Tetrahydronaphthalinderivate,

Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Einführung

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639 und WO 02/10143) sind offenkettige nichtsteroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.

In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-

Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C ₁₀ )- Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi ₀ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₅ )- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR ⁹ R" -Gruppe sind,

oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen

-CKCHz) _n -O-, -0-(CHz) _n -CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ )„ ₊₂ -,-NH-(CH ₂ ) _n+ i-, -N(CrC ₃ -alkyl)-(CH ₂ ) _n+ i-,uncl -NH-N=CH- bilden,

wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,

R ¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (d-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, oder eine (CrC ₅ )- Perfluoralkylgruppe ist,

R ¹² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine

Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (d-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrC ₁₀ )-Alkoxygruppe ist,

R ³ eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3

Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrCs)-Alkoxygruppen substituierte (C _r Cio)-Alkylgruppe,

eine gegebenenfalls substituierte (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe,

eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe,

eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

(CrC ₅ )-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR ¹³ -Gruppen,

(CrC ₅ )-Alkoxygruppen,

Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR ⁹ R ^9a -Gruppen, und

Exomethylengruppen,

substituierte, 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,

R ^3a ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR ¹⁰ -Gruppe oder eine -O(CO)R ¹⁰ -Gruppe bedeutet,

R ⁴ eine Hydroxygruppe, eine -OR ¹⁰ -Gruppe oder eine -O(CO)R ¹⁰ -Gruppe ist,

R ⁵ eine (CrCio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C ₈ )Alkyl-(C ₃ -C ₇ )- cycloalkylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkenyl-(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (CrC ₈ )Alkylheterocyclylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )- Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C-i-CβJAlkylaryl- gruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylarylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylarylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )- Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2

Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C ₈ )Alkylheteroarylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylhetero- arylgruppe, oder eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylheteroarylgruppe ist,

wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,

R ⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe ist,

R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrC-ιo)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring bedeuten; oder

R ⁶ und R ⁷ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )-Alkylgruppen, 1 bis 2-(CrC ₅ )- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder

R ¹ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C _r C ₅ )- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;

R ⁹ und R ^9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (CrC ₅ )-Alkyl oder -(CO)-(CrC ₅ )-Alkyl bedeuten,

R ¹⁰ eine (CrC-ιo)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,

R ¹³ ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe bedeutet, und

X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)- O-, -O-C(=O)-NH-, -(CH ₂ ) _P - (wobei p = 1 , 2 oder 3), eine Gruppe - (CH ₂ ) _P -NH- (wobei p = 1 , 2 oder 3) oder eine Gruppe -NH- bedeutet, wobei, wenn X eine NH-Gruppe enthält, diese NH-Gruppe mit dem Substituenten R ³ verbunden ist;

mit der Bedingung, dass, wenn X eine Gruppe -NH- darstellt, R ^3a kein Wasserstoffatom ist;

in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen umfassen.

Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.

Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

worin die Substituenten R ¹ bis R ¹² die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Definitionen

Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.

Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR ¹³ , Ci-C ₅ -Alkoxygruppen, Halogen, -NR ⁹ R ^9a , und eine teilweise oder vollständig fluorierte CrC ₃ -Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR ¹³ -Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR ¹³ Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht:

Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-

Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte

Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten

Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.

Die Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Die Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C ₁ -C ₅ - sowie C ₁ -C ₃ -, Ci-Ce-, und CrCio-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.

Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthio- gruppe stehen. CrC ₅ -Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.

Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy und Cyano.

Der Substituent -NR ⁹ R ^9a bedeutet beispielsweise -NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CH ₃ ) ₂ , -NH(C ₂ H ₅ ), -N(C ₂ Hs) ₂ , -NH(C ₃ H ₇ ), -N(C ₃ H ₇ J ₂ , -NH(C ₄ H ₉ ), -N(C ₄ Hg) ₂ , -NH(C ₅ H ₁₁ ), -N(C ₅ Hn) ₂ , -NH(CO)CH ₃ , -NH(CO)C ₂ H ₅ , -NH(CO)C ₃ H ₇ , -NH(CO)C ₄ H ₉ , -NH(CO)C ₅ H ₁₁ .

Die (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC ₅ )-Alkylgruppen, (C _r C ₅ )-Alkoxygruppen, -NR ⁹ R ^9a -Gruppen, -COOR ¹³ -Gruppen, -CHO und Cyano substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.

