Die Erfindung betrifft eine Testeinheit zur Auffindung und/oder Identifizierung von stabilen Formulierungen, ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n Formulierungen und ein Array enthaltend n Formulierungen sowie die Verwendung der Testeinheit zur Herstellung eines Arrays von n Formulierungen.

Zahlreiche Wirkstoffe weisen eine geringe Löslichkeit oder Unlöslichkeit sowohl in wäßriger als auch in organischer Phase auf. Diese begrenzte Löslichkeit der Wirkstoffe macht eine direkte Verwendung nahezu unmöglich, da ihre Verfüg- barkeit, z. B. die Bioverfügbarkeit von Pharmazeutika, Nahrungsmittel- zusatzstoffen oder Pflanzenschutzwirkstoffen gering ist. Um die Verfügbarkeit von solchen schwerlöslichen Wirkstoffen zu erhöhen, werden Formulierungen dieser Wirkstoffe eingesetzt.

US 4,973,352 betrifft Herbizide auf der Basis wäßriger Mikroemulsionen, die als Wirkstoff eine Kombination von Phenoxyphenoxy-oder Heteroaryloxyphenoxy- carboxylsäureestern und einem Salz des Betazons enthalten. Diese Systeme sind aus dem Wirkstoff, einem oder mehreren Emulgatoren und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln sowie Wasser als Dispergiermedium aufgebaut.

Gemäß US 4,973,352 besteht die Schwierigkeit darin, stabile Formulierungen herzustellen, die lagerstabil sind und keine Inhomogenitäten aufweisen. Dazu ist es erforderlich, aus der großen Zahl möglicher Komponenten und Mischungs- verhältnisse der Komponenten die Geeigneten aufzufinden.

WO 97/07787 betrifft die Herstellung von Cyclosporin-Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Diese Formulierungen enthalten den Wirk- stoff, mindestens einen Alkohol mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen als Lösungs- mittel sowie mindestens ein nichtionisches Tensid. Bei Verdünnung dieser Formulierungen mit einem wäßrigen Medium werden amorphe, bioverfügbare Cyclosporin-Nanopartikel erhalten, wobei 50 Gew.-% der Nanopartikel eine Teilchengröße <1 um aufweisen. Auch hier besteht die Problematik darin, geeignete Formulierungen aufzufinden, die hinreichend stabil sind und eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.

US 4,522,743 betrifft die Herstellung von fein verteilten Carotinoid oder Retinoid-Zusammensetzungen mit Teilchengrößen von < 0,5 pm. Die Herstellung erfolgt durch Lösen der aktiven Substanz bei erhöhter Temperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Es folgt ein schnelles Mischen dieser Lösung in einer Mischkammer mit Wasser oder mit einer wäßrigen Lösung eines Formulierhilfsmittels, wobei die aktive Substanz in fein verteilter Form ausgefällt wird. Auch hier ergibt sich das Problem des Auffindens geeigneter Formulierhilfsmittel, um stabile Formulierungen zu erhalten.

Die komplexen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff, einem Formulierhilfsmittel, einem Dispergiermedium sowie gegebenenfalls weiteren Komponenten wie weiteren Lösungsmitteln machen es unmöglich, geeignete Komponenten, Mischungsverhältnisse und Mischungsprozesse vorauszusagen, die zu stabilen Formulierungen führen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine experimentelle Strategie bereitzustellen, die die Formulierungsprobleme von schwerlöslichen Wirkstoffen mit möglichst geringem Zeit-und Kostenaufwand löst. Der gewünschte Wirkstoff ist häufig teuer oder schwer verfügbar, insbesondere in einem frühen Entwicklungsstadium des Wirkstoffs. Eine weitere Aufgabe der

vorliegenden Erfindung ist es daher, bei der Suche nach geeigneten Formulierungen von möglichst geringen Mengen des gewünschten Wirkstoffs auszugehen.

Diese Aufgaben werden gelöst ausgehend von einer Testeinheit zur Auffindung und/oder Identifizierung von stabilen Formulierungen, die die folgenden Komponenten enthalten mindestens einen in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, mindestens ein Formulierhilfsmittel, -ein Dispergiermedium, und -gegebenenfalls mindestens ein Lösungsmittel, wobei die Testeinheit einen Roboter zur Ansteuerung einer Matrix von Positionen auf einem Substrat aufweist, der mindestens einen Roboterarm aufweist.

Die erfindungsgemäße Testeinheit ist dann dadurch gekennzeichnet, daß in den Roboterarm eine Mischkammer integriert ist.

Des weiteren werden diese Aufgaben durch ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays enthaltend n Formulierungen gelöst, wobei sich jede der n Formulierungen in einer bekannten Position von m Positionen auf einem Substrat befindet, wobei n und m jeweis eine natürliche Zahl größer oder gleich 2 sind und m größer oder gleich m ist und die Formulierungen die folgenden Komponenten enthalten -mindestens einen in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, -mindestens ein Formulierhilfsmittel, -ein Dispergiermedium, und

-gegebenenfalls mindestens ein Lösungsmittel, worin -jeweils mindestens ein Wirkstoff, gegebenenfalls in dem mindestens einen Lösungsmittel, und jeweils eine Lösung des mindestens einen Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in einer Mischkammer turbulent gemischt werden, wobei in n Mischvorgängen n Formulierungen erhalten werden, wobei wenigstens einer der Parameter ausgewählt aus den eingesetzten Komponenten, der Konzentration der eingesetzten Komponenten, der Temperatur oder der Mischzeit, gegebenenfalls dem mindestens einen eingesetzten Lösungsmittel oder Dispergiermedium und gegebenenfalls weiteren eingesetzten Komponenten bei der Herstellung jeder der Formulierungen unterschiedlich ist.

Im folgenden sind zur besseren Lesbarkeit unter den in der Beschreibung im Singular verwendeten Begriffen"Wirkstoff,"Formulierhilfsmittel"und "Lösungsmittel"jeweils"mindestens ein Wirkstoff", mindestens ein Formulierhilfsmittel"und"mindestens ein Lösungsmittel"zu verstehen.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Testeinheit und des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, mehr als 1000 Formulierungen an einem Tag herzustellen, wohingegen mit klassischen Methoden des Standes der Technik etwa zwei Formulierungen pro Labormitarbeiter hergestellt werden können. Somit ist die Wahrscheinlichkeit zur Auffindung von stabilen Formulierungen für verschiedene Wirkstoffe mit Hilfe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wesentlich größer als mit klassischen Methoden. Dabei ist die Zeit, in der diese stabilen Formulierungen aufgefunden werden können, wesentlich kürzer als bei der Anwendung von klassischen Methoden.

