La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de benzoxathiépines de formule générale

dans laquelle : Ri et R2, identiques ou différents, représentent : - un atome d'hydrogène ; - un atome de fluor ou un atome de chlore ; - un groupe hydroxy ; - un radical alkyle choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ; - un radical alcoxy choisi parmi les radicaux méthoxy, éthyloxy, propyloxy ou isopropyloxy ; - lorsque les groupes Ri et R2 occupent des positions adjacentes sur le cycle aromatique, alors RjR2 représentent -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCH2O- Ou -CH2CH2O- ; R3 représente : - un radical alkyle, choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ; - un groupe hydroxy ou un radical méthoxy ; ' R4 représente : - un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R5 et R6 identiques ou différents représentent : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle ; - un radical alcoxy choisi parmi les radicaux méthoxy, éthyloxy ou isopropyloxy ; - un radical alkylthio choisi parmi les radicaux méthylthio, éthylthio ou isopropylthio ; . - un radical alkylamino choisi parmi les radicaux N-méthylamino ou N3N- diméthylamino ; ou R4R5 représentent un radical choisi parmi les radicaux -CH2CH2-, -CH2O-, - CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR4- et R6 est tel que défini précédemment, leurs sels d'addition et les hydrates de ces sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes tautomères, les énantiomères, les mélanges d'énantiomères et les stéréoisomères purs ou en mélange racémique ou non. Le nouveau procédé, objet de la présente invention, s'applique plus particulièrement aux composés de formule (la),

dans laquelle : R3 représente un radical alkyle choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; ou bien R4R5 représentent un radical -CH2CH2- ; leurs sels d'addition et les hydrates de ces sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes tautomères, les énantiomères, les mélanges d'énantiomères et les stéréoisomères purs ou en mélange racémique ou non. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les composés de formule (la) préférés sont : N-{3-[(2-Méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl}-3,4-dihy dro-2H-l,5- benzoxathiépin-3 -aminé ; 2-{[3-(3,4-Dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-ylamino)-2-méth ylpropyl]sulfanyl}-6- méthylphénol, leurs sels d'addition et les hydrates de ces sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes tautomères, les énantiomères, les mélanges d'énantiomères et les stéréoisomères purs ou en mélange racémique ou non. Le nouveau procédé s'applique aux composés de formule (1) et plus particulièrement à ceux de formule (la) dont l'atome de carbone stéréogénique C(3) du fragment 3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiépine est de configuration absolue (R) et dont l'atome de carbone stéréogénique qui porte le groupe R3 est de configuration absolue (S). Les descripteurs (R) et (S), utilisés pour spécifier la configuration absolue des atomes stéréogéniques contenus dans les molécules de formule (1), sont définis tels que dans la règle de priorité de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S. H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994). Dans un autre mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, les composés de formule (la) sont choisis parmi les stéréoisomères suivants : (3R)-N- { (2S)-3-[(2-Méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl} -3 ,4-dihydro-2H- 1,5- benzoxathiépin-3 -aminé ; 2-({(2S)-3-[(3R)-3,4-Dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-ylamin o]-2- méthylpropyl } sulfanyl)-6-méthylphénol, leurs sels d'addition et les hydrates de ces sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans la présente invention, les stéréoisomères sont considérés comme purs s'ils sont associés avec moins de 1% d'un autre stéréoisomère ou , d'un mélange d'autres stéréoisomères (i.e., excès diastéréoisomérique > 98%, l'actualité chimique 2003, 11/12, 10-4). Les composés de formule générale (1) sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 02/081464 et revendiqués comme utiles dans le traitement de l'angor stable, l'angor instable, l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long d'origine congénitale, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme cardiaque. Les composés de formule (1) peuvent être synthétisés selon le procédé décrit dans WO 02/081464. Cependant, le procédé en question présente plusieurs inconvénients : il met en œuvre des matières premières et des réactifs coûteux dont certains sont potentiellement explosifs ; alors que le rendement global en composé de formule (1) est faible, la quantité de sous-produits engendrée est considérable ; certaines étapes de synthèses ne sont pas reproductibles. Compte tenu de ces éléments, le procédé décrit dans WO 02/081464 est extrêmement difficile à réaliser, voire irréalisable, au plan semi-industriel ou industriel. L'objet de la présente invention concerne précisément un nouveau procédé de synthèse des composés de formule (1) et en particulier ceux de formule (la) qui, contrairement à celui illustré dans WO 02/081464, est tout à fait réalisable à l'échelle semi-industrielle ou industrielle. A ce titre, le procédé de l'invention constitue une amélioration majeure par rapport au procédé antérieur et fournit une voie d'accès particulièrement avantageuse aux composés de formule (1) et en particulier ceux de formule (la) dont le potentiel thérapeutique est important.