Unter einer (Ci-C ₈ )Alkyl-(C3-C ₇ )cycloalkylgruppe R ⁵ ist eine Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC ₈ )- Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH ₂ )-Cycloalkyl, -(C ₂ H ₄ )-Cycloalkyl, -(C ₃ H ₆ )-Cycloalkyl, -(C ₄ H ₈ )-Cycloalkyl, -(CsHioJ-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.

Unter einer (C ₂ -C ₈ )Alkenyl-(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe R ⁵ ist eine Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )- Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH ₃ )=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH ₃ )]-Cycloalkyl, -(CH=CH- CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH ₂ -CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH ₂ -CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH ₂ - CH=CH-CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH ₂ -CH ₂ -CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CHa)=CH-CH ₂ )- Cycloalkyl, -(CH=C(CH ₃ )-CH ₂ )-Cycloalkyl.

Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (Ci-C ₅ )- und (CrC ₃ )-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.

Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.

Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe, Hydroxy, (CrC ₅ )-Alkoxy, -NR ⁹ R ^9a , Halogen, Cyano, -COOR ¹³ , -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.

Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Naphthyl oder

Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl,

Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.

Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder -COOR ¹³ -Gruppen substituiertes (Ci-C ₅ )-Alkyl, (Ci-C ₅ )-Alkoxy, Cyano, -CF ₃ , und Nitro.

Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto- oder Exoalkylidengruppen tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.

Eine (Ci-C ₈ )Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrCβ)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und/oder maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.

Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.

Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-,

Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.

Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ³ Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H- Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin- 4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H- Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3- 1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-

[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2- Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H- Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.

Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen und/oder 1 bis 3 -COOR ¹³ -Gruppen substituierten (CrC ₅ )- Alkylgruppen, (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder

Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich,

gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.

Eine (CrC ₈ )Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC ₈ )-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (CrC ₈ )Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C ₈ )-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )- Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen C ₁ -C ₁₀ - Säuren, CrC ₅ -Ether, Benzylether oder Benzylester in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991 ) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppen (z.B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand

der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.

Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.

Bevorzugte Ausführunqsformen

Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C ₁₀ )- Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (Ci-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring bedeuten.

Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁶ und R ⁷ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )- Alkylgruppen, 1 bis 2 (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.

Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ¹ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC ₅ )- Alkylgruppen, 1 bis 2 (d-C ₅ )-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.

Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (C ₁ -C ₅ )- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR ⁹ R ^9a -Gruppe sind.

Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH ₂ ) _n -O-, -O-(CH ₂ )n-CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ ) _n+2 -,-NH-(CH ₂ ) _n+ r, -N(CrC3-alkyl)-(CH ₂ )n ₊ i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH ₂ ) _P - (wobei p = 1 oder 2), oder eine Gruppe -(CH ₂ ) _P -NH- (wobei p = 1 oder 2) ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁴ eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR ¹⁰ ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ^3a eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR ¹⁰ oder eine Gruppe -0(C=O)-R ¹⁰ ist. Hierbei sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen R ¹⁰ eine (CrC ₅ )-Alkylgruppe ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁵ eine (CrC ₅ )-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC ₅ )-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrCβJAlkylarylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C ₈ )Alkyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe oder eine (C ₂ -C ₈ )Alkenyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe darstellt. Mehr bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁵ eine (CrC _δ J-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁵ eine Trifluormethyl- oder eine Pentafluorethylgruppe darstellt.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁶ ein Wasserstoffatom ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁶ ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁷ ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellt.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ⁷ und R ⁸ jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R ³ eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Benzofuranyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinolonyl, Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl,

Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Gruppen Naphthyl, Benzofuranyl, Chinoxalinyl, und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R ¹¹ und R ¹² jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.

Herstellungsverfahren

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.

Allgemein wird zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IM) zurückgegriffen. Diese Vorläuferverbindungen werden hergestellt, indem offenkettige Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischer oder organischer Säure oder Lewissäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) zyklisiert werden. Diese können durch im Stand der Technik bekannte Oxidationsverfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel (M) oxidiert werden. Die obigen Formeln und die oben geschilderten Synthesestufen sind in Schema 1 zusammengefasst.

Die Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich gemäß der in WO 03/082827 und WO 2005/003098 angegebenen Vorschriften darstellen.

SCHEMA 1 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III)

(IV) (III)

(H)

Die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) zu den Ketonen der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise durch Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex als Oxidationsmittel bewerkstelligt werden. Jedoch sind grundsätzlich auch andere Oxidationsverfahren geeignet, mit denen sekundäre Alkohole in Ketone überführt werden können.

