Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit.

Ergebnisse des Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) haben gezeigt, daß mit einer intensiven Kontrolle des Blutzuckerspiegels die Spätfolgen von Diabetes mellitus (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) erfolgreich reduziert werden können (DCCT, 1993). Zur Bestim- mung der Blutzuckerkonzentration muß der Patient einen Bluttropfen auf einen Teststreifen auf- bringen, der dann analysiert wird. Zur Gewinnung des Bluttropfens ist es notwendig, daß sich der Patient mit einer Lanzette in die Fingerbeere sticht. Der damit verbundene Schmerz führt dazu, daß die Messungen, die bei intensiver Behandlung in der Regel ca. 4-5 mal am Tag erfol- gen sollen, in der Praxis wesentlich seltener durchgeführt werden und dadurch eine schlechtere Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgt.

Aus diesem Grund ist es notwendig, neue Meßsysteme für die Diabetes Kontrolle zu entwickeln, die ohne Blut und damit auch ohne schmerzhaftes Fingerstechen auskommen. Ein Ansatz ist die Verwendung von interstitieller Flüssigkeit (ISF) anstelle von Blut als Probenmedium.

Interstitielle Flüssigkeit ist die Flüssigkeit in den Zellzwischenräumen (Interstitium). Inzwischen existieren verschiedene Methoden zur Gewinnung von interstitieller Flüssigkeit und verschiedene Forscher haben unabhängig von der Gewinnungsmethode gezeigt, daß es prinzipiell möglich ist, die Glukosekonzentration anstatt in Blut in interstitieller Flüssigkeit zu bestimmen (Kayashima, 1991 ; Bantle, 1997 ; Tamada, 1995 ; Jensen, 1995 ; Guy, 1996).

(Kayashima, S. ; et al. :"New noninvasive transcutaneous approach to blood glucose monitoring : successful glucose monitoring on human 75g OGTT with novel sampling chamber"IEEE Trans.

Biomed. Eng. 38 (8) ; 752757 ; 1991 Bantle, J. P. ; Thomas, W. :"Glucose measurement in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid"J. Lab. Clin. Med. 130 (4) ; 436-441 ; 1997

Tamada, et al. :"Measurement of glucose in diabetic subjects using noninvasive transdermal extraction"NatureMedicine 1 (11) ; 1198 ; 1995 Jensen, B. M. ; et al. :"Glucose content in human skin : relationship with blood glucose levels" Scand. J. Clin. Lab. Invest. 55 ; 427-432 ; 1995 Guy, R. H. ; Potts, R. O. : Tamada, J. A. :"Noninvasive techniques for in vivo glucose sensing" Diabetes, Nutrition & Metabolism 9 ; 42-46 ; 1996) Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die gemessene Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit nicht direkt mit den in Blut gemessenen Werten korrelieren. Im stationären Zustand erreicht die Glukosekonzentration im Interstitium einen bestimmten, in der Regel jedoch kon- stanten, Prozentsatz der Blutglukosekonzentration. Dabei beträgt unter stationären Bedingungen die interstitielle Glukosekonzentration zwischen 67%-106% relativ zur Blutglukose (Kayashima 1991 ; Kimura 1993 ; Roe. 1998).

Kimura, J. :"Noninvasive blood glucose concentration monitoring method with suction effusion fluid by ISFET boisensor"Appl. Biochem. Biotechnol. 41 (1-2) ; 55-58 ; 1993 Roe, J. N. ; Smoller, B. R. :"Bloodless glucose measurement"Critical Reviews in therapeutic drug carrier systems 15 (3) ; 199-241 ; 1998 Bei zeitlichen Änderungen der Glukosekonzentration wird ein zeitlicher Versatz zwischen den Änderungen im Blut und im Interstitium beobachtet. Dieser Zeitversatz beträgt zwischen 2 und 60 Minuten (Roe, 1998 ; Jensen 1995 : Tamada, 1995, Kayashima 1991), wobei die Glukosekon- zentration im Interstitium der Blutglukosekonzentration nacheilt. Die Größe des Zeitversatzes ist abhängig von der Art der Probengewinnung und von physiologischen Parametern (Roe 1998 ; Tamada 1995).

