Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zur nicht-invasiven elektrischen und/oder magnetischen Stimulation, insbesondere zur neuronalen Stimulation eines Patienten.

Nach dem Stand der Technik sind derzeit im Wesentlichen zwei grundlegende Verfahren für die elektrische Hirnstimulation zu unterscheiden, nämlich die invasive und die nicht-invasive elektrische Hirnstimulation,

In der klinischen Neurologie gewinnen Verfahren zur Hirnstimulation als vielversprechende Ergänzung zu konventionellen chirurgischen oder pharmakologischen Interventionsmaßnahmen zunehmend an Bedeutung. Dies betrifft zunächst die gut etablierten invasiven Verfahren zur Tiefen hirn- stim ulation {Deep Brain Stimulation} über implantierte„Hirnschrittmacher*, die derzeit vor allem zur effektiven Behandlung von Bewegungsstörungen (z . B . bei Parkinson, essentiellem Tremor und Dystonie) eingesetzt, aber auch zur Behandlung zahlreicher anderer neurologischer Störungen untersucht werden.

Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren bemerkenswerte Behandlungserfolge bei der Behandlung neurologischer Schäden durch den gezielten Einsatz nicht-invasiver, magnetischer oder elektrischer, transkranialer Stimulationsverfahren erreicht, die offensichtlich in der Lage sind, die der Regeneration zugrundeliegende neuronale Plastizität wirksam zu unterstützen, Eine der quantitativ wichtigsten Ursachen für Hirnschäden liegt in der Indikation Schlaganfall begründet. Alleine in Deutschland ereignen sich jedes Jahr ca. 200.000 Schlaganfälle. Damit sind ca. 65,000 Todesfälle assoziiert» was den Schlaganfall zur dritthäufigsten Todesursache in Deutschland macht. Der überwiegende Teil der Überlebenden ist von gravierenden neurologisch bedingten Beeinträchtigungen betroffen; dies betrifft vor allem die motorischen Funktionen (Lähmungserscheinungen), die Sprachfunktion und die Sehfunktion (z, B; Gesichtsfeldeinschränkungen).

Während der Schwerpunkt der heute gebräuchlichen Rehabilitierungsmaßnahmen auf der Wiederherstellung bzw. Verbesserung der motorischen und sprachlichen Fertigkeiten liegt, um den Patienten zumindest aus einer permanenten Pflegebedürftigkeit herauszuhalten, stehen rehabilitive Maßnahmen zur Verbesserung der häufig stark beeinträchtigten visuellen Fähigkeiten kaum zur Verfügung.

Die spontane Selbstheilung aufgrund neuroplastischer Vorgange verlauft individuell sehr verschieden, gleichzeitig sind die beschriebenen sensorischen Einschränkungen mit einem hohen Leidensdruck für die betroffenen Patienten verbunden. Aufgrund dieser Tatsache und vor dem Hintergrund der hohen Patientenzahlen besteht ein außerordentlich großes Interesse an neuen und effektiven Behandlungskonzepten, vor allem wenn diese nichtinvasiv sind bzw. ein günstiges Nutzen-Risiko- Verhältnis aufweisen. In diesem Zusammenhang erscheinen elektrische oder magnetische, transkraniale Stimulationsverfahren als ein besonders interessanter Ansatz.

Die nicht-invasiven Verfahren auf dem Gebiet der elektrischen Neurostimu- lation von Hirnarealen sind vorrangig die sog. transkranialen Verfahren zur nicht-invasiven Therapie des Gehirns. Die therapeutische Stimulation erfolgt hierbei ohne einen interventionellen Eingriff in das Gehirn.