Auf die beschriebene Weise können beispielsweise hergestellt werden:

6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethy l)-1 ,2,3,4- dihydronaphthalin-1 (2/-/)-on,

2-Hydroxy-7-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-dihydronaphthalin-1(2H)- on,

6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethy l)-1 , 2,3,4- dihydronaphthalin-1 (2/-/)-on,

6,7-Difluor-2-hydroxy-5-methoxy-4-ethyl-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-dihydronaphthalin-

1(2H)-on,

6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-dihydronaphthalin-

1 (2H)-on,

6,7-Difluor-2-hydroxy-5-methoxy-3,4-dimethyl-2-(trifluorm ethyl)-1 , 2,3,4- dihydronaphthalin-1(2/-/)-on,

7-Chlor-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4-ethyl-2-(trifluorme thyl)-1 ,2,3,4- dihydronaphthalin-1 (2/-/)-on,

6-Brom-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl )-1 , 2,3,4- dihydronaphthalin-1 (2H)-on, 7-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-8,9-dihydronaphtho [1 ,2-d][1 ,3]dioxol-6( 7H)- on,

7-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2,3,8,9-tetrahy dronaphtho[1 ,2-b]furan-

6[7H]-on,

5,6-Difluor-2-hydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-dihydronaphthalin-1 (2H)- on,

7-Chlor-2-hydroxy-6-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethy l)-1 ,2,3,4-dihydro- naphthalin-1(2H)-on,

2-Hydroxy-6-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-3,4-dihy dronaphthalin-1(2H)-on und 5 _> 7-Difluor-2-hydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-3,4-dihy dronaphthalin-1(2H)-on.

Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R ^3a ein Wasserstoffatom ist und X eine Gruppe -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-NH- darstellt (Verfahren A), werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R ³ -X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt) oder R ³ -N=C=O umgesetzt. Als nucleofuge Gruppen Nu in der Verbindung R ³ -X-Nu sind beispielsweise Halogenatome oder Abgangsgruppen wie die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe geeignet. Die Verbindungen R ³ -X-Nu gehören somit beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäurehalogenide oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der Chlorameisensäure.

Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R ^3a eine Hydroxygruppe, eine -OR ¹⁰ -Gruppe oder eine -O(CO)R ¹⁰ -Gruppe bedeutet (Verfahren B), wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

a) mit nucleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel R ³ -X-M umgesetzt, und die entstehende Hydroxygruppe R ^3a wird gegebenenfalls weiter modifiziert; oder

b) mit nucleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (reaktive Gruppe)-M umgesetzt und die (reaktive Gruppe)- durch weitere Umsetzungen in eine Gruppe R ³ -X- umgewandelt, und die entstehende Hydroxygruppe R ^3a wird gegebenenfalls weiter modifiziert; oder

c) mit nucleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel R ³ -NH ₂ umgesetzt und die entstehende Hydroxygruppe R ^3a wird gegebenenfalls weiter modifiziert;

wobei die Substituenten R ¹ bis R ¹² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei M eine elektrophile Abgangsgruppe ist.

In den oben beschriebenen Verfahrensalternativen a) und b) bedeutet M eine elektrophile Abgangsgruppe, wie beispielsweise Wasserstoff oder ein geeignetes Haupt- oder übergangsgruppenmetall. Geeignete Metalle sind beispielsweise Lithium, Magnesium, Silicium, Kupfer, Zink oder Titan. Die Metalle können ge- gebenenfalls außer den oben angegebenen Substituenten R ³ -X- oder (reaktive Gruppe)- noch weitere Substituenten tragen. Diese Verbindungen sind dem Fachmann bekannt.

Als nucleophile Reagenzien R ³ -X-M im alternativen Verfahren a) wie oben beschrieben eignen sich beispielsweise metallorganische Verbindungen wie lithium-, magnesium- oder kupferorganische Verbindungen. X bedeutet in diesen Reagenzien vorzugsweise eine Bindung, eine Gruppe -(CH ₂ ) _P -, oder eine Gruppe -C(=O)- (die gegebenenfalls für die Durchführung dieser Reaktion in eine Dithian- oder Dithiolangruppe umgewandelt und später entschützt wird).