Des weiteren sind die eingesetzten Mengen der Komponenten, insbesondere des Wirkstoffs, sehr gering. Im allgemeinen beträgt die Menge des Wirkstoffs pro hergestellter Formulierung < 10 mg, bevorzugt < 1 mg, besonders bevorzugt < 0,1 mg. Dies ist ein wesentlicher Faktor, da der eingesetzte Wirkstoff häufig teuer ist bzw. nur schwer verfügbar ist.

Somit wird durch die erfindungsgemäße Testeinheit und das erfindungsgemäße Verfahren und das erfindungsgemäße Array das Auffinden von stabilen Wirkstofformulierungen auf einem schnellen und kostengünstigen Weg ermöglicht.

Formulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Systeme, die mindestens eine kontinuierliche Phase aufweisen, die im allgemeinen flüssig ist, und mindestens eine dispergierte Phase (Dispersionen). Diese dispergierte Phase kann eine feste, flüssige oder gasförmige Phase sein. Demnach handelt es sich bei den Formulierungen bevorzugt um Suspensionen bzw. Nanosuspensionen, Emulsionen bzw. Mikroemulsionen, Solubilisate oder Schäume. Bevorzugte mikrodisperse und nanodisperse Systeme weisen eine mittlere Teilchengröße der dispergierten Phase von im allgemeinen von 1 nm bis 50 um, bevorzugt von 5 nm bis 5 Jm, besonders bevorzugt von 10 nm bis 500 nm auf (hydrodynamischer Radius (rH)). Die mittlere Teilchengröße kann z. B. mittels Lichtstreuung oder analytischer Ultrazentrifuge ermittelt.

Stabile Formulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung zeichnen sich dadurch aus, daß die dispergierte Phase im wesentlichen fein und gleichmäßig verteilt in dem Dispergiermedium vorliegt. Das bedeutet, daß über einen Zeitraum, der im allgemeinen davon abhängig ist, in welchem Anwendungsgebiet die stabile Formulierung eingesetzt wird, kein Teilchengrößenwachstum (z. B. durch Agglomeration) der dispergierten Phase erfolgt, bzw. daß sich in der stabilen Formulierung nichts absetzt oder aufrahmt.

Die Formulierungen werden in Abhängigkeit davon, um welche Art von Dispersionen es sich handelt, hergestellt.

Suspensionen bzw. Nanosuspensionen : Suspensionen bzw. Nanosuspensionen können auf verschiedene Weise erhalten werden : a) durch Dispergieren : dabei wird der Wirkstoff in suspendierter Form mit einer Lösung des Formulierhilfsmittels turbulent vermischt. Dabei bildet sich spontan eine Suspension bzw. Nanosuspension, wenn geeignete Komponenten und Mischungsverhältnisse gewählt werden. Bei einer Herstellung von Suspensionen bzw. Nanosuspensionen durch Dispergieren müssen das Medium, in dem der Wirkstoff suspendiert ist, und das Lösungsmittel des Formulierhilfsmittels (Dispergiermedium) miteinander in dem Verhältnis, in dem sie eingesetzt werden, mischbar sein, so daß die Ausbildung mehrerer flüssiger Phasen verhindert wird. b) durch Fällen : dabei wird eine Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lösung des Formulierhilfsmittels turbulent vermischt. Dabei fällt der Wirkstoff aus und es entsteht eine Suspension bzw. Nanosuspension, wenn geeignete Komponenten und Mischungsverhältnisse gewählt werden.

Auch bei einer Herstellung von Suspensionen bzw. Nanosuspensionen durch Fällen müssen das Lösungsmittel, in dem der Wirkstoff gelöst ist, und das Lösungsmittel des Formulierhilfsmittels (Dispergiermedium) miteinander in dem Verhältnis, in dem sie eingesetzt werden, mischbar sein, so daß die Ausbildung mehrerer flüssiger Phasen vermieden wird.

Das Fällen des Wirkstoffs in dem Dipergiermedium kann auf verschiedenen Wegen geschehen, von denen zwei bevorzugte Wege im folgenden aufgeführt sind : -Fällung durch Änderung der Eigenschaften der Lösungs-/Dispergier- mittelzusammensetzung Eine Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel wird so mit dem in dem Dispergiermedium gelösten Formulierhilfsmittel in der Mischkammer gemischt, daß durch die erhaltene Mischung des Lösungsmittels und des Dispergierediums die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel-/Dispergiermediumgemisch überschritten wird und der Wirkstoff ausfallt. Auf diese Weise kann die spontane Bildung stabiler Formulierungen erreicht werden. Bei diesem Verfahren wird der Aggregationszustand des Wirkstoffs verändert, nicht jedoch seine chemische Identität. Das kann dadurch erreicht werden, daß chemisch verschiedene Lösungs-/Dispergiermedium eingesetzt werden oder durch Verwendung desselben Lösungs-/Dispergiermediums durch eine Änderung z. B. des pH-Werts, der Ionenstärke oder der Temperatur.

-Reaktive Fällung durch Einsatz eines geeigneten Precursors des Wirkstoffs Eine Lösung eines oder mehrerer geeigneter reaktiver Precursor des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel (wobei das Lösungsmittel auch dieselbe Verbindung oder Mischung von Verbindungen sein kann wie das Dispergiermedium) wird mit dem in dem Dispergiermedium gelösten Formulierhilfsmittel in der Mischkammer gemischt. Der eigentliche Wirkstoff wird durch eine Reaktion des/der Precursor gebildet und fällt aus der Reaktionsmischung unter Bildung einer stabilen Formulierung aus. Die Reaktion des/der Precursor kann beispielsweise eine chemische Reaktion, Salzbildung oder eine Komplexierung sein.

Geeignete Formulierhilfsmittel (Dispergiermittel) sind im allgemeinen hoch-und niedermolekulare grenzflächenaktive Stoffe.

Emulsionen bzw. Mikroemulsionen Emulsionen bzw. Mikroemulsionen werden durch Emulgieren erhalten. Dabei wird der Wirkstoff in flüssiger Form oder in Lösung mit einer Lösung des Formulierhilfsmittels in der Mischzelle turbulent vermischt. Dabei bildet sich spontan eine Emulsion bzw. Mikroemulsion aus, wenn geeignete Komponenten und Mischungsverhältnisse gewählt werden.