Sowohl bei stationären, als auch bei dynamischen Untersuchungen ist entscheidend, aus welchen Geweben (subcutan, dermal, epidermal) die Probe gewonnen wird und wie groß die Zeitspanne ist, die benötigt wird, um ein ausreichendes Probenvolumen zu gewinnen.

Die große Bandbreite des Zeitversatzes in den Literaturdaten zeigt, daß der Zeitversatz zumin- dest interindividuell aber auch intraindividuell schwanken kann.

Außerdem wurde gefunden. daß der Zeitversatz der Glukosekonzentrationen durch die Diffu- sionsstrecke, die die Glukosemoleküle zwischen Blut und Interstitium zurücklegen müssen, be- einfluß wird. Daraus kann man für den Ort der Entnahme interstitieller Flüssigkeit schließen, daß an Orten mit hoher Kapillardichte der Zeitversatz kleiner ist als in weniger gut versorgten Gewebevolumina.

Da über viele Jahre Blut als vorrangiger Parameter zur Beurteilung des Status des Diabetikers herangezogen wurde, muß eine neue Meßmethode mit der Glukosekonzentration in Blut eng korrelieren, um sich in bestehende Behandlungsschemata einzufügen. Für die Etablierung auf ISF basierender Systeme ist es von entscheidender Bedeutung, daß eine genaue und präzise Kor- relation zwischen den im interstitiellen Raum gemessenen und Blutglukosewerten existiert. An- dernfalls müßten sowohl alle im medizinischen Umfeld Tätigen, als auch Patienten für die Ver- wendung dieser Meßmethode auf Änderungen im Vergleich zur Blutglukosekonzentration neu geschult werden (Roe 1998).

Da neben technischen auch physiologische Parameter für die Größe des Zeitversatzes dynami- scher Glukoseänderungen in Blut und Interstitium verantwortlich sind, bedeutet dies, daß grund- sätzlich alle auf der Verwendung interstitieller Flüssigkeit beruhenden Verfahren von der Pro- blematik des Zeitversatzes betroffen sind. Überschreitet der Zeitversatz einen bestimmten Grenzwert, kann das jeweilige Verfahren nicht für Einzelmessunsen zur Bestimmung der inter- stitiellen Glukosekonzentration herangezogen werden, da ohne Informationen über a) den Trend der Glukoseänderung b) die Größe des aktuellen Zeitversatzes c) die Geschwindigkeit der Änderung die Bedeutung des in interstitieller Flüssigkeit bestimmten Glukosewerts nicht beurteilt werden kann. Aufgrund des Fehlens von zeitlich benachbarten Vergleichswerten ist ein Zeitversatz für sogenannte"Spot-Messungen". bei denen zwischen den Einzelmessungen größere Zeitabstände liegen, besonders kritisch.

Würde beispielsweise die Glukosekonzentration im Blut mit einer Geschwindigkeit von 3 mg/dl/min sinken und betrüge der Zeitversatz zu der in ISF gemessenen Konzentration 30 min, so würde einer Glukosekonzentration von 160 mg/dl in ISF eine Glukosekonzentration von 70 mg/dl in Blut entsprechen. Ohne Kenntnis der oben beschriebenen Punkte a) bis c) könnte der Diabetiker den gemessenen Wert nicht beurteilen und würde eventuell die dringend erforderli- chen Maßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie unterlassen und wäre dadurch lebensbe- drohlich gefährdet.

Aus diesem Grund ist es notwendig, den Zeitversatz zwischen Glukosemeßwerten in Blut und in ISF soweit zu minimieren, daß sich die gemessenen Werte unter dynamischen Bedingungen möglichst gut entsprechen. Weiterhin ist es notwendig Zeitversatz von Messung zu Messung soweit möglich konstant zu halten. Auf diese Weise ist es möglich, einen Glukosespiegel zu ermitteln, der den Blutglukosespiegel repräsentiert.

Im Stand der Technik sind bisher lediglich Vorrichtungen zur Messung von Glukosekonzentra- tionen in ISF bekannt, die den beschriebenen Zeitversatz hinnehmen, wie z. B. die in US 5, 820,570 beschriebene Methode. Dementsprechend weist der Stand der Technik den Nachteil auf, daß die in ISF bestimmte Glukosekonzentration nicht mit der aktuell im Blut vorliegenden übereinstimmt.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß der Zeitversatz zwischen interstitieller und Blutglukose- konzentration schwankt, weil sich die physiologischen Rahmenbedingungen ändern. Diese müs- sen durch gezielte Beeinflussung kontrolliert werden, um den Zeitversatz zu minimieren.