Als nucleophile Reagenzien (reaktive Gruppe)-M im alternativen Verfahren b) wie oben beschrieben eignen sich insbesondere metallorganische Vinyl-, AIIyI- oder

Alkinylverbindungen. Die Umwandlung dieser reaktiven Gruppen in die Gruppe R ³ -X- kann auf vielfältige Weise geschehen. So können die ungesättigten Vinyl-, AIIyI- oder

Alkinylreste beispielsweise in Cycloadditionsreaktionen eingesetzt werden, mit denen ein Rest R ³ aufgebaut werden kann. X hat dann bevorzugt die Bedeutung einer Bindung oder einer Gruppe -(CH ₂ ) _P -.

Alternativ können die ungesättigten Vinyl-, AIIyI- oder Alkinylreste durch Oxidation (z. B. durch Ozonolyse) in die entsprechenden Aldehyde bzw. Carbonsäuren verwandelt werden. Diese können ebenfalls als reaktive Gruppen für den Aufbau eines Restes R ³ verwendet werden. Alternativ kann ein auf diese Weise gewonnener Aldehyd mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R ³ -NH ₂ zum Imin umgesetzt und anschließend reduziert werden. Auf diese Weise sind Verbindungen zugänglich, bei denen der Linker eine Gruppe -(CH ₂ ) _P -NH- darstellt.

Schließlich kann sich an den Aufbau der Gruppe R ³ -X- in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, noch der Schritt einer benzylischen Dehydroxylierung anschließen. Dabei wird die Hydroxygruppe R ^3a nach im Stand der Technik bekannten Verfahren durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Dieser Schritt ist für beide Verfahrensalternativen a) und b) des Verfahrens B, wie oben beschrieben, geeignet. Zur benzylischen Dehydroxygenierung eignet sich beispielsweise die Reaktion mit Triethylsilan/Bortrifluorid-Etherat (Chem. Eur. J. 2001, 7, 993-1005).

Bei Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit primären Aminen R ³ -NH ₂ werden unmittelbar Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, wobei X eine -NH-Gruppe darstellt.

Biologische Aktivität

Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophi- len Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.

Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor

(PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculo- viren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [ ³ H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.

Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit ande- ren Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.

Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluco- neogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosin- aminotransferase.

Medizinische Indikationen

Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immun- suppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Pro- phylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren und bevorzugt Menschen, Verwendung finden.

Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen: (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale

- Bronchitis unterschiedlicher Genese

- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem

- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck

(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica

- Reaktive Arthritis

- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese

- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden

- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom

(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis

(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)

- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum

(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)

- Psoriasis

- Pityriasis rubra pilaris

- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen

- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,

- Pruritus (z. B. allergischer Genese)

- Seborrhoisches Ekzem

- Rosacea - Pemphigus vulgaris

- Erythema exsudativum multiforme

- Balanitis

- Vulvitis

- Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zell - Lymphome

(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Nephrotisches Syndrom

- Alle Nephritiden

(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- akuter Leberzellzerfall

- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis

(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- regionale Enteritis (Morbus Crohn)

- Colitis Ulcerosa - Gastritis

- Refluxoesophagitis

- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue

(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Analekzem

- Fissuren

- Hämorrhoiden

- idiopathische Proktitis

(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,

- Konjunktivitis

- Blepharitis

- Neuritis nervi optici - Chorioditis

- Ophtalmia sympathica

(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- allergische Rhinitis, Heuschnupfen

- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.

- Otitis media

(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem

- Multiple Sklerose

- akute Encephalomyelitis

- Meningitis

- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe

(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Erworbene hämolytische Anämie

- Idopathische Thrombocytopenia

(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder prolifera- tiven Prozessen einhergehen:

- Akute lymphatische Leukämie

- Maligne Lymphome

- Lymphogranulomatosen

- Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom

(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise

- Thyreoiditis de Quervain

- Hashimoto Thyreoiditis

- Morbus Basedow

(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease

(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)

(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten

Erbrechen.

(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago

(xx) Substitutionstherapie bei:

- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom

- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.

- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitaris- mus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..

Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel I bei den folgenden Erkrankungen:

1. Lungenerkrankungen

2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen 3. dermatologische Erkrankungen

4. degenerative Gelenkserkrankungen

5. Gefäßentzündungen

6. graft versus host disease

7. schwere Schockzustände 8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen

9. entzündungsbedingter Schmerz.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszu- stände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Phar- makologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Alle zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z.B. Größe, Gewicht, Geschlecht, etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.

Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die Erfindung liefert weiterhin

(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemisch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert);

(ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei diese Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, bevorzugt einem Menschen, gegeben wird, der eine solche Behandlung benötigt;

(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.

Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, wie beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Ga- lenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Supposito- rien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Ae- rosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein phar- mazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszu- stände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergi-

scher Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:

• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;

• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;

« ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropium- bromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;

• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder

• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.

Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kom- bination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.

Beispiele

Synthese 1 : Darstellung von Tetralonderivaten der allgemeinen Formel (II)

A. β-Chlor^-hvdroxy-S-methoxy^^-dimethvI^-trifluormethvI-S^-di hvdro^H- naphthalin-1-on:

3 g 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormet hyl-pentanal, gelöst in Dichlormethan (DCM) werden mit 30 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Die Reaktion wird wässrig aufgearbeitet und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die gewünschten isomeren Diole in 60% Gesamtausbeute.

1 g Diol (3.1 mmol) in DCM werden bei 0 ⁰ C mit 31 mmol SO ₃ -Pyridin-Komplex, 52 mmol Triethylamin 25 mmol DMSO versetzt und 3 d bei RT gerührt. Aufarbeitung mit DCM/NH ₄ CI-Lösung und Chromatographie an Kieselgel liefert 600 mg des gewünschten Tetralons. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 1.48 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.16 (dd, 1 H) ₁ 2.47 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3H), 7.40 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H).

B. 2-Hvdroxy-7-methoxy-4.4-dimethyl-2-trifluormethyl-3.4-dihvdr o-2H-naphthalin-1- on:

Analog zu der unter A beschriebenen Synthese wird ausgehend von 2-Hydroxy-4-(4- methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal die Titelverbindung hergestellt. ¹ H-NMR (300 MHz ₁ CDCI ₃ ): 1.29 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.19 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.32 (m, 2H).

Beispiel 1 : Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit nucleophi- len Reagenzien der allgemeinen Formel R ³ -X-M unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

1-Benzyl-6-chlor-5-methoxy-4.4-dimethyl-2-trifluormethyl- 1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 ,2-diol

0.31 mmol 6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-3, 4-dihydro- 2H-naphthalin-1-on wurden bei -75 ⁰ C in THF mit 1.2 mmol Benzylmagnesiumbromid (1 M in Diethylether) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raum- temp. gebracht, die Reaktion wird durch Zugabe von NH ₄ CI-Lösung beendet, mit

Dichlormethan extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. 30% der Titelverbindung werden erhalten.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.51 (s, 6H), 2.82 (d, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.93 (s, 3H), 6.34 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.10-7.45 (m, 7H).

Beispiel 2: Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit nucleophi- len Reagenzien der allgemeinen Formel (reaktive Gruppe)-X-M zu einem Zwischenprodukt

A. 6-Chloro-5-methoxy-2.4.4-trimethyl-1-vinyl-1.2.3.4-tetrahvdr o-naphthalin-1.2-diol

0.31 mmol 6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-3, 4-dihydro- 2H-naphthalin-1-on, gelöst in THF, werden bei -75°C mit 0.93 mmol Vinyl- magnesiumbromid (1 M Lösung in THF) versetzt und über Nacht aufgetaut. Man beendet die Reaktion durch Zugabe von NH ₄ CI-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit NaCI-Lösung und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel. Man erhält 90% der Titelverbindung.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.00 (d, 1 H), 2.12 (s, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 2.47 (d, 1 H), 3.94 (s, 3H), 5.32 (dd, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H).

B. i-Allyl-e-chlor-δ-methoxy^λ-dimethyl^-trifluormethvI-I ^.Sλ-tetrahvdronaphtha- lin-1.2-diol

0.26 mmol 6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-3, 4-dihydro- 2H-naphthalin-1-on, gelöst in THF werden bei -75°C mit 1.25 mmol Allylylmagnesiumbromid (1 M Lösung in THF) versetzt und über Nacht aufgetaut. Man beendet die Reaktion durch Zugabe von NH ₄ CI-Lösung, extrahiert mit Essig- ester, wäscht mit NaCI-Lösung und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel. Die beiden gebildeten Diastereomere werden dabei ebenfalls getrennt. Man erhält die gewünschte Allylverbindung mit 50% Gesamtausbeute.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): Diastereomer A: δ/ppm = 1.49 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.01 (d, 1 H), 2.19 (d, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 5.04 (m,

2H), 5.45 (m, 1 H), 7.29 (m, 2H); Diastereomer B: δ/ppm = 1.51 (s, 3H) ₁ 1.53 (s, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.94 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 5.21 (m, 2H), 5.59 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H).

C. Analog Beispiel 2 B wird 1-Allyl-7-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol als Diastereomerengemisch hergestellt.

