂， 一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下 生成 LQC- Y 11 (化合物 11： LQC- Y 11);

上述方法中步骤 (1)、 （2)、 （3)、 （4)、 (5)、 (6)、 (7)、 (8)、 （9)、 （10)、 (11) 的反应式为：

(1)所述合成 LQC-Y的方法，使用的有机溶剂是含有 1-20个碳原子的醚、 醇、 烷烃、 芳香烃、 酮、 卤代烷、 酰胺、 腈、 酯或者它们各种比例的混合物； 温度为 -20。C至 250。C; 催化剂是无机碱或有机碱， 其中无机碱以碳酸钾为代 表， 有机碱以三乙胺为代表； 反应体系需要惰性气体保护； (2)所述合成 LQC-Y的方法，其中制备 LQC-Y8和 LQC-Y11 ,姜黄素与溴 代川芎嗪和黄芩素与溴代川芎嗪的摩尔比为 1 :2-10;

(3)所述合成 LQC-Y ( 1-11 ), 具有明显抑制肿瘤新生血管的活性。

(4)所述合成 LQC-Y2和 3(化合物 2和 3), 能有效抑制 S180肿瘤生长，增 加小鼠的脾脏指数；

(5)所述合成 LQC-Y3(化合物 3), 小鼠单日内最大给药剂量为 6.0g/kg, 14 天内未发现毒副作用。

(6)所述合成 LQC-Y, 可制成口服剂型、 注射剂型和外用剂型， 应用于肿 瘤预防和治疗方面。

式 1的化合物或其可药用盐：

其中所述的 R选自取代的环戊烷多氢菲取代的酯， 取代的环戊烷多氢菲 取代的酚， 取代黄酮酚， 取代的环烯醚萜酚， 多烷基取代吡嗪曱基取代的酚。

式 1代表的 R酸三曱基吡嗪曱酯或其可药用盐： 其中所述的 R酸选自胆 酸、 去氧胆酸、 齐墩果酸， 甘草次酸， 茯苓酸， 大黄酸或莽草酸；

式 1代表的 R酚三曱基吡嗪曱醚或其可药用盐： 其中所述的 R酚选自大 黄酚或丹皮酚。

式 2所述的化

其中， X选自（1E,6E)-1,7庚基 -1,6-二烯 -3,5-二酮 (所得化合物如式 3 )或 ； -羟基 -2-苯基 -4H-氧奈 -4-酮 -6,7- (所得化合物如式 4 )

式 4

一种化合物或其可药用盐， 其中所述化合物选自：

( 1 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基 -4-(3,7,12-三羟基 -10,13-二曱基十六氢 -1H-环戊 [a]菲 -17-基)戊酯 （2 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基 -4-(3,12-二羟基 -10,13-二曱基十六氢 -1H-环戊 [a]菲 -17-基)戊酯；

( 3 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基 -10-羟基 -2,2,6a,6b,9,9,12a-七曱基 -l,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,l l,12,12a,12b,13,14b_二十 氢茴 -4a- 酸酯 ( carboxylate )

( 4 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基 -10-羟基 -2,4a,6a,6b,9,9,12a-庚曱基 -13- 氧 -l,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,l l,12,12a,12b,13,14b-二十 氢茴 -2-酸酯 ( carboxylate )

( 5 ) (2R)- (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱基 -2-((14R,16R)-3-乙酰氧基 -16-羟基 -4,4,10,13, 14-五曱基 -2,3,4,5,6,7,10,11, 12,13, 14,15,16,17-十四氢 -1H-环戊 [a]菲 - 17-基)) -6-曱基 -5-亚曱基庚酸酯；

( 6 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 - ² -基)曱基 - ⁴ ,5-二羟基 -9,10-二氧 -9,10-二氢蒽 - ² -羧 酸酯；

( 7 ) 1,8-二羟基 -3-曱基 -6-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氧基)蒽 -9,10-二酮 ( 8 ) (1E,6E)-1,7-双 (3-曱氧基 -4-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氧基)苯基)庚 基 -1,6-二烯 -3,5-二酮

( 9 ) 1-(4-曱氧基 -2-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氧基)苯基）乙酮

( 10 ) (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱基 3,4,5-三羟基环己基 -1-烯曱酸酯 ( 11 ) 5-羟基 -2-苯基 1-6,7-双 ((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氧基 )-4H-氧奈 -4-

其中 R如式 2所定义；

( 1 ) 化合物 5与 NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应得到化合物 6;

( 2 ) 化合物 6与含 R的羟基或羰基的化合物反应得到化合物 1。

其中， 步骤 (1)是在选自由在四氯化碳， 乙腈， 二氧六环的溶剂中进行的。 其中， 步骤 (1)是添加自由基引发剂。

其中， 步骤 (1)是白炽灯照射下反应的。

其中， 步骤 (2)是在选自在丙酮、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺或四氢呋喃的溶剂中 进行的。

其中， 步骤 (2)是在选自三乙胺， 碳酸钾， 哌啶存在下进行反应。

其中， 步骤 (2)是在加热条件下进行反应。 更详细地说， 上述化合物的制备方法如下：

2-溴代曱基 -3, 5, 6-三曱基吡漆中间体的制备

将脱水川芎嗪溶于有机溶剂中， 按照摩尔比川芎嗪： NBS=1 : (0.5-0.7)投 入 NBS, 回流反应 10~12h, 后处理纯化后得到淡红色半油状物为 2-溴代曱基 -3 , 5, 6-三曱基吡嗪。

优选地， 将脱水川芎嗪溶于 CC1 ₄ , 按照摩尔比川芎嗪： NBS=1 : 0.5投入 NBS , 优选加入微量的过氧化苯曱酰为自由基引发剂 ， 回流反应 10~12h, 后 处理纯化后得到淡红色半油状物为 2-溴代曱基 -3 , 5, 6-三曱基吡嗪

更优选地， 将脱水川芎嗪溶于有机溶剂中， 优选 CC1 ₄ , 按照摩尔比川芎 嗪： NBS=1 : 0.7投入 NBS , 加入微量的过氧化苯曱酰为自由基引发剂， 在 白炽灯照射下反应， 回流反应 10~12h, 冷却， 浓缩， 于 60~70°C水浴中减压 情况下抽走过量的川芎嗪， 残余物至冰箱中静置， 得到淡红色半油状物为 2- 溴代曱基 -3 , 5 , 6-三曱基吡嗪。

LQC-Y1 (化合物 1)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与胆酸以 1 : (1-1.1)的比例加入到反 应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 80-100 搅拌4-511, 至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到白色粉末为化合物 1。

优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与胆酸以 1 : 1的比例加入 到 DMF或， 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反应液饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯： 曱醇 =15-25: 3: 1洗脱得到白色粉末为化合物 1。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与胆酸以 1 : 1的比例加 入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 100°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反应液加入饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并 萃取液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯： 曱醇 =20: 3: 1洗脱， 得白色粉末为化合物 1。

LQC-Y2(化合物 2)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与去氧胆酸以 1 : (1-1.1)的比例加入 到反应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 80-100°C搅拌 4-5h, 至原料基本消失停止反 应， 后处理， 分离得到淡黄色油状物为化合物 2。

优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与去氧胆酸以 1 : 1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反应液饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =3-5: 1洗脱得到淡黄色油状物为化合物 2。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与去氧胆酸以 1 : 1的比 例加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 100°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应 至原料基本消失停止反应反应液加入饱和氯化 钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次，合 并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1洗脱， 得到淡黄色油状物为化合物 2

