Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Tetrahydrobenzo [d] azepin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.

Eine Vielzahl epidemiologischer Studien hat einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Dyslipidämien und kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt. Isoliert erhöhtes Plasma-Cholesterin ist einer der größten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise Arterio- sklerose. Dies betrifft sowohl eine isolierte Hypercholesterinämie als auch Hypercholesterinämien kombiniert mit z. B. erhöhten Plasma-Triglyceriden oder niedrigem Plasma-HDL-Cholesterin.

Substanzen, welche Cholesterin-oder kombiniert Cholesterin-und Triglycerid-senkend wirken, sollten sich daher zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eignen.

Es wurde bereits gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren im Tiermodell Plasma-Cholesterin und-Triglyceride senken. Squalen-Synthase (EC 2.5. 1.21) katalysiert die reduktive Kondensation von Farnesylpyrophosphat zu Squalen. Dies ist ein entscheidender Schritt in der Cholesterin-Bio- synthese. Während Farnesylpyrophosphat und Vorläufer auch für andere zelluläre Stoffwechsel- wege und-Reaktionen von Bedeutung sind, dient Squalen ausschließlich als Vorläufer für Cholesterin. Eine Hemmung der Squalen-Synthase führt somit direkt zur Reduktion der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Absenkung der Plasma-Cholesterin-Spiegel. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren auch Plasma-Triglycerid-Spiegel reduzieren.

Inhibitoren der Squalen-Synthase könnten somit zur Behandlung und/oder Prävention kardio- vaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise Dyslipidämien, Arteriosklerose, Ischämie/Reper- fusion, Restenose und arterielle Entzündungen, eingesetzt werden [vgl. z. B. Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998) ; Prog. Med. Chem. 33,331-378 (1996) ; Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001)].

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Squalen- Synthase-Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Er- krankungen eingesetzt werden können.

In WO 02/057258 werden Tetrahydrobenzo [d] azepin-2-on-Derivate als Farnesyltransferase- Inhibitoren zur Behandlung von Krebserkrankungen, Restenose und Neurofibromatose be- schrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher A für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl und (Cl-C6)- Alkoxy substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel steht, n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C-C6)-Alkoxy stehen, R3 für (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, welche jeweils durch Phenyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyloxy oder Amino substituiert sein können, steht, und für eine Gruppe der Formel-OR7 oder -NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl bedeutet,

R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cl-C6)- Alkyl oder (C3-Cs)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(Cl-C6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 8- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-Rl°, O, S, SO oder SO2 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C-C6)-Alkyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkoxyvarbonyl, Amino- carbonyl, Mono-und Di-(Cs-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (Cl-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (C1- C6) -alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und Rl° Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl, (C-C4)-Acyl oder (CI-C4)-Alkoxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassen, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassen, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- dungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- dungen. Der Begriff"Prodrugs"umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : (Ci-C-AlkvL (Cr-C)-AlkyI und (C X stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C2-C8)-Alkenyl und (C7-C6 !-AlkenvI stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-1-yl und 2-Methyl-2-propen-1-yl.

(C-C8-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.

(C-CR),-Cycloalkyl und (C-C6)-Cvoloalkvl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cyclo- alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

(C6_X1 steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

(C1-C6)-Alkoxy und (C _ !-Alkoxv stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.

(C-C)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.

Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl bzw. Mono-oder Di-(C-C4)-alkvlaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist.

Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Iso-

propylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N, N-Dimethylaminocarbonyl, N, N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.

@ [(Cl-C4)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl.

(Cl-C)-Acylox steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- oxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono-oder gegebenen- falls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt : Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benz- imidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5-bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.

Ein 4-bis 8-. 5-bis 7-bzw. 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 8,5 bis 7 bzw. 5 bis 6 Ring- atomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SOx enthalten kann. Bevorzugt ist ein 5-bis 7-gliedriger gesättigter, N-verknüpfter Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt : Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1, 4-Diazepinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

Wenn Reste in den erfindungsgemä#en Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig von- einander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), in welcher A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder ver- schieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl und (CI-C4)-Alkoxy sub- stituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel \ O \ O 1 3 oder iÇ0 > steht, w0,. O n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, Ri für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C]-C4)-Alkyl oder (C-C4)-Alkoxy steht, für Wasserstoff steht, R3 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, welche jeweils durch Phenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Hydroxy substituiert sein können, steht, und Ra für eine Gruppe der Formel ZR7 oder-NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff bedeutet, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cl-C6)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(Cz-C4)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder

R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-RI° und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C1-C4)-Alkyl, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (Cl-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (C,-C4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(C- C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und Rl° Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Acyl oder (CI-C4)-Alkoxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Phenyl, welches ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Ethinyl oder Methoxy substituiert sein kann, für Naphthyl oder für eine Gruppe der Formel fol /steht, O n für die Zahl 1 steht, Rl für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder für Benzyl steht, und Ri für eine Gruppe der Formel-OR7 oder -NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff bedeutet,

R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl, welches durch Carboxyl oder (C,-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R'° und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C1-C4)-Alkyl, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (CI-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (CI-C4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(Cs- C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R° Wasserstoff, (CI-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Acyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-A) in welcher A für Phenyl, welches ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethinyl oder Methoxy substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel 0 ¢ 9 steht,

Rl für Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R3 für (Cl-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, und fUr eine Gruppe der Formel-oR7 oder-NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff bedeutet, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cl- C6) -Alkyl, welches durch Carboxyl oder (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10 und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C1-C4)-Alkyl, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (CI-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (Cl-C4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(C1- C4) -alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und Rl° Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Acyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)

in welcher Rl, Ra und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Forme ! (m) in welcher n die oben angegebenen Bedeutungen hat, T für (CI-C4)-Alkyl oder Benzyl und XI für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat steht, zu Verbindungen der Formel (IV)

in welcher R1, R2, A, T und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Phosphazen-Base, mit einer Verbindung der Formel (V) R'-X (V), in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat und X2 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat steht, in Verbindungen der Formel (VI)

in welcher Rl, R2, R3, A, T und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu Carbonsäuren der Formel (VII)

in welcher Rl, R2, R3, A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren in die Verbindungen der Formel (I) überführt und die Verbindungen der Formel (n gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (n) + (E) e (IV) sind beispielsweise Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N, N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der ge- nannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.

Als Basen für den Verfahrensschritt (In + (I) o (IV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium-oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. -butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-oder Kalium-bis (trimethylsilyl) amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische bicyclische Amine wie 1, 5-Diazabicyclo [4. 3. 0] non-5-en (DBN), 1, 4-Diazabicyclo- [2.2. 2] octan (DABCO) oder 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-en (DBU). Bevorzugt ist Cäsium- carbonat.

Die Verbindung der Formel (III) sowie die Base werden hierbei jeweils in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.5 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)-> (VI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/Hexan-Gemische.

Als Basen für den Verfahrensschritt (IV) + (vu (VI) eignen sich bevorzugt Phosphazen-Basen (so genannte"Schwesinger-Basen") wie beispielsweise 1-tert.-Butyl-2, 2,4, 4,4-pentakis (dimethyl- amino)-2X5, 4X5-catenadi (phosphazen) oder 3-tert.-Butylimino-1, 1, 1, 5,5, 5-hexakis (dimethyl- amino) -3- [tris (dimethylamino) phosphoranyliden] amino-1 A5, 3 B5, 5 k5-1, 4-triphosphazadien [vgl. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26 1167 (1987) ; T. Pietzonka, D.

Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) ]. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt.

Die Verbindung der Formel (V) wird in diesem Verfahrensschritt in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-100°C bis 0°C, bevorzugt von-80°C bis-20°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei er-

niedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI)-> (VR) sind beispielsweise Halogenkohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt werden Dioxan/Wasser-, Tetrahydrofuran/Wasser-, Methanol/Wasser-oder Tetrahydrofuran/ Methanol/Wasser-Gemische eingesetzt.

Als Basen für den Verfahrensschritt (VI)-> (VII) eignen sich die üblichen anorganischen Basen.

Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kalium- hydroxid, oder Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat.

Besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1. 5 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VI) eingesetzt.

Als Säuren für den Verfahrensschritt (VI)-> (VII) eignen sich wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Brom- wasserstoffsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluor- methansulfonsäure, oder Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure.

Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.

Der Verfahrensschritt (VII)-> (I) wird nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw.

Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel für eine Amidierung im Verfahrensschritt (VII)-> (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1, 2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N, N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-

Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der ge- nannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Als Kondensationsmittel für eine Amidbildung im Verfahrensschritt (VII) o (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N, N'-Diethyl-, N, N'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC), N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie N, N'-Carbonyldiimidazol, oder 1, 2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Isobutyl- chlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis- (2-oxo-3-oxa- zolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium-hexafluoro- phosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H)- pyridyl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl)- N, N, N', N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin oder N, N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird EDC in Kombination mit HOBt und N, N-Diisopropylethylamin, HATU in Kombination mit N, N-Diisopropylethylamin oder auch Cyanophosphonsäurediethylester in Kombination mit Triethylamin verwendet.

Eine Amidbildung im Verfahrensschritt (VII)- (I) wird im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (II) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispiels- weise durch Schmidt-Reaktion mit Trimethylsilylazid/Schwefelsäure [vgl. z. B. F. Pozgan, S.

Polanc, M. Kocevar, Heterocycles 56 379 (2002) ] aus Tetralon-Derivaten der Formel (VIID

in welcher Rl, W und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (Vm) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z. B. a) : I. Fleming, A. Pearce, J.

Chem. Soc. Perkin I 1980 2485 ; R. S. Prasad, R. M. Roberts, Synth. Commun., 3385 (1991) ; b) : G. Bertolini, V. Vecchietti, M. Mabilia, G. Norcini, A. Restelli, F. Santangelo, A. M. Villa, C.