Hauptisomer: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.11 (m, 1 H) ₁ 2.30 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.49 (s, 2H), 2.90 (dd, 1 H), 2.98 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.21 (m, 2H), 5.69 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H).

D. 1-Ethvnyl-7-methoxy-4.4-dirnethyl-2-trifluormethyl-1 ,2.3.4-tetrahydronaphthalin- 1 ,2-diol

0.35 mmol 2-Hydroxy-7-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-3,4-dihydr o-2H- naphthalin-1-on werden bei -75°C in THF vorgelegt und mit 1.03 mmol Trimethylsilyl- Alkinyl-Lithium versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt, aufgetaut und die Reaktion durch Zugabe von Phosphatpufferlösung (pH 7) beendet. Die Mischung wird mit Essigester extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert: 100 mg der TMS- Acetylen-Verbindung.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 0.22 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.08 (d, 1 H), 2.32 (d, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.93 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H); MS (ESI): 369 (M-H ₂ O+1 ).

Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF liefert nach saurer Aufarbeitung 1- Ethynyl-7-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 , 2, 3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol.

MS (CI/NH ₃ ): 314, 332 (M ₁ M+18).

Beispiel 3: Modifikation der reaktiven Gruppe nach Einführung in die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zum Erhalt eines weiteren Zwischenprodukts

6-Chloro-5-methoxy-2.4.4-trimethyl-1.2.3.4-tetrahvdro-nap hthalin-1.2-diol-1 - carbaldehvd

0.25 mmol der Vinylverbindung aus Beispiel 2 A werden bei -75°C in DCM 5-10 min ozonisiert. Man setzt 2.75 mmol Dimethylsulfid zu, rührt 2 h nach und lässt die Mischung dabei auf Raumtemp. kommen. Man engt zur Trockne ein und chromato- graphiert an Kieselgel. Man erhält den entsprechenden Aldehyd in 45 % Ausbeute.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.96 (d, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.52 (d, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.37 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 9.88 (s, 1 H).

Beispiel 4: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

6-Chloro-5-methoxy-2,4.4-trimethyl-1-[(2-methyl-chinolin- 5-ylamino)-methvn-1.2,3.4- tetrahvdro-naphthalin-1 ,2-diol

A. 0.12 mmol des Aldehyds aus Beispiel 3 werden in Toluol mit 0.16 mmol 2-Methyl- 5-aminochinolin und 0.3 mmol Titantetraethylat 5 h bei 12O ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit NaHCO ₃ -Lösung gequencht, über Kieselgur abgesaugt, getrocknet, eingeengt und chromatographiert. Man erhält das entsprechende Imin in 80% Ausbeute.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.60 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.02 (d, 1 H), 2.69 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.50 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H).

30 mg des Imins in Methanol werden mit etwas Essigsäure versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator 2 h lang hydriert. Man saugt ab, engt ein und kristallisiert aus Ether/Hexan um. Man erhält 7 mg der Titelverbindung.

B. Analog zu der unter A beschriebenen Reaktion wird die folgende Iminoverbindung erhalten:

y-Methoxy^^-dimethyl-i-p-methyl-chinolin-S-yliminol-methy lJ^-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ/ppm = 1.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.08 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.73 (s, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.43 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.45 (m, 2H); (MS (ESI): 461 (M+1 )).

Diese Iminoverbindung wird analog der unter A beschriebenen Reaktion zu folgender Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert:

7-Methoxy-4,4-dimethyl-1-[(2-methyl-chinolin-5-ylamino)-m ethyl]-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2-diol.

Beispiel 5: Modifikation der R ^3a -Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

A. i-BenzvI-e-chloro-δ-methoxy^λ-dimethvI^-trifluoromethyl-I ^.S^-tetrahvdro- naphthalin-2-ol

Durch benzylische Deoxygenierung der Verbindung aus Beispiel 1 (z. B. durch Umsetzung mit Triethylsilan/Bortrifluorid-Etherat nach Chem. Eur. J. 2001, 7, 993- 1005) wird die Titelverbindung erhalten.

B. Analog wird aus der Aminoverbindung von Beispiel 4 B folgende Verbindung erhalten:

7-Methoxy-4,4-dimethyl-1-[(2-methyl-chinolin-5-ylamino)-m ethyl]-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol.