Solubilisate : Solubilisate werden durch Solubilisation erhalten, also durch Löslichmachen eines in einer bestimmten Flüssigkeit unlöslichen Stoffs durch Zusatz eines Formulierhilfsmittels. Dazu wird der Wirkstoff in möglichst geringen Mengen eines Lösungsmittels, das in der Lage ist, den Wirkstoff zu lösen, gelöst und mit einer Lösung des Emulgators in der Mischzelle turbulent vermischt.

Das Lösungsmittel und die eingesetzten Mengen des Lösungsmittels sind dabei abhängig von dem eingesetzten Wirkstoff und/oder der gewünschten Anwendung.

Bevorzugt eingesetzte Formulierhilfsmittel (Emulgatoren) sind, in Abhängigkeit vom eingesetzten Wirkstoff und dem eingesetzten Dispergiermittel, beispielsweise hydrotrope Stoffe, z. B. ein-und mehrwertige Alkohole, Ester, Ether, nichtionische und ionische Tenside, Alkali-oder Erdalkalisalze bestimmter organischer Säuren, Amide und weitere Stickstoff-haltige Verbindungen.

Bei dem Dispergiermedium handelt es sich gemäß der vorliegenden Erfindung um das Medium, in dem der Wirkstoff formuliert und appliziert wird. Das

Dispergiermedium bildet die kontinuierliche Phase der Formulierungen. Im allgemeinen ist der Wirkstoff in dem Dispergiermedium schwerlöslich oder unlöslich. Das Dispergiermedium kann aus verschiedenen chemischen Verbindungen zusammengesetzt sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Dispergiermedium ein wäßriges System. Es ist jedoch auch möglich, daß das Dispergiermedium ein hydrophobes System ist.

Bei dem Wirkstoff handelt es sich gemäß der vorliegenden Erfindung um eine in dem Dispergiermedium schwerlösliche oder unlösliche Substanz. Bevorzugt wird ein Wirkstoff, ausgewählt aus Vitaminen, Retinoiden, Farbstoffen, insbesondere Carotinoiden, Pharmazeutika, Pflanzenschutzmitteln, Feinchemikalien, Kata- lysatoren, Enzymen, Flammschutzmitteln, Inhibitoren gegen die Abscheidung von Kalk, Kosmetika und UV-Stabilisatoren eingesetzt.

Geeignete Lösungsmittel, insbesondere für Suspensionen und Nanosuspensionen, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind solche, die zumindest teilweise mit dem Dispergiermedium mischbar sind. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die bis zu mindestens 10 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu mindestens 25 Gew.-% mit dem Dispergiermedium mischbar sind.

Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die einen Siedepunkt unterhalb von 200°C aufweisen, da solche Lösungsmittel ohne zu hohes Erhitzen des Wirkstoffs aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können. Besonders bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die weniger als 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Wird als Dispergiermedium ein wäßriges System eingesetzt, so sind Lösungsmittel ausgewählt aus Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen und Acetalen bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butan-1, 2-diol, 1- Methylether, Propan-1, 2-diol, 1-n-Propylether oder Aceton.

Insbesondere für Emulsionen geeignete Lösungsmittel sind solche, die im wesentlichen nicht oder nur geringfügig mit dem Dispergiermedium mischbar sind. Beispiele dafür sind halogenierte Lösungsmittel wie Chloroform oder

Methylenchlorid, nicht halogenierte Lösungsmittel wie Ether, z. B. t- Butylmethylether oder Dimethylether, Ester, z. B. Ethylacetat oder Butylacetat, Kohlenwasserstoffe, z. B. Cyclohexan oder n-Hexan und Öle, z. B. pflanzliche Öle wie Sonnenblumen-, Erdnuß-und Weizenkeimöl, tierische Öle oder synthetische Öle.

Bei dem Substrat handelt es sich gemäß der vorliegenden Erfindung um ein Material mit einer starren Oberfläche oder um einen parallelen Reaktor. Diese Oberfläche weist physikalisch getrennte Regionen (Positionen) auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Substrat eine Mikrotiterplatte oder ein paralleler Reaktor und die Positionen sind Vertiefungen in der Mikrotiterplatte oder Reaktionsröhrchen in dem parallelen Reaktor.

Ein wesentlicher Faktor bei der Herstellung von Formulierungen eines in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs ist eine gute, intensive Durchmischung der einzelnen Komponenten. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird dazu eine Mischkammer eingesetzt. Diese ermöglicht eine turbulente Vermischung der Komponenten und somit die Bildung stabiler Formulierungen.

Diese Mischkammer ist erfindungsgemäß in den Arm eines Roboters integriert.

Dadurch ist es möglich, in einem mikronisierten automatisierten und/oder parallelisierten Verfahren den Wirkstoff, gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel und das Formulierhilfsmittel, gelöst in dem Dispergiermedium, in der Mischkammer turbulent zu mischen und anschließend auf bestimmte Positionen auf einem Substrat zu geben und anschließend nach bestimmten Eigenschaften zu screenen.

Dabei kann ein paralleles oder ein serielles Screening vorgenommen werden. In einem ersten Screening (paralleles Screening) werden die erhaltenen Formulierungen visuell untersucht. Des weiteren ist eine Untersuchung der

erhaltenen Formulierungen durch parallele Messung der optischen Transmission bei ausgewählten Wellenlängen möglich. In einem zweiten Screening können die erhaltenen Formulierungen mittels dynamischer Lichtstreuung zur Messung der mittleren Teilchengröße gescreened werden. Geeignete Methoden zur Charakteri- sierung der erhaltenen Formulierungen sind beispielsweise FOQELS (Fiber Optic Quasi Elastic Light Scattering) und FODLS (Fiber Optic Dynamic Light Scattering).

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Charakterisierung der Formulierungen so vorgenommen, daß in den Roboterarm, der beispielsweise eine Mikropipettierapparatur zur Auftragung der Formulierungen auf das Substrat trägt, oder in einen weiteren Roboterarm, eine optische Meßzelle integriert ist.

Dabei handelt es sich besonders bevorzugt um eine Lichtleitfaser zur Messung von Teilchengrößen mittels dynamischer Lichtstreuung. Ein fiberoptischer Sensor zur Messung von Teilchengrößen mittels quasi-elastischer Lichtstreuung (FOQELS) ist beispielsweise in EP-A-0 295 564 beschrieben.