LQC-Y3(化合物 3)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与齐墩果酸以 1 : (1-1.1)的比例加入 到反应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 80-100°C搅拌 4-5h, 至原料基本消失停止反 应， 后处理， 分离得到白色粉末状物为化合物 3。 优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与齐墩果酸以 1 : 1的比例 加入到 THF, 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反过滤除去碳酸钾， 滤液浓缩至少量四氢呋喃， 加入硅 胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =3-1 : 1洗脱得到白色粉末状物为 化合物 3

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与齐墩果酸以 1 : 1的比 例加入到 THF, 加入无水碳酸钾， 100°〇搅拌4.511, 优选使用 TLC检测反应至 原料基本消失停止反应， 过滤除去碳酸钾， 滤液浓缩至少量四氢呋喃， 加入硅 胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =3: 2洗脱， 得到白色粉末状物 为化合物 3

LQC-Y4(化合物 4)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与甘草次酸以 1 : (1-1.1)的比例加入 到反应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 80-100°C搅拌 4-5h, 至原料基本消失停止反 应， 后处理， 分离得到白色粉末为化合物 4。

优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与甘草次酸以 1 : 1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反应液饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =10-15: 1洗脱得到得到白色粉末为化合物 4。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与甘草次酸以 1 : 1的比 例加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 100°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应 至原料基本消失停止反应反应液加入饱和氯化 钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次，合 并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 丙酮 =10: 1洗脱， 得到白色粉末为化合物 4

LQC-Y5(化合物 5)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与茯苓酸以 1 : (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中，加入无水碳酸钾， 80-100 °C搅拌 3-5h,至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到化合物 5。

优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与茯苓酸以 1 : 1的比例加 入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原料 基本消失停止反应，反应液饱和碳酸氢钠溶液 ， 乙酸乙酯萃取四次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =15-25: 1洗脱得到得到淡黄色油状物为化合物 5。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与茯苓酸以 1 : 1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 100°C搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至 原料基本消失停止反应反应液加入饱和碳酸氢 钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次，合 并萃取液蒸干，残渣少量溶剂复溶，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 丙酮 =20: 1洗脱， 得到淡黄色油状物为化合物 5。

LQC-Y6(化合物 6)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄酸以 1 : (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中，加入无水碳酸钾， 80-100 °C搅拌 4-6h,至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到化合物 6。

优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄酸以 1 : 1的比例加 入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 回流搅拌 5.5h, 优选使用 TLC检测反应至原料 基本消失停止反应，反应液饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取四次， 合并萃取液 蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙 酯 =10: 1-2洗脱得到得到黄色粉末为化合物 6。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄酸以 1 : 1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 回流搅拌 4.5h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应反应液加入饱和氯化钠溶 液， 乙酸乙酯萃取，合并萃取液 蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙 酯 =10: 1洗脱， 得到黄色粉末为化合物 6。 LQC-Y7(化合物 7)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄素以 1 : (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 70-90 °C搅拌 2-4h, 至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到化合物 7。

优选地，将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄素以 1 : 1.05的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 70°C搅拌 2h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 反应液饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取四次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸 乙酯 =10-15: 1洗脱得到得到黄色粉末为化合物 7。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与大黄素以 1 : 1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 80°C搅拌 3h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应反应液加入饱和氯化钠溶 液， 乙酸乙酯萃取，合并萃取液 蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙 酯 =10: 1洗脱， 得到黄色粉末为化合物 7。 LQC-Y8(化合物 8)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与姜黄素以 2: (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中， 加入无水碳酸钾， 50-70 °C搅拌 2-4h, 至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到化合物 8。 优选地，将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与姜黄素以 2:1.05的比例 加入到丙酮， 加入无水碳酸钾， 70 V搅拌 2h , 优选使用 TLC检测反应至原料 基本消失停止反应，反应液饱蒸干，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 丙酮 =2-6: 1洗脱得到得到黄色粉末为化合物 8。 更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与姜黄素以 2:1的比例 加入到丙酮， 加入无水碳酸钾， 65 V搅拌 3h , 优选使用 TLC检测反应至原料 基本消失停止反应， 反应液蒸干， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =4: 1洗脱， 得到黄色粉末为化合物 8。

LQC-Y9(化合物 9)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与丹皮酚以 1 : (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中，加入无水碳酸钾， 70-95°C搅拌 2-4h,至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离， 结晶得到白色方晶为化合物 8。 优选地，将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与丹皮酚以 1 :1.05的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 70°C搅拌 2h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸乙酯萃取， 合 并萃取液蒸干，残渣少量溶剂复溶，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =6-10: 1洗脱， 粗产物丙酮-环己烷结晶， 得到白色方晶为化合物 8。 更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与丹皮酚以 1:1的比例 加入到 DMF, 加入无水碳酸钾， 85°C搅拌 3h, 优选使用 TLC检测反应至原 料基本消失停止反应， 应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸乙酯萃取， 合 并萃取液蒸干，残渣少量丙酮复溶，加入硅胶 减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =7: 1洗脱， 粗产物丙酮-环己烷结晶， 得到白色方晶为化合物 8。

LQC-Y10(化合物 10)的合成 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与莽草酸以 1 : (1-1.1)的比例加入到 反应溶剂中， 加入三乙胺， 回流搅拌 2-4h, 至原料基本消失停止反应， 后处 理， 分离得到化合物 10。 优选地，将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与莽草酸以 1 :1.05的比例 加入到 DMF, 加入三乙胺， 回流搅拌 2h, 优选使用 TLC检测反应至原料基 本消失停止反应， 反应液加入乙酸乙酯， 浓缩， 残渣加溶剂溶解， 加入硅胶拌 样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =5: 1-4洗脱， 得到白色粉末为化合物 10。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与莽草酸以 1:1.1的比 例加入到 DMF, 加入三乙胺， 回流搅拌 3h, 优选使用 TLC检测反应至原料 基本消失停止反应， 反应液加入乙酸乙酯， 减压浓缩， 残渣加曱醇溶解， 加入 硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =5: 3洗脱， 得到白色粉末为化合 物 10。 LQC-Y11(化合物 11)的合成

将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与黄芩素以 2: (0.9-1.1)的比例加入 到反应溶剂中， 加入碳酸钾， 90-100 °C搅拌 5-7 h, 至原料基本消失停止反应， 后处理， 分离得到化合物 11。 优选地，将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与黄芩素以 2:0.95的比例 加入到 DMF和丙酮， 加入无水碳酸钾， 90°C搅拌 7 h, 优选使用 TLC检测反 应至原料基本消失停止反应，反应液加入不饱 和的碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸 乙酯萃取， 合并萃取液蒸干， 残渣少量溶剂复溶， 加入硅胶减压蒸干拌样， 洗 脱剂为石油醚： 丙酮 =6-8: 1洗脱， 得到淡黄色粉末为化合物 11。

更优选地， 将制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪与黄芩素以 2:1的比例 加入到 DMF和丙酮， 加入无水碳酸钾， 氮气保护， 95°C搅拌 6 h, 优选使用 TLC检测反应至原料基本消失停止反应，反应液 加入 5%碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸乙酯萃取，合并萃取液蒸干，残渣少量氯 仿复溶，加入硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =7: 1洗脱， 得到淡黄色粉末为化合物 11。 具体实施方式