Casagrande, Eur. J. Med. Chem. 27,663-672 (1992) ; c) : S. D. Wyrick, R. G. Booth, A. M. Myers, C. E. Owens, N. S. Kula, R. J. Baldessarini, A. T. McPhail, R. B. Mailman, J. Med. Chem. 36,2542 (1993) ; E. C. Bucholtz, R. L. Brown, A. Tropsha, R. G. Booth, S. D. Wyrick, J. Med. Chem. 42,3041 (1999)].

Die Verbindungen der Formel (In können auch dadurch hergestellt werden, dass man Iso- chromanon-Derivate der Formel (IX)

in welcher Rl, W und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit Trimethylsilylcyanid unter Iod-und/oder Trimethylsilyliodid-Katalyse in Ver- bindungen der Formel (X) in welcher Rl, Ra und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese mit Trimethylsilylchlorid in Methanol, vorzugsweise in einer Eintopf-Reaktion, zu Verbindungen der Formel (XI)

in welcher R1, Ra und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert, anschließend durch Hydrierung in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators oder durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Nickel-oder Kobalt (II) chlorid zu Ver- bindungen der Formel (XU)

in welcher Rl, R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, vorzugsweise in einer Eintopf-Reaktion, zu den Verbindungen der Formel (II) cyclisiert [vgl. auch Busacca et al., Tetrahedron Lett. 33 (2), 169 (1998)].

Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z. B. G. Brancaccio et al., J. Med. Chem. 24 998-1000 (1981) ; M. Shindo et al., J. Org. Chem. 66,7818-7824 (2001) ; siehe auch Schema 2].

Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthese- schemata veranschaulicht werden : Schema 1 i ci Cl 3, CIACI y cri Cl2 0 ci ci J I TMS-N3, H2SO4 Cl Br CO0Et Cl oh k\ Cs, CO, -"\-< COOEt 0 0 H N--\ Coot O O i CH3 C/CI CI CI CH3 ci ci ci ci Phosphazen-COOEt COOH Base H3C O H3C O H3C H3C I\ SCOOEt CI han CI EDC, HOBt, EtNPrZ H3C 0 0 00Et H, C ci naos H3C O O COOH H3C Schema 2 ci 0 CH3 NEt3, Cl CH3 HC02H 1) soc'2 2) CI3 H {i 0 H O o, CH3 CH3 I/iCHs ci-ICH3 0, CH3 aq. HCI ci OH n-BuLi -CH 3 O-CH3 rS CH3 AoSCH3 0CH3 Na104 RuCi3 x H20 1) NaBH4 CI . CI O- ci ci 0 /I OH 0 O-CHg a CH3 4/CH3 0"CH3 0 TMS-C1, CI TMS-CN MeOH CI cat. lod, I \ O 0 TMS-1 OH O-CH3 O-CH3 CH CH3 CH3 O eh3 0 NaBH4, 0 Toluol, 0 Co (II) CIZ H2 Rückfluss CN » ci ci Raney-Ni I/ /OiCHs/OiCHs O

[Abkürzungen : aq. = wässrig ; Bu = Butyl ; cat. = katalytisch ; EDC = N'- (3-Dimethylaminopropyl)- N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ; Et = Ethyl ; HOBt = 1-Hydroxy-1H benzotriazol-Hydrat ; Me = Methyl ;'Pr = Isopropyl ; TMS = Trimethylsilyl].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren der

Squalen-Synthase und inhibieren die Cholesterin-Biosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Senkung des Cholesterin-Spiegels und des Triglycerid-Spiegels im Blut. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipo- proteinämie, Dyslipidämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (obesity) verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- dung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbe- sondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt : Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer oder anti-entzündlich wirkende Verbindungen. Kombinationen mit diesen Wirkstoffen eignen sich bevorzugt zur Behandlung von Dyslipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien oder Hypertri- glyceridämien.

Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herz- erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar sowie bei peripheren arteriellen Erkrankungen.

Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin. Cholesterin-Absorptionshemmer sind z. B.

Cholestyramine oder Ezetimibe ; HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende oder Apolipoprotein

B-senkende Substanzen sind z. B. Fibrate, Niacin, PPAR-Agonisten, IBAT-, MTP-und CETP- Inhibitoren. Anti-entzündlich wirkende Verbindungen sind z. B. Aspirin.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Kombination der erfindungs- gemäßen Verbindungen mit einem Glucosidase-und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidämie, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus.

Glucosidase-und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendami- state, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin. Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart-oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralümbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions-und Infusions- zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen,-lösungen oder-sprays, lingual, sublingual oder buccal zu

applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier-oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0. 01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele Abkürzungen : CI chemische Ionisation (bei MS) DMF N, N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie h Stunde (n) HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minute (n) MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran LC/MS-, GC/MS-und HPLC-Methoden : Methode 1 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2795 ; Säule : Phenomenex Synergi 2t Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A-> 2.5 min 30% A-> 3.0 min 5% A- 4.5 min 5% A ; Fluss : 0.0 min 1 ml/min-> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 2 : Instrument : Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Phenomenex Synergi 211 Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A o 2.5 min 30% A-> 3. 0 min 5% A-> 4.5 min 5% A ; Fluss : 0.0 min 1 ml/min-> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 3 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : HP 1100 Series ; UV DAD ; Säule : Phenomenex Synergi 2 Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm ; Eluent A : 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A # 2.5 min 30% A # 3. 0 min 5% A- 4.5 min 5% A ; Fluss : 0.0 min 1 ml/min # 2. 5 min/3. 0 min/4.5 min 2 ml/min ; Ofen : 50°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 4 : Instrument : Micromass GCT, GC 6890 ; Säule : Restek RTX-35MS, 30 m x 250 um x 0. 25 um ; konstanter Fluss mit Helium : 0.88 ml/min ; Ofen : 60°C ; Inlet : 250°C ; Gradient : 60°C (0.30 min halten), 50°C/min # 120°C, 16°C/min # 250°C, 30°C/min # 300°C (1.7 min halten).

Methode 5 : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3.5 um ; Eluent A : 5 ml HCI04/1 Wasser, Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0 min 2% B # 0.5 min 2% B-> 4.5 min 90% B o 6. 5 min 90% B ; Fluss : 0.75 ml/min ; Ofen : 30°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 6 : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 um ; Eluent A : 5 ml HCI04/1 Wasser, Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0 min 2% B < 0. 5 min 2% B # 4.5 min 90% B # 9 min 90% B ; Fluss : 0.75 ml/min ; Ofen : 30°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Aussanssverbinduneen und Intermediate : Beispiel 1A 6-Chlor-4- (2-chlorphenyl)-3, 4-dihydro-1H-naphthalin-2-on

Unter Argonatmosphäre werden 1.59 g Aluminiumtrichlorid (7.93 mmol) in 80 ml Dichlormethan suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 1.50 g 4-Chlorphenyl-acetylchlorid (11. 90 mmol) in 40 ml Dichlormethan versetzt. Bei 0°C wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 1.65 g 2- Chlorstyrol (11.90 mmol) in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird auf 300 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück- stand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 1) gereinigt. Es werden 0.795 g (31 % d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8 = 2.84-2. 94 (m, 2H), 3.65 (d, J= 20.4, 1H), 3.73 (d, J= 20.4, 1H), 4.93 (t, J= 6.8, 1H), 6. 88-6. 91 (m, 2H), 7.15-7. 17 (m, 1H), 7.20-7. 27 (m, 3H), 7.45-7. 47 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.64 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 291 [M+H] +.

Beispiel 2A 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1, 3,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-2-on

2.16 g der Verbindung aus Beispiel 1A (7.40 mmol) werden in 90 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 1.28 g Trimethylsilylazid (11.11 mmol) in 15 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 1 h bei Raum- temperatur gerührt und die Reaktionsmischung dann auf 300 ml Eiswasser gegeben. Durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird die wässrige Phase schwach basisch gestellt (pH 8). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/ Essigsäureethylester 2 : 3-> 1 : 2) gereinigt. Es werden 0.65 g (29% d. Th. ) der Titelverbindung er- halten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 3.63-3. 71 (m, 1H), 3.83-3. 90 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.91 (dd, J= 6.9 und 4.0, 1H), 5.74-5. 81 (m, 1H), 6.74-6. 76 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.13-7. 22 (m, 4H), 7.41-7. 43 (m, lI-n.

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.44 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 306 [M+Hj.

Beispiel 3A [8-Chlor-1- (2-chlorphenyl)-4-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäureethylester

300 mg der Verbindung aus Beispiel 2A (0.98 mmol) werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und mit 638 mg Cäsiumcarbonat (1.96 mmol) versetzt. Es werden 220 ul Bromessigsäureethylester (327 mg, 1. 96 mmol) zugetropft und die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es werden 9 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80- 95 : 5) gereinigt. Es werden 132 mg (34% d. Th. ) der Titelver- bindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : # = 1.22 (t, J= 7. 2, 3H), 3. 33-3. 39 (m, 1H), 3.92-3. 97 (m, 3H), 4.11- 4.28 (m, 4H), 5.03 (t, J= 5. 8, 1H), 6.72-6. 74 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.15-7. 22 (m, 4H), 7.41-7. 43 (m, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.70 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 392 [M+H] +.

Beispiel 4A 4-Piperidylessigsäureethylester

2.0 g 4-Pyridylessigsäureethylester in 20 ml Ethanol werden mit 400 mg Palladium-Schwarz (20 Gew.-%) versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt und bei 3 bar über 2 Tage bei Räum- temperatur hydriert. Feststoffe werden über Kieselgur abgesaugt, und das Lösungsmittel des Filtrats wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 1 N Natronlauge auf pH 13 eingestellt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1.21 g (58% d. Th. ) des Produkts.