Einfluß auf den Zeitversatz haben folgende Parameter : Extravasation Durchblutung Glukoseverbrauch in den Zellen Diffusionkoeffizient<BR> Diffusionsstrecke

Zur Lösung der oben erläuterten Probleme der Ermittlung von Glukosekonzentrationen aufgrund von Messungen in interstitieller Flüssigkeit werden im folgenden Möglichkeiten (Methoden und Vorrichtungen) zur Beeinflussung und Minimierung des Zeitversatzes zwischen Blutglukosekonzentration und interstitieller Glukosekonzentration bei dynamischen Änderungen beschrieben.

Dabei werden zunächst prinzipielle Möglichkeiten aufgezeigt, die es ermöglichen. die physiolo- gischen Faktoren, die den Zeitversatz beeinflussen, zu manipulieren. Später werden technische Lösungsmöglichkeiten zur Umsetzung der Prinzipien in die Praxis dargestellt.

Durch den Einsatz dieser neu entwickelten Verfahren. können Methoden zur Bestimmung der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit auch zu Einzelmessungen (Spot-Messungen) herangezogen werden, da durch die Minimierung des Zeitversatzes die gemessene interstitielle Glukosekonzentration besser mit der aktuellen Blutglukosekonzentration korreliert.

Im folgenden sind die grundlegenden Prinzipien und Möglichkeiten für die technische Umset- zung der Erfindung beschrieben : Erhöhung der Extravasation : Durch die Änderung der Eigenschaften des Gefäßendothels kann die Extravasation von Flüssig- keit (von Plasma in die interstitielle Flüssigkeit) und Glukose beeinflußt werden.

Maßnahmen zur Erhöhung der Extravasation können sein : Die Anwendung von Ultraschall Die Applikation bestimmter Pharmaka (z. B. Capsaicin, Histamin) Veränderung der Durchblutung eines bestimmten Gewebsvolumens

Erhöhung der Durchblutung : Die Glukose im interstitiellen Gewebe kommt aus den Kapillaren. Je geringer die Durchblutung in einem Gewebsvolumen ist (geringe Blutfließgeschwindigkeit bzw. vollständiges Erliegen des Blutflusses in den Kapillaren), desto weniger genau repräsentiert das in diesem Gewebsvolumen vorliegende Kapillarblut die im restlichen Körper aktuell vorliegende Blutglukosekonzentration.

Dies trifft um so mehr bei sich schnell ändernden Blutglukosewerten zu.

Voraussetzung für die Angleichung der interstitiellen Glukosekonzentration an die Blutglukose- konzentration ist ein effektiver Austausch zwischen Kapillaren und interstitiellem Raum. Dieser Austausch wird durch eine hohe Durchblutung erreicht. Da die physiologischen Schwankungen der Durchblutung extrem groß sind (bis zu Faktor 100), müssen Maßnahmen zur Sicherstellung eines Mindestblutflusses im betreffenden Gewebsvolumen ergriffen werden, um reproduzierbare und minimierte Zeitversätze zu ermöglichen.

Durch die lokale Änderung der Durchblutung des unter Beobachtungen stehenden Gewebesvo- lumens werden auch die Diffusionskoeffizienten beeinflußt. Außerdem ändert sich die Anzahl der durchbluteten Kapillaren und damit die Abstände zwischen den aktiven Kapillaren, wodurch die Diffusionsstrecken verringert werden.

Durch eine Reihe von Maßnahmen kann der Blutfluß lokal erhöht werden : Lokale Änderung der Temperatur Durchblutungsänderung als Reizant vort auf chemische Reizung der Nozizeptoren.

Durchblutungsänderung als Reizaniwort auf mechanische Reizung von Mechano-und Nozi- zeptoren 'Änderung der Umgebungsbedingungen zur Erzeugung einer systemischen Reaktion (z. B. An- derung der Außentemperatur)

Eine Steigerung der Durchblutung hat auch eine Erhöhung der Anzahl der gleichzeitig durchbluteten Kapillaren zur Folge. Dadurch erhöht sich die Anzahl der geöffneten und durchbluteten Kapillaren pro Gewebsvolumen, wodurch sich der Abstand zwischen den durchbluteten Kapillaren und damit auch die Diffusionsstrecke verkleinert.