Mit Hilfe dieser Testeinheit ist es möglich, eine große Anzahl verschiedener Formulierungen in reproduzierbarer Weise herzustellen, so daß in kurzer Zeit eine große Zahl von Formulierungen zur Verfügung stehen, die bezüglich ihrer Stabilität und anderer Eigenschaften getestet werden können.

Mit der erfindungsgemäßen Testeinheit ist es beispielsweise möglich, geeignete Formulierhilfsmittel für einen bestimmten Wirkstoff aufzufinden, die diesen nano-bis mikrodispers in einem Dispergiermedium stabilisieren. Dazu wird eine Lösung oder Suspension des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in einem bestimmten Lösungsmittel oder Suspendiermittel bzw. der reine Wirkstoff, wenn er beispielsweise in flüssiger Form vorliegt, in verschiedenen Mischvorgängen mit verschiedenen Lösungen eines Formulierhilfsmittels in verschiedenen Konzentrationen oder verschiedener Formulierhilfsmittel in dem gewünschten Dispergiermedium in der

erfindungsgemäßen Mischkammer turbulent gemischt und anschließend auf bestimmte Positionen auf dem Substrat aufgebracht.

Es ist auch möglich, verschiedene Wirkstoffe aufzufinden, die mit einem bestimmten Formulierhilfsmittel als stabile Formulierungen formuliert werden können. Dazu werden jeweils verschiedene Lösungen oder Suspensionen eines in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in verschiedenen Konzentrationen oder verschiedene Lösungen oder Suspensionen verschiedener Wirkstoffe in einem bestimmten Lösungsmittel oder Suspensionsmittel bzw. der reine Wirkstoff, wenn er beispielsweise in flüssiger Form vorliegt, mit einer Lösung eines bestimmten Formulierhilfsmittels in dem gewünschten Dispergiermedium in verschiedenen Mischvorgängen in einer Mischkammer turbulent gemischt und anschließend auf bestimmte Positionen auf dem Substrat aufgebracht.

Die Mischkammer ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung so ausgebildet, daß sie zwei Zuleitungen und einen Ablauf aufweist, wobei die Zuleitungen in einem Winkel von > 0° bis 180° zueinander angeordnet sind.

Besonders bevorzugt beträgt der Winkel 80 bis 100° oder 160 bis 180°.

Das Material der Mischkammer und der in die Mischkammer führenden Zuleitungen bzw. aus der Mischkammer führenden Ableitungen ist ein beliebiges, gegenüber den eingesetzten Komponenten inertes, Material. Geeignete Materialien sind, insbesondere für die Mischkammer, beispielsweise Stahl oder Glas. Für die Zu-und Ableitungen sind insbesondere Teflonschläuche oder Stahlkapillaren geeignet.

Die Mischkammer weist im allgemeinen ein Volumen von 10 bis 5000 p1, bevorzugt von 50 bis 1000 1 auf. So können geringe Mengen der einzelnen Komponenten ohne wesentliche Verluste gemischt werden.

Der Durchmesser der Zuführungen und der Ableitung beträgt im allgemeinen 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,1 bis 1 mm, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,9 mm, wobei der Durchmesser der einzelnen Zuführungen und der Ableitung unterschiedlich sein kann.

Bei einer Zugabe der entsprechenden Lösungen des Formulierhilfsmittels und des Wirkstoffs mittels einer computersteuerbaren Hamilton-Spritze in die Mischkammer beträgt die Kompressionsgeschwindigkeit der Spritzen für den Wirkstoffzulauf 0,01 bis 0,1 ml/s und für den Formulierhilfsmittelzulauf 0, 1 bis 5 ml/s. Daraus ergibt sich bei dem Aufeinandertreffen der Zulaufe eine turbulente Vermischung. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Zulaufgeschwindigkeiten der beiden Zuläufe so eingestellt, daß, unabhängig vom Gesamtvolumen der beiden Zulauflösungen, die gesamten Zulaufmengen der jeweiligen zu mischenden Komponenten in demselben Zeitraum in die Mischkammer gelangen. Das bedeutet beispielsweise, bei gleichem Durchmesser der Zuleitungen und doppeltem Volumen der Lösung des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium im Vergleich zur Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, ist die Zulaufgeschwindigkeit des Formulierhilfsmittelzulaufs doppelt so groß wie die des Wirkstoffzulaufs.

Der Mischvorgang kann für jede Mischung exakt eingestellt werden, so daß eine sehr gute Reproduzierbarkeit der erhaltenen Mischungen gewährleistet ist. Dabei können die beiden Volumenströme aus Wirkstoffzulauf und Formuler- hilfsmittelzulauf konstant gehalten werden oder über Gradienten zugeführt werden.

Im Anschluß an die Vermischung werden die erhaltenen verschiedenen Formulierungen auf bestimmten Positionen eines Substrats gegeben und nach bestimmten Eigenschaften gescreened.

In der anliegenden Zeichnung ist in Figur 1 eine bevorzugte Ausführungsform der Mischkammer dargestellt. Darin bedeuten : 1 Mischkammer 2 Wirkstoffzulauf 3 Formulierhilfsmittelzulauf 4 Auslauf 5 Dichtungen 6 Winkel zwischen >0° und 180° In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Mischkammer in Form eines T- Stücks, wie in Figur 1 dargestellt, ausgebildet. Der Winkel 6 zwischen dem Wirkstoffzulauf und dem Formulierhilfsmittelzulauf liegt im allgemeinen zwischen > 0° und 180°. Bevorzugt beträgt der Winkel 80° bis 100°, besonders bevorzugt ca. 90° oder 160° bis 180°, besonders bevorzugt ca. 180°. Bei einem Winkel von ca. 180° strömen Wirkstoffzulauf und Formulierhilfsmittelzulauf einander entgegen. Der Auslauf liegt in dieser Anordnung in einem Winkel von etwa 90° zu den Zuläufen.

Die Vorratsgefäße, Spritzen, Zuläufe und die Mischkammer können in Abhängigkeit vom Lösungsmittel bis unterhalb des Siedepunktes des eingesetzten Lösungsmittels geheizt werden.

In der anliegenden Zeichnung ist in Figur 2 eine weitere Ausführungsform der Mischkammer dargestellt. Darin bedeuten : 1, 2 Zuläufe für den Wirkstoff und das Formulierhilfsmittel 3 Ablauf 4 Dichtung

In dieser Ausführungsform ist die Mischkammer so ausgebildet, daß sie zwei Zuleitungen und einen Ablauf aufweist, wobei eine erste Zuleitung innerhalb einer zweiten angeordnet ist. Dabei beträgt der Winkel zwischen den Zuleitungen 0°, d. h., Wirkstoffzulauf und Formulierhilfsmittelzulauf werden in Form einer Hüllstromgeometrie zusammengeführt Die Lösungen des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, bzw. der reine Wirkstoff oder eine Suspension des Wirkstoffs in einem Suspendiermittel, und des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium werden im allgemeinen Vorratsgefäßen entnommen.