Mittels der oben beispielhaft beschriebenen Verfahren lassen sich folgende Verbindungen analog herstellen, wobei entsprechende Ausgangsverbindungen (amine und verwendete Aldehyde) in WO 2005/003098 und WO2005/034939 und Folgereaktionen (Etherspaltung und Aufbau von Indolen oder Azaindolen aus entprechenden Alkinen) in WO 2003/082280 und WO2003/082827 beschrieben sind:

6-Chlor-5-methoxy-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl )amino]methyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2-diol

7-Methoxy-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]m ethyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2-diol

1 -Benzyl-6-chlor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol - 6-Chlor-5-methoxy-4,4-dimethyl-1 -{[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol θ-Chlor-i-fKZ-fluor^-methylchinazolin-δ-yOaminoJmethylJ-δ -methoxy^^- dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol δ-Chlor-i-IKδ-fluor^-methylchinazolin-S-ylJaminoJmethylJ-Î ´-methoxy^^- dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol β-Chlor-I^KT.δ-difluor^-methylchinazolin-δ-yOaminoJmethyl J-S-nnethoxy^^- dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

5-{[(6-Chlor-1 ,2-dihydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1H)-on - 5-{[(6-Chlor-1 ,2-dihydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Chlor-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]met hyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2,5-triol

6-Chlor-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]m ethyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2,5-triol δ-Chlor-i-IKZ-fluor^-methylchinazolin-S-yOaminolmethylJ^^-d imethyl^- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2,5-triol β-Chlor-i-fKδ-fluor^-methylchinazolin-δ-yOaminolmethylJ^^ -dimethyl^- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2,5-triol - 6-Chlor-1 -{[(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-4,4-di methyl-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2,5-triol

5-{[(6-Chlor-1 ,2,5-trihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1H)-on

5-{[(6-Chlor-1 ,2,5-trihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}-8-fluorchinolin-2( 1H)-on

5-{[(6-Chlor-1 ,2,5-trihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}isochinolin-1 (2H)-on

5-{[(6-Chlor-1 ^.δ-trihydroxy^-dimethyl^-trifluormethyl-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Chlor-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]met hyl}-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol - 7-Methoxy-4,4-dimethyl-1 -{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]methyl}-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol

6-Chlor-4,4-dimethyl-1-{[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]m ethyl}-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diiol β-Chlor-i-^y-fluor^-methylchinazolin-δ-yOaminoJmethylJ^^-d imethyl^- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydiOnaphthalin-2,δ-diol ö-Chlor-i-IKδ-fluor^-methylchinazolin-δ-yOaminolmethylJ^^ -dimethyl^- (trifluormethyO-I ^.S^-tetrahydronaphthalin^.δ-diol e-Chlor-I^Ky.δ-difluor^-methylchinazolin-S-yOaminoJmethylJ^ ^-dinnethyl^- (trifluormethyO-I ^.S^-tetrahydronaphthalin^.δ-diol - δ-iKe-Chlor^.δ-dihydroxy^^-dimethyl^-trifluormethyl-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1 /-/)-on δ-{[(6-Chlor-2,δ-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}-8-fluorchinolin-2(f /-/)-on δ-{[(6-Chlor-2,δ-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}isochinolin-1 (2H)-on δ-{[(6-Chlor-2,δ-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Fluor-δ-methoxy-4-ethyl-1-{[(2-methylchinolin-δ-yl)am ino]methyl}-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol - 6-Fluor-1 -{[(8-fluor-2-methylchinazolin-δ-yl)amino]methyl}-δ-methox y-4-ethyl- 2-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2-diol δ-{[(6-Fluor-1 ,2-dihydroxy-4-ethyl-δ-methoxy-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1 H)-or\

6-Fluor-4-ethyl-1-{[(indazol-4-yl)amino]methyl}-δ-methox y-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol δ-{[(6-Fluor-1 ,2-dihydroxy-4-ethyl-δ-methoxy-2-[trifluormethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Fluor-4-ethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]methyl}- 2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol

6-Fluor-1-{[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl }-4-ethyl-2- trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol - 5-{[(6-Fluor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-[trifluormethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1H)-on

6-Fluor-4-ethyl-1 -{[(indazol-4-yl)amino]methyl}-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol

5-{[(6-Fluor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-[trifluormethyl]-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Fluor-5-methoxy-4-ethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amin o]methyl}-2- trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

6-Fluor-1-{[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl }-5-methoxy-4-ethyl- 2-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i ,2-diol - 5-{[(6-Fluor-1 ,2-dihydroxy-4-ethyl-5-methoxy-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}chinolin-2( 1H)-on