Stattdessen wird die Behandlung„transkranial", d.h. von außerhalb des Schädels„durch den Schädel hindurch" durchgeführt. Hinsichtlich des applizierten Stroms wird innerhalb der elektrischen Stimulationsverfahren zwischen der transkranialen Gleichstromstimulation (tDCS), der transkranialen Stimulation mit randomisierten hochfrequenten Stromsignalen (tRNS - transcranial High-Frequency Random Noise Stimulation) und der transkranialen Wechselstromstimulation (tACS) unterschieden. Mit der transkranialen elektrischen Hirnstimulation können nachweislich anhaltende neuroplastische Veränderungen erreicht werden, d ie mit erhöhter elektrischer Aktivität in neuronalen Strukturen oder der Synchronisation der sogenannten CSTC-Regelkreise (cortico-striato-thalamo-cortikale loop model) einhergeht. Im Falle der transkranialen Gleich Stromstimulation wird davon ausgegangen, dass durch die Stimulation das Membranpotenzial kortikaler Neuronen und die Aktivität („firing rate") ei nzelner Neuronen moduliert werden kann . Resultiert eine erhöhte Aktivität, so entspricht dies einer Langzeit-Potenzierung, bei einer reduzierten Aktivität einer Langzeit-Depression der neuronalen Signalübertragung . Die tRNS stellt eine komplementäre und neuere Methode der nicht-invasiven Hirnstim ulation dar. Im Gegensatz zur tDCS beinhaltet die tRNS keine Gleichstromkomponente und es gibt keinen Hinweis darauf, dass inhibitorische Nachwirkungen induziert werden können . Neben einer potentiell größeren Sicherheit wird ein weiterer Vorteil darin gesehen, dass eine Depolarisa- tion von Zellen jeglicher Orientierung unabhängig von der Fiussrichtung des Stroms erfolgt. Die Wirkung wird auf eine synaptische Signalverstärkung, verbesserte Signalweiterleitung und erhöhte neuronale Aktivität durch Rauscheintrag nach dem Prinzip der„stochastischen Resonanz" zurückgeführt.

Während mittels tDCS und tRNS nach aktuellem Kenntnisstand die Wahrscheinlichkeit der neuronalen Signalabgabe („Fi ring rate probability") moduliert werden kann, handelt es sich bei der transkraniale Wechselstromstimulation (tACS) um ein Verfahren, das offensichtlich spezifische oszillatorische Aktivitäten innerhalb neuronaler Strukturen induzieren oder beeinflussen kann, die mit der Erregbarkeit von Pyramidenzellen und der Synchronisation von CSTC-Regelkreise assoziiert sind. Dabei wird davon ausgegangen, dass die Methode direkt mit Brain State-spezifischen Oszillationen wechselwirkt (Als Brain State wird in diesem Zusammenhang eine mentaler Zustand verstanden, der mit der Synchronisation bestimmter neuronaler Verbünde einhergeht).

Bei der transkranialen elektrischen Hirnstimulation werden zwei oder mehrere Elektroden auf bzw. unterhalb der Kopfhaut des Patienten platziert und für eine begrenzte Zeitdauer von bis zu 40 Minuten zur Stimulation der neuronalen Schaltkreise im Gehirn mit einem Gleich- bzw . Wechselstrom beaufschlagt.

Bei den Verfahren der Gehirnstimulation kann zusätzlich zwischen direkten und indirekten Verfahren unterschieden werden. Bei den direkten Verfahren werden kortikale bzw. subkortikale Strukturen des Gehirns unmittelbar durch den applizierten Stimulus beeinflusst während bei den indirekten Verfahren die Stimulation des Gehirns mittelbar über die Reizung der Hirnnerven (z.B. Sehnerv, Vagusnerv) oder die Reizung peripherer Nerven erfolgt,

Aus dem Stand der Technik ist weiterhin ein System zur nicht-invasiven Elektrostimulation bekannt, das auf dem Prinzip der rtACS) basiert. Dabei erfolgt eine elektrische Hirnstimulation mit Wechselstrom nicht transkranial sondern mittelbar über die Retina und den Sehnerv (retinofugale Stimulation), Die Elektroden werden hierfür unmittelbar um die Augen platziert. In den bisherigen Studien erweist sich das System bei einem Teil der Patienten (Responder) bei der Behandlung neurologischer Sehstörungen als hochgradig effektiv. Die Behandlung eignet sich nicht nur für Schlaganfallpatienten, sondern auch für andere Formen von Sehstörungen, die auf neurologische Schädigungen des Gehirns und der Sehbahn zurückzuführen sind (z , B, bei degenerativen Erkrankungen oder traumatischen Schädigungen des Gehirns), Das Potenzial dieses Behandlungskonzepts erscheint immens, allerdings ist die bislang beobachtete Wirksamkeit individuell sehr verschieden, es wird dementsprechend zwischen„Respondern" und„Non-Respondern" unterschieden . Nach dem derzeitigen Stand der Neurowissenschaft ist davon auszugehen, dass eine individuell auf den jeweiligen Patienten optimierte Stimulationsbehandlung zu einer sehr viel besseren Wirksamkeit führt, womit die Voraussetzung fü r einer» flächendeckenden Einsatz in der Neu rorehabilitation geschaffen würde. Da die zugrundeliegenden Mechanismen (ähnlich wie bei den anderen Verfahren der elektrischen Hirnstimulation) nur unzureichend verstanden sind, ist die Optimierung der Behandlungsverfahren nur langsam fortgeschritten.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System und ein Verfahren zur elektrischen und/oder magnetischen Stimulation bereitzustellen, bei dem die Stimulation dynamisch an den Patienten angepasst und daher optimiert werden kann .