以下为本发明化合物的实施例， 但这些实施例并不意味着对本发明的限 制。

制备实施例 1 2-溴代曱基 -3, 5, 6-三曱基吡嗪中间体的制备

将脱水川芎嗪 10g溶于 60mlCCl ₄ 中， 再按照摩尔比川芎嗪： NBS=1 : 0.7 投入 NBS 9.17g (可以加入微量的过氧化苯曱酰为自由基引发� � ), 在白炽灯照 射下， 回流反应 10~12h, 冷却， 浓缩， 于 60~70°C水浴中减压情况下抽走过 量的川芎嗪， 残余物至冰箱中静置。 得到淡红色半油状物 7.75g, 产率 70%。

制备实施例 2 LQC-Y1 (化合物 1)的合成

将实施例 1制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 1.63mmol、胆酸 1.63mmol 置于 100ml三颈瓶中， 加入 40mlDMF待混合物溶解后， 加入 9mmol无水碳 酸钾， 90°C搅拌 4.5h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反应液加入 250ml饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取液蒸干， 残渣少量氯仿 复溶， 加入 3g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯： 曱醇 =20: 3 : 1洗脱，得到白色粉末 0.44g,产率 50%, FAB-MS m/z 543 [M + H] ⁺ ,熔点 67.9~68.8 °C ; 化合物 1氢谱和碳语数据如下：

¹ 腿 MR(500MHZ，CDCl ₃ ):0.670(s，3H，18'-CH ₃ )，0.893(s，3H，19'-CH ₃ )，0.980(d，3H，2r-CH ₃ )， 3.453(m,lH,3P'-CH),3.852(m,lH,7P-CH),3.965(m,lH,12p-CH),5.20 5(s,2H,O-CH ₂ ),2.557(s,3H, 6-CH ₃ ),2.540(s,3H,5-CH ₃ ),2.526(s,3H,3-CH ₃ ), 1.000~2.500(24H,甾体母核结构中的亚曱基和 次曱基氢信号)；

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):35.3(C-l),30.5(C-2),71.9(C-3),39.6(C-4),41.5(C-5),34 .8(C-6),6 8.5(C-7),39.5(C-8),26.4(C-9),34.7(C-10),28.2(C-11),73.0(C-12 ),46.5(C-13),41.8(C-14),23.3(C-1 5),27.5(C-16),47.0(C-17),12.5(C-18),22.5(C-19),35.3(C-20),17 .3(C-21),30.9(C-22),31.1(C-23),1 74.0(24-COOH),64.9(O-CH ₂ -); 吡 嗪 环 上 SC: 151.1(C-2),145.1(C-3), 148.9(C-5)，149.2(C-6)，21.6(6-CH ₃ )，21.5(5-CH ₃ )，20.4(3-CH ₃ )。 制备实施例 3 LQC-Y2(化合物 2)的合成

将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 3.26mmol、 去氧胆酸 3.26mmol置于 100ml三颈瓶中，加入 40mlDMF待混合物溶解后，加入 9mmol 无水碳酸钾， 85 °C搅拌 4h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反应液 加入 250ml饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取液蒸干， 残渣少 量氯仿复溶， 加入 3g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =10: 2.5洗脱， 得到淡黄色油状物 l .Og, 产率 58.4%, FAB-MS m/z 527 [M + H] +。 化合物 2氢谱和碳语数据如下：

¹ 腿 MR(500MHZ，CDCl ₃ ):0.652(s，3H，18，-CH ₃ )，0.901(s，3H，19，-CH ₃ )，0.954(d，3H，21，-CH ₃ )， 3.605(m,lH,3,P-CH),3.958(m,lH,12,P-CH),5.187(s,2H,O-CH ₂ ),2.532(s,3H,6-CH ₃ ),2.516(s,3H,5 -CH ₃ ),2.503(s,3H,3-CH ₃ ),1.000~2.500(26H,甾体母核结构中的亚曱基和 次曱基氢信号)；

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):35.1(C-l),30.5(C-2),71.8(C-3),36.4(C-4),42.1(C-5),27 .1(C-6),2 6.1(C-7),36.0(C-8),33.7(C-9),34.1(C-10),28.7(C-11),73.1(C-12 ),46.5(C-13),48.3(C-14),23.6(C-1 5),27.4(C-16),47.3(C-17),12.7(C-18),23.1(C-19),35.2(C-20),17 .3(C-21),31.1(C-22),30.9(C-23),1 65.9(24-COOH),64.5(0-CH ₂ -); 吡 嗪 环 上 SC ： 151.1(C-2), 145.0(C-3),148.8(C-5), 149.1 (C-6),21.5(6-CH ₃ ),21.4(5-CH ₃ ),20.4(3-CH ₃ )。

制备实施例 4 LQC-Y3(化合物 3)的合成

将实施例 1制备的 2-溴代曱基 -3 , 5 , 6-三曱基吡嗪 3.26mmol、 齐墩果酸 3.26mmol置于 150ml三颈瓶中， 加入 80ml四氢呋喃溶剂， 加入 9mmol的碳 酸钾， 加热回流 2.5h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 过滤除去碳 酸钾， 滤液浓缩至少量四氢呋喃， 加入 4g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油 醚： 乙酸乙酯 =3 : 2洗脱， 得到白色粉末状物 1.26g, 产率 65.6%, FAB-MS m/z 591 [M + H] ⁺ , 熔点 133.8~134.4°C , 化合物 3氢谱和碳语数据如下：

1HNMR(500MHZ，CDCl ₃ ):0.552，0.799，0.895，0.907，0.927，1.002，1.12 7(s，21H，7xCH ₃ )，3.225( m,lH,3,P-CH),5.257(brs,lH,12-CH),5.257(q,2H,0-CH ₂ ),2.575(s,3H,6-CH ₃ ),2.536(s,3H,5-CH ₃ ), 2.516(s，3H，3-CH ₃ )，1.000〜2.500(23H，三帖母核结构中的亚曱 基和次曱基氢信号)；

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):38.4(C-l),27.2(C-2),79.0(C-3),38.8(C-4),55.2(C-5),18 .3(C-6),3 3.1(C-7),39.2(C-8),47.6(C-9),37.0(C-10),23.7(C-11),122.5(C-1 2),143.6(C-13),41.7(C-14),27.6(C -15),23.1(C-16),46.9(C-17),41.3(C-18),45.9(C-19),30.7(C-20), 33.9(C-21),32.7(C-22),28.1(C-23) _:

； 吡嗪环上 δ C: 150.9(C-2),145.5(C-3),148.9(C-5),149.1(C-6),21.6(6-CH ₃ ),21.4(5-CH ₃ ),20.5( 3-CHs);

制备实施例 5 LQC-Y4(化合物 4)的合成

将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 1.09mmol、 甘草次酸 1.09mmol置于 25ml三颈瓶中， 加入 15mlDMF待混合物溶解后， 加入 3mmol 的碳酸钾， 加热回流 5.5h, TLC监测反应平衡， 停止反应， 过滤除去碳酸钾， 反应液加入 100ml饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入 2g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =12: 1 洗脱， 得到白色粉末 0.33g, 产率 50.1%, FAB-MS m/z 605 [M + H] +, 熔点 91.7~92.9 °C。 化合物 4氢谱和碳谱数据如下：

1HNMR(500MHZ，CDCl ₃ ):0.809，0.815，1.011，1.126，1.141，1.204，1.36 8(s，21H，7xCH ₃ )，3.233( dd,lH,3-CH),5.552(s,lH,12-CH),5.229(q,2H,0-CH ₂ ),2.558(s,3H,6-CH ₃ ),2.545(s,3H,5-CH ₃ ) 2.52 7(s，3H，3-CH ₃ )，1.000〜3.000(21H，三帖母核结构中的亚曱 基和次曱基氢信号)；