Erhöhung des Diffusionskoeffizienten Die beiden Kompartimente Blut und Interstitium sind durch die Gefäßmembran (Gefäßendothel) getrennt. Der Austausch von Glukosemolekülen zwischen beiden Kompartimenten muß über diese Membran erfolgen. Grundlage des Austauschs von Molekülen durch eine Membran ist das 1. Fick'sche Gesetz : J =-D (dc/dx) wobei J der Flux (Anzahl diffundierender Teilchen pro Zeiteinheit) ; c die Konzentrationsdiffe- renz zu beiden Seiten der Membran und x die Diffusionsstrecke ist. D ist der Diffusionskoeffizi- ent.

Dadurch wird klar, das der Flux bzw. die Geschwindigkeit des Konzentrationsausgleichs von der Konzentrationsdifferenz c und dem Diffusionskoeffizienten D abhängig ist.

In den Diffusionskoeffizient D geht entsprechend der Gleichung D = (kT)/ (67Mr) (k=Boltzmann Konstante ; Tl=Viskostidt des Mediums ; r-Molekülgröße) die Temperatur T ein.

Aus diesen Gleichungen ist ersichtlich, daß durch die Beeinflussung des Diffusionskoeffizienten der Flux verändert werden kann. Dies kann auf zwei Wegen erfolgen : Zum einen kann man die Temperatur des Gewebes lokal erhöhen und dadurch den Blutfluß steigern, zum anderen kann man den Blutfluß im untersuchten Gewebe lokal erhöhen und dadurch auch die Temperatur er- höhen.

Beeinflussung oder Berücksichtigung des Glukoseverbrauchs durch Zellen : In der Haut befinden sich auch Zellen, die Glukose verbrauchen. wodurch die im Interstitium gemessene Glukosekonzentration im Verhältnis zur Glukosekonzentration im Blut verändert wird. Wird dieser Glukoseverbrauch durch geeignete. z. B. pharmakologische Maßnahmen, mi- nimiert, kann die Glukosekonzentration im Interstitium der Glukosekonzentration im Blut ange- nähert werden. Alternativ dazu können Mechanismen entwickelt werden, um den Verbrauch der Zellen im beobachteten Gewebe zu bestimmen. Ist der Verbrauch der Zellen bekannt, kann der Effekt auf das Verhältnis der Glukosekonzentrationen berücksichtigt werden.

Gemäß den vorstehend genannten Einflußparametern betrifft die folgende Erfindung ein System zur Bestimmung des Glukosespiegels eines Benutzers, das eine Entnahmevorrichtung zur Ent- nahme von interstitieller Flüssigkeit, sowie ein Mittel zur Verringerung eines zeitlichen Versat- zes zwischen einer Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und einer Glukosekonzen- tration im Blut des Patienten beinhaltet.

Entnahmevorrichtungen zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit können vielfältiger Natur sein. Bevorzugt sind Entnahmevorrichtungen im Rahmen dieser Erfindung invasive bzw. minimalinvasive Nadeln, Kanülen, Katheter etc.. Es sollen von diesem Begriff jedoch auch Ausführungsformen umfaßt sein, die nicht im eigentlichen Sinne invasiv sind, wie beispielsweise Ultraschallvorrichtungen und Iontophorese. Insbesondere sind als Entnahmevorrichtungen Kanülen geeignet, die in die Dermis eingeführt werden, um von dort interstitielle Flüssigkeit zu entnehmen. Weiterhin ist es möglich, in die Haut eine oder mehrere kleine Öffnungen einzubringen, durch die interstitielle Flüssigkeit nach außen dringen kann. Das Erzeugen der genannten Perforationen kann beispielsweise durch Nadeln wie z. B. in der US 5,820,570 beschrieben oder Lasereinwirkung (siehe z. B. WO 97/07734) erfolgen. Eine weitere Klasse von Entnahmevorrichtungen basiert darauf, daß eine Entnahmevorrichtung in den Körper implantiert wird, d. h. dort für einen längeren Zeitraum verbleibt. Solche Entnahmevorrichtungen sind beispielsweise semipermeable Katheter, wie sie aus dem Bereich der Mikrodialyse oder Ultrafiltration bekannt sind. Derartige Katheter besitzen eine semipermeable Membran, durch die interstitielle Flüssigkeit oder zumindest Teile davon, die den Analyt beinhalten, hindurchtreten können. Solche Katheter sind beispielsweise in der US 5,174,291 und US