Un premier aspect de l'invention concerne donc l'amélioration du procédé de synthèse des composés de formule (1) et plus particulièrement ceux de formule (la) par réduction du nouvel intermédiaire de formule (9), respectivement du nouvel intermédiaire (9a)

de préférence obtenu par condensation des composés de formule (5) et (7) ou (8)

et plus particulièrement par condensation des composés de formule (5) et (7a) ou (8a)

dans lesquelles les radicaux Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations données à propos de la formule (1) ou, de préférence, celles données à propos de la formule (la). Le stéréoisomère préféré des composés de formule (1), (la) et (9), (9a) est, dans tous les cas, celui dont les atomes de carbone stéréogéniques du fragment 3,4-dihydro-2H-l,5- benzoxathiépine et de la chaîne propionamine/propionamide sont de configuration absolue (R) et (S), respectivement. La présente invention concerne également les nouveaux intermédiares de synthèse de formule (9) et plus particulièrement ceux de formule (9a). Un deuxième aspect de l'invention comprend l'amélioration du procédé de synthèse des composés de formule (5)

dans laquelle les radicaux Rl et R2 ont les significations données à propos de la formule (1) selon lequel un composé de formule (2)

est traité par un ester de cystine, de préférence un ester de L-cystine, pour donner le composé de formule (3)

dans laquelle R représente un radical méthyle, qui par réduction au moyen d'un agent donneur d'hydrure fournit le composé de formule (4)

qui est cyclisé, chimiosélectivement, pour donner les composés de formule (5), dans lesquels Rj et R2 ont les significations données à propos de la formule (1) ou, de préférence, celles données à propos de la formule (la). L'énantiomère préféré des composés de formule (3), (4) et (5) est, dans tous les cas, celui dont l'atome de carbone stéréogénique est de configuration absolue (R). Ce deuxième aspect de l'invention comprend préférentiellement l'amélioration du procédé de synthèse du composé de formule (5a), analogue des composés de formule (5) ci-dessus pour lequel Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène selon lequel on met en œuvre les composés de formules (2a), (3a) et (4a), analogues des composés de formule (2), (3) et (4) respectivement et pour lesquels Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, dans le procédé décrit ci-dessus pour l'obtention des composés de formule (5).

Un troisième aspect de l'invention inclut le procédé de synthèse des nouveaux intermédiaires de formule (7) et (8)

et plus particulièrement des nouveaux intermédiaires de synthèse (7a) et (8a) :

selon lequel le composé du type méthyl 3-[(méthylsulfonyl)oxy]proponoate substitué en position 2, de formule (6)

R, est traité par l'arylthiophénol approprié en présence d'une base organique et/ou minérale pour donner le composé de formule (7), ou plus particulièrement (7a),

(7) (7a) qui peut être hydrolyse en l'acide correspondant de formule (8), ou plus particulièrement

dans lesquels les groupes R3, R4, R5 et R6 ont les significations données à propos de la formule (1) ou, de préférence, celles données à propos de la formule (la). L'énantiomère préféré des composés de formule (6) est celui dont l'atome de carbone stéréogénique est de configuration absolue (R) alors que l'énantiomère préféré des composés de formule (7), (8), (7a) et (8a) est celui dont l'atome de carbone stéréogénique est de configuration absolue (S). Ce troisième aspect de l'invention concerne également les composés de formules (7), et plus particulièrement (7a), à l'exception des composés pour lesquels R3 représente un radical méthyle tandis que R4, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. Le brevet US-3,636,074 divulgue en effet un tel composé. Ce dernier n'est toutefois pas préparé par un procédé analogue à celui qui fait l'objet de la présente invention, et il n'est pas utilisé comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de benzoxathiépine. Dans ce troisième aspect, l'invention concerne aussi les composés de formule (8) ou plus particulièrement les composés de formule (8a).