GC/MS (Methode 4) : Rt= 5.93 min., m/z = 172 [M+H] +.

Beispiel 5A [7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-(2-methylallyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essig- säureethylester

39 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (0.10 mmol) und 30 Ill 3-Brom-2-methylpropen (41 mg, 0. 30 mmol) werden in 550 1 THF gelöst. Bei-78°C werden 75 ul (0.15 mmol) einer 2 M Lösung von 1-tert.-Butyl-2, 2,4, 4,4-pentakis (dimethylamino)-2X5-4X5-catenadi (phosphazen) in THF zuge- tropft und die Reaktionsmischung 4.5 h bei-78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml 1 M Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 27 mg (60% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 1.20 (t, J= 7.2, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.71 (dd, J= 15.7 und 6.1, 1H), 2.97 (dd, J= 15.7 und 8.0, 1H), 3.78 (dd, J= 15.7 und 5.6, 1H), 3.88-4. 01 (m, 1H), 4.10-4. 27 (m, 4H), 4.67-4. 69 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.11 (dd, J= 10.9 und 6.5, 1H), 6.85-6. 88 (m, 1H), 6.91-6. 94 (m, 1H), 7.14-7. 24 (m, 4H), 7.40-7. 44 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : l = 3. 12 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 445 [M+H] +.

Beispiel 6A [7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäure- ethylester 505 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (1.29 mmol) werden in 5 ml THF gelöst. Bei-78°C werden 1.93 ml einer 1 M Lösung von 3-tert.-Butylimino-1, 1,1, 5,5, 5-hexakis (dimethylamino)-3- [tris (dimethylamino) phosphoranyliden] amino-1#5, 3#5,5#5-1, 4-triphosphazadien in THF zugetropft und die Reaktionslösung für 30 min. bei-78°C gerührt. Es werden 0.45 ml 1-Iod-2-methylpropan (711 mg, 3. 86 mmol) zugetropft und weitere 2 h bei-78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 5 ml 1 N Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) gereinigt. Es werden 149 mg (26% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1. 01 (d, J= 7.3, 3H), 1.02 (d, J= 6.9, 3H), 1.20 (t, J= 7.1, 3H), 1.67-1. 84 (m, 2H), 2.21-2. 28 (m, 1H), 3.55-4. 28 (m, 6H), 4.39-4. 50 (m, lI-), 5.04-5. 08 (m, 1H), 6.79-6. 81 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.14-7. 27 (m, 4H), 7.41-7. 43 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 3.07 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 448 [M+H] +.

Beispiel 7A 4- (2-Chlorphenyl)-6-methyl-3, 4-dihydro-1H-naphthalin-2-on Unter Argonatmosphäre werden 5.93 g Aluminiumtrichlorid (44.48 mmol) in 250 ml Dichlor- methan suspendiert und bei-20°C mit einer Lösung von 5.00 gp-Tolyl-acetylchlorid (29.65 mmol) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Bei-20°C wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 6.16 g 2- Chlorstyrol (44.48 mmol) in 350 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird auf 1000 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 15 : 1) gereinigt. Es werden 4.80 g (60% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 2. 26 (s, 3H), 2.83-2. 96 (m, 2H), 3.62 (d, J= 20.4, 1H), 3.72 (d, J = 20. 4, 1H), 4.93 (t, J= 6.5, 1H), 6. 57 (s, 1H), 6.84-6. 87 (m, 1H), 7.06-7. 23 (m, 4H), 7.42-7. 45 (m, 1H).

HPLC (Methode 5) : R, = 5.15 min. ; MS (CI) : m/z = 288 [M+NH4] +.

Beispiel 8A 4- (2-Bromphenyl)-6-chlor-3, 4-dihydro-1H-naphthalin-2-on

Unter Argonatmosphäre werden bei 0°C 5.01 g Aluminiumtrichlorid (38.24 mmol) in 400 ml Dichlormethan suspendiert und bei gleicher Temperatur mit einer Lösung von 4.82 g 4-Chlor- phenyl-acetylchlorid (25.49 mmol) in 200 ml Dichlormethan versetzt. Bei 0°C wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 7.00 g 2-Bromstyrol (38.24 mmol) in 500 ml Dichlormethan zugetropft.

Nach 10 min Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung auf 1000 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromato- graphie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 25 : 1-> 15 : 1) gereinigt. Es werden 4.46 g (51% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 2. 88 (d, J= 7.0, 2H), 3.65 (d, J= 20.4, 1H), 3.74 (d, J= 20.4, 1H), 4.93 (t, J= 7.0, 1H), 6. 88-6.91 (m, 2H), 7.15-7. 29 (m, 2H), 7.42-7. 29 (m, 2H), 7.65 (dd, J= 7.9, J = 1. 2, 1H).

HPLC (Methode 5) : Rt = 5.22 min. ; MS (CI) : m/z = 352 [M+NH4] +.

Beispiel 9A 5- (2-Chlorphenyl)-7-methyl-1, 3,4, 5-tetrahydrobenzo [d]azepin-2-on

4.80 g der Verbindung aus Beispiel 7A (17.73 mmol) werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und mit 20.0 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 3.06 g Trimethylsilylazid (3.53 ml, 26.59 mmol) in 55 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung dann auf 1500 ml Eiswasser gegeben. Durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird die wässrige Phase schwach basisch ge- stellt (pH 8). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/ Essigsäureethylester 2 : 3- 1 : 2) gereinigt. Es werden 1.48 g (29% d. Th. ) der Titelverbindung er- halten.

H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 2. 18 (s, 3H), 3.58-3. 68 (m, 1H), 3.85-3. 88 (m, 1H), 3. 88 (d, J= 14.5, 1H), 3.97 (d, J= 14.5, 1H), 4.90-4. 94 (m, 1H), 5.54-5. 64 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73-6. 76 (m, 1H), 6.97-7. 00 (m, 1H), 7.07-7. 20 (m, 3H), 7.39-7. 42 (m, 1H).

HPLC (Methode 5) : Rt = 4.51 min. ; MS (CI) : m/z = 286 [M+H] +.

Beispiel 10A 5- (2-Bromphenyl)-7-chlor-1, 3,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-2-on

5.80 g der Verbindung aus Beispiel 8A (17. 28 mmol) werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und mit 20.0 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 2.99 g Trimethylsilylazid (3.44 ml, 25.92 mmol) in 55 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung dann auf 1500 ml Eiswasser gegeben. Durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird die wässrige Phase schwach basisch gestellt (pH 8). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer

eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 : 1 # 1 : 3) gereinigt. Es werden 1.59 g (24% d. Th. ) der Titelverbindung er- halten.

'H-NMR (400 MHz, CDCIs) : 8 = 3.62-3. 69 (m, 1H), 3. 84-3. 91 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.91 (dd, J= 6.7, J= 3.9, 1H), 5.63-5. 67 (m, 1H), 6.72-6. 75 (m, 1H), 6. 86 (s, 1H), 7.10-7. 22 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 7. 9, J = 1.3, 1H).

HPLC (Methode 6) : Rt = 4.63 min. ; MS (CI) : m/z = 367 [M+NH4] +.

Beispiel 11A [1- (2-Chlorphenyl)-8-methyl-4-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäureethylester 1400 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (4.90 mmol) werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3192 mg Cäsiumcarbonat (9. 80 mmol) versetzt. Es werden 1.09 ml Bromessigsäureethyl- ester (1636 mg, 9.80 mmol) zugetropft und die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird Wasser hinzugefügt und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsver- dampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 670 mg (37% d. Th. ) der Titel- verbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8 = 1.22 (t, J= 7.2, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.27 (d, J = 17.5, 1H), 3.85- 4.18 (m, 6H), 4.22 (d, J= 17.5, 1H), 4.99-5. 02 (m, 1H), 6.68-6. 72 (m, 2H), 6.97-6. 99 (m, 1H), 7.08-7. 21 (m, 3H), 7.40-7. 42 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.67 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H] +.

Beispiel 12A [1- (2-Bromphenyl)-8-chlor-4-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäureethylester

1500 mg der Verbindung aus Beispiel 10A (4. 28 mmol) werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2788 mg Cäsiumcarbonat (8.56 mmol) versetzt. Es werden 0.95 ml Bromessigsäureethyl- ester (1429 mg, 8.56 mmol) zugetropft und die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird Wasser hinzugefügt und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsver- dampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) gereinigt. Es werden 450 mg (24% d. Th. ) der Titel- verbindung erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt = 5.08 min. ; MS (CI) : m/z = 453 [M+NH4] +.

Beispiel 13A [5- (2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [6 (jazepin-3-yl]-essigsäure- ethylester 660 mg der Verbindung aus Beispiel 11A (1.77 mmol) werden in 9.2 ml THF gelöst. Bei-78°C werden 2.66 ml einer 1 M Lösung von 3-tert.-Butylimino-1, 1, 1, 5,5, 5-hexakis (dimethylamino)-3-

[tris (dimethylamino) phosphoranyliden] amino-1#5,3#5,5#5-1, 4-triphosphazadien in n-Hexan zuge- tropft und die Reaktionslösung für 45 min. bei-78°C gerührt. Es werden 490 mg 1-Iod-2-methyl- propan (2.66 mmol) zugetropft und weitere 3 h bei-78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 25 ml 1 N Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 X 95 : 5) gereinigt. Es werden 410 mg (54% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1. 01 (d, J= 6. 2, 3H), 1.02 (d, J= 6.4, 3H), 1.20 (t, J= 7. 2, 3H), 1.68-1. 88 (m, 2H), 2.15-2. 28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.95-4. 22 (m, 3H), 4.13 (q, J= 7.2, 2H), 4.38- 4.43 (m, 1H), 5.04 (t, J= 7.4, 1H), 6.72 (s, 1H), 6. 78-6. 81 (m, 1H), 6.99-7. 03 (m, 1H), 7.10-7. 20 (m, 3H), 7.39-7. 42 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 3.21 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 428 [M+H] +.