4,77,953 beschrieben. Semipermeablen Katheter sind insbesondere für ein kontinuierliches bzw. quasi kontinuierliches Monitoring der Glukosekonzentration geeignet. Unter einer quasi kontinuierlichen Überwachung des Glukosespiegels wird eine Vorgehensweise verstanden, bei der der Katheter zur Entnahme von interstitieller Flüssigkeit über eine gewisse Zeit im Körper verbleibt und dazu dient, in zeitlichen Abständen oder kontinuierlich einen Analyten zu gewinnen. Eine solche Vorgehensweise ist im Bereich der Mikrodialyse, der Ultrafiltration, so- wie der Mikroperfusion geläufig.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung sind Mittel zur Verringerung eines zeitli- chen Versatzes zwischen der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit und der Gluko- sekonzentration im Blut des Patienten. Ein mögliches Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes ist eine Heizvorrichtung, mit der ein Hautareal, aus dem eine Entnahme von interstiti- eller Flüssigkeit erfolgen soll, vor der Entnahme erwärmt wird. Eine Heizvorrichtung kann bei- spielsweise ein Heizelement aufweisen, das durch Stromfluß aufgeheizt wird. Im Zusammen- hang mit einer solchen Heizvorrichtung ist es vorteilhaft, einen Temperatursensor vorzusehen, der die Temperatur des Heizelementes oder noch besser die Temperatur des Hautareals, aus dem eine Entnahme erfolgen soll, ermittelt. Neben den klassischen Temperatursensoren, wie tempe- raturabhängige Widerstände und thermoelektrische Elemente, kann zum Beispiel auch eine In- frarotmeßeinrichtung zur Temperaturüberwachung verwendet werden. Neben der reinen Tempe- raturmessung und Regulierung kann man, um einerseits eine ausreichende Erwärmung des Haut- areales zu erzielen und andererseits Verbrennungen zu vermeiden. eine Zeitmeßeinheit vorzuse- hen, die die Einwirkdauer der Erwärmung aufnimmt und nach Ablauf einer vorbestimmten bzw. vom Benutzer einstellbaren Zeit entweder ein Signal ausgibt, das den Benutzer auffordert, eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit vorzunehmen oder aber eine automatische Entnahme einleitet. Eine automatische Entnahme kann beispielsweise erfolgen, indem eine mit einer Feder vorgespannte Kanüle in das Hautareal eingestochen wird, und aus der Kanüle austretende, inter- stitielle Flüssigkeit analysiert wird. Besonders vorteilhaft ist ein System, in dem eine Heizvor- richtung und eine Entnahmevorrichtung integriert sind und Heizen und Entnahme in der gleichen Positionierung der Vorrichtung an der Hautoberfläche erfolgen kann. Dies ist beispielsweise möglich, wenn eine Heizvorrichtung vorgesehen wird, die eine Andruckfläche zum Andrücken an die Hautoberfläche aufweist, in der sich eine Ausnehmung befindet. Die Entnahmevorrich-

tung kann bei dieser Ausgestaltung durch die Ausnehmung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen.

Ein weiteres Mittel zur Verringerung des Zeitversatzes ist eine Ultraschalleinheit, mit der Ultra- schall auf das Hautareal, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll, appliziert wird. Geeig- nete Ultraschalleinheiten sind beispielsweise in den Dokumenten US 5,231,975 und US 5,458,140 beschrieben. Auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit ist es günstig, wenn diese Einheit zusammen mit der Entnahmevorrichtung in einem System integriert ist, so daß dem Be- nutzer eine kompakte Handhabungseinheit zur Verfügung steht und er keine getrennten Kompo- nenten handhaben muß. Ahnlich wie im Fall der Heizvorrichtung ist es auch bei Anwendung einer Ultraschalleinheit günstig, wenn die Ultraschalleinwirkung zur Verringerung des Zeitver- satzes und die Entnahme von ISF in der gleichen Positionierung des Systems auf der Hautober- fläche erfolgen kann. Vorzugsweise besitzt die Ultraschallvorrichtung demgemäß eine Andruck- fläche zum Andrücken an eine Hautoberfläche, in der sich eine Ausnehmung befindet, durch die die Entnahmevorrichtung auf das darunterliegende Hautareal zugreifen kann.