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein System nach Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 7. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.

Insbesondere wird ein System bereitgestellt, das umfasst:

einen Signalgenerator zur Erzeugung eines Stimulationssignals, insbesondere eines Wechselstrom-Stimulationssignals,

eine Applikationsvorrichtung zum Applizieren des

Stimulationssignals, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv,

eine Ableitung zum Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Sig na ls,

eine Bioma rker- Berechn ungseinheit zum Berechnen eines Biomarkers basierend auf dem Messsignal,

eine Optimierungseinheit zur Aktualisierung des

Optimierungskriteriums, d. h, zum Optimieren des Werts des Biomarkers durch Variation des Stimulationssignals,

Weiterhin wird ein Verfahren bereitgestellt mit den Schritten :

Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Signals, Generieren eines Stimulationssignals, insbesondere eines

Wechselstrom-Stimulationssignais, wobei vorzugsweise das generierte Stimulationssignal auch künstliches Rauschen umfasst, Applizieren des Stimulationssignals mittels Elektroden, d. h.

elektrisch und/oder magnetischer Stimulation, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv, und

Variieren des Stimulationssignals in Abhängigkeit von einem Biomar- ker, der aus dem Messsignal und/ oder bewusster Rückmeldung des Patienten bestimmt wird, insbesondere unter Berücksichtigung von Frequenz-, Amplituden-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals.

Es versteht sich, dass das Messsignal eine Vielzahl von Einzelsignalen umfassen kann, z.B. ausgehend von einer Vielzahl von EEG-Elektroden. Ebenso kann das Stimulationssignal eine Vielzahl von Einzelsignalen umfassen.

Die magnetische Stimulation kann a uf Basis der bekannten transkranialen magnetischen Stim ulation (TMS) erfolgen .

Der Biomarker ist i n diesem Zusammenhang ein Element aus einem Merkmalsraum, der den Zustand eines Patienten oder speziell dessen Gehirns hinsichtlich einer körperlichen Funktionalität bzw. eines Krankheitsbildes hinreichend beschreibt. Biomarker können entweder krankheits- oder therapiebezogen sein. Ein krankheitsbezogener Biomarker gibt Auskunft über eine drohende oder eine in einem (sehr) frühen Stadium bereits bestehende Erkrankung, wohingegen ein therapiebezogener Biomarker angibt, ob und wie die Therapie auf einen bestimmten Patienten wirkt, und wie dessen Organismus diese umsetzen wird . Diese Unterscheidung ist für die Zielsetzung bei der Optimierung von Bedeutung .

Der Biomarker kann ein- oder mehrdimensional sein . Die Merkmalsgrößen können zusätzlich gewichtet sei n . Bei der Wichtung kann es sich um eine Menge von statistischen Kenngrößen handeln . Die erfindungsgemäße Opti- mierung kann dabei darin bestehen, bestimmten Werten, respektive einem bestimmten Zustand möglichst nahe zu kommen. In Ausgestaltungen der Erfindung handelt es sich dabei nicht notwendigerweise um das Erreichen lokaler oder globaler Extrema .

In einer weiteren Ausgestaltung kommt es darauf an, die Annäherung an Risikozustände im Raum des Biomarkers zu vermeiden, sei es durch

Umgehen dieser Bereiche oder Beenden bzw. Neustart der Therapie bei auswegloser Annäherung .

In einer weiteren Ausgestaltung erhält der Patient während der Therapie, also der Optimierung des Biomarkers, nach Maßgabe des aktuellen Biomarkers vom System Instruktionen, z. B. schriftlich oder akustisch . Ein Ziel derartiger Instruktionen ist z. B. eine Änderung des Aufmerksamkeitszustands des Patienten . Dadurch werden z. B. aufmerksamkeitszustandspezifi- sche Messdaten erzeugt, die für den Biomarker relevant sein können . Hierbei ergibt sich für jeden Aufmerksamkeitszustand ein eigener Biomarker- raum, die durch gelernte Abbildungen in einen anderen abgebildet werden kann .