Le procédé de préparation des composés de formule générale (1) et en particulier ceux de formule (la), objet de la présente invention est nouveau, plus économique et plus respectueux de l'environnement que le procédé antérieur (WO 02/081464). De plus, contrairement au procédé antérieur, il est réalisable au plan semi-industriel ou industriel. Plus spécifiquement, selon l'état de la technique antérieur (WO 02/081464), les composés de formule (1) et en particulier ceux de formule (la) provenaient d'une réaction d'ammation réductrice entre le composé de formule (5) et l'aldéhyde de formule (A), cf. schéma I. Schéma I

Toutefois, l'aldéhyde de formule (A), en particulier lorsque le radical R3 représente un groupe méthyle, était instable à la fois chimiquement et stéréochimiquement ; l'instabilité de certains aldéhydes du type de (A) avaient déjà été rapportée e.g., J. Org. Chem. 1987, 52(8), 316-8 ; J. Org. Chem. 2003, 68(12), 5002-5 ; Organic Process Research & Development 2004, 8(1), 92-100. De ce fait, le composé de formule (A) était préparé de façon transitoire à très basse température (< -6O0C) puis piégé, in situ, au moyen de l'aminé (5) et d'un excès de l'agent réducteur. Déjà à l'échelle du laboratoire, le rendement chimique ainsi que la pureté stéréochimique du composé (1) et plus particulièrement ceux de formule (la) lorsque R3 = CH3, obtenus étaient fortement variables et dépendants des conditions opératoires et de la qualité des produits et des réactifs utilisés. La séquence réactionnelle mise en œuvre n'était donc pas reproductible. Du fait de la nature de certains réactifs utilisés (e.g., chlorure d'oxalyle et dichlorométhane), de la nature de certains des sous-produits formés (e.g., diméthylsulfure) et de la complexité du protocole expérimental (e.g., très basse température et ajouts séquentiels de plusieurs composés parfois en excès) cette séquence réactionnelle était techniquement extrêmement difficile à réaliser, voire irréalisable, au plan semi-industriel ou industriel. Le nouveau procédé de l'invention (cf. schéma II) présente l'avantage, entre autres, de ne faire intervenir que des composés stables chimiquement et stéréochimiquement. Schéma II

Ainsi : selon la méthode (a), l'aminé de formule (5) et l'ester de formule (7) sont condensés en présence d'un dérivé d'alkylaluminium tel que, par exemple, de l'hydrure de diisobutylaluminium selon une méthode analogue à celle rapportée dans Tetrahedron Lett. 2001, 42(51), 9039- 4L Selon la méthode (b), l'aminé de formule (5) et l'acide de formule (8) sont condensés au moyen d'un agent de couplage tel que, par exemple, le carbonyl diimidazole selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem. 2003, 68(7), 2633-38. L'amide (9), formé par l'une des méthodes (a) ou (b), est généralement un composé cristallin, stable chimiquement et stéréochimiquement qui peut être purifié, si on le désire, par recristallisation. Le composé de formule (9) est ensuite réduit, sans diminution de la pureté stéréochimique, en l'aminé de formule (1) au moyen d'un complexe de borane tel que, par exemple, le complexe borane-THF. Le composé de formule (1) peut être ensuite, si on le souhaite, salifié au moyen d'un acide organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Le nouveau procédé est donc reproductible, robuste et réalisable au plan semi- ou industriel. Un aspect additionnel de la présente invention consiste en l'amélioration du procédé de synthèse de l'aminé de formule (5). Dans la demande de brevet WO 02/081464, la synthèse du composé (5) utilisait comme matières premières un 2-hydroxy-benzenethiol approprié et la N-Boc-L-sérine. La synthèse du composé (5), selon la voie proposée, comprenait alors cinq étapes dont deux faisaient appel à des réactions de type Mitsunobu et une à l'hydrolyse d'un groupement protecteur. Or, les deux réactions de type Mitsunobu engendraient une quantité de sous- produits (Le., triphénylphosphine oxyde et hydrazinodicarboxylate d'alkyle) très • supérieure à celle du produit cible (> 400% en poids), difficiles à séparer de ce dernier et non recyclables. De plus, un des réactifs utilisé (i.e., diazodicarboxylate d'alkyle) est connu pour son instabilité. La déprotection de la fonction aminé primaire, en dernière étape, occasionnait aussi une perte de poids importante (> 50%) en composé de formule (5). Enfin, les produits de départ tels que les 2-hydroxy-benzenethiols sont, généralement, fortement odorants, difficiles à obtenir et/ou à conserver purs car facilement oxydables. En termes d'économie d'atomes, de traitement des effluents et donc de prix de revient, la préparation de l'aminé (5) selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 02/081464, présentait un bilan très défavorable. Comparativement, la préparation de l'aminé de formule (5) selon le procédé de l'invention, est beaucoup plus avantageuse (cf. schéma III).