Eine weitere Ausgestaltung des Mittels zur Verringerung des Zeitversatzes besteht in einer Ver- abreichungseinheit für einen durchblutungsfordemden Stoff auf ein Hautareal. Die Bezeichnung durchblutungsfordemder Stoff umfaßt sowohl Einzelstoffe wie zum Beispiel Capsaicin als auch Stoffgemische, bei denen beispielsweise der primär durchblutungsfördernde Stoff in einem Gel oder in einer Emulsion eingebettet ist. Eine Verabreichungseinheit kann beispielsweise aus ei- nem saugfähigen Material wie einem Vlies bestehen, das mit dem durchblutungsfördernden Stoff getränkt ist. Das Hautareal, aus dem die Entnahme erfolgen soll, kann durch Anpressen des Vlie- ses an die Hautoberfläche mit dem durchblutungsfordemden Stoff versehen werden. Auch bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es günstig, eine Zeitmeßvorrichtung vorzusehen, die Zeit ab der Verabreichung des durchblutungsfördernden Stoffes auf die Hautoberfläche mißt und nach einer vorbestimmten Zeit bzw. nach einer vom Benutzer zu wählenden Zeit entweder ein Signal ausgibt oder eine Entnahme einleitet.

Im Rahmen dieser Erfindung sind Entnahmevorrichtung und das Mittel zur Verringerung des zeitlichen Versatzes separate Funktionseinheiten, die jedoch (sogar bevorzugt) in einer Handhabungsvorrichtung vereinigt sein können.

Für die vorstehend genannten Ausführungsformen der Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, wenn das System einen Oxymeter aufweist, mit dem der Durchblutungsgrad eines Hautareales bestimmt wird, aus dem eine Entnahme von ISF erfolgen soll. Aufgrund einer Messung des Durchblutungsgrades kann sowohl die Intensität der Beheizung oder der Ultraschalleinwirkung geregelt werden als auch die Zeitdauer der Einwirkung. Mit dem Oxymeter kann beispielsweise überwacht werden, wann ein vorgewählter Durchblutungsgrad erreicht ist und es kann entweder ein Signal ausgegeben werden, daß eine Entnahme erfolgen soll oder das System führt die Ent- nahme automatisch durch. Oxymeter sind als solche im Stand der Technik bekannt. In der Regel arbeiten sie auf Basis einer Infrarottransmissionsmessung, um die Menge des im untersuchten Volumen vorhandenen (mit Sauerstoff angereicherten) Blutes zu bestimmen.

Das erfindungsgemäße System kann auch eine Analyseeinheit zur Bestimmung der Glukosekon- zentration in der entnommenen ISF beinhalten. Es wurde gefunden, daß ISF prinzipiell auf die gleiche Weise analysiert werden kann, wie dies für Blut geläufig ist. Somit kommen zur Analyse der ISF sowohl photometrische Messungen in Frage, bei denen die Verfärbung einer Testchemie bestimmt wird als auch elektrochemische Bestimmungen. Beide Verfahren sind für Blutzucker- meßgeräte hinlänglich bekannt, so daß an dieser Stelle nicht näher auf sie eingegangen wird.

Weiterhin kann der Glukosegehalt der ISF auch reagenzfrei durch Aufnahme eines Infrarot- spektrums erfolgen. Ein weiteres Bestimmungsverfahren, das insbesondere für kontinuierliche Messungen geeignet ist, basiert auf einer elektrochemischen Meßzelle, bei der die durch Glukose und Glukoseoxidase (GOD) gebildete Menge an Wasserstoffperoxid bzw. an verbrauchtem Sau- erstoff bestimmt wird. Bei derartigen Sensoren kann das glukoseverbrauchende Enzym im Be- reich des Sensors immobilisiert sein oder das Enzym wird als Lösung der entnommenen ISF bzw. einem Dialysat oder Ultrafiltrat zugesetzt.