Die Zugabe der Lösung oder Suspension des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in dem Lösungsmittel oder Suspendiermittel, bzw. des reinen Wirkstoffs, sowie die Zugabe der Lösung des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in die Mischkammer und die Aufgabe der nach dem Mischvorgang erhaltenen verschiedenen Formulierungen auf jeweils eine bekannte Position auf einem Substrat erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform mittels Dispensern.

Eine weitere Möglichkeit, die Reaktionskomponenten in die Mischkammer oder auf das Substrat aufzubringen, sind Zuleitungen, die über Pumpen, insbesondere HPLC-Pumpen, die die entsprechenden Komponenten präzise in die Mischkammer oder auf das Substrat aufgeben können.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Zugabe der Lösung des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in dem Lösungsmittel, bzw. des reinen Wirkstoffs, sowie die Zugabe der Lösung des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in die Mischkammer mittels Zuleitungen, die die entsprechenden Komponenten über eine Steuerung durch Pumpen in die Mischkammer geben können oder mittels

Spritzen, z. B. Hamilton ul-Spritzen. Die entsprechenden Lösungen werden dabei aus Vorratsgefäßen entnommen.

Bei der erfindungsgemäßen Testeinheit handelt es sich bevorzugt um eine präzise bewegliche Mikropipettierapparatur, in die die Mischkammer eingebaut ist und die mit Hilfe eines Roboters bewegt wird. So können die erhaltenen Formulierungen direkt aus der Mischkammer mittels der Mikropipettierapparatur auf das Substrat gegeben werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays enthaltend n Formulierungen, wobei sich jede der n Formulierungen in einer bekannten Position von m Positionen auf einem Substrat befindet, wobei n und m jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2 sind und m größer oder gleich m ist und die Formulierungen die folgenden Komponenten enthalten mindestens einen in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, -mindestens ein Formulierhilfsmittel, ein Dispergiermedium, und -gegebenenfalls mindestens ein Lösungsmittel, worin -jeweils mindestens ein Wirkstoff, gegebenenfalls in dem mindestens einen Lösungsmittel, und jeweils eine Lösung des mindestens einen Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in einer Mischkammer turbulent gemischt werden, wobei in n Mischvorgängen n Formulierungen erhalten werden, wobei wenigstens einer der Parameter ausgewählt aus den eingesetzten Komponenten, der Konzentration der eingesetzten Komponenten, der Temperatur oder der Mischzeit, gegebenenfalls dem mindestens einen eingesetzten

Lösungsmittel oder Dispergiermedium und gegebenenfalls weiteren eingesetzten Komponenten bei der Herstellung jeder der Formulierungen unterschiedlich ist.

Im folgenden sind zur besseren Lesbarkeit unter den in der Beschreibung im Singular verwendeten Begriffen"Wirkstoff","Formulierhilfsmittel"und "Lösungsmittel"jeweils"mindestens ein Wirkstoff »',"mindestens ein Formulierhilfsmittel"und"mindestens ein Lösungsmittel"zu verstehen.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es sowohl möglich, geeignete Formulierungshilfsmittel für einen bestimmten Wirkstoff aufzufinden als auch verschiedene Wirkstoffe, die mit einem bestimmten Formulierhilfsmittel formuliert werden können.

Die Variablen n und m in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2, bevorzugt größer oder gleich 10, besonders bevorzugt größer oder gleich 70, ganz besonders bevorzugt größer oder gleich 100. Dabei sind n und m unabhängig voneinander, wobei m jedoch mindestens gleich n oder größer ist. Bevorzugt ist m gleich n.

Die erfindungsgemäß geeigneten Wirkstoffe, Formulierhilfsmittel, Dispergier- medien und Lösungsmittel sowie die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Formulierungen wie Suspensionen, Nanosuspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen und Solubilisate wurden bereits vorstehend aufgeführt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Substrate sowie Positionen auf den Substraten sowie geeignete Ausführungsformen der Mischkammer wurden ebenfalls bereits vorstehend offenbart.

In diesem Verfahren wird jeweils eine Lösung des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in dem Lösungsmittel, bzw. der reine Wirkstoff, und jeweils eine Lösung des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in einer Mischkammer turbulent gemischt, wobei in n Mischvorgängen n Mischungen enthaltend den Wirkstoff in ausgefällter Form, das Formulierhilfsmittel, gegebenenfalls das Lösungsmittel und das Dispergiermedium erhalten werden.

Dabei unterscheidet sich das Herstellverfahren jeder der n erhaltenen Formu- lierungen wenigstens in einem der Parameter ausgewählt aus den eingesetzten Komponenten, der Konzentration der eingesetzten Komponenten, der Temperatur oder der Mischzeit, dem eingesetzten Lösungsmittel oder Dispergiermedium und gegebenenfalls weiteren eingesetzten Komponenten.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgen die Mischvorgänge in einem automatisierten und/oder parallelisierten Verfahren. Besonders bevorzugt erfolgt bereits die Zugabe der entsprechenden Lösungen des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in einem Lösungsmittel bzw. des reinen Wirkstoffs, wenn er beispielsweise in flüssiger Form vorliegt, und des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in einem automatisierten und/oder parallelisierten Verfahren. Mit Hilfe dieses automatisierten und/oder parallelisierten Verfahrens ist es möglich, eine große Anzahl verschiedener Formulierungen in reproduzierbarer Weise herzustellen, so daß in kurzer Zeit eine hohe Zahl von Formulierungen zur Verfügung stehen, die bezüglich ihrer Eigenschaften, beispielsweise ihrer Stabilität, getestet werden können.