'

Schéma III

Ainsi, la réaction du diméthylester de L-cystine [32854-09-4] sur un sel de diazonium approprié de formule (2) selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet US 5,599,992, conduit au composé de formule (3). Cette méthodologie, bien que classique en chimie organique (e.g., WO 00/39079), n'a jamais été appliquée dans le cas d'un diester de cystine. L'amino-ester de formule (3) n'est pas purifié mais réduit en l'amino- alcool de formule (4) au moyen d'un agent donneur d'hydrure tel que, par exemple, l'hydrure de lithium-aluminium. Le composé (4) n'est pas purifié mais cyclisé, chimiosélectivement, en l'aminé de formule (5). La dite aminé (5) peut être soit engagée en l'état dans la réaction suivante, soit salifiée, par exemple sous forme d'un chlorhydrate. L'aminé de formule (5) ou son chlorhydrate peut être utilisé dans la réaction de couplage avec les composés de formule (7) ou (8), cf. exemple 4, méthode (c). L'accès au composé de formule (5) selon l'invention, comporte donc moins d'étapes et procède avec un meilleur rendement que celui proposé dans WO 02/081464. Le nouveau procédé permet, également, d'éviter les inconvénients inhérents au procédé antérieur tels que, l'emploi de matières premières difficilement accessibles, de réactifs coûteux, la formation de quantités considérables de sous-produits et l'utilisation de groupement protecteur. Un autre aspect additionnel de l'invention inclut le procédé de préparation des nouveaux intermédiaires de formule (7) et (8), cf. schéma IV.

Schéma IV

Ainsi, la fonction alcool du méthyl 3-hydroxy-2-alkyl-propanoate est d'abord activée sous la forme d'un mésylate de formule (6) puis déplacée par le thiophénol approprié pour donner le composé de formule (7). Le composé de formule (7) peut être : soit engagé directement dans la réaction de condensation avec l'aminé (5), méthode (a), schéma II ; soit hydrolyse en l'acide correspondant de formule (8) puis engagé dans la réaction de condensation avec l'aminé (5), méthode (b), schéma IL Le dit acide (8) est cristallin, stable chimiquement et stéréochimiquement et peut être, si on le désire, purifié par recristallisation ce qui, dans certains cas particuliers, peut représenter un avantage. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 : (3R)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (5a-l) [470662-82-9]

Etape 1 : 2-Fluorobenzènediazonium (2a-l) [45660-02-4] Dans un ballon, on ajoute 4,1 mL (48,8 mmoles) d'acide chlorhydrique à 36% à une solution de 2,36 mL (24,4 mmoles) de fluoroaniline dans 15 mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est porté à 60 0C pendant 15 minutes puis refroidi à 0 °C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 1,68 g (24,4 mmoles) de nitrite de sodium dissous dans 10 mL d'eau distillée. La température du mélange est maintenue entre 2-5°C pendant toute la durée de l'addition et le mélange agité pendant 15 minutes après la fin de l'addition. La solution aqueuse homogène contenant le composé (2a- 1) est utilisée directement dans l'étape suivante.