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):39.1(C-l),27.3(C-2),78.8(C-3),41.1(C-4),54.9(C-5),17 .5(C-6),3 1.2(C-7),43.2(C-8),61.8(C-9),32.7(C-10),200.1(C-11),128.5(C- 12),169.0(C-13),45.4(C-14),26.5( C-15),30.99(C-16),31.9(C-17),48.0(C-18),37.7(C-19),44.2(C-20 ),28.5(C-21),37.1(C-22),28.1(C- 23),15.6(C-24),18.7(C-25),16.4(C-26),26.4(C-27),23.4(C-28),2 8.5(C-29),176.1(C-30),64.9(O-C 112-);吡。秦环上 δ C:151.0(C-2),145.2(C-3),148.3(C-5),149.4(C-6),21.6(6-CH ₃ ),21.5(5-CH ₃ ),20.4 (3-CH ₃ );

制备实施例 6 LQC-Y5(化合物 5)的合成

将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3 , 5 , 6-三曱基吡嗪 0.3mmol、 茯苓酸 0.3mmol置于 25ml三颈瓶中， 加入 14mlDMF待混合物溶解后， 加入 5mmol 的碳酸钾， 85 °C加热 3h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 过滤除去 碳酸钾， 反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸乙酯萃取四次， 合并萃取 液蒸干， 残渣少量丙酮复溶， 加入 1.5g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =20: 1洗脱， 得到淡黄色油状物 0.05g, 产率 25.2%, FAB-MS m/z 663 [M + H] ⁺ 。 化合物 5氢谱和碳语数据如下：

iHNMR OOMHZ'CDCls): 0.892 (3H,s,H-28); 0.955 (3H,s,H-29); 0.968 (3H,s,H-19); 0.979 (3H,s,H-26); 0.984 (3H,s,H-27); 0.992(3 H,s,H- 18); 1.102(3H,s,H-30)； 2.068 (s,3H. acetyloxy); 4.119(m,lH,H-16); 4.505(dd,lH,H-3); 4.67(s,lH,H-31); 4.74(s,lH,H-31); 5.226(dd,2H,J=5.05Hz,O-CH ₂ ) ； 2.590(s,3H,6-CH ₃ ) ； 2.522(brs,6H,3,5-CH ₃ ) ； 1.000-2.500 (22H,三帖母核结构中的亚曱基和次曱基氢信号� ��。

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):35.3(C-l),24.1(C-2),80.8(C-3),37.8(C-4),50.4(C-5),18 .0(C-6),2 6.4(C-7),134.3(C-8),134.2(C-9),36.9(C-10),20.6(C-11),29.7(C- 12),46.7(C-13),49.2(C-14),42.7(C -15),76.8(C-16),56.9(C-17),17.5(C-18),19.2(C-19),48.1(C-20), 175.5(COOH-21),32.2(C-22),33.7

31 -C),21.3(CH ₃ CO), 171.0(CH ₃ CO),64.6(O-CH ₂ -); 吡 嗪 环 上 SC:151.3(C-2)，144.9(C-3)，

149.0(C-5),149.1(C-6),21.4(6-CH ₃ ),21.3(5-CH ₃ ),20.5(3-CH ₃ );

制备实施例 7 LQC-Y6(化合物 6)的合成

将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3 , 5 , 6-三曱基吡嗪 2.16mmol、 大黄酸 2.16mmol置于 50ml圓底烧瓶，加入 25ml DMF,待混合物溶解后，加入 3mmol 的三乙胺， 加热回流 5.5h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反应液 加入 150ml饱和氯化钠水溶液， 将沉淀过滤， 残渣加 4.5ml氯仿溶解， 加入 3.3g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1.7 洗脱， 得到黄 色粉末 0.42g, 产率 46.5%, FAB-MS m/z 419 [M + H] +, 熔点 220.7~221.6°C。 化合物 6氢谱和碳语数据如下：

¹ HNMR(500MHZ,CDCl ₃ ):12.042(s,lH,8-OH),11.975(s,lH,l-OH),8.434(d,lH,4-H), 7.964(d,lH,2-H), 7.878(d,lH,5-H),7.352(d,lH,7-H),7.746(t,lH,6-H),5.521(s,2H,0 -CH ₂ ) ,吡嗪 环； 2.642(s，3H，6-CH ₃ )，2.588(s，3H，5-CH ₃ )，2.557(s，3H，3-CH ₃ );

¹³ CNMR(125MHZ,CDC1 ₃ ): 蒽醌母核 92.8(C-9)，180.9(C-10)，162.4(C-1)，162.91 (C-8), 164.1(-COOH),137.8(C-3),137.5(C-6),134.0(C-11),133.5(C-14),1 25.5(C-7),124.9(C-4),120. 44(〔-5)，120.39(〔-2)，118.4(〔-13)，115.8(〔-12)， 66.5(〔¾-0-)吡嗪环上 SC:151.7(C-2)，144.3(C-3

149.0(C-5),149.5(C-6),21.6(6-CH ₃ ),21.5(5-CH ₃ ),20.5(3-CH ₃ ).

制备实施例 8 LQC-Y7(化合物 7)的合成 将实施例 1将实施例 1制备的 2-溴代曱基 -3 , 5 , 6-三曱基吡嗪 l . l lmmoL 大黄素 l . l lmmol置于 20ml三颈瓶， 加入 13ml DMF , 待混合物溶解后， 加入 无水碳酸钾 0.7g, 80 °C搅拌 3h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反 应液加入 60ml水， 乙酸乙酯萃取三次， 合并萃取液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入 4.0g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =12: 1洗脱， 得到 黄色粉末 0.21g, 产率 46.9%, FAB-MS m/z 405 [M + H] ⁺ , 熔点 211.7~212.8 °C。 化合物 7氢谱和碳语数据如下：

iHNMR OOMHZ'CDCl^lS.SS sJHJ-OH lS.l lS^lH^-OH ^SS^lH^-H ^SS lH，4-H)，7.097(s，lH，7-H)，6.853(d，lH，2-H)，2.19 8(s，3H，Ar-CH ₃ )5.298(s，2H，O-CH ₂ );吡嗪环 2.616 (s,3H,6-CH ₃ ),2.562(s,6H,3,5-CH ₃ );

¹³ CNMR(125MHZ,CDC1 ₃ ): 蒽醌母核 190.8(C-9)，181.9(C-10)，165.4(C-3)，165.1(C-8)， 162 .5(C-3),148.5(C-6),135.3(C-11),133.2(C-14),127.5(C-7),121.3( C-5),113.7(C-12),110.6(C-13),10 8.8(C-4)，107.8(C-2)，21.4(-CH ₃ )，70.5(CH ₂ -O-);吡嗪环上 SC:152.0(C-2)，144.2(C-3)，149.0(C-5)，

150.0 (C-6),22.2(6-CH ₃ ),21.8(5-CH ₃ ),20.6(3-CH ₃ )

制备实施例 9 LQC-Y8(化合物 8)的合成

将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 3.07mmol、 姜黄素 1.535mmol置于 20ml三颈瓶， 加入 13ml 丙酮， 待混合物溶解后， 加入无水 碳酸钾 0.7g, 65 °C搅拌回流 3h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反 应液蒸干， 加入 4.0g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =4: 1洗脱， 得到黄色粉末 A: 0.44g,产率 43.4%, FAB-MS m/z 637 [M + H] +,熔点 102·7~103·8 °C。 化合物 8氢谱和碳语数据如下：