6-Fluor-4-ethyl-1-{[(indazol-4-yl)amino]methyl}-5-methoxy -2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

5-{[(6-Fluor-1 ,2-dihydroxy-4-ethyl-5-methoxy-2-[trifluormethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Fluor-4-ethyl-1-{[(2-methylchinolin-5-yl)amino]methyl}- 2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol

6-Fluor-1-{[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl }-4-ethyl-2- trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol - 5-{[(6-Fluor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-[trifluormethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl]amino}chromen-2-on

6-Fluor-4-ethyl-1 -{[(indazol-4-yl)amino]methyl}-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol

5-{[(6-Fluor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-[trifluormethyl]-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-Chlor-1 -(1 H-indol-2-yl)-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

- 6-ChIoM -(1 H-indol-2-yl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol

6-Fluor-1 -(1 H-indol-2-yl)-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol - 6-Fluor-1-(1H-indol-2-yl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol

6-Chlor-5-methoxy-4,4-dimethyl-1 -(1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

6-Chlor-4,4-dimethyl-1 -(1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol

6-Fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-1 -(1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol

6-Fluor-4,4-dimethyl-1-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2,5-diol - 5-{[(6,7-Dihydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-6,7,8,9-tet rahydronaphtho[1 ,2- d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl]amino}chinolin-2( 1hl)-on

6-{[(lndazol-4-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-trifluorme thyl-6,7,8,9- tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-6,7-diol

5-{[(6,7-Dihydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-6,7,8,9- tetrahydronaphtho[1 ,2- d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-{[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-( trifluormethyl)- 6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-6,7-diol

6-{[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-di methyl-7- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-6,7-diol - 5-{[(7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahy dronaphtho[1 ,2- d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl]amino}chinolin-2[1 H]-on

6-{[(lndazol-4-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-trifluornn ethyl-6,7,8,9- tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-7-ol

5-{[(7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-6,7 _> 8,9-tetrahydronaphtho[1 ,2- d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on

6-{[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-t rifluormethyl-6, 7,8,9- tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-7-ol

6-{[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-di methyl-7- (trifluormethyO-ej.δ.θ-tetrahydronaphthoti ^-dlti .Sldioxol-y-ol

9,9-Dimethyl-1 -(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-7-trifluormethyl-6,7,8,9- tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-6,7-diol - 9,9-Dimethyl-1 -(1 H-pyrrolo^.S-φyridin^-yl^-trifluormethyl-ej.δ.θ- tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-7-ol

8-Fluor-5-{[(6,7-dihydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3 _I 6,7,8,9- hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6-yl)methyl]amino}chinolin-2( 1H)-or\

^{[(ej-Dihydroxy-θ.θ-dimethyl^-trifluormethyl^.S.ej.δ. θ- hexahydronaphtho[1 ,2-d]furan-6-yl)methyl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on

5-{[(6,7-Dihydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3,6,7, 8,9- hexahydronaphtho[1 ,2-d]furan-6-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1-on

6-{[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-(tri fluormethyl)- 2,3,6,7,8 _> 9-hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6,7-diol - 6-{[(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimet hyl-7- (trifluormethyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6,7-diol

8-Fluor-5-{[(7-hydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3,6,7 ,8 _I 9- hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6-yl)methyl]amino}chinolin-2(1 H)-on

4-{[(7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2 _> 3,6,7,8 _I 9- hexahydronaphtho[1 ,2-d]furan-6-yl)methyl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on

- 5-{[(7-Hydroxy-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3,6 ₎ 7,8,9- hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6-yl)methyl]amino}-2-methylphthalazin-1-on

6-{[(2-Methylchinolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimethyl-7-(tri fluorιτιethyl)- 6,7,8,9-tetrahydronaphtho[1 ,2-d][1 ,3]dioxol-7-ol - 6-{[(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]methyl}-9,9-dimet hyl-7- (trifluormethyl)-2,3,6,7,8 _l 9-hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-7-ol

1 -( W-indol-2-yl)-9,9-dimethyl-7-trifluormethyl-2,3,6,7,8,9- hexahydronaphtho[1 ,2-b]furan-6,7-diol

9,9-Dimethyl-1 -( 1 H-indol^-yO^trifluormethyO-θJ.δ.θ-tetrahydronaphthoIl ,2- b]furan-7-ol