Die automatisierte Zugabe der entsprechenden Lösungen des in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoffs in einem Lösungsmittel bzw. des reinen Wirkstoffs, und des Formulierhilfsmittels in dem Dispergiermedium in die Mischkammer sowie die Aufgabe der erhaltenen

Formulierungen auf bestimmte Positionen des Substrats wurden bereits vorstehend beschrieben.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die n erhaltenen Formulierungen in Vertiefungen auf einer Mikrotiterplatte oder in Reaktionsröhrchen eines parallelen Reaktors vor.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Formulierungen erhalten, in denen die dispergierte Phase in einer Teilchengröße von im allgemeinen 1 nm bis 50 Jm, bevorzugt von 5 nm bis 5 um, besonders bevorzugt von 10 nm bis 500 nm (hydrodynamischer Radius) vorliegt. Diese kleinen Teilchengrößen ermöglichen die Herstellung stabiler Formulierungen.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Array erhältlich, enthaltend n Formulierungen, wobei sich jede der n Formulierungen in einer bekannten Position von m Positionen auf einem Substrat befindet, wobei n und m jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2 sind und m größer oder gleich n ist und die Formulierungen die folgenden Komponenten enthalten -mindestens einen in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, -mindestens ein Formulierhilfsmittel, ein Dispergiermedium, und gegebenenfalls mindestens ein Lösungsmittel.

Die Variablen n und m in dem erfindungsgemäßen Array sind jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2, bevorzugt größer oder gleich 10, besonders bevorzugt größer oder gleich 70, ganz besonders bevorzugt größer oder gleich 100. Dabei sind n und m unabhängig voneinander, wobei m jedoch mindestens gleich n oder größer ist. Bevorzugt ist m gleich n.

Die erfindungsgemäß geeigneten Wirkstoffe, Formulierhilfsmittel, Dispergier- medien und Lösungsmittel sowie die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Formulierungen wie Suspensionen, Nanosuspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen und Solubilisate wurden bereits vorstehend aufgeführt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Substrate sowie Positionen auf den Substraten wurden ebenfalls bereits vorstehend offenbart.

Dieses Array kann nach bestimmten Eigenschaften, z. B. der physikochemischen Stabilität der Formulierungen und/oder der Teilchengröße, gescreened werden.

Dabei kann ein paralleles oder ein schnelles serielles Screening vorgenommen werden. In einem ersten Screening (paralleles Screening) werden die erhaltenen Formulierungen z. B. visuell, z. B. mit Hilfe der Augen oder mit einer Kamera, bezüglich ihrer physikochemischen Stabilität (z. B. bezüglich Sedimentation, Aufrahmen, Bildung von makroskopischen Phasengrenzen) untersucht. Des weiteren ist eine Untersuchung der erhaltenen Formulierungen durch parallele Messung der optischen Transmission bei ausgewählten Wellenlängen möglich. In einem zweiten Screening können die erhaltenen Formulierungen mittels dynamischer Lichtstreuung zur Messung der mittleren Teilchengröße gescreened werden. Geeignete Methoden zur Charakterisierung der erhaltenen Formulierungen sind beispielsweise FOQELS (Fiber Optic Quasi Elastic Light Scattering) und FODLS (Fiber Optic Dynamic Light Scattering). Somit wird mit Hilfe des erfindungsgemäßen Arrays das Auffinden von zahlreichen stabilen Formulierungen auf einem schnellen und kostengünstigen Weg ermöglicht.

Zur Herstellung des Arrays wird bevorzugt eine erfindungsgemäße Testeinheit verwendet. Die Herstellung des Arrays erfolgt bevorzugt mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Her- stellung von n festen Zusammensetzungen, die dadurch erhalten werden, daß das

Dispergiermedium und gegebenenfalls das Lösungsmittel der gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen n Formulierungen im Anschluß an die Herstellung der Formulierungen durch Sprühtrocknung, Trocknung im Vakuum, Gefriertrocknung oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels und gegebenenfalls mindestens eines Teils des Dispergiermediums und anschließender Trocknung mittels einem der vorgenannten Trocknungsverfahren, entfernt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Entfernung des Lösungsmittels und des Dispergiermediums im Anschluß an die Aufgabe der n Formulierungen auf bestimmte Positionen des Substrats.

Mit Hilfe dieses Verfahrens wird ein Array erhalten, enthaltend n feste Zusammensetzungen, wobei sich jede der n festen Zusammensetzungen in einer bekannten Position von m Positionen auf einem Substrat befindet, wobei n und m jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2, bevorzugt größer oder gleich 10, besonders bevorzugt größer oder gleich 70, ganz besonders bevorzugt größer oder gleich 100 sind und die festen Zusammensetzungen die folgenden Komponenten enthalten : -mindestens einen in einem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, und -mindestens ein Formulierhilfsmittel.

Das bevorzugte Substrat, sowie die Positionen auf dem Substrat, bevorzugt eingesetzte Wirkstoffe und Formulierhilfsmittel wurden bereits genannt.

Die Teilchengröße der dispergierten Phase in den festen Zusammensetzungen beträgt bevorzugt 1 nm bis 50 um, besonders bevorzugt 5 nm bis 5 um, ganz besonders bevorzugt 10 nm bis 500 nm. Diese festen Zusammensetzungen sind zur Herstellung von stabilen Formulierungen unter Zugabe eines Dispergiermediums, bevorzugt unter Zugabe eines wäßrigen Systems, geeignet.

Es ist aber auch möglich, als Dispergiermedium ein hydrophobes System einzusetzen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Arrays enthaltend n Formulierungen, wobei sich jede der n Formulierungen in einer bekannten Position von m Positionen auf einem Substrat befindet, wobei n und m jeweils eine natürliche Zahl größer oder gleich 2, bevorzugt größer oder gleich 10, besonders bevorzugt größer oder gleich 70, ganz besonders bevorzugt größer oder gleich 100 sind und die Zusammensetzungen folgende Komponenten enthalten : -ein Dispergiermedium, -gegebenenfalls mindestens ein Lösungsmittel, -mindestens einen in dem Dispergiermedium schwerlöslichen oder unlöslichen Wirkstoff, und -mindestens ein Formulierhilfsmittel, zur Auffindung und/oder Identifizierung stabiler Formulierungen. Geeignete Wirkstoffe, Formulierhilfsmittel, Dispersionsmedien und Lösungsmittel sowie geeignete Substrate und Positionen auf den Substraten wurden bereits vorstehend aufgeführt.

Die Identifizierung der Formulierungen erfolgt mit Hilfe eine Screenings, das parallel und/oder seriell durchgeführt werden kann. Verschiedene Screening- Methoden wurden bereits vorstehend genannt. Diese Verwendung ermöglicht ein schnelles Auffinden stabiler Formulierungen, wozu mittels klassischer Methoden ein erheblich höherer Zeitaufwand und somit auch Kostenaufwand notwendig wäre.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung zusätzlich.