^MRCSOOMHZ^DCyiS. nis^H^CHs S.SSSis^HJO-^^.S^id^H^lS.SHz^^'- H),7.615(d,2H,J= 15 ·5Ηζ，7，7'-Η)，7.703〜7.141 (m，6H，Ar-H)5.269(s，4H，0-CH ₂ ); 吡嗪环 2.641 (s， 6H,6-CH ₃ ),2.630(s,12H,3,5-CH ₃ );

1 ³ CNMR(125MHZ,CDC1 ₃ ): 姜黄素母核 122.3(C-U')，113.8(C-2，2')，150.2(C-3，3')，

148.6(C-4，4')，110.4(C-5，5')，130.4(C-6，6')，140 .3(C-7，7')，128.7(C-8，8')，183.2(C-9，9')，101.4(C-1 0 ，10')，56.0(C-11，11')，70.9( 两 个 CH ₂ -0-) ； 两 个 对 称 吡 嗪 环 上 δ C ： 151.4(C-2),145.3(C-3),149.9(C-5), 150.0(C-6),21.7(6-CH ₃ ),21.4(5-CH ₃ ),20.7(3-CH ₃ ); 制备实施例 10 LQC-Y9(化合物 9)的合成

将实施例 1将实施例 1制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 30.17mmol、 丹皮酚 30.17mmol置于 50ml三颈瓶， 加入 30ml DMF , 待混合物溶解后， 加 入无水碳酸钾 4.5g, 90 °C搅拌回流 2.5h, TLC监测反应原料基本消失， 停止 反应， 反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释， 乙酸乙酯萃取两次， 合并萃取液 蒸干， 残渣少量丙酮复溶， 加入 4.0g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =7: 1洗脱，粗产物丙酮-环己烷结晶，得到白色方� �� 4.74g,产率 52.6%, FAB-MS m/z 301 [M + H] ⁺ , 熔点 126~126.5 °C。 化合物 9氢谱和碳谱数据如下：

¹ HNMR(500MHZ,CDCl3):3.875(s,3H,OCH ₃ ),2.508(s,3H,OC-CH ₃ ),5.262(s,2H,O-CH ₂ ),7.8 45(d,lH,J=8.5Hz,Ar-3),6.746(d,lH,J=2Hz,Ar-6),6.556(dd,lH,J=8 .5 Hz,J=2 Hz，Ar-4);吡嗪环 2. 625(s,3H,6-CH ₃ ),2.599(s,3H,5-CH ₃ ),2.545(s,3H,3-CH ₃ );

¹³ CNMR(125MHZ,CDCl ₃ ):197.5(-C=O),160.0(Ar-C-l),121.2(Ar-C-2),132.7(Ar-C-3 ),106.1 (Ar-C-4)，164.4(Ar-C-5)，99.3(Ar-C-6)，70.3(-CH ₂ -O)，55.6(O-CH ₃ )，32.0(-CH ₃ )，吡嗪环上 SC:151.7 (C-2),144.9(C-3),148.9(C-5),149.8(C-6),21.8(6-CH ₃ ),21.5(5-CH ₃ ),20.6 ( 3-CH ₃ )。

制备实施例 11 LQC-Y10 (化合物 10)的合成

将实施例 1将实施例 1制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 3.26mmol、 莽草酸 3.4mmol置于 50ml圓底烧瓶， 加入 30ml DMF , 待混合物溶解后， 加 入 3mmol的三乙胺， 加热回流 3.5h, TLC监测反应原料基本消失， 停止反应， 反应液加入 30ml乙酸乙酯， 减压浓缩， 残渣加 4ml曱醇溶解， 加入 2.8g硅胶 减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚： 丙酮 =5 : 3洗脱， 得到白色粉末 0.46g, 产 率 43.8% , 熔点 184.3~185.4 °C。 化合物 10氢谱和碳语数据如下：

¹ HNMR(500MHZ,DMSO-d ⁶ ):6.601(d,lH,2-H),5.196(s,2H,O-CH ₂ ),4.618(brs,lH,3-H),4.1 9908，1 4-¾，3.83508，1 5-¾，3.55908，1 66-¾，2.042((1(1，1 6&- ;吡嗪环 2.450(s，3H，6- CH3),2.422(s,3H,5-CH ₃ ),2.407(s,3H,3-CH ₃ );

1 ³ CNMR(125MHZ,DMSO-d6):166.3(-COOH),140.8(C-l),127.6(C-2 ),70.4(C-3),67.3(C-4), 65.9(C-5)，30.0(C-6)，65.2(-CH ₂ -O)，吡嗪环上 δ C: 151.4(C-2), 145.2(C-3), 148.9(C-5), 149.1 (C-6) ,21.7(6-CH ₃ ),21.5(5-CH ₃ ),20.6 ( 3-CH ₃ )

制备实施例 12 LQC-Y11(化合物 11)的合成 将实施例 1 制备的 2-溴代曱基 -3,5,6-三曱基吡嗪 3.0mmol、 黄芩素 1.48mmol置于 25ml三颈瓶， 加入 9ml DMF和 6ml丙酮， 待混合物溶解后， 加入 0.5g的无水碳酸钾， 氮气保护， 95 °C搅拌 6.5h, TLC监测反应原料基本 消失， 停止反应， 反应液加入 30ml5%碳酸氢钠水溶液稀释， 45ml乙酸乙酯萃 取， 合并萃取液蒸干， 残渣少量氯仿复溶， 加入 2.0g硅胶减压蒸干拌样， 洗 脱剂为石油醚： 丙酮 =7: 1洗脱， 得到淡黄色粉末 0.48g, 产率 60.0%, FAB-MS m/z 539 [M + H] ⁺ , 熔点 227.8~229.0°C。 化合物 8氢谱和碳谱数据如下：

¹ 腿 MR(500MHZ，CDCl ₃ ):12.710(s，lH，5-OH)，7.921〜7.286(m，5H，B环� ��芳氢)， 6.841(s，lH ，8-H)，6.704(s，lH，3-H)，5.281、 5.163(s,4H,0-CH ₂ ); 2.641〜2.480(s，18H， 吡嗪环 -CH ₃ );

1 ³ CNMR(125MHZ,CDC1 ₃ ):182.7(C-4),164.0(C-2),92.2(C-8),105.7(C-3),106.6(C-1 0),126.3( C-2',6'),129.2(C-3',5'),131.3(C-l,),131.5(C-4'),131.9(C-6),7 0.9(7位 -CH ₂ -0醚)， 74.1(6位 -CH ₂ - O醚)， 158.1(C-7)，153.4(C-9)，153.8(C-5)，吡嗪环上 SC: 7位醚结构部分 151.8(C-2)，146.4(C-3)， 148.7(C-5)，150.3(C-6)，21.8(6-CH ₃ )，21.4(5-CH ₃ )，20.7(3-CH ₃ ).6位醚结构部分 150.7(C-2)，144.4( C-3),148.6(C-5),150.2(C-6),21.6(6-CH ₃ ),21.4(5-CH ₃ ),20.3(3-CH ₃ );

效果实施例 1 CAM法观察 LQC-Y对肿瘤血管生成的作用

1.材料

1.1动物

德国罗曼鸡胚蛋,蛋重 50 ~ 60g (中国农业大学胚胎实验中心） 1.2 实验药物

LQC-Y (1-11) (自制， 分别按制备实施例 2-12制备)， 液相色谱 (HPLC)分 析进行纯度鉴定， 纯度≥98%, 符合实验要求。 粉末密封好保存于 4°C。