Beispiel 14A [5- (2-Bromphenyl)-7-chlor-l-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäure- ethylester

440 mg der Verbindung aus Beispiel 12A (1.01 mmol) werden in 5.2 ml THF gelöst. Bei-78°C werden 1.51 ml einer 1 M Lösung von 3-tert.-Butylimino-1, 1, 1, 5,5, 5-hexakis (dimethylamino)-3- [tris (dimethylamino) phosphoranyliden] amino-1#5,3#5,5#5-1, 4-triphosphazadien in n-Hexan (1.51 mmol) zugetropft und die Reaktionslösung für 30 min. bei-78°C gerührt. Es werden 278 mg 1-Iod- 2-methylpropan (1.51 mmol) zugetropft und weitere 3 h bei-78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 14 ml 1 N Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand

wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80- 95 : 5) gereinigt. Es werden 200 mg (40% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1. 01 (d, J= 6.2, 3H), 1.02 (d, J= 6.4, 3H), 1. 20 (t, J= 7.2, 3H), 1.66-1. 87 (m, 2H), 2.20-2. 30 (m, 1H), 3.83-4. 19 (m, 2H), 4.14 (q, J= 7.2, 2H), 4.23 (d, J= 17.4, 1H), 4.41-4. 48 (m, 1H), 5.05 (t, J= 7.6, 1H), 6.78-6. 81 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7. 24 (m, 4H), 7.61 (dd, J= 7.8, J= 1.4, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.24 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H] +.

Beispiel 15A 3- (4-Chlorphenyl) propionsäure Zu 55.2 g Ameisensäure (45.3 ml, 1.20 mol) werden unter Kühlen und Rühren 48.2 g Triethylamin (67.2 ml, 0.48 mol) zugetropft. Zu diesem Gemisch werden bei Raumtemperatur 28.1 g 4-Chlor- benzaldehyd (0.20 mol), 28.8 g Meldrumsäure (0.20 mmol) und 100 ml DMF gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren langsam auf 95°C erwärmt und für weitere 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und für 16 h bei 5°C gelagert. Die auskristallisierte Zielverbindung wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 32.4 g (88% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : # = 2.53 (t, J= 7.6, 3H), 2. 80 (d, J= 7.6, 3H), 7.24-7. 27 (m, 2H), 7. 32-7. 34 (m, 2H), 12.14 (br. s, 1H).

LC/MS (Methode 1) : R, = 1.75 min. ; MS (ESIneg) : m/z = 183 [M-H]-.

Beispiel 16A 6-Chlorindan-l-on

55.0 g der Verbindung aus Beispiel 15A (297.8 mmol) werden in 212.7 g Thionylchlorid (130 ml, 1788.5 mmol) suspendiert und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das entstandene rohe Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Hierfür werden 60.5 g des Säurechlorids (297.9 mmol) in 100 ml n-Heptan gelöst und portionsweise mit insgesamt 47.7 g Aluminiumtrichlorid (357.5 mmol) versetzt. Die Zugabe erfolgt derart, dass die Temperatur des Gemisches 25°C nicht überschreitet.

Es wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch langsam auf 500 ml Eiswasser gegeben. Das Gemisch wird viermal mit Essigsäureethylester extrahiert und die ver- einigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bis auf 200 ml Rest- volumen eingeengt und für 16 h bei 5°C gelagert. Die auskristallisierte Zielverbindung wird abfiltriert, mit wenig n-Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es fallen 34.1 g (69% d. Th. ) der Titelverbindung an.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 2.71-2. 75 (m, 2H), 3.10-3. 14 (m, 1H), 7.40-7. 43 (m, 1H), 7.53- 7.56 (m, 1H), 7.71-7. 72 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.09 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 167 [M+H] +.

Beispiel 17A 2- (5-Chlor-lH-inden-3-yl) phenyl-methylether Unter Argonatmosphäre werden 88 ml einer 1 M Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid in THF (88. 0 mmol) vorgelegt und bei 0°C mit einer Lösung von 12.80 g 6-Chlorindan-l-on (73.45 mmol) aus Beispiel 16A in 60 ml THF tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Aufarbeitung mit 200 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.10 g 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0.53 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. und über

Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rück- stand über Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 150 : 1) gereinigt. Es werden 12.02 g (61% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 3.50 (d, J= 2.0, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.62 (t, J= 2.0, 1H), 6.99-7. 06 (m, 2H), 7.15-7. 22 (m, 2H), 7. 33-7. 42 (m, 3H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.10 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 257 [M+H] +.

Beispiel 18A [4-Chlor-2- (2-methoxybenzoyl) phenyl] essigsäure 12.02 g der Verbindung aus Beispiel 17A (44.76 mmol) werden mit 120 ml Acetonitril, 120 ml Hexan und 180 ml Wasser versetzt. Es werden 39. 25 gNatriumperiodat (183.51 mmol) sowie 0.18 g Ruthenium (E) chlorid-Hydrat (0.81 mmol) hinzugefügt und das Gemisch für 48 h bei Raum- temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit einer 5%-igen wässrigen Trifluoressigsäure-Lösung angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Essig- säureethylester aufgenommen und die Lösung bei 5°C für 16 h gelagert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 5.12 g (38% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 3. 68 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.96 (d, J= 8. 3, 1H), 7.07 (t, J= 7.5, 1H), 7.35-7. 48 (m, 3H), 7.53-7. 59 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 1. 97 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 305 [M+H] +.

Beispiel 19A 7-Chlor-1- (2-methoxyphenyl)-1, 4-dihydro-3H-isochroman-3-on

898 mg der Verbindung aus Beispiel 18A (2.95 mmol) werden in 25 ml Ethanol gelöst. Es werden 167 mg Natriumborhydrid (4.42 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml 20%-iger Salzsäure versetzt, mit Wasser verdünnt, die organische Phase am Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rück- stand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 5 : 1) gereinigt. Es werden 712 mg (83% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 3.80 (s, 2H), 3. 85 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.98-7. 05 (m, 2H), 7.17-7. 32 (m, 2H), 7.38-7. 43 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1) : R, = 2. 35 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 389 [M+H] +.

Beispiel 20A Methyl {4-chlor-2- [cyano (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl} acetat 2.462 g der Verbindung aus Beispiel 19A (8.53 mmol) werden in 85 ml Ethanol gelöst und mit 1.015 g Trimethylsilylcyanid (10.23 mmol) sowie 0.108 g Iod (0.43 mmol) versetzt. Die Reak-

tionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt und dann erneut mit 0.443 mg Tri- methylsilylcyanid (4.26 mmol) sowie 0.108 g Iod (0.43 mmol) versetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Wasser sowie 30 ml Acetonitril hinzugefügt, die Mischung 20 min bei 40°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst, tropfenweise mit 1.947 g Trimethylsilylchlorid (17.92 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 5 : 1) gereinigt. Es werden 1.20 g (43% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 3.54 (d, J= 16.0, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (d, J= 16.0, 1H), 3. 85 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 6. 89-6. 91 (m, 1H), 6.96-6. 99 (m, 1H), 7.18-7. 35 (m, 4H), 7.49-7. 50 (m, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.66 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+H] +.

Beispiel 21A 7-Chlor-5- (2-methoxyphenyl)-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 201 mg der Verbindung aus Beispiel 20A (0.61 mmol) werden in 30 ml Ethanol gelöst, in einer Hydrierapparatur vorgelegt und mit wasserfreiem Raney-Nickel versetzt. Der Katalysator wurde zuvor durch mehrmaliges Waschen von 1.0 ml einer 50%-igen wässrigen Raney-Nickel-Sus- pension mit Ethanol gewonnen. Es wird für 2. 5 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.

Anschließend wird der Katalysator unter Argonatmosphäre abfiltriert, dreimal mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Toluol gelöst und für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : AcetonitriVWasser, Gradient 20 : 80 < 95 : 5) ge- reinigt. Es werden 55 mg (30% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 3.72 (t, J= 6. 3, 2H), 3.82 (d, J= 14.6, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (d, J= 14.6, 1H), 4.76 (t, J = 6. 3, H), 5.77-5. 81 (m, 1H), 6.73 (dd, J= 7.4, J= 1.1, 1H), 6.84-6. 91 (m, 3H), 7.10-7. 11 (m, 2H), 7.21-7. 25 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : R, = 2.29 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 302 [M+H] +.

Beispiel 22A Ethyl [8-chlor-1- (2-methoxyphenyl)-4-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl] acetat

254 mg der Verbindung aus Beispiel 21 A (0.84 mmol) werden in 5 ml DMF gelöst und mit 549 mg Cäsiumcarbonat (1.68 mmol) sowie 190 gl Bromessigsäureethylester (281 mg, 1. 68 mmol) ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es werden 6 ml Wasser zugegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 254 mg (29% d.

Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.22 (t, J= 7.2, 3H), 3.40-3. 46 (m, 1H), 3.79-4. 05 (m, 3H), 3. 83 (s, 3H), 4.83-4. 86 (m, 1H), 6.71-6. 73 (m, 1H), 6.84-6. 91 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 7.22-7. 24 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.59 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 388 [M+H] +.