Beispiele Beispiel 1 : Herstellung von Suspensionen durch Fällen, wobei mehrere Formulierhilfsmittel für einen Wirkstoff (UVINUL T 150) getestet werden Herstellung einer Lösung eines ausgewählten Formulierhilfsmittels in Wasser mit einer Konzentration von 15g/l ; Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs, UVINUL T 150, in Aceton mit einer Konzentration von 10 g/l ; 9 ml der Lösung des Formulicrhilfsmittels werden in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; und 1 ml der Lösung von Uvinul T 150 in Aceton wird in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; beide aufgezogenen Lösungen werden in einen Abfallbehälter entleert (Spülschritt) und anschließend werden dieselben Mengen des Formulierhilfsmittels und des Uvinuls T 150 erneut aufgezogen ; beide Lösungen werden zeitgleich in einem Volumenverhältnis von 9 : 1 (Formulierhilfsmittellösung : Uvinul T 150-Lösung) der Mischkammer zugeführt und dort vermischt ; die erhaltene Mischung wird in ein 15 ml Reaktionsröhrchen aus Glas geleitet ; - die Spritze, die das Formulierhilfsmittel enthalten hat, wird 3 mal mit 10 ml Wasser gespült, wobei das Wasser die gesamte Vorrichtung durchläuft und so die Zu-und Ableitungen und die Mischkammer gespült werden, so daß eine weitere Formulierung mit demselben Wirkstoff, Uvinul T 150, und einem anderen Formulierhilfsmittel hergestellt und in ein weiteres Reaktionsröhrchen gegeben werden kann ; - nach etwa 1 Stunde werden mit Hilfe der faseroptischen quasielastischen Lichtstreuung (FOQELS) die Teilchengrößen des Wirkstoffs in der Formulierung bestimmt-5 min. vor der Messung werden die Proben mit einem Magnetrührer vorsichtig aufgewirbelt, um eine representative

Teilchengrößenverteilung von Formulierungen gegebenenfalls abgesetztem Wirkstoff zu erhalten ; der FOQELS-Sensor wird nach jeder Messung mit Wasser, dann mit Aceton und anschließend noch einmal mit Wasser gespült.

Die parallelisierte und automatisierte Messung der Teilchengrößen der n = 29 erhaltenen Formulierungen und die parallelisierte und automatisierte Herstellung der Formulierungen erfolgen parallel, d. h., die nächste Fällung findet bereits statt, bevor die erste Messung der Teilchengrößen erfolgt.

Uvinul T 150 chemische Bezeichnung : 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethyl-hexyl-1'-oxi)-1,3,5-triaz in In der nachfolgenden Tabelle 1 sind getestete Formulierhilfsmittel und die Teilchengrößen des Wirkstoffs in den entsprechenden Formulierungen aufgeführt.

Tabelle 1 Nr. Polymer Teilchenra s 1 Copolymer aus VPl' (47,5 Gew.-%), VI2) (47,5 Gew.-%), VS" (5 122 Gew.-%) 2 Copolymer aus VP (52,5 Gew.-%), VI (42,5 Gew.-%), VS (5 Gew.-%) 110 3 Copolymer aus VP (42,5 Gew.-%), VI (52,5 Gew.-%), VS (5 Gew.-%) 111 4 Copolymer aus VP (60 Gew.-%), VI (35 Gew.-%), VS (5 Gew.-%) 130 5 Copolymer aus VP (35 Gew.-%), VI (60 Gew.-%), VS (5 Gew.-%) 116 6 Copolymer aus VP (45 Gew.-%), VI (45 Gew.-%), VS (5 Gew.-%), 109 Bisomer@ (5 Gew.-%) 7 Copolymer aus VP (42,5 Gew.-%), VI (42,5 Gew.-%), VS (5 Gew.-109 %), Isomer0 (10 Gew.-%) 8 Copolymer aus VP (40 Gew.-%), VI (50 Gew.-%), VS (5 Gew.-%), 111 Isomer0 (5 Gew.-%) 9 Copolymer aus VP (35 Gew.-%), VI (55 Gew.-%), VS (5 Gew.-%), 116 Bisomer# (5 Gew.-%) 10 Copolymer aus VP (60 Gew.-%), QVI4) (10 Gew.-%), 40 Stearylmethacrylat (30 Gew.-%) 11 Copolymer aus VP (57 Gew.-%), QVI (10 Gew.-%), 40 Stearylmethacrylat (33 Gew.-%) 12 Copolymer aus VP (50 Gew.-%), QVI (10 Gew.-%), 210 Stearylmethacrylat (40 Gew.-%) 13 Polyvinylamin > 500 14 Luviskol0 K 17, Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 17 > 500 15 Luviskol@ K 30, Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 30 380 16 Luviskol@ K 90, Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 90 126 17 Copolymer aus VP (60 Gew.-%), VA5) (40 Gew.-%) 235 18 Copolymer aus VP (30 Gew.-%), VA (40 Gew.-%), VPrt} (30 Gew.-182 %) 19 Copolymer aus VP (40 Gew.-%), VI (40 Gew.-%), QVI (20 Gew.-%) > 500 20 Copolymer aus VP (30 Gew.-%), VI (60 Gew.-%), QVI (20 Gew.-%) > 500 21 Copolymer aus VP (40 Gew.-%), VI (60 Gew.-%) 120 22 Copolymer aus VP (60 Gew.-%), VI (50 Gew.-%) 118 23 Gelatine Typ B (Herkunft : basisch), 100 Bloom (Quellvermögen) > 500 24 Gelatine Typ B (Herkunft : basisch), 200 Bloom (Quellvermögen) > 500 25 Gelatine Typ B (Herkunft : basisch), 50 Bloom (Quellvermögen) > 500 26 Gelatine Typ A (Herkunft : sauer), 100 Bloom (Quellvermögen) > 500 27 LutensolE AO 7, C13/C15-Oxoalkohol mit einem mittleren 120 Ethoxilierungsgrad von 7 28 Lutensol@ AO 3, C13/C15-Oxoalkohol mit einem mittleren > 500 Ethoxilierungsgrad von 3 29 Lutensid@ ALBN 50, Natriumsalz der C10/C13 60 Alkylbenzolsulfonsäure