2.方法

2.1 待测样品制备方法

以无菌明胶海绵为样品载体，事先用打孔器制 成直径 5mm的圓片， 无菌环 境下加入事先配好的川芎嗪系列衍生物，根据 每个药物分子量不同设置不同的 剂量组， 包括： lO g/鸡胚、 2(^g/鸡胚和 4(^g/鸡胚， 空白组为 0.9%的生理盐 水。 无菌环境中风干。

2.2 蛋胚孵育及蛋胚气室的去除方法

种蛋消毒后放入 37°C孵化箱，气室向上,至孵蛋第 7天,在超净台上将蛋胚 用酒精消毒后用牙科钻在蛋胚顶端钻一小孔， 然后小心地去掉周围的蛋壳和壳 膜,使开口约为 1.2 cmxl.2 cm大小；确定加样部位后小心地用注射针头从� ��室 与卵黄分隔处挑破气室膜， 注入 1 ~ 2滴无菌生理盐水， 使气室膜与 CAM膜 分开， 然后用镊子轻轻去除上层的气室膜， 暴露下层的 CAM膜。

2.3 样品加入方法

用镊子轻轻将含药载体置于 CAM和卵黄嚢膜处血管较少的部位,然后用 灭菌透明胶封口,继续孵育 72小时。

2.4 血管测定

孵育结束后,用镊子轻轻去除鸡胚气室端堵塞� �透明胶,轻轻加入曱醇 /丙 酮等体积混合液 1 ~ 2ml,室温固定 lOmin,小心地剥下 CAM膜,置于载玻片上, 观察拍照。采用由载体辐射大、中、小血管的 数目计数分析化合物对血管生成的 影响。

2.5 统计学处理 所有数据采用 SPSS11.0软件包进行统计分析，通过单因素方差� ��析比较 给药组与空白组间差异。 P < 0.05具有统计学意义。

3.结果

LQC-Y给药组分别与空白组小血管数量比较， 均有抑制血管生长作用， 其中 LQC-Y2和 LQC-Y8具有显著抑制作用， 结果见表 1。 表明 LQC-Y均对 对新生血管生长有一定的抑制作用。

LQC-Y对 CAM模型小血管产生的影响 （ 个±8) 空白组 ( x 士 药物组 ( x 士 剂量（ μ g/鸡 药物编号 No. 鸡胚数（枚）

S ) S ) 胚）

LQC-Y 1 10.3±1.50 9.8±2.14 40 20

LQC-Y2 12.5±2.59 4.3±4.18** 10 20

LQC-Y2 12.5±2.59 7·5±3·40* 40 20

LQC-Y3 12.5±2.59 12.0±2.90 10 20

LQC-Y3 12.5±2.59 9.5±4.55 40 20

LQC-Y4 10.3±1.50 9.5±1.76 20 20

LQC-Y5 8.67±1.03 5.67±1.21 20 20

LQC-Y6 10.3±1.50 7·3±3·72 40 20

LQC-Y7 12.0±4.10 7.67±4.32 40 20

LQC-Y8 10.0±2.19 3.83±2.79** 10 20

LQC-Y8 10.0±2.19 1.38±1.22** 40 20

LQC-Y9 8.67±1.03 7.67±2.16 20 20

LQC-Y10 12.5±2.59 9.7±3.98 10 20

LQC-Y10 12.5±2.59 10.8±5.12 40 20

LQC-Y11 10.3±1.50 7.5±3.89 20 20 注： 与空白对照组比较， *P<0.05, **P<0.01

4. 结论

LQC-Y ( 1-11 ) 均有一定抑制血管生长作用， 其中 LQC-Y2 和 LQC-Y8 具有显著抑制作用。 效果实施例 2 MTT法观察 LQC-Y人肝癌细胞 Bel7402细胞增殖的影响 1.材料

1.1瘤株

人肝癌细胞 Bel7402由解放军传染病研究所免疫研究室传代� �种

1.2 实验药物

LQC-Y1.LQC-Y2 、 LQC-Y3 、 LQC-Y4 、 LQC-Y6 、 LQC-Y8 、 LQC-Y10 (自制，分别按上述制备实施例方法制备)，液� ��色谱 (HPLC)分析进行纯度鉴定， 纯度≥98%, 符合实验要求。 粉末密封好保存于 4°C。 用二曱基亚砜溶解为 lml/mg的储存液备用。

2.方法

2.1 细胞培养：

人肝癌细胞 Bel7402细胞复苏，培养瓶传代培养， 待细胞生长到对数生长 期， 准备实验。 用高压过滤的胰酶消化细胞， 制备细胞悬液， 用 0.4%的台盼 蓝染色 3分钟， 用血细胞计数板计数， 活细胞不着色， 死细胞染成蓝色。 通过 台盼蓝鉴定的活细胞数均达到 98 %以上。

2.2 细胞增殖抑制实验

取对数生长期的三种细胞以 lxl0 ⁴ /ml密度接种于 96孔板， 每孔 200uL。 于 37°C , 5 % C0 ₂ 培养箱中培养 24h。吸弃培养液，加入 200ul不同浓度的 LQOY 溶液（以含 4 %小牛血清 DMEM培养液配制终浓度分别为 l(^g, 20 g, 4(^g), 每一浓度设 4个平行孔。培养 24h和 48h后，分别小心吸弃孔内培养上清 lOOul, 每孔加 MTS20 l，混匀， 于 37°C 5%C0 ₂ 培养箱孵育 lh, 用酶标定量测试仪， 492nm处测吸光度。 实验重复 3次。 计算抑制率。

细胞生长抑制率（％)= [(对照组平均 OD值 -用药组平均 OD值） /对照组 平均 OD值] χ100%

3. 结果

LQC-Y ( 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10 )对体外培养的人肝癌细胞 Bel7402均具 有增殖抑制作用， 并呈剂量依赖性， 其中 LQC-Y ( 1、 2、 3、 4、 8)抑制作用 显著， 浓度为 4(^g/ml 时， LQC-Y1、 LQC-Y 2、 LQC-Y 3、 LQC-Y 4、 LQC-Y 8作用 24h后，对 Bel7402细胞的抑制率分别 86.44%、 66.98%、99.16%、 86.44%、 94.43%, 随着药物浓度的降低， 抑制率逐渐下降。 实验结果表明 LQC-Y 1、 LQC-Y 2、 LQC-Y 3、 LQC-Y 4、 LQC-Y 8对 Bel7402细胞的具有显著的抑制 作用， LQC-Y 3高浓度时抑制效果最好。 （表 2 )

LQC-Y对 Bel7402细胞株的增殖抑制作用

浓度 1L ¾抑制率 ( ：% )

( g/ml) LQC-Y 1 LQC-Y2 LQC-Y3 LQC-Y4 LQC-Y6 LQC-Y8 LQC-Y 10

10 67.39% 20.09% 34.53% 39.31% 26.75% 39.31% -

20 76.66% 61.2% 89.07% 44.58% 67.23% 44.58% 7.82%

40 86.44% 66.98% 99.16% 94.42% 81.21% 54.07% 5.69%

4. 结论

LQC-Y 1、 LQC-Y2、 LQC-Y3、 LQC-Y4、 LQC-Y8对 Bel7402细胞的具有 显著的抑制作用，其中 LQC-Y3高浓度时抑制效果最好,抑制率达到了 99.16%。 效果实施例 3 LQC-Y 2对荷瘤 S180小鼠抑瘤作用