Beispiel 23A Ethyl [7-chlor-1-isobutyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- acetat

134 mg der Verbindung aus Beispiel 22A (0.35 mmol) werden in 1.35 ml THF gelöst. Bei-78°C werden 0.52 ml einer 1 M Lösung von 3-tert.-Butylimino-1, 1, 1, 5,5, 5-hexakis (dimethylamino)-3- (tris (dimethylamino) phosphoranyliden) amino-1X5, 3X5, 5X5-1, 4-triphosphæadien (P4-t-Bu ; 328 mg, 0.52 mmol) in n-Hexan zugetropft und die Reaktionslösung für 30 min. bei-78°C gerührt. Es werden 191 mg 1-Iod-2-methylpropan (1.04 mmol) zugetropft und weitere 2 h bei-78°C gerührt.

Die Reaktionslösung wird mit 10 ml 1 N Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer einge- engt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 # 95:5) gereinigt. Es werden 87 mg (57% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.00 (d, J= 6.8, 3H), 1.03 (d, J= 7.2, 3H), 1.19 (t, J= 7.2, 3H), 1.61-1. 85 (m, 2H), 2. 23-2. 32 (m, 1H), 3.68-4. 28 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (q, J= 7.2, 2H), 4.52- 4.59 (m, 1H), 4.82 (dd, J= 10.2, J= 6.4, 1H), 6.82-6. 95 (m, 4H), 7.10-7. 27 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2) : Rt= 3.10 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 444 [M+H] +.

Beispiel 24A 5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1H-inden

Unter Argonatmosphäre werden 45.9 ml Veratrol (49.78 g, 360.1 mmol) in 240 ml THF gelöst und bei-78°C mit 236.2 ml einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in THF (377.7 mmol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmt und für 3 h bei dieser Temperatur gerührt.

Das Gemisch wird auf-60°C abgekühlt und 30.0 g der Verbindung aus Beispiel 16A (180. 1 mmol), gelöst in 150 ml THF, zugetropft. Innerhalb von 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Raum- temperatur erwärmt, dann mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Filtration über Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 5 : 1) aufgereinigt. Das Rohprodukt [6-Chlor-1- (2, 3-dimethoxy- phenyl) indan-l-ol] wird in 1 1 Dichlormethan gelöst, mit 75 mg 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0.39 mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über Chro- matographie an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 20 : 1) gereinigt. Es werden 10.5 g (20% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3.51 (d, J= 1.8, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.66 (t, J= 1.8, 1H), 6.95-6. 97 (m, 2H), 7.12 (dd, J= 8. 3, J= 7.5, 1H), 7.19 (dd, J= 7.9, J = 2.0, 1H), 7.34 (d, J= 1.8, 1H), 7.41 (d, J= 7. 9, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 3.00 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 287 [M+H] +.

Beispiel 25A [4-Chlor-2- (2, 3-dimethoxybenzyl) phenyl] essigsäure

Es werden 701.6 mg Natriumperiodat (3.28 mmol) und 3.6 mg Ruthenium ( chlorid-Monohydrat (0.02 mmol) in 3 ml Wasser vorgelegt. Es werden 229.4 mg der Verbindung aus Beispiel 24A (0.80 mmol), gelöst in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, zugegeben, 2 ml Acetonitril hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch

auf 20 ml einer 5%-igen wässrigen Trifluoressigsäure-Lösung gegeben und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Essigsäure- ethylester sowie 2 ml n-Heptan verrührt und für 3 h bei 5°C gelagert. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit n-Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 119.0 mg (44% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 3.61 (s, 3H), 3.90 (s, 5H), 7.05 (dd, J= 6.4, J= 2. 8, 1H), 7.11- 7.15 (m, 2H), 7.35-7. 39 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 8. 3, J= 2.1, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.19 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 335 [M+H] +.

Beispiel 26A 7-Chlor-1-(2, 3-dimethoxyphenyl)-1, 4-dihydro-3H-isochroman-3-on 1.607 g der Verbindung aus Beispiel 25A (4.80 mmol) werden in 48 ml Ethanol gelöst. Es werden 0.182 g Natriumborhydrid (4. 80 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 120 ml 10%-iger Salzsäure hinzugefügt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, bis nur eine wässrige Phase zurückbleibt. Das Produkt scheidet sich dabei ab. Durch Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wird die Fällung vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.319 g (86% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 3. 81 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.78-6. 81 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.3, J = 1.5, 1H), 7.11 (t, J = 7.9, 1H), 7.19 (d, J= 8.1, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, J= 2. 0, 1H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.28 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 319 [M+H] +.

Beispiel 27A Methyl {4-chlor-2- [cyano (2,3-dimethoxyphenyl) methyl] phenyl} acetat

Unter Argonatmosphäre werden 1. 478 g mg der Verbindung aus Beispiel 26A (4.64 mmol) in 35 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 552 mg Trimethylsilylcyanid (5.56 mmol) sowie 59 mg Iod (0.23 mmol) versetzt. Bei 0°C werden 46 mg Iodtrimethylsilan (0.23 mmol) zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 139 mg Iodtrimethylsilan (0.69 mmol) hinzugefügt und für weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Methanol versetzt, 15 min. bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotations- verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, mit 151 mg Chlortrimethyl- silan (1.39 mmol) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Chromatographie an Kieselgel (Lauf- mittel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 3 : 1) gereinigt. Es werden 902 mg (54% d. Th. ) der Titel- verbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 3.56 (d, J = 15. 8), 3.65 (s, 3H), 3.68 (d, J= 15.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3. 87 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 6.87-6. 89 (m, 1H), 6.92-6. 94 (m, 1H), 7.07 (t, J= 8.1, 1H), 7. 20 (d, J= 8. 3, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, J= 2.1, 1H), 7.47 (d, J= 2.2, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.65 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 360 [M+H] +.

Beispiel 28A 7-Chlor-5-(2, 3-dimethoxyphenyl)-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

118 mg der Verbindung aus Beispiel 27A (0. 33 mmol) werden in 2.3 ml Methanol gelöst und mit 156 mg Cobalt (n) chlorid-Hexahydrat (0.66 mmol) versetzt. Unter Rühren werden bei 0°C inner- halb von 10 min. portionsweise 133 mg Natriumborhydrid (3.51 mmol) zugegeben. Die Reaktions- mischung wird 30 min. bei 0°C sowie 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 7 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die Mischung gerührt, bis eine homogene Lösung entsteht. Die Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Dichlormethan extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rota- tionsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Toluol gelöst und für 16 h unter Rück- fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80- 95 : 5) gereinigt. Es werden 42 mg (40% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 3.53-3. 62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3. 68 (d, J= 14.5, 1H), 3.85-3. 94 (m, 1H), 3. 88 (s, 3H), 4.20 (d, J= 14.5, 1H), 4.55 (dd, J= 9.3, J= 4.7, 1H), 5.82-5. 86 (m, 1H), 6.50-6. 53 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 8.2, J= 1.2, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (t, J= 7.9, 1H), 7.11-7. 12 (m, 2H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.03 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 332 [M+H] +.

Beispiel 29A Ethyl [8-chlor-1- (2, 3-dimethoxyphenyl)-4-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl] acetat

451 mg der Verbindung aus Beispiel 28A (1.36 mmol) werden in 8 ml DMF gelöst und mit 885 mg Cäsiumcarbonat (2.72 mmol) sowie 300 ul Bromessigsäureethylester (454 mg, 2.72 mmol) ver- setzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 < 95 : 5) gereinigt. Es werden 418 mg (30% d.

Th. ) der Titelverbindung erhalten.

IH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.21 (t, J= 7.1, 3H), 3.56-3. 80 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.10-4. 35 (m, 5H), 4.69-4. 73 (m, 1H), 6.47-6. 50 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 8. 2, J= 1.4, 1H), 6.94-7. 01 (m, 2H), 7.08-7. 14 (m, 2H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.56 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 418 [M+H] +.

Beispiel 30A Ethyl [7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3- yl]acetat 94 mg der Verbindung aus Beispiel 29A (0.22 mmol) werden in 0.90 ml THF gelöst. Bei-78°C werden 0.34 ml einer 1 M Lösung von 3-tert.-Butylimino-1, 1, 1, 5,5, 5-hexakis (dimethylamino)-3- (tris (dimethylamino) phosphoranyliden) amino-1 B5, 3X5, 5X5-1, 4-triphosphazadien (P4-t-Bu ; 213 mg, 0.34 mmol) in n-Hexan zugetropft und die Reaktionslösung für 30 min. bei-78°C gerührt. Es werden 124 mg 1-Iod-2-methylpropan (0.67 mmol) zugetropft und weitere 2 h bei-78°C gerührt.

Die Reaktionslösung wird mit 1 N Salzsäure und Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der

Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 53 mg (50% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1.00 (d, J= 6.6, 3H), 1.04 (d, J = 6.4, 3H), 1. 18 (t, J= 7. 1, 3H), 1.61-1. 68 (m, 1H), 1.72-1. 82 (m, 1H), 2.26-2. 33 (m, 1H), 3.45-4. 75 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (q, J= 7. 1, 2H), 4.21 (d, J= 17.4, 1H), 6.60-6. 65 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.1, 1H), 6.97-7. 02 (m, 2H), 7.10-7. 13 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.3, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.12 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 474 [M+H1+.