Etape 2. : Méthyl S-(2-fluorophényl)-L-cystéinate (3a-l) A une solution de 4,16 g (12,2. mmoles) de dichlorhydrate de diméthylester de L-cystine et 328 mg (2,44 mmoles) de CuCl2 dans 19 mL d'eau distillée maintenue à 50-55 0C, on ajoute goutte à goutte (environ 30 minutes) la solution aqueuse contenant le sel de diazonium (2a- 1) obtenue à l'étape 1. Le milieu réactionnel, hétérogène, est agité pendant 5 minutes après la fin du dégagement gazeux puis refroidi à température ambiante et lavé à l'éther éthylique. La phase aqueuse est neutralisée par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 32% (5,6 ml, 94 mmoles) puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution de bisulfite de sodium à 10% puis par de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient une huile brune (3,7 g) que l'on engage sans autre purification dans l'étape suivante. 1H RMN (CDCl3) δ : 1,69 (Is, 2H échangeables); 3,15 (dd, IH) ; 3,30 (dd, IH) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,62 (m, IH) ; 7,08 (d, IH) ; 7,12 (d, IH) ; 7,26 (m, IH) ; 7,46 (dd, IH) ; IR (lames) υ : 1739 cm"1.

Etape 3 : (2R)-2-amino-3-[(2-fluorophényl)sulfanyl]propan-l-ol (4a- 1) Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 23,9 mL (23,9 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium (IM dans le THF). La solution est refroidie à 0 0C puis on ajoute 4,57 g (19,9 mmoles) de méthyl S-(2-fluorophényl)-L-cystéinate (3a-l) dilués dans 21 mL de THF anhydre. La solution est agitée à 0 0C pendant' 1 heure puis à température ambiante pendant trente minutes. Le milieu réactionnel est hydrolyse par ajouts successifs de 2,7 mL d'eau, 0,9 mL de soude à 15% dans l'eau puis 0,9 mL d'eau. La suspension est agitée pendant trente minutes à température ambiante en présence de sulfate de sodium puis filtrée sur filtre de silice. Le précipité est lavé avec du THF puis le filtrat concentré sous pression réduite. On obtient une huile brune (3,56 g) que l'on engage sans autre purification dans l'étape suivante. 1H RMN (CDCl3) δ : 1,45 (Is, 2H échangeables) ; 1,86 (m, IH) ; 2,79 (dd, IH) ; 3,08 (dd, IH) ; 3,43 (dd, IH) ; 3,64 (dd, IH) ; 3,75 (m, IH) ; 7,06 (d, IH) ; 7,10 (d, IH) ; 7,25 (m, IH) ; 7,42 (dd, IH).

Etape 4 : (3R)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3 -aminé (5a-l) [470662-82-9] Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 3,55 g (17,6 mmoles) de (2R)-2-amino-3-[(2-fluorophényl)sulfahyl]propan-l-ol (4a-l) et 71 mL de dioxane. La solution est refroidie à 0 0C puis on ajoute par portions 9,90 g (88,2 mmoles) de tert- butylate de potassium. On agite à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu repris par de l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau, de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. L'huile brune ainsi obtenue est reprise par une solution de HCl 2,2N dans l'éthanol (10,9 mL). Le mélange est concentré sous pression réduite et le chlorhydrate du composé du titre est précipité par addition d'éther isopropylique. Le solide est filtré, lavé avec de l'éther isopropylique puis séché sous vide. On obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un solide crème (2,73 g, 12,5 mmoles). Rendement sur 4 étapes : 51% ; F = 235 °C ; [α] = + 48,9 (c = 0,350, méthanol) ; 1H RMN (CDCl3) δ : 1,69 (Is, 2H échangeables) ; 2,77 (dd, IH) ; 3,17 (dd, IH) ; 3,42 (m, IH) ; 4,07 (dd, IH) ; 4,12 (dd, IH) ; 6,96 (m, 2H)' ; 7,14 (dt, IH) ; 7,36 (dd, IH). 1H RMN (DMSOd6) δ : 3,12 (dd, IH) ; 3,21 (dd, IH) ; 3,81 (m, IH) ; 4,21 (dd, IH) ; 4,31 (dd, IH) ; 7,09 (m, 2H) ; 7,28 (td, IH) ; 7,45 (dd,lH) ; 8,64 (Is, 3H échangeables).