Die Aufmerksamkeitszustände des Gehirns können von Schlaf oder

Entspannung bis zu hoher Konzentration bei der Lösung schwieriger Aufgaben reichen . Dies schließt auch vorgegebene Bewegungsabläufe mit ein, um beispielsweise die transkraniale Stimulation des Motorcortexes zu unterstützen .

Jegliche Approximation an ei nen Ziel- oder Idealzustand wird im Folgenden als Optimierung bezeichnet. Die praktische Umsetzung kann z. B. durch Optimierung im Sinne einer Extremwert-Bestimmung einer Abstands-Funk- tion zwischen Ziel-Werten und gemessenen Biomarker-Werten erfolgen .

Maßgeblich für die Struktur des Raums in dem die Optimierung erfolgen soll ist das Vorhandensein einer bedeutsamen Metrik, also dem auf den Zustand des Patienten bzw. Verlauf der Therapie bezogene Topologie von

Biomarken,

Bei den Applikationsvorrichtungen kann es sich z.B. um Elektroden zur elektrischen Stimulation und/oder um Spulen zur magnetischen Stimulation handeln.

Erfindungsgemäß kann eine Überlagerung von Gleich- und Wechselstrom- Signalen mit einem künstlichen Rauschen, insbesondere mit weißem und gefiltertem Rauschen, erfolgen.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Wechselstromsignalformen durch Rauschen überlagert, das über die gesamte gültige Zeitachse oder gefenstert als Bursts vorliegen kann.

In einer weiteren Ausgestaltung können frei vom Klassifikationsschema

„Gleichstrom/ Wechselstrom/ Rauschen" allgemeine amplitudenbeschränkte Signale mit Abtastraten bis zu beispielsweise 10MHz wahrend einer

Therapie appliziert werden,

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung findet die Therapie nicht als Regelung von Biomarkern, also adaptiv statt, sondern folgt einem zuvor in einer Diagnose-/Planungsphase optimierten Plan,

Das erfindungsgemäße System und Verfahren ermöglichen es _» dass während des Stimulations-Vorgangs die Stimulation angepasst wird, um ein maximales Ansprechen zu erzielen. Durch die automatische Erfassung des Messsignals und die Bestimmung des Biomarkers zeitgleich oder minimal zeitversetzt zur Stimulation kann das Stimulationssignal innerhalb kurzer Zeit so variiert werden, dass aus einem Non-Responder (bezogen auf ein erstes Stimulationssignal) ein Responder wird (bezogen auf das variierte Stimulationssignal).

Es wird somit eine patientenindividuelle automatische Optimierung der Elektrostimulation während der Behandlung ermöglicht, indem ein zuvor entwickelter, für die Plastizitätsunterstützung relevanter Biomarker beobachtet und über eine Adaptation der Stimulation, z.B. über eine Variation der Stimulationsparameter, maximiert wird. Damit kann eine starke Erhöhung des Anteils der Responder bzw. Super-Responder erreicht und letztlich ein stark verbessertes nicht-invasives Elektrostim ulationsver- fahren zur wirksamen Behandlung neurologischer Störungen, insbesondere Sehstörungen, geschaffen werden, das unter anderem in der Rehabilitierung von Schlaganfallpatienten völlig neue Maßstäbe setzt.

Das Optimierungskriterium basiert auf der Unterscheidung zwischen krank- heits- und therapiebezogenen Biomarkern. Im ersten Fall gibt es für den gesunden Menschen eine Normregion im Biomarkerraum, deren Erreichen Heilung verspricht. Ziel ist es, diese Normregion zu erreichen bzw. bezüglich einer bedeutsamen Metrik ihr möglichst nahe zu kommen . Bei therapiebezogenen Biomarkern sind ebenfalls Zielregionen im Biomarkerraum denkbar, die mit ei nem besonders guten Ansprechen der Patienten auf die Therapie einhergehen . Dabei kann der therapiebezogene Biomarker prinzipiell als Selektionskriterium für die Anwendbarkeit der Therapie verwendet werden und somit Hinweise auf einen möglichen Erfolg geben . Andererseits ist es in Vorbereitung mit zusätzlichen therapeutischen (z.B. pharmakologischer) Maßnahmen möglich, den Patienten in einen für die Therapie günstigeren Allgemeinzustand zu bringen, d .h . den Biomarker näher an eine Zielregion zu bringen .

In einer entsprechenden Ausgestaltung werden Zielregionen bewertbar gemacht durch einen Skalar, der Kriterien wie z. B. den therapeutischen Erfolg, das Ansprechen des Patienten auf die Therapie oder die Wahrscheinlichkeit des Erreichens berücksichtigt.