Beispiel 31A 1- [ (7-Chlor-1-isobutyl-2-oxo-5- {2- [ (trimethylsilyl) ethynyl] phenyl}-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3- benzazepin-3-yl) acetyl] piperidin-4-carbonsäureethylester

100 mg der Verbindung aus Beispiel 22 (0.166 mmol) werden in 6 ml DMF/Triethylamin (5 : 1) gelöst. Es werden 12 mg Bis (triphenylphosphin) palladium (II) chlorid (0.017 mmol), 9 mg Kupfer (I) iodid (0.05 mmol) sowie 183 mg Tetra-n-butylammoniumiodid (0.497 mmol) hinzu- gefügt und die Reaktionsmischung 5 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 94 tl Tri- methylsilylacetylen (65 mg, 0.662 mmol) zugegeben und das Gemisch 16 h bei 85°C gerührt. Es werden erneut 12 mg Bis (triphenylphosphin) palladium (II) chlorid (0.017 mmol), 9 mg Kupfer (I)- iodid (0.05 mmol) sowie 188 gel Trimethylsilylacetylen (130 mg, 1.324 mmol) zugegeben und das Gemisch für weitere 16 h bei 85°C gerührt. Weitere 282 Ill Trimethylsilylacetylen (195 mg, 1.986 mmol) werden zugegeben und das Gemisch erneut für 16 h bei 85°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan versetzt, mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Celite filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparati- ver HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 13 mg (12% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 0.29 (s, 9H), 0.99-1. 03 (m, 6H), 1.25 (t, J= 7.1, 3H), 1.56-1. 93 (m, 6H), 2.21-2. 27 (m, 1H), 2.45-2. 51 (m, 1H), 2.77-3. 06 (m, 2H), 3.54-4. 32 (m, 6H), 4.14 (t, J= 7.1, 2H), 4.42-4. 49 (m, 1H), 5.07-5. 13 (m, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15-7. 23 (m, 4H), 7.50-7. 52 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 3.27 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 621 [M+H] +.

Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1- (2-methylallyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essig- säure

21 mg der Verbindung aus Beispiel 5A (0.05 mmol) werden in 1 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst und mit 70 Ill 1 M Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 5 ml 1 M Salzsäure zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Aceto- nitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 11 mg (54% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : õ = 2.69 (dd, J= 16.0 und 6.5, 1H), 2.95 (dd, J= 16.0 und 8.2, 1H), 3.78-4. 06 (m, 2H), 4.09-4. 29 (m, 2H), 4.64 (d, J= 7.5, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.07 (dd, 10.1 und 6.1, 1H), 6.79-6. 85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14-7. 27 (m, 4H), 7.41-7. 46 (m, 1H), LC/MS (Methode 3) : Rt= 2.68 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 418 [M+H]+.

Beispiel 2 [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]arepin-3-yl]-essigsäure

62 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.14 mmol) werden in 1 ml Dioxan/Wasser (l : I) gelöst und mit 210 gl 1 M Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Es werden 5 ml 1 M Salzsäure zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge- trocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80# 95 : 5) gereinigt. Es werden 49 mg (83% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1):Rt = 2.65 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 420 [M+H]+.

Beispiel 3 (1-{2-[7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [azepin-3-yi]-acetyl}- piperidin-4-yl)-essigsäureethylester

47 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (0.11 mmol) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 35 mg 4-Piperidylessigsäureethylester-Hydrochlorid (0.17 mmol), 18 mg 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat (0.13 mmol), 26 mg 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid-Hydro- chlorid (0.13 mmol) und 22 mg N, N-Diisopropylethylamin (0.17 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 o 95 : 5) gereinigt. Es werden 34 mg (53% d. Th. ) der Titelver- bindung erhalten.

LC/MS (Methode 1) : Rt = 3.04 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 573 [M+H] +.

Beispiel 4 (1- {2- [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl}- piperidin-4-yl)-essigsäure 30 mg der Verbindung aus Beispiel 3 (0.05 mmol) werden in 1 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst. Es werden 80 gl 1 M Natronlauge zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird mit 1 M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 25 mg (100% d. Th. ) der Titelver- bindung erhalten.

LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.76 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 545 [M+H] +.

Durch präparative HPLC an chiraler Phase werden die Enantiomeren getrennt (Daicel Chiralpak AD-H 5 um, Säule 250 x 20 mm ; Eluent : iso-Hexan/Ethanol 65 : 35 ; Fluss : 20 ml/min ; Detektion : UV 220 nm) :

Enantiomer 4-1 : Rt= 10. 2 min.

Enantiomer 4-2 : Rt = 24.0 min.

Beispiel 5 [5- (2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-essigsäure

385 mg der Verbindung aus Beispiel 13A (0.90 mmol) werden in 12 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst und mit 3 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raum- temperatur gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 355 mg (99% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 1.00 (d, J= 6.2, 3H), 1. 01 (d, J= 6.1, 3H), 1.70-1. 83 (m, 2H), 2.15-2. 24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.96-4. 14 (m, 3H), 4.34-4. 41 (m, 1H), 4.98-5. 01 (m, 1H), 6.71- 6.77 (m, 2H), 7.01-7. 04 (m, 1H), 7.11-7. 21 (m, 3H), 7.40-7. 43 (m, 1H).

HPLC (Methode 6) : Rt= 5.11 min.

Beispiel 6 [5-(2-Bromphenyl)-7-chlor-1-isobutyl-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydr obenzo[d]azepin-3-yl]-essigsäure

185 mg der Verbindung aus Beispiel 14A (0.38 mmol) werden in 6 ml THF/Methanol (1 : 1) gelöst und mit 1 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock- net und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 172 mg (99% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : õ = 1.00 (d, J= 6.4, 3H), 1. 01 (d, J= 6.4, 3H), 1.67-1. 82 (m, 2H), 2.19-2. 26 (m, 1H), 3.95-4. 09 (m, 2H), 4.18 (d, J= 17.4, 1H), 4. 38-4. 46 (m, 1H), 5.02 (t, J= 7.1, 1H), 6.73-6. 79 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10-7. 23 (m, 4H), 7.61 (dd, J= 7. 9, J= 1. 1, 1H).

HPLC (Methode 6) : Rt = 5.21 min. ; MS (CI) : m/z = 464 [M+H] +.

Beispiel 7 (1- {2- [5- (2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäureethylester

340 mg der Verbindung aus Beispiel 5 (0.85 mmol) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 388 mg O-[7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexa fluorophosphat (HATU) (1.02 mmol) sowie 177 ut Diisopropylethylamin (132 mg, 1.02 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 212 mg 4-Piperidylessigsäureethylester-Hydrochlorid (1. 02 mmol) und weitere 353 itl Diisopropylethylamin (264 mg, 2.04 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann direkt mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) aufgereinigt. Es werden 300 mg (64% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt = 5.54 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 553 [M+H] +.

Beispiel 8 (1- {2- [5- (2-Bromphenyl)-7-chlor-l-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d3azepin-3-yl3-acetyl}- piperidin-4-yl)-essigsäureethylester

150 mg der Verbindung aus Beispiel 6 (0.32 mmol) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 147 mg 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N, N, NtN'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (0. 39 mmol) sowie 67 Ill Diisopropylethylamin (50 mg, 0.39 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 80 mg 4-Piperidylessigsäureethylester-Hydrochlorid (0. 39 mmol) und weitere 135 ul Diisopropylethylamin (100 mg, 0.77 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann direkt mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) aufgereinigt. Es werden 130 mg (65% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.24 min. ; MS (ESIpos) : m/z 618 [M+H] +.

Beispiel 9 (1- {2- [5- (2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

300 mg der Verbindung aus Beispiel 7 (0.54 mmol) werden in 6 ml Methanol gelöst. Es werden 1.5 ml 2 N Natronlauge zugegeben und die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt.

Es wird mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) aufgereinigt.

Es werden 200 mg (70% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rut = 5.03 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 525 [M+I-fl.

Beispiel 10 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1- {2- [5- (2-Bromphenyl)-7-chlor-1-isobutyl-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl}- piperidin-4-yl)-essigsäure

110 mg der Verbindung aus Beispiel 8 (0.18 mmol) werden in 6 ml Dioxan/Methanol (1 : 1) gelöst.

Es werden 1. 0 ml 1 N Natronlauge zugegeben und die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 105 mg (100% d. Th. ) der Titel- verbindung erhalten.

HPLC (Methode 6) :Rt = 5.17 min.

Beispiel 11 (1- {2- [5- (2-Chlorphenyl)-7-chlor-l-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl}- piperidin-4-yl)-carbonsäureethylester

45 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (0.11 mmol) und 18 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.11 mmol) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 21 mg Cyanophosphonsäure- diethylester (0.12 mmol) sowie 22 u Triethylamin (16 mg, 0.16 mmol) versetzt. Die Reaktions- mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Essigsäureethylester versetzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80- 95 : 5) aufgereinigt. Es werden 22 mg (36% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 0.99 (d, J= 6.2, 3H), 1.02 (d, J= 6.4, 3H), 1.25 (t, J= 7.1, 3H), 1.46-1. 91 (m, 6H), 2.20-2. 27 (m, 1H), 2.41-2. 51 (m, 1H), 2. 79-3. 06 (m, 2H), 3.56-3. 68 (m, 1H), 3.87-4. 01 (m, 1H), 4.06-4. 17 (m, 1H), 4.14 (t, J= 7.1, 3H), 4.22-4. 36 (m, 2H), 4.46-4. 54 (m, 1H), 4.99-5. 05 (m, 1H), 6.83-6. 87 (m, 1H), 6. 91ç6. 92 (m, 1H), 7. 14-7. 22 (m, 4H), 7.40-7. 42 (m, IM.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.15 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 559 [M+H]+.

Beispiel 12 (1-{2-[5-(2-Chlorphenyl)-7-chlor-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [dJazepin-3-yl]-acetyl}- piperidin-4-yl)-carbonsäure

18 mg der Verbindung aus Beispiel 11 (0. 11 mmol) werden in Dioxan/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 50 ul 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und 20 min. gerührt, wobei das Produkt als Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 11. 7 mg (65% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : # = 0.99 (d, J= 6.1, 3H), 1.02 (d, J= 6. 4, 3H), 1. 54-1. 97 (m, 6H), 2.20-2. 27 (m, 1H), 2.48-2. 56 (m, 1H), 2.80-2. 89 (m, 1H), 2.93-3. 05 (m, 1H), 3.58-3. 70 (m, 1H), 3.85-4. 53 (m, 6H), 5. 00-5. 05 (m, 1H), 6.82-6. 89 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15-7. 22 (m, 4H), 7.39- 7.42 (m, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.70 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 531 [M+H]+.