Exemple 2 : Méthyl (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-l)

Etape 1 : Méthyl (2R)-2-méthyl-3-[(méthylsulfonyl)oxy]propanoate (6a- 1) Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 4 g (33,9 mmoles) de méthyl (2R)-3-hydroxy-2-méthylpropanoate, 5,43 mL (38,9 mmoles) de triéthylamine, 4,68 g (33,9 mmoles) de carbonate de potassium et 40 mL de THF anhydre. A cette solution maintenue à 0 °C, on ajoute 2,88 mL (37,2 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité blanc formé est filtré, rincé par du THF et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'éther éthylique et la phase organique lavée à l'eau jusqu'à neutralité de l'eau de lavage. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (5,13 g) que l'on engage sans autre purification dans l'étape suivante. 1H RMN (CDCl3) δ : 1,26 (d, 3H) ; 2,90 (m, IH) ; 3,03 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 4,27 (dd, IH) ; 4,38 (dd, IH) ; IR (lames) ^ 966, 1736 Cm'1.

Etape 2 : Méthyl (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-l) Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 4,72 mL (38,8 mmoles) de 2-méthoxythiophénol, 10,72 g (77,6 mmoles) de carbonate de potassium, 5,13 g de méthyl (2R)-2-méthyl-3-[(rnéthylsulfonyl)oxy]propanoate (6a-l) dilués et 100 mL de THF anhydre puis 329 mg (0,97 mmole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Le milieu réactionnel est porté à 60 0C pendant 24 h sous agitation vigoureuse puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau et est extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution de soude IN, par de l'eau, de la saumure puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans du méthanol et concentré puis repris dans du méthanol (10ml / Ig de résidu). Le bis(methoxyphenyl) disulfide [13920-94-0] qui précipite lentement est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale (6.4 g, 26.6 mmoles). Rendement sur 2 étapes : 69% ; [α] = - 71,6 (c = 0,173, méthanol) ; 1H RMN (CDCl3) δ : 1,28 (d, 3H) ; 2,67 (m, IH) ; 2,88 (dd, IH) ; 3,25 (dd, IH) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,86 (d, IH) ; 6,91 ( dd, IH) ; 7,21 (dd, IH); 7,32 (d, IH) ; IR (lames) υ : 1732 cm"1 ; HPLC, colonne Chiralcel OD (hexane / isopropanol 98 : 2, 1 rnL/min) : temps de rétention Tr = 13.28 min.

Etape 3 : Acide (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoïque (8a-l)

Dans un ballon, on introduit 7,11 g (29,6 mmoles) de méthyl (2S)-3-[(2- rήéthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a- 1) et 35,5 mL de THF. On ajoute 6,21 g (0,148 mole) de LiOH-H2O dissous dans 35,5 mL d'eau. Le mélange est agité a 50 0C pendant 12 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du toluène. La phase aqueuse est acidifiée (pH = 2) par ajout d'acide chlorhydrique à 36% puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (5 g, 22,1 mmoles) qui peut être, si on le désire, recristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement sur 3 étapes : 65% ; F = 103 °C ; [α] = - 41,5 (c ≈ 0,492, méthanol) ; 1H RMN (CDCl3) δ : 1,31 (d, 3H) ; 2,69 (m, IH) ; 2,88 (dd, IH) ; 3,27 (dd, IH) ; 6,86 (d, IH) ; 6,91 (dd, IH) ; 7,22 (dd, IH) ; 7,34 (d, IH) ; 10,85 (Is, IH échangeable) ; IR (KBr) υ: 1720, 3114 cm"1 ; HPLC, colonne Chiralcel OD (hexane / éthanol / TFA 95 : 5 : 0.5, 1 mL/min) : Tr = 14.57 min. Analyse CnHi4O3S : Calc.% : C58,38 H6,24 Tr. : C58,41 H6,32

Exemple 3 : Méthyl (2R)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-2)

(R) \ CH,

Etape 1 : Méthyl (2R)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-2) En procédant comme dans l'étape 2 de l'exemple 2 mais en utilisant le méthyl (2S)-2- méthyl-3-[(méthylsulfonyl)oxy]propanoate [142402-78-6] à la place du méthyl (2R)-2- méthyl-3-[(méthylsulfonyl)oxy]propanoate (6a-l) on obtient le composé du titre. [α] = + 67,1 (c = 0,368, méthanol) ; HPLC, colonne Chiralcel OD (hexane / isopropanol 98 : 2, 1 mL/min) : Tr = 16.47 min.