Der Lösungsansatz trägt der Tatsache Rechnung, dass mechanistische Grundlagen der Wiederherstellung der neurologischen Ausfälle und ihrer Unterstützung mittels transkranialer Stim ulationsverfahren nur unzureichend verstanden sind und basiert daher auf ei nem weitestgehend datengetriebenen Vorgehen . Für eine simultane, orts-, frequenz- und phasenspezifische Ableitung und Stimulation kann eine Elektrodenkappe mit frei programmierbaren Ableit- und Stimulationselektroden verwendet werden. Durch die Verwendung leitfähiger Textilien kann die hierfür erforderliche Formfreiheit zusätzlich verbessert werden.

Erfindungsgemiß wird somit ein geregeltes Stimulationssystem geschaffen, dass das Sti mulationsparadigma anhand der aktuellen Zustandsparameter des Patienten selbständig durch Änderungen von Stimulationskenngrößen gezielt in Richtung eines optimalen Brain States treibt und somit die Therapie individuell an den Patienten anpasst, deren Wirksamkeit verbessert bzw. den relativen Anteil der Responder bzw. Super-Responder stark erhöht.

Die Stim ulation kann dabei je nach Ausgestaltung nicht nur als

retinofugale Stim ulation, sondern, mittels einer flexiblen Konfiguration der Elektroden am Kopf, auch als transkraniale Elektrostimulation, z. B. im Bereich des visuellen Cortex erfolgen .

In einer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das System einen Rauschgenerator zur Erzeugung eines künstl ichen Rauschens aufweist.

Somit kann die Möglichkeit geschaffen werden, neben der Nutzung diskreter Frequenzen innerhalb bestimmter Frequenzintervalle auch Rauschanteile in die Stimulation einzukoppeln, um zusätzlich den in der aktuellen Wissenschaft gut etablierten Einfluss des Rauschens in der neuronalen Plastizität zu nutzen .

Im Al lgemeinen ist der Biomarker eine Menge von gewichteten Parametern, die für alle Datensätze in Bezug auf die Diagnose und/ oder das Therapieziel charakteristische Eigenschaften bzw. Merkmale aufweisen, die durch die Analyse des Messsignals unter Berücksichtigung verschiedener Signaleigenschaften (wie zum Beispiel Amplituden-, Frequenz-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals und oder komplexerer Abbildung dieser Signale, wie z.B. Kreuzkorrelationen, Wavelet-Koeffizienten oder klinisch bewertbare Teststatistiken) gewonnen werden.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgeseher», dass die funktionale Abhängigkeit des Biomarkers durch maschinelles Lernen aus Trainingsdaten bestimmt wurden, insbesondere der Biomarker eine Funktion von Amplituden-, Frequenz-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals oder deren funktionalen Abbildungen ist. Die Gewichtungsparameter können ebenfalls durch maschinelles Lernen aus Trainingsdaten bestimmt werden. Eine Ausführungsform eines solchen Lernverfahrens besteht da rin, dass die Messdaten für die Bestim mung des Biomarkers anhand bestimmter Kriterien segmentiert werden . Dies kann sowohl anhand zeitlicher Kriterien (z. B. Zeitpu nkt vor und nach einem Therapieversuch) als auch anhand qualitativer Kriterien zur Bewertung des Therapieversuches (so z. B. anhand quantifizierbaren Merkmale wie z. B. Größe des Gesichtsfeldes, Sehschärfe, Färb- und Konturensehen) erfolgen . Innerhalb dieser Segmente lassen sich Trends und Korrelationen charakteristischer Merkmale der Messsignale ermitteln . Signifikanz und Streuung der gefundenen Merkmale kön nen z. B. für die Wichtung der Merkmalsparameter herangezogen werden .

Da es sich bei den funktionalen Zusammenhängen zwischen dem Messsignal und einem aussagekräftigen Biomarker um komplizierte, nichtlinearen Zusammenhänge handeln kann und es sich z. B. bei EEG-Mess- signalen um insgesamt sehr hochdimensionalen Daten handelt, können hierbei insbesondere fortgeschrittene Lernmethoden wie z. B. Support- Vektor-Maschinen (SVMs) zum Einsatz kommen .