Beispiel 13 4-{2-[7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl- amino}-hexansäuremethylester

45 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (0.11 mmol) und 20 mg 6-Aminohexansäuremethylester- Hydrochlorid (0.11 mmol) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 21 mg Cyano- phosphonsäurediethylester (0.12 mmol) sowie 40 µl Triethylamin (27 mg, 0.27 mmol) versetzt.

Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Essigsäureethyl- ester versetzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rück- stand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) aufgereinigt. Es werden 36 mg (62% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CD) 3) : 6 = 1.00 (d, J= 6.2, 3H), 1.03 (d, J= 6.2, 3H), 1. 15-1. 36 (m, 5H), 1.50-1. 62 (m, 2H), 1.69-1. 79 (m, 2H), 2.17-2. 27 (m, 1H), 2.26 (t, J= 7.6, 2H), 3.01-3. 20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.89-3. 99 (m, 1H), 4.14-4. 23 (m, 1H), 4.22 (d, J= 15.1, 1H), 4.46-4. 51 (m, 1H), 5.01 (dd, J= 10.2, J= 6. 4, 1H), 5.92-5. 98 (m, 1H), 6.81-6. 85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7. 14-7. 24 (m, 4H), 7.42 (dd, J= 7.6, J= 1.9, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.04 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]+.

Beispiel 14 4- {2- [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl- amino}-hexansäure

32 mg der Verbindung aus Beispiel 13 (0.06 mmol) werden in Dioxan/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 90 al 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 27 mg (88% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 1.00 (d, J= 6.1, 3H), 1.02 (d, J= 6.1, 3H), 1.18-1. 38 (m, 5H), 1. 58 (sept, J= 7.3, 2H), 1. 68-1. 78 (m, 2H), 2.20-2. 24 (m, 1H), 2.23 (t, J= 7.3, 2H), 3.04-3. 20 (m, 2H), 3.91-4. 02 (m, 1H), 4.15-4. 24 (m, 1H), 4.24 (d, J= 14.9, 1H), 4.47-4. 53 (m, 1H), 4.99-5. 04 (m, 1H), 6.01-6. 05 (m, 1H), 6.81-6. 86 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.16-7. 23 (m, 4H), 7.42 (dd, J= 7.6, J= 1.5, 1H), LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.68 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 533 [M+H] +.

Beispiel 15 [7-Chlor-1-isobutyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl] essig- säure

85 mg der Verbindung aus Beispiel 23A (0. 19 mmol) werden in 3.5 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst und mit 0.29 ml 1 N Natronlauge (0.29 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock- net und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 80 mg (100% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0.99-1. 02 (m, 6H), 1.64-1. 80 (m, 2H), 2.20-2. 27 (m, 1H), 3.81- 3.89 (m, 1H), 3. 83 (s, 3H), 4.08-4. 23 (m, 3H), 4.48-4. 53 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 9.5, J = 6.2, 1H), 6.75-6. 79 (m, 1H), 6.86-9. 94 (m, 3H), 7.12-7. 17 (m, 2H), 7.23-7. 27 (m, 1H).

LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.49 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 416 [M+H] +.

Beispiel 16 Ethyl 1- { [7-chlor-l-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3- yl] acetyl} piperidin-4-carboxylat

53 mg der Verbindung aus Beispiel 15 (0.13 mmol) sowie 21 mg Piperidin-4-carbonsäureethyl- ester (0.13 mmol) werden in 1. 9 ml Dimethylformamid gelöst und mit 25 mg Cyanophosphon- säurediethylester (0. 14 mmol) sowie 30 ul Triethylamin (19 mg, 0.19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Essigsäureethylester ver- setzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) gereinigt. Es werden 52 mg (74% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.95-0. 99 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.3, 3H), 1.29-1. 67 (m, 4H), 1.77-1. 81 (m, 2H), 2.10-2. 17 (m, 1H), 2. 54-2. 59 (m, 1H), 2.67-2. 75 (m, 1H), 2.99-3. 06 (m, 1H), 3.41-3. 47 (m, 1H), 3.65-3. 71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.02-4. 39 (m, 4H), 4. 06 (t, J= 7.3, 2H), 4.69- 4.77 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (t, J= 7.4, 1H), 7.01 (d, J= 8.2, 1H), 7.11-7. 19 (m, 3H), 7.25-7. 29 (m, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.04 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 555 [M+H] +.

Beispiel 17 7-Chlor-1-isobutyl-5-(2-methoxyphenyl)-3-(2-oxo-2-piperidin- 1-ylethyl)-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-2-on 25 mg der Verbindung aus Beispiel 15 (0. 06 mmol) und 6 mg Piperidin (0. 06 mmol) werden in 1.0 ml Dimethylformamid gelöst und mit 12 mg Cyanophosphonsäurediethylester (0.07 mmol) sowie 13 1ll Triethylamin (9 mg, 0.09 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Essigsäureethylester versetzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat- Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rota- tionsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/ Wasser, Gradient 20 : 80-> 95 : 5) gereinigt. Es werden 16 mg (54% d. Th. ) der Titelverbindung er- halten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0.99 (d, J = 6.4, 3H), 1.03 (d, J= 6.5, 3H), 1.41-1. 62 (m, 6H), 1.63-1. 80 (m, 2H), 2. 24-2. 31 (m, 1H), 3.20-3. 25 (m, 2H), 3.45-3. 52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79- 4. 34 (m, 4H), 4.64 (br. s, 1H), 4.76 (dd, J = 10.6, J= 7.0, 1H), 6.86-6. 95 (m, 4H), 7.10-7. 25 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 3.04 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+M «.

Beispiel 18 1- { [7-Chlor-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- acetyl} piperidin-4-carbonsäure

46 mg der Verbindung aus Beispiel 16 (0. 08 mmol) werden in 2.5 ml Dioxan/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 120 go 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions- lösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0. 1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 95 : 5) gereinigt. Es werden 30 mg (69% d. Th. ) der Titelver- bindung erhalten.

H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 0.99 (d, J= 6.4, 3H), 1.02 (d, J= 6.4, 3H), 1.51-1. 83 (m, 5H), 1.89-1. 96 (m, 1H), 2.23-2. 30 (m, 1H), 2.47-2. 52 (m, 1H), 2. 79-3. 03 (m, 2H), 3.62-4. 43 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.60-4. 64 (m, 1H), 4.73-4. 77 (m, 1H), 6.86-6. 95 (m, 4H), 7.09-7. 25 (m, 3H).

LC/MS (Methode 2) : R, = 2.61 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 527 [M+H] +.

Beispiel 19 [7-Chlor-5- (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- essigsäure

73 mg der Verbindung aus Beispiel 30A (0.15 mmol) werden in 3.5 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst und mit 0.23 ml 1 N Natronlauge (0.23 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock- net und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 69 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.96 (d, J= 6.2, 3H), 0.98 (d, J= 6.2, 3H), 1. 54-1. 68 (m, 2H), 2.08-2. 16 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.42-3. 56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01-4. 14 (m, 2H), 4.33-4. 42 (m, 1H), 4.69 (dd, J= 12.0, J= 7.1, 1H), 4.74-4. 79 (m, 1H), 6.81-6. 84 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98-7. 09 (m, 2H), 7.20-7. 23 (m, 2H), 12.55 (br. s, 1H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.67 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 446 [M+H] +.

Beispiel 20 Ethyl 1- { [7-chlor-5- (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin- 3-yl]acetyl}piperidine-4-carboxylat

69 mg der Verbindung aus Beispiel 19 (0.15 mmol) und 26 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.16 mmol) werden in 2.5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 mg Cyanophosphonsäure- diethylester (0.17 mmol) sowie 32 gl Triethylamin (23 mg, 0.23 mmol) versetzt. Die Reaktions- mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Essigsäureethylester versetzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge- trocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparati- ver HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 4 95 : 5) gereinigt. Es werden 62 mg (68% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S = 1.00 (d, J= 6.2, 3H), 1.04 (d, J= 6.2, 3H), 1.24 (t, J = 7. 1, 3H), 1.29-1. 94 (m, 6H), 2.23-2. 35 (m, 1H), 2.39-2. 49 (m, 1H), 2.76-3. 07 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.53- 4.55 (m, 6H), 3.86 (m, 3H), 4.13 (q, J= 7.1, 2H), 4.57-4. 66 (m, 1H), 4.73-4. 83 (m, 1H), 6.67-6. 71 (m, 1H), 6.84-6. 87 (m, 1H), 6.96-7. 20 (m, 4H).

LC/MS (Methode 3) : Rut-3. 04 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+M+.

Beispiel 21 1- { [7-Chlor-5- (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- acetyl} piperidin-4-carbonsäure 64 mg der Verbindung aus Beispiel 20 (0.11 mmol) werden in 3.3 ml Dioxan/Wasser (2 : 1) gelöst, mit 165 gl 1 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion- lösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1%

Ameisensäure, Gradient 20 : 80 X 95 : 5) gereinigt. Es werden 61 mg (100% d. Th. ) der Titelver- bindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.00 (d, J = 6.5, 3H), 1.04 (d, J= 6.4, 3H), 1.48-1. 97 (m, 6H), 2.26-2. 32 (m, 1H), 2.46-2. 52 (m, 1H), 2.77-3. 04 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.54-4. 63 (m, 7H), 3. 86 (s, 3H), 4.76-4. 81 (m, 1H), 6.67-7. 20 (m, 6H).

LC/MS (Methode 2) : Rt = 2.61 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 557 [M+Ifl'.