1.材料

1.1实验动物和瘤株：

健康雌性 Balb/C小鼠， 体重 18 ~ 22g, 购自军事医学科学院实验动物中 心（合格证号： SCXK- (军） 2007-004)。 小鼠肉瘤细胞 S 180由 302医院中药研 究所惠赠， 荷瘤 S180腹水小鼠， 每 7天传代一次。

1.2 实 3全药物

LQC-Y 2 (自制）， 液相色谱 (HPLC)分析进行纯度鉴定， 纯度 > 98%, 符合 实验要求。 油状物密封好保存于 4°C。

注射用环磷酰胺： 山西普德药业有限公司。

2. 方法

2.1 模型动物的建立

将已接种 7 天的 S180 小鼠断颈处死， 分别无菌条件下取腹水， 用 RPMI1640培养基洗 2次后用无菌生理盐水制成 2xl0 ⁷ /ml细胞悬液， S180细 胞悬液接种于小鼠右腋皮下， 每只 0.1ml, 接种 50只， 制成实体瘤模型。

2.2 实险分组

60只小鼠按随机数字表法将小鼠分为 6组两大类， 第一类正常对照组， 第二类为 S180实体瘤组： 阳性（环磷酰胺）对照组、 阴性对照组、 低剂量组、 中剂量组、 高剂量组； 每组 10只。 实验重复 3次。

2.3 给药方法

LQC-Y 2用玉米油配制成乳剂，低剂量组剂量为 75mg/Kg, 中剂量组剂量 为 150mg/kg, 高剂量组剂量为 300mg/kg, 阴性对照组注射等容量的玉米油， 阳性对照组注射环磷酰胺注射液 0.02g/(Kg.d), 0.1ml/只， 隔天腹腔注射， 连续 给药 15天。 期间， 每日观察小鼠的一般活动、 皮毛、 粪便等情况。 末次给药 24h后， 皮下接种 S180的小鼠断颈处死， 取瘤、 肝脏、 脾脏。

2.4 脾指数和肝脏指数的计算

实体瘤组全部给药结束后称取小鼠体重，随后 处死，分别用电子天平称取 脾脏和肝脏的重量。 脾脏指数为各组小鼠脾脏重量 (mg)/小鼠的体重 (g) , 肝脏 指数为肝脏的重量 ioogy小鼠的体重 g：)。

2.5 抑瘤率的计算

实体瘤阴性对照组停药次日称重，（摘眼球放 血，收集血清待后续实验使用） 脱颈处死小鼠， 剖取瘤组织， 电子天平称重，计算抑瘤率。

2.6 统计学处理

所有数据采用 SPSS 11.0软件包进行统计分析，计数资料的比较采� � X ² 检验。 P < 0.05具有统计学意义。

3. 实验结果

3.1 LQC-Y 2体内抗癌活性

LQC-Y 2对 S180肉瘤小鼠体重增长没影响， 而阳性对照组体重增长 数偏小。低、中、高剂量组对荷瘤 S180肉瘤小鼠的肿瘤生长抑制率分别为 6.87 %、 35. 88%和 29.15 %。 (表 3)

表 3 LQC-Y 2对小鼠 S 180肉瘤的抑制作用 Qx^) 组别 体重增长（ g ) 瘤重（ g ) 抑瘤率（ % ) 空白对照组

模型组 9.57±2.15 1.31±0.40

环磷酰胺组 8·98±3·80①③ 0·15±0·13④ 88.55 % 低剂量组 6.43±3.79 1.22±0.62 6.87 % 中剂量组 3.78±3.38 0.84±0.53 35.88 % 高剂量组 4·89±1·61 0.92±0.49 29.15 %

-: 1.与正常对照组比较: ®Ρ < 0.05 , ： 0.01

2.与阴性对照组比较: ©Ρ < 0.05 , ： 0.01

3.2 各组 S180小鼠肝、 脾指数的变化

如表 3-2所示， 环磷酰胺组 S180小鼠的肝、 脾等指数均比阴性对照组的 指数小， 有统计学意义。 而 LQC-Y2低浓度小鼠脾指数比阴性对照组的高， 有显著性差异， 肝指数没什么区别。 （表 4 )

LQC-Y 2对 S180小鼠脾脏指数和肝脏指数的影响 ( ±

空白对照组 5.01±0.46 4.10±0.77 模型对照组 5.34±0.50 4.10±1.24 环磷酰胺组 2·91±0·10①④

5·29±0·47①④

低剂量组 5.15±0.50 5·13±1·24①③

中剂量组 4·79±0·28 3.69±0.47

高剂量组 4.95±0.39 4.18±57

注： 1.与正常对照组比较： ① P < 0.05, d)P < 0.01

2.与阴性对照组比较： （DP < 0.05, (DP < o.oi

4. 结论 4.1 LQC-Y 2有一定抑制 S180小鼠肉瘤的生长。

4.2 LQC-Y2可提高荷瘤小鼠的脾指数。

效果实施例 4 LQC-Y 3对荷瘤 S180小鼠抑瘤作用

1.材料

1.1实验动物和瘤株：

健康雌性 Balb/C小鼠， 体重 18 ~ 22g, 购自军事医学科学院实验动物中 心 (合格证号： SCXK- (军) 2007-004)。 小鼠肉瘤细胞 S180由 302医院中药研 究所惠赠， 荷瘤 S180腹水小鼠， 每 7天传代一次。

1.2 实 3全药物

LQC-Y 3 (自制）， 液相色谱 (HPLC)分析进行纯度鉴定， 纯度≥98%, 符合 实验要求。 粉末密封好保存于 4°C。

注射用环磷酰胺： 山西普德药业有限公司。

2. 方法

2.1 模型动物的建立

将已接种 7 天的 S180 小鼠断颈处死， 分别无菌条件下取腹水， 用

RPMI1640培养基洗 2次后用无菌生理盐水制成 2xl0 ⁷ /ml细胞悬液， S180细 胞悬液接种于小鼠右腋皮下， 每只 0.1ml, 接种 50只， 制成实体瘤模型。

2.2 实险分组

60只小鼠按随机数字表法将小鼠分为 6组两大类， 第一类正常对照组， 第二类为 S180实体瘤组： 阳性 (环磷酰胺)对照组、 阴性对照组、 低剂量组、 中剂量组、 高剂量组； 每组 10只。 实验重复 3次。

2.3 给药方法

LQC-Y 3用 0.5%CMC-Na配制， 低剂量组剂量为 75mg/Kg, 中剂量组剂 量为 150mg/kg , 高剂量组剂量为 300mg/kg , 阴性对照组注射等容量的 0.5%CMC-Na, 阳性对照组注射环磷酰胺注射液 0.02g/(Kg.d), 0.1ml/只， 隔天 腹腔注射， 连续给药 15天。 期间， 每日观察小鼠的一般活动、 皮毛、 粪便等 情况。 末次给药 24h后， 皮下接种 S180的小鼠断颈处死， 取瘤、 肝脏、 脾脏。

2.4 脾指数和肝脏指数的计算 实体瘤组全部给药结束后称取小鼠体重,随后� �死,分别用电子天平称取脾 脏和肝脏的重量。脾脏指数为各组小鼠脾脏重 量 (mg)/小鼠的体重 (g) , 肝脏指 数为肝脏的重量 ioogy小鼠的体重 )。