Dabei kann ein Biomarkerraum von seinen topologischen Bedingungen beispielsweise als linearer Skalarproduktraum unter Berücksichtigung der Signifikanz seiner Dimensionen (darüber die Definition der Metrik) oder als nichtlineare Mannigfaltigkeit angesehen werden . Letztere können mit Methoden der nichtlinearen Dimensionaiitätsreduktion wie z.B. Isomap oder Local Linear Embedding kartographiert werden,

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung sind die Biomarkerriume für eine bestimmte Patientenpopulation nicht fest in das Gerät eingebaut, sondern sie werden aus den Therapieverläufen in der Menge aller Patienten, die mit dem Gerät therapiert werden, gelernt. Dies wäre z.B. durch Kommunikation über ein Netzwerk von Computern in verbundenen Therapiezentren möglich.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Stimulationstherapie pharmakologisch unterstützt. Die Medikation kann vordefiniert sein oder sich aus dem Verlauf der Therapie bzw. der Optimierung des Biomar- kers ergeben. Ein Realisierungspfad kann z.B. über eine Schnittstelle zu Infusionsvorrichtungen erfolgen.

Der Biomarker lisst sich in Echtzeit bzw. mit minimaler Zeitverzögerung aus dem Messsignal bestimmen . Somit kann in dieser Ausgestaltung der Erfindung ein Ansprechen des Biomarkers praktisch ohne Verzögerung festgestellt werden und somit auch ggf. sofort eine Anpassung des Stimulationssignals erfolgen.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Stimulationssignal erzeugt wird durch einen programmierbaren Funktionsgenerator, der vorzugsweise in einem Field Programmable Gate Array (FPGA) implementiert ist.

In dieser Ausgestaltung ist Kern des Stimulations-Systems ein FPGA, über den pro Kanal eine Stromquelle separat gesteuert wird . Dabei kann vorgesehen sein, dass der Output über eine oder mehrere miteinander

kombinierte digitale Tabellen definiert wird (z. B. 8000 Einträge a 16 bit pro Tabelle), die mit einer Abtastrate zwischen 100 Hz und 1 MHz ausgelesen werden . Für die Kodierung der Amplitude reichen dabei 12 bzw. 14 bit, so dass die verbleibenden 4 bzw.2 bit als Kommandos innerhalb der Stimulationstabelle („wave table**) interpretiert werden können. Derartige Kommandos können sein: End of Waveform, Switch Table (liest die Werte aus einer weiteren Tabelle); Ground (schaltet den Kanal auf Masse - somit können bei mehreren Kanälen nicht nur die Stromstärke sondern auch die Stromflussrichtung beeinflusst werden„stearing"); Tag (Senden eines TTL Signals/Zeitstempels, das vom EEG Verstarker aufgezeichnet wird), Repeat Until (Wiederholtes auslesen der Tabelle bis ein bestimmter Zustand eingetreten ist). Auf diese Art und Weise kann das funktionale Verhalten des Stimulators mit Stimulationsparadigma synchronisiert werden.

Eine Optimierung der Tabellenladezyklen kann durch zusätzliche Modulation/ Skalierung bestehender Tabellen hinsichtlich ihrer Amplitude bzw. Abtastrate oder durch Überlagerung mehrerer Tabellen erfolgen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können derartige Änderungen der Kurvenformen während der Ausführung einer aktuellen Tabelle durchgeführt werden. So kann z.B. mit einem Befehl: Scale Amplitude/Scale Sampling Rate (Amplitude bzw. Abtastrate wird neu skaliert) die Amplitude bzw. das Frequenzverhalten des Stimulationsparadigmas an einer vorab festgelegten Stelle der Stimulationssequenz (z.B. bei einem Nulldurchgang des Signals) mit einem Wert moduliert werden, der vorab in einem

Register des Stimulators abgelegt wurde (d.h. asynchrone Steuerung des Stimulators). Ähnliches ist in einer weiteren Ausführung der Erfindung mit Pausen bzw. Unterbrechungen z.B. durch einen Befehl wie Scale Delay (Anzahl von Leerlaufsamples einer Tabelle) möglich, wodurch eine Phasenmodulation des Stimulationssignals z.B. in Bezug auf ein neuronales Messsignal möglich ist.