Etape 2 : Acide (2R)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoïque (8a-2)

En procédant comme dans l'étape 3 de l'exemple 2 mais en utilisant le méthyl (2R)-3- [(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-2) à la place du méthyl (2S)-3- [(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoate (7a-l) on obtient le composé du titre, [α] = + 43,3 (c = 0,455, méthanol) ; HPLC, colonne Chiralcel OD (hexane / éthanol / TFA 95 : 5 : 0.5, 1 mL/min) : Tr = 18.09 min.

Exemple 4 : (2S)-N-[(3R)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-yl]-3-[(2- méthoxyphényl)sulfanyl] -2-méthylpropanamide (9a- 1 )

Méthode (a) : Le chlorhydrate de (3R)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (1,5 g, 6.89 mmoles) est ajouté à température ambiante à une solution de NaOH ION (10 ml). Le mélange est ensuite extrait par de l'éther éthylique, la phase organique lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane ou du toluène et concentrée sous vide. L'aminé (5a- 1) est récupérée sous la forme d'une huile incolore (1,1 g, 6,07 mmoles) utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Rendement : 88% ; Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 1,1 g de (3R)-3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (6,07 mmoles) et 10 ml de THF. A cette solution refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte un solution d'hydrure de diisopropylaluminium IM dans le THF (6,7 ml, 6.7 mmoles). Lorsque le dégagement gazeux à cessé, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis refroidi à 00C. On ajoute le méthyl (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2- méthylpropanoate (7a- 1), 1,6 g, 6,67 mmoles, puis on chauffe le mélange à 5O0C pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en sel de Rochelle (70 ml) et le mélange agité jusqu'à ce qu'il devienne limpide. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, la phases organiques réunies sont lavées à l'eau, à l'eau salée, séchées sur sulfate de sodium puis filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'éther diisopropylique, concentré puis repris dans de l'éther diisopropylique. Le composé du titre cristallise alors lentement. Le précipité est filtré, lavé avec de l'éther diisopropylique froid et séché sous vide. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (1,3 g, 3,34 mmoles). Rendement : 55% ;

Méthode (b) : Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 200 mg (0,884 mmole) d'acide (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoïque (8a-l) et 2 mL de THF anhydre. On ajoute alors 148 mg (0,91 mmole) de N,N'- carbonyldiimidazole par fractions. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis on ajoute 160 mg (0,884 mmole) de (3R)-3,4-dihydro-2H-l,5- benzoxathiépin-3 -aminé (5a-l) dissous dans 1,5 mL de THF anhydre. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu est hydrolyse par 2 mL d'une solution H3PO4 3M. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution H3PO4 IM, une solution saturée en NaHCO3, de l'eau et de la saumure puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (264 mg, 0,678 mmole). Rendement : 77% ;

Méthode (c) : Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 200 mg (0,884 mmole) d'acide (2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropanoïque (8a-l) et 3,5 mL de THF anhydre. On ajoute alors 148 mg (0,91 mmole) de N,N'- carbonyldiimidazole par fractions. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis on ajoute 193 mg (0,884 mmole) de chlorhydrate de (3R)-3,4-dihydro-2H- l,5-benzoxathiépin-3-amine et 0,219 mL (1,33 mmoles) de diisopropyléthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est traité comme dans la méthode (b) pour donner le composé du titre (250 mg, 0,642 mmole). Rendement : 73% ; F =102 0C ; [α] = - 46,14 (c = 0,485, méthanol) ; 1H RMN (CDCl3) δ :1,28 (d, 3H) ; 2,50 (m, IH) ; 2,93 (m, 2H) ; 3,03 (dd, IH) ; 3,22 (dd, IH) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,92 (m, IH) ; 4,32 (dd, IH) ; 4,60 (m, IH) ; 6,77 (Id, IH) ; 6,95 (m, 4H) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,37 (d, IH) ; 7,44 (d, IH) ; IR (KBr) υ : 1640, 3278 cm"1 ;