1)VP : Vinylpyrrolidon 2) VI : Vinylimidazol 3) VS : Vinylstyrol 4) QVI : quaternisiertes Vinylimidazol 5) VA : Vinylacetat 6) VPr : Vinylpropionat Beispiel2 : Herstellung von Suspensionen durch Fällen, wobei ein Formulierhilfsmittel (Gelatine B100) für mehrere Wirkstoffe getestet wird -Herstellung einer Lösung von Gelatine B100 in Wasser in einer Konzentration von 7 g/l ; und -Herstellung einer Lösung eines Wirkstoffs in Aceton in einer von 10 g/l ; 0, 9 ml der Gelatine-Lösung werden in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; -0, 1 ml der Wirkstoff-Lösung werden in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; -beide Lösungen werden in einen Abfallbehälter entleert (Spülschritt) und anschließend werden dieselben Mengen der Gelatine-Lösung und der Wirkstofflösung desselben Wirkstoffs aufgezogen ;

-beide Lösungen werden zeitgleich in einem Volumenverhältnis von 9 : 1 (Gelatine-Lösung : Wirkstoff-Lösung) der Mischkammer zugeführt und dort vermischt ; die erhaltene Mischung wird in eine Vertiefung (Kompartiment) einer Standardmikrotiterplatte geleitet ; -die Spritze, die den Wirkstoff enthalten hat, wird 3 mal mit 10 ml Aceton gespült, wobei das Aceton die gesamte Vorrichtung durchläuft und so die Zu- und Ableitungen und die Mischkammer gespült werden, so daß eine weitere Formulierung mit demselben demselben Formulierhilfsmittel, Gelatine, und einem anderen Wirkstoff hergestellt und in eine weitere Vertiefung auf der Mikrotiterplatte gegeben werden kann ; -nach etwa 1 Stunde werden mit Hilfe der faseroptischen quasielastischen Lichtstreuung (FOQELS) die Teilchengrößen des Wirkstoffs in der Formulierung bestimmt-5 min. vor der Messung werden die Proben mit einem Magnetrührer vorsichtig aufgewirbelt, um eine representative Teilchengrößenverteilung von Formulierungen gegebenenfalls abgesetztem Wirkstoff zu erhalten ; der FOQELS-Sensor wird nach jeder Messung mit Wasser, dann mit Aceton und anschließend noch einmal mit Wasser gespült.

Die parallelisierte und automatisierte Messung der Teilchengrößen der 18 erhaltenen Formulierungen und die parallelisierte und automatisierte Herstellung der Formulierungen erfolgen parallel, d. h., die nächste Fällung findet bereits statt, bevor die erste Messung der Teilchengrößen erfolgt.

Im folgenden sind verschiedene Wirkstoffe und ihre gemessenen Teichengrößen in gemäß Beispiel 2 hergestellten Formulierungen aufgeführt : Tabelle 2 : Wirkstoff Teilchenradius in der Formulierung 0, 5 tm OH 0 lbuprofen 10% ig in 01 > 0, 51um EtO2SsovoRo O O O Esupron 120 mu N 0 NC i NC Rilapin 170 nm N, ci ci I o ci Alteconazol < 10 nm >0, 5 llm CN CN Ronipamil 4 118 rim 118 mu 0 1 ZON \ I Propagenon 86 nm CN 0 N Anipamil cl 337 nm OH H viz 13 Tir I Akineton o 436 nm QJTN/\/NN O I 235 nm > O, S. m -NC ! 'N I Emopamil (*HCl) 210 nm 0 H 0 0 Ouzo H 0 0 Doreptide Progesteron > 500 um Beclomethasondipropionat > 500 um N 120 mu r r o ZON O O N O' ; Y'O ICI H3C N CH3 H Isradipin , N >SOOnm 0 N 0 O H3C N CH3 H Darodipin Cyclosporin 68 nm

Beispiel 3 : Herstellung von Emulsionen, wobei mehrere Formulierhilfsmittel für einen Wirkstoff (Vitamin-A-Palmitat) getestet werden Herstellung einer Lösung eines ausgewählten Formulierhilfsmittels (Emulgators) in Wasser mit einer Konzentration von 15g/l ; Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs, Vitamin-A-Palmitat in Olivenöl mit einer Konzentration von 10 g/l ; 9 ml der Emulgatorlösung werden in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; und 1 ml der Vitamin-A-Palmitat-Lösung wird in einer Hamilton-Spritze aufgezogen ; beide aufgezogenen Lösungen werden in einen Abfallbehälter entleert (Spülschritt) und anschließend werden dieselben Mengen der Emulgatorlösung und der Vitamin-A-Palmitat-Lösung erneut aufgezogen ; -beide Lösungen werden zeitgleich in einem Volumenverhältnis von 9 : 1 (Emulgatorlösung : Vitamin-A-Palmitat-Lösung) der Mischkammer zugeführt und dort vermischt ; die erhaltene Mischung (Emulsion) wird in ein 15 ml Reaktionsröhrchen aus Glas geleitet ; die Spritze, die die Emulgatorlösung enthalten hat, wird 3 mal mit 10 ml Wasser gespült, wobei das Wasser die gesamte Vorrichtung durchläuft und so die Zu-und Ableitungen und die Mischkammer gespült werden, so daß eine weitere Formulierung mit demselben Wirkstoff, und einem anderen Emulgator hergestellt und in ein weiteres Reaktionsröhrchen gegeben werden kann ; nach etwa 15 Minuten wird mit Hilfe einer CCD-Kamera überprüft, ob eine makroskopische Phasentrennung zu beobachten ist. Die Auswertung der digitalen Bilder läuft automatisiert über ein Programm zur digitalen Bildverarbeitung.

Die parallelisierte und automatisierte Bestimmung des Phasenverhaltens der 15 erhaltenen Formulierungen und die parallelisierte und automatisierte Herstellung der Formulierungen erfolgen parallel, d. h., die nächste Emulgierung findet bereits statt, bevor die erste Bestimmung des Phasenverhaltens erfolgt.

In der folgenden Tabelle ist die Phasentrennung von Emulsionen enthaltend den Wirkstoff Vitamin-A-Palmitat in Abhängigkeit von dem eingesetzten Formulierhilfsmittel aufgeführt : Tabelle 3 :

Versuchsnummer Emulgator Phasentrenung mach 15 Minuten 1 kein Emulgator ja 2 Cremophor# A 25 ja 3 Cremophor@ S 9 ja 4 Cremophor@ RH 40 ja 5 Cremophor# RH 60 ja 6 CremophorO EL j a 7 Casein nein 8 Solutol# HS 15 ja 9 Lutrol@ F 127 ja 10 Lutrol@ F 68 ja 11 Lecithin nein 12 Tween# 20 Ja 13 Tween () 40 Ja 14 Tween@ 61 Ja 15 Tween# 80 Ja