In dem programmierbaren Funktionsgenerator können verschiedene

Kurvenformen als mögliche Stimulationssignale gespeichert sein. Somit kann die Optimierungseinheit zwischen verschiedenartigen Stimulationssignalen wechseln und in einem großen Parameterraum die optimalen Einstellungen für die Stimulation wählen oder die Sti mu lationssig nale werden nichtpara metrisch erzeugt und appliziert

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist eine Erweiterung mit einer Vorrichtung zum Erzeugen physiologischer Reize (z.B. das Erzeugen diskreter Lichtreize in unterschiedlichen Sektoren des Gesichtsfeldes) und/oder einer Feedback-Eingabeeinrichtung (z . B . ein Handschalter, Touch Screen oder Drehregler) vorgesehen. Wobei die Einrichtung zum Erzeugen physiologischer Reize vorzugsweise mit der Messvorrichtung synchronisiert ist und die Feedback-Daten der Feedback-Eingabeeinrichtung vorzugsweise bei der Berechnung des Bioma rkers berücksichtigt werden.

Dabei kann vorgesehen sein, dass der Bioma rker, und somit in Abhängigkeit vom Biomarker auch das Stimulationssignal, in Abhängigkeit von Feedback-Daten, die der Patient über eine Feedback-Eingabeeinrichtung eingibt, festgelegt wird.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden akustische Stimuli z.B. über einen Kopfhörer zur Stimulation von auditorisch-relevanten und höherliegenden Gehirnarealen appliziert.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden kom plexere

optische/visuelle Reize (z. B. Gitter- oder Schachbrettmuster) mit einer o.g. Feedback-Eingabeeinrichtung kombiniert _» um die Funktionalität höherer visueller Verarbeitung bei dem gegebenen Patienten bewerten und in die Optimierung des Biomarkers einfließen zu lassen. Diese Funktionalität umfasst z.B. räumliche Auflösung (Frequenz- und Modulationstiefe), Orientierung von Mustern, Bewegung, räumliches Sehen.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung dienen Stimuli der erwähnten Arten sowohl therapeutischen Zwecken als auch der Aktualisierung des Biomarkers durch die Messung entsprechend evozierter Potentiale. In Ausführungsformen weist das Stimulationssignal einer einzelnen oder mehreren Elektroden nur Gleichstrom, Wechselstrom oder hochfrequentes Rauschen auf. In anderen Ausführungsformen werden an einer oder mehreren Elektroden Überlagerungen aus allen drei der möglichen Stromparadigmen appliziert.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die funktionelle Abhängigkeit des Blomarkers vom Messsignal durch maschinelles Lernen mit Trainingsdaten von Probanden bestimmt wird, insbesondere durch supervised clustering mit Support Vektor Maschinen, zusätzlich unterstützt von Datenbanken. Das Verfahren kann somit aus dem Datenpool aller Patienten und jedes neu hinzugekommenen Patienten „lernen".

In dieser Ausgestaltung der Erfindung kann aus vorhandenen Probandendaten (Responder und Non-Responder) mit Hilfe von Mustererkennungsverfahren (Supervised Clustering mit Support Vector Machines) ein relevanter EEG-Biomarkersatz - sozusagen ein„EEG-Fingerabdruck der

Recovery des visuellen Systems" - abgeleitet werden, der die verschiedenen Merkmale des Messsignals (z.B. Frequenz-, Phasen und Ortsinformationen) berücksichtigt. Die Zuordnung der Probanden-Daten zu Respondern und Non-Respondern kann manuell, z.B. durch einen erfahrenen Arzt, erfolgen.

Basierend auf diesem beobachtbaren„EEG-Fingerabdruck" können dann besonders wirksame Algorithmen zur schnellen stochastischen Optimierung der Stimulationsparameter zum Einsatz kommen.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden nicht nur EEG-Merk- male in den Biomarkerraum abgebildet sondern auch weitere Messungen, wie z.B. EKG oder funktionelle Magnetresonanztomographie, oder bewusste Patientenrückkopplung (s.u.). Dies schließt diagnostische Tests wie

Perimetrie oder Audiometrie ein. In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass während des Stim ulationsverfahrens ein Optimierungsverfahren, insbesondere ein stochastisches Optimierungsverfahren, durchgeführt wird, um durch eine Variation von Parametern des Stimulationssignals den Biomarker zu maximieren.

Stochastische Optimierungsverfahren haben sich in Experimenten, bei der je nach Ausgestaltung eine sehr hohe Anzahl von zu variierenden Parametern des Stimulationssignals gegeben ist, besonders robust gegenüber lokalen Minima herausgestellt.