Beispiel 22 Ethyl l- { [5- (2-bromphenyl)-7-chlor-l-isobutyl-2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- acetyl} piperidin-4-carboxylat 190 mg der Verbindung aus Beispiel 6 (0.39 mmol) und 65 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.41 mmol) werden in 5.0 ml Dimethylformamid gelöst und mit 75 mg Cyanophosphonsäure- diethylester (0.43 mmol) sowie 81 pI Triethylamin (59 mg, 0.58 mmol) versetzt. Die Reaktions- mischung wird bei Raumtemperatur 2.5 h lang gerührt, dann mit Essigsäureethylester versetzt und mit 5%-iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge- trocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparati- ver HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser, Gradient 20 : 80 # 95 : 5) gereinigt. Es werden 204 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S = 1.00 (d, J= 6.2, 3H), 1.03 (d, J= 6.2, 3H), 1.25 (t, J= 7.1, 3H), 1.46-1. 93 (m, 6H), 2.20-2. 28 (m, lH), 2.44-2. 51 (m, lH), 2.80-3. 07 (m, 2H), 3.55-4. 33 (m, 6H), 4.14 (t, J= 7.1, 2H), 4.47-4. 54 (m, 1H), 4.99-5. 05 (m, 1H), 6.82-6. 86 (m, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.09-7. 24 (m, 4H), 7.59-7. 61 (m, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt= 3.16 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 603 [M+H] +.

Beispiel 23 1- {[5-(2-Bromphenyl)-7-chlor-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl] acetyl}- piperidin-4-carbonsäure

24 mg der Verbindung aus Beispiel 22 (0.04 mmol) werden in 2.0 ml THF/Methanol (1 : 1) gelöst.

Es werden 0.1 ml 1 N Natronlauge zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und die Mischung drei- mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 23 mg (100% d.

Th. ) der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : # = 1.00 (d, J= 6.2, 3H), 1.02 (d, J= 6.2, 3H), 1.41-1. 98 (m, 6H), 2.19-2. 27 (m, 1H), 2.49-2. 56 (m, 1H), 2.81-3. 06 (m, 2H), 3.56-4. 43 (m, 6H), 4.47-4. 54 (m, 1H), 4.98-5. 04 (m, 1H), 6.79-6. 85 (m, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 7.09-7. 25 (m, 4H), 7.60 (dd, J= 7.9, J = 1.1, 1H).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.75 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 575 [M+H] +.

Beispiel 24 1-{[7-Chlor-5-(2-ethynylphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]- acetyl} piperidin-4-carbonsäure

12 mg der Verbindung aus Beispiel 31A (0.019 mmol) werden in 2.0 ml THF/Methanol (1 : 1) gelöst, mit 100 Ill 1 N Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20 : 80 o 95 : 5) gereinigt. Es werden 6 mg (58% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1) : Rt= 2.47 min. ; MS (ESIpos) : m/z = 521 [M+H] +.

Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den ent- sprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt : Beispiel 25 (1- {2- [7-Chlor-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 26 <BR> <BR> (1- {2- [7-Chlor-5- (2, 4-dimethylphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-<BR> <BR> <BR> acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 27 (1- {2- [7-Chlor-5- (2, 3-dimethylphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 28 (1-{2-[7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl] - acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure Beispiel 29 (1- {2-[7-Chlor-5-(2, 3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin-5-yl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [dl- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 30 (1-f 2- [7-Chlor-1-isobutyl-5- (naphthalin-1-yl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure Beispiel 31 (1-{2-[5-(2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 32 (1-{2-[5-(2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-7-trifluormethyl-1 , 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3- yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure Beispiel 33 (1-{2-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-7-trif luormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo- [d] azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 34 (1-{2-[1-Isobutyl-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-7-trifluormethyl -1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin- 3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 35 (1-{2-[1-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-7-tr ifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro- benzo [d]azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure Beispiel 36 (1- {2- [5- (2, 3-Dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure

Beispiel 37 (1- {2- [5- (2, 3-Dimethoxyphenyl)-1- (2, 2-dimethylpropyl)-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro- benzo [d]azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure Beispiel 38 {2-[7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl- amino}-essigsäure

Beispiel 39 4- {2- [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]-acetyl- amino}-buttersäure Beispiel 40 (1- {2- [7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-1- (2, 2-dimethylpropyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin- 3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 41 (1- {2- [7-Chlor-1- (2, 2-dimethylpropyl)-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 42 (1- {2- [7-Chlor-5- (2, 4-dimethylphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure Beispiel 43 (1- {2- [7-Chlor-5- (2, 3-dimethylphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 44 (1-{2-[7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2,2-dimethylpropyl )-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure Beispiel 45 (1- {2- [7-Chlor-5- (2, 3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin-5-yl)-1-isobutyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 46 (1-{2-[7-Chlor-1-isobutyl-5-(naphthalin-1-yl)-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure Beispiel 47 (1- {2- [5- (2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-7-methyl-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [dJazepin-3-yl]- acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 48 (1-{2-[5-(2-Chlorphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-7-trifluormethyl-1 , 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3- yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure Beispiel 49 (1- {2- [5- (2-Chlorphenyl)-1- (2, 2-dimethylpropyl)-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo- [d]azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 50 (1- {2- [1-Isobutyl-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepin- 3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 51 (1- {2- [1- (2, 2-Dimethylpropyl)-5- (2-methoxyphenyl)-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro- benzo [d] azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure Beispiel 52 (1- {2- [5- (2, 3-Dimethoxyphenyl)-1-isobutyl-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydrobenzo [d]- azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

Beispiel 53 (1- {2- [5- (2, 3-Dimethoxyphenyl)-1- (2, 2-dimethylpropyl)-2-oxo-7-trifluormethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro- benzo [d]azepin-3-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-carbonsäure

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden : 1. Squalen-Svnthase-Inhibitionsassay a) Gewinnung von Mikrosomen : Als Quelle für Squalen-Synthase für den Aktivitäts-Assay werden Mikrosomen aus Rattenlebern präpariert. Die Rattenlebern werden in doppeltem Volumen Homogenisierungs-Puffer [100 mM Tris/HCI, 0.2 M Sucrose, 30 mM Nicotinamid, 14 mM Natriumfluorid, 5 mM Dithiothreitol, 5 mM MgCl2, Protease-Inhibitor-Cocktail (Fa. Sigma, Taufkirchen), pH 7. 5] zerkleinert und homogeni- siert (Dounce Homogenisator). Der Überstand einer 10.000 g-Zentrifugation wird anschließend bei 100.500 g zentrifugiert. Die pelletierten Mikrosomen werden in Homogenisierungspuffer auf- genommen, auf 10 mg/ml Protein verdünnt und bei-80°C gelagert. b) Aktivitäts-Assay der Squalen-Synthase : Die Umsetzung von trans, trans- [1-3H]-Famesylpyrophosphat zu [3H]-Squalen durch die mikroso- male Squalen-Synthase erfolgt unter folgenden Reaktionsbedingungen : Rattenleber-Mikrosomen (Proteingehalt 65 Fg/ml), 1 mM NADPH, 6 mM Glutathion, 10% PBS, 10 mM Natriumfluorid, 5 mM MgCl2, pH 7.5. Die jeweils zu testende Verbindung wird in DMSO gelöst und dem Assay in definierter Konzentration zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Farnesylpyrophosphat (Endkonzentration 5 uM) und 20 kBq/ml trans, trans- [l 3H]-Farnesylpyrophosphat gestartet und für 10 min. bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 100 Ill der Reaktionslösung mit 200 Ill Chloroform, 200 Ill Methanol und 60 RI 5 N Natronlauge versetzt und auf 2 mM Squalen ein- gestellt. Nach intensivem Mischen und anschließender Phasentrennung wird ein Aliquot der organischen Phase in Szintillationsflüssigkeit (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) überführt und die organisch extrahierbaren radioaktiven Verbindungen quantifiziert (LS 6500, Fa. Beckman).

Die Reduktion des radioaktiven Signals ist direkt proportional zur Inhibition der Squalen-Synthase durch die jeweils eingesetzte Verbindung.

Die Ausführungsbeispiele zeigen in diesem Test IC5O-Werte von < 20 uM.

2. Hemmung der Squalen-und Cholesterinsynthese in der Leber von Mäusen Männliche NMRI-Mäuse werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 25 g und 40 g in Gruppen von 8-10

Tieren in die Versuche eingesetzt. Futter und Trinkwasser stehen den Tieren ad libitum zur Verfügung.

Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20 : 80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20 : 80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20 : 80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes 4C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squales und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J Chromatogr. 1979,162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135).

Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold@-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.

Nach Berechnung der spezifischen 4C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten'4C-Squalens und der l4C-Folgemetabolite der mit Wirk- stoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um zu 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-test einen p-Wert < 0. 05 ergibt.

3. Hemmung der Squalen-und Cholesterinsynthese in der Leber von Ratten Männliche Wistar-Ratten werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Makrolon-Typ m- Käfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 150 g und 200 g in Gruppen von 6-8 Tieren in die Versuche eingesetzt. Das Futter wird den Tieren 18-22 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen, Trinkwasser steht ad libitum bis Versuchsende zur Verfügung.

Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20 : 80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10

ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS 5/Kochsalz-Lösung (20 : 80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20 : 80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes 14C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squalens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J.

Chromatogr. 1979,162), modifiziertnachH. Bischoffetal. (Atherosclerosis 1997, 135).

Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold' »-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.

Nach Berechnung der spezifischen 14 C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der'4C-Folgemetabolite der mit Wirk- stoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 4C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um > 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-test einen p-Wert < 0.05 ergibt.

C. Ausführungsbeispiele für Pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung : Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel@ (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral aPPlizierbare Lösung : Zusammensetzung : 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung : Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt. i. v.-Lösung : Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.