2.5 抑瘤率的计算

实体瘤阴性对照组停药次日称重, (摘眼球放血，收集血清待后续实验使用） 脱颈处死小鼠， 剖取瘤组织， 电子天平称重,计算抑瘤率。

阴性对照组平均瘤重 -给

抑 瘤

+ 药组平均瘤重 χ 100% 率 (％) =

对照组平均瘤重

2.6 统计学处理

所有数据采用 SPSS 11.0软件包进行统计分析， 计数资料的比较采用 X ² 检 验。 P < 0.05具有统计学意义。

3. 实验结果

3.1 LQC-Y 3体内抗癌活性

LQC-Y 3对 S180肉瘤小鼠体重增长没影响， 而阳性对照组体重增长 数偏小。低、中、高剂量组对荷瘤 S180肉瘤小鼠的肿瘤生长抑制率分别为 33.98 %、 37.23 %和 50.00% , 且高剂量组与阴性对照组比较， 具有统计学意义 (表 5)。

表 5 LQC-Y 3对小鼠 S 1 ⁸ 0肉瘤的抑制作用 （X土

组别 体重增长（ g ) 瘤重（ g ) 抑瘤率（％ ) 空白对照组 7. 23 + 2. 16 —

模型组 9. 57 + 2. 15 0. 94 士 0. 41 — 环磷酰胺组 6 . 90 ± 2 . 04① 0. 25 士 0. 16④ 73. 40 %

③ 低剂量 10 . 15 ± 2, . 81① 0. 63士 0. 30 33. 98 % 中剂量 7. 54 + 3. 56 0. 59 士 0. 28 37. 23 % 高剂量 7. 72 + 3. 68 0. 47 士 0. 23③ 50, . 0 %

1.与正常对照组比较： ®P < 0.05 , @P < 0.01 2.与阴性对照组比较： （DP < 0.05, (DP < o.oi

3.2 各组 S180小鼠肝、 脾指数的变化

如表 3-2所示， 环磷酰胺组 S180小鼠的肝、 脾等指数均比阴性对照组的 指数小， 有统计学意义。 而 LQC-Y 3中、 高浓度小鼠脾指数比阴性对照组的 高， 有显著性差异， 肝指数没什么区别。 （表 6 )。

表 6 LQC-Y 3对 S180小鼠脾脏指数和肝脏指数的影响 (x士^)

肝脏指数

组别 脾脏指数（ mg/g )

( 100g/g )

空白对照组 5.01±0.46 4.10±0.77

模型对照组 5.28±0.48 4·33±0·84

环磷酰胺组 5.19±0.33 3·93±1 ·11①④

低剂量组 5.43±0.59 4.36±1.13

中剂量组 5.39±0.46 5·68±1 ·77①④

高剂量组 5.45±0.72 4·82±2·23②

注： 1.与正常对照组比较： （DP < 0.05, (DP < o.oi

2.与阴性对照组比较： （DP < 0.05, (DP < o.oi

4. 结论

4.1 LQC-Y 3可显著抑制 S180小鼠肉瘤的生长。

4.2 LQC-Y 3可提高荷瘤小鼠的脾指数。 毒性实施例 1

一、 实验项目： 小鼠口服急性毒性试验

二、 实验材料：

ICR小白鼠【雌雄各半， 18-22 g,动物许可证编号： SCXK(京）2006-0009】 LQC-Y3 , 白色粉末（自制）， 将 5000mg该药物溶于 100ml 0.5%羧曱基纤 维素钠中， 超声混悬， 现用现配。

三、 实验方法：

检疫合格动物， 给药前称体重， 根据体重进行随机分组， 采用小鼠灌胃器 灌胃给药。 小鼠给药前， 禁食不禁水过夜（连续 14小时）， 于给药当日上午 9: 00开始给药第 1次（ 2000mg/kg )连续观察 1小时，第 1次给药后隔间 6小时, 开始给药第 2次（ 2000mg/kg )，再连续观察 1小时，第 2次给药后隔间 6小时 , 开始给药第 3次（200mg/kg )，然后再连续观察 1小时后给食。

四、 实验结果：

在给药后 12小时内， 未见死亡， 14天内各组小鼠死亡情况见下表：

表 7 LQC-Y3小鼠口服急性毒性试验一般观察结果汇总 表

注： 表示正常状态

五、 小结：

在本次 LQC-Y3 小鼠口服急性毒性试验中， 小鼠给予最大给药量

6000mg/kgBW, 连续观察 14天内， 未出现毒性反应， 表明该药物安全性非常 高。

制剂实施例

制剂实施例 1

取 LQC-Y3 10g, 加入注射剂（包括冻干粉针剂和无菌分装干粉 针剂）适当 辅料（蒸馏水、 聚乙二醇）， 按注射剂（包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针 剂) 常规工艺制备成抗肿瘤药注射剂。

制剂实施例 2

取 LQC-Y3 10g, 加入片剂（包括緩控释片、 骨架片、 包衣片、 分散片等) 适当辅料（淀粉、羧曱基纤维素钠 ), 按片剂（包括緩控释片、 骨架片、 包衣片、 分散片等)常规工艺制备成抗肿瘤药片剂。

制剂实施例 3 取 LQC-Y3 lOg, 加入胶嚢剂适当辅料（淀粉、 微晶纤维素）， 按胶嚢剂 常规工艺制备成抗肿瘤药胶嚢剂。

制剂实施例 4

取 LQC-Y3 10g, 加入乳剂（包括微乳、 纳米乳等)适当辅料（聚乳酸）， 按 乳剂（包括微乳、 纳米乳等)常规工艺制备成抗肿瘤药乳剂。

制剂实施例 5

取 LQC-Y3 10g, 加入颗粒剂适当辅料（羧曱基纤维素钠、 微晶纤维素）， 按颗粒剂常规工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。

制剂实施例 6

取 LQC-Y3 10g, 加入緩释控释剂适当辅料（羧曱基纤维素钠、 微晶纤维 素 ), 按緩释控释剂常规工艺制备成抗肿瘤药緩释控 释剂。

制剂实施例 7

取 LQC-Y3 10g , 加入口服液适当辅料（蒸馏水、 蔗糖）， 按口服液常规 工艺制备成抗肿瘤药口 液。

制剂实施例 8

取 LQC-Y3 10g, 加入脂质体剂型适当 （卵磷脂、 脑磷脂）， 按脂质体常 规工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。

制剂实施例 9

取 LQC-Y 10g, 加入注射剂（包括冻干粉针剂和无菌分装干粉 针剂)适当辅 料， 按注射剂（包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针 剂）工艺制备成抗肿瘤药注射 剂。

制剂实施例 10

取 LQC-Y 10g, 加入片剂（包括緩控释片、 骨架片、 包衣片、 分散片等)适 当辅料， 按片剂（包括緩控释片、 骨架片、 包衣片、 分散片等)工艺制备成抗肿 瘤药片剂。

制剂实施例 11

取 LQC-Y 10g,加入胶嚢剂适当辅料，按胶嚢剂工艺制备� �抗肿瘤药胶嚢 剂。 制剂实施例 12

取 LQC-Y 10g， 加入乳剂（包括微乳、 纳米乳等)适当辅料， 按乳剂（包括微 乳、 纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。

制剂实施例 13

取 LQC-Y 10g，加入颗粒剂适当辅料 ,按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒 剂。

制剂实施例 14

取 LQC-Y 10g,加入緩释控释剂适当辅料，按緩释控释剂� �艺制备成抗肿 瘤药緩释控释剂。

制剂实施例 15

取 LQC-Y 10g,加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备� �抗肿瘤药口服 液。

制剂实施例 16

取 LQC-Y 10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺 制备成抗肿瘤药 脂质体剂型。