Exemple 5 : (3R)-N-{(2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }-3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (Ia-I) [470454-73-0] Dans un ballon maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 250 mg (0,642 mmole) de (2S)-N-[(3R)-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-yl]-3-[(2- méthoxyphényl)sulfanyl]- 2-méthylpropanamide (9a-l) et 7,5 mL de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte 3,21 mL (3,21 mmoles) de BH3 «THF IM puis on chauffe la solution au reflux pendant lh30. Le mélange est refroidi, concentré sous pression réduite, repris par 20 mL de méthanol puis acidifié par de l'acide chlorhydrique à 36%. Le milieu est porté 4 heures à reflux puis agité 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis rendu basique (pH = 10) par ajout de soude concentrée. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (232 mg, 0,618 mmole). Rendement : 96% ; 1H RMN (CDCl3) δ : 1,10 (d, 3H) ; 1,66 (Is, IH échangeable) ; 1,92 (m, IH) ; 2,63 (dd, IH) ; 2,77 (dd, IH) ; 2,79 (dd, IH) ; 2,94 (dd, IH) ; 3,08 (dd, IH) ; 3,10 (dd, IH) ; 3,14 (m, IH) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,07 (dd, IH) ; 4,24 (dd , IH) ; 6,84 (d, IH) ; 6,93 (d, IH) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,33 (m, 2H) ; HPLC, Colonne Chiracel OJ, thermostatée à 40°C (méthanol / éthanol / diéthylamine 49.95 : 49.95 : 0.1, lml/min) : Tr = 25.11 min ; La pureté optique du composé (Ia-I), calculée à partir des rapports des aires sous la courbe des 4 stéréoisomères, est de 98.5% (excès diastéréoisomérique = 97%). Exemple 6 : (3R)-N-{(2R)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }-3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (la-2) [470454-75-2] HPLC, Colonne Chiracel OJ, thermostatée à 400C (méthanol / éthanol / diéthylamine 49.95 : 49.95 : 0.1, lml/min) : Tr - 16.89 min.

Exemple 7 : (3S)-N-{(2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }-3,4-dihydro- 2H- 1 , 5 -benzoxathiépin-3 -aminé ( 1 a-3 ) HPLC, Colonne Chiracel OJ, thermostatée à 40°C (méthanol / éthanol / diéthylamine 49.95 : 49.95 : 0.1, lml/min) : Tr = 20.09 min.

Exemple 8 : (3S)-N-{(2R)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }-3,4- dihydro-2H- 1 ,5-benzoxathiépin-3 -aminé ( 1 a-4) HPLC, Colonne Chiracel OJ, thermostatée à 40°C (méthanol / éthanol / diéthylamine 49.95 : 49.95 : 0.1, lml/min) : Tr = 14.94 min.

Exemple 9 : (3R)-N-{(2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }-3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3 -aminé, bromhydrate (Ia-Ib) A une suspension de (3R)-N-{(2S)-3-[(2-méthoxyphényl)sulfanyl]-2-méthylpropyl }- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiépin-3-amine (1 g, 2,66 mmoles) dans 20 ml d'eau on ajoute 0,35 mL (3,0 mmoles) d'une solution de HBr à 48% dans l'eau. Le mélange est chauffé et de l'acétone ajoutée jusqu'à obtenir une solution homogène. Le bromhydrate du composé du titre qui cristallise au cours du refroidissement de la solution est filtré, lavé avec de l'acétone puis séché sous vide. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,87 g, 1,91 mmoles). Rendement : 72% ; F = 129 - 131°C ; [α] = - 9,6 (c = 0, 187, méthanol) ; 1H RMN (DMSO-d6) δ 1.12 (d, 3H), 2.19 (m, IH), 2.82 (dd, IH), 3.05 (Im, IH), 3.12 (dd, IH), 3.23 (Im, IH), 3.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (Is, IH), 4.39 (dd, IH), 4.52 (dd, IH), 6.98 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.40 (dd, IH), 8.88 (Is, 2H échangeables) ; Analyse : C20H26BrNO2S2 : Calc.% : C52,63 H5,74 N3,07 Tr. : C52,26 . H5,66 N3.21 La pureté optique du composé (Ia-Ib), calculée à partir des rapports des aires sous la courbe est de 99.2% (excès diastéréoisomérique = 98.4%).