Eine Besonderheit der Entnahme von interstitieller Flüssigkeit gegenüber einer Glukosebestim- mung im Blut besteht darin, daß die zur Verfügung stehenden Fluidmengen kleiner sind, in der Regel unter 1 ul. Dementsprechend müssen Nachweissysteme verwendet werden, die mit diesen kleinen Flüssigkeitsmengen auskommen. Vorteilhaft sind insbesondere Entnahmevorrichtungen mit einer Kanüle, die mit ihrem distalen Ende in das Interstitium eingeführt wird und an ihrem proximalen Ende interstitielle Flüssigkeit austritt. Um Fluidverluste gering zu halten und die Entnahme durch Kapillarwirkung zu unterstützen, sollte der Innendurchmesser der Kanüle vor-

zugsweise unterhalb 0,2 mm liegen. Es ist weiterhin günstig, wenn das proximale Ende der Kanüle. aus dem die ISF austritt. direkt in Nachbarschaft zu einem Testelement endet, so daß die ISF direkt auf das Testelement appliziert wird.

Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand von konkreten Ausführungsformen näher er- läutert : Figur 1 : System mit einer Entnahmekanüle sowie einem Heizelement im Querschnitt Figur 2 : Oberseitenansicht des Systems aus Figur 1 Figur 3 : Manschette zur Erhöhung der Durchblutung Figur 4 : Separate Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung Die Vorrichtung in Figur 1 besitzt ein Heizelement (1), ein Element zur Flüssigkeitsgewinnung (2), sowie eine Analyseeinheit (3). In das Heizelement ist ein Temperatursensor integriert, der zum einen die Temperatur an der Hautoberfläche zur Vermeidung von Schädigungen überwacht und zum anderen in Verbindung mit der Steuerelektronik (4) die Zeitdauer, in der die ge- wünschte Zieltemperatur appliziert wurde, bestimmt und dann den Gewinnungsvorgang automa- tisch auslöst. Das Element zur Flüssigkeitsgewinnung, d. h. die Entnahmevorrichtung beinhaltet einen Druckring (21), wie aus Figur 2 erkennbar. der Druckring ist von dem Heizelement (1) umgeben. Im Zentrum des Druckringes befindet sich eine Ausnehmung, durch die die Kanüle (22) in die Haut eingeführt werden kann. Zum Antrieb der Kanüle besitzt die Vorrichtung einen Druckknopf, durch dessen Betätigung der Benutzer die Kanüle in die Dermis einführen kann.

Das System besitzt auch Mittel, um die Eindringtiefe der Kanüle in die Haut zu begrenzen. Vor- zugsweise kann die Eindringtiefe vom Benutzer innerhalb eines vorgesehenen Bereiches einge- stellt werden.

In der Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung (2) sind Detektoren zur Bestimmung des gewonnenen Flüssigkeitsvolumens und zur Überwachung der Probenqualität (Verunreinigung mit Blut) inte-

griert. Die Analyseeinheit (3) kann aus konventionellen Glukosemeßgeräten (optische oder elektro-chemische Messung) bestehen.

Figur 3 zeigt eine Einheit zur Erhöhung der Durchblutung in Manschettenform. Die Manschette (30) wird am Arm des Probanden befestigt. In der Manschette ist ein Heizdraht (31) integriert, der über eine elektrische Steuereinheit (32) mit Strom versorgt wird. Die Steuereinheit begrenzt zum einen die Temperatur des Heizdrahtes und definiert zum anderen die Zeitdauer der Wärmeapplikation. In der Manschette befindet sich eine Ausnehmung (33), die als Zugang für eine Einheit zur Flüssigkeitsgewinnung dient.

Figur 4 zeigt eine separate Entnahmevorrichtung (40) zur Flüssigkeitsgewinnung. Für den Fall einer Trennung der Funktionseinheiten Entnahmevorrichtung und des Mittels zur Verringerung des zeitlichen Versatzes kann die Entnahmevorrichtung wie in Figur 4 dargestellt realisiert werden.

In den Griff (41) sind die Analyseeinheit (42) zur Detektion der Glukosekonzentration des Probenmediums und die Ausgabeeinheit (Display) (43) zur optischen Anzeige des Messwertes integriert. Die Probenflüssigkeit wird über die Kanüle (44) von der Haut bzw. dem Interstitium des Probanden/Patienten der Analyseeinheit zugeführt