Erfindungsgemäß können verschiedene stochastische Optimierungsverfahren unterschiedlicher Klasse » (z.B. Evolutionsstrategien, genetische Algorithmen, stochastic gradient descent) verwendet werden, deren Gemeinsamkeit darin besteht, dass Änderungen an den Stellgrößen vorgenommen und post-hoc bewertet wird, ob diese zu einer Verbesserung geführt haben . Ebenfalls anwendbar sind dabei Verfahren des active learning, die auf eine maximale Partltionierung des verbleibenden Suchraums abzielen, sowie Verfahren des reinforcement learning („Belohnungsprinzip").

Dabei wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die zur Optimierung nötigen Operationen nicht exakt vorausgeplant werden können, sondern die Planu ng sich auf Trajektorien im Biomarkerraum bzw. auf miteinander durch Abbi ldungen verbundenen Biomarkerräumen bezieht. Diese Trajektorien werden anhand von Profilen geplant, die z. B. dem Patienten möglichst wenig Interaktion abverlangen, mit möglichst wenig Energie a uskommen (Schmerzreduktion) oder bestimmte Risiken besonders minimieren (in Abhängigkeit von zusätzlichen Erkrankungen, die nicht Gegenstand der Therapie si nd wie z. B. Epilepsie) .

Die Optimierung ist beendet, wenn z. B. der Rand einer Zielregion im Biomarkerraum erreicht ist, der Zentroid einer Zielregion im Biomarkerraum erreicht ist, eine weitere Optimierung in der geplanten Richtung unmöglich erscheint oder der Bioma rker den Einzugsbereich einer Risikoregion nicht verlassen kann. Die Menge der Risi koregionen ist eine Menge zusammenhängender Mengen, in dem der Biomarker mit nachteiligen Effekten auf den Patienten zusammenhängt. Dies ist z.B. bei Beeinflussung von Funktionen wie Herzschlag oder dem Hervorrufen von Angstzustinden der Fall.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Merkmale des Messsignals (z.B. die Amplituden-, Frequenz-, und/oder Phaseninformation) bestimmt werden in einem bestimmten Zeitbereich nach der Anbringung eines Pulses des Stimulationssignals, insbesondere in einem Zeitbereich von 10 ms bis 100 ms, vorzugsweise 30 ms bis 300 ms, nach der Anbringung eines Pulses des Stimulationssignals.

Während der Applikation eines Pulses des Stim u lationssignals kann es bei den Messelektroden zu starken Artefakten kommen. Diese Artefakte können im Bereich von einigen Volt liegen, wahrend das abzuleitende Messsignal u.U. nur in der Grö ßenordnu ng von pV liegt, In diesen Fällen ist eine Artefakt-Unterdrückung bzw. -Filterung u.U. wenig erfolgversprechend und die während bzw. unmittelbar nach dem Stimulations-Puls gemessenen Signale werden bei der Berechnung des Bioma rkers nicht berücksichtigt.

In anderen Ausgestaltungen der Erfindung werden alle oder zumindest einige der Merkmale des Messsignals kontinuierlich bestimmt, d.h. ohne zeitliche Beschränkung auf ein bestimmtes Zeitfenster.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass eine Vielzahl von vordefinierten Stimulations-Sequenzen, insbesondere gekennzeichnet durch verschiedene Amplituden, Frequenzen, Kurvenformen und örtliche Verteilung, nacheinander appliziert werden und jeweils im

Ansch l uss der Biomarker bestimmt wird, und anschließend mit der Stimulations-Sequenz weiter sti muliert wird, mit der der dem Therapieziel entsprechende optimale Wert des Biomarkers erzielt wird . Hierbei handelt es sich um ein besonders einfaches Verfahren, um für einen Patienten aus einer Reihe von bekannten Stimu lations-Sequenzen die auszuwählen, auf die dieser Patient am besten anspricht.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das künstliche Rauschen weißes Rauschen, und gefiltertes Rauschen (z.B.

f-Rauschen, 1/f- Ra uschen und/oder l/f ² - Ra uschen ) u mfasst, wobei in

Abhängigkeit von dem Biomarker zwischen verschiedenen Arten des künstlichen Rauschens gewechselt wird,

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass erste Signale mit hohem Rauschanteil, insbesondere einem Rauschanteil von über 10%, vorzugsweise über 50% verglichen zum Trägersignal, und zweite Signale mit niedrigem Rauschanteil, insbesondere einem Rauschanteil von unter 10%, vorzugsweise unter 2%, erzeugt werden und die ersten und zweiten Signale in unterschiedlichen Regionen des Patienten und/oder mit unterschiedlichen Elektroden und/oder Spulen appliziert werden.