Tetrahydronaphthalinderivate,

Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Die vorliegende Patentanmeldung nimmt die Priorität der europäischen Patentanmeldung EP06090031.3 (Anmeldetag:15.3.2006) in Anspruch, sie beansprucht ferner alle Vorteile der Hinterlegung der US Patentanmeldung 60/784,441 (Anmeldetag: 22.3.2006, US provisional application).

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Aus dem Stand der Technik (WO 2005/034939 ) sind zyklische Entzündungshemmer der allgemeinen Formel I

bekannt, wobei diese Verbindungen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen zeigen. Zudem weisen diese Verbindungen eine verbesserte Selektivität gegenüber anderen Steroidrezeptoren auf.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formeln (Ia) besonders dissoziiert im Hinblick auf Nebenwirkungen sind, die sich in vitro in Form der TAT Induktion messen lassen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Stereoisomere der allgemeinen Formel (Ia),

worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C ₁₀ )- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₅ )- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -0-(CHz) _n -O-, -0-(CHz) _n -CH ₂ -, -O-CH=CH-, -(CH ₂ ) _n+ z-,-NH-(CHz)n ₊ i, -N(Ci-C ₃ -alkyl)-(CHz) _n+ i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-

Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR ⁸ R ⁹ , wobei R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder (CO)-C _r C ₅ -Alkyl sein können,

R ³ ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCi _O )-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (C ₁ -C ₅ )- Perfluoralkylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (Ci-C _δ J-Alkoxygruppen substituierte d-Cio-Alkylgruppe,

eine gegebenenfalls substituierte (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder

1-3 COOR ¹³ -Gruppen), (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, NR ⁸ R ⁹ -Gruppen, Exomethylengruppen, Sauerstoff substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese

Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,

R ⁵ eine (Ci-Cio)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-do)-Alkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (C-ι-C ₈ )Alkyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkenyl(C ₃ -C ₇ )cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (Ci-Ce)Alkylhetero- cyclylgruppe, (C ₂ -C ₈ )-Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC ₈ )Alkylarylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylarylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkinylaryl- gruppen, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (CrC _δ J-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrC ₈ )Alkylheteroarylgruppe oder eine

(C ₂ -C ₈ )Alkenylheteroarylgruppe, eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,

R ⁶ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder Ethylengruppe

bedeuten und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Anionen, mit Ausnahme von 6-Fluor-1-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-4-ethyl-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol.

Die aus dem Stand der Technik (WO 2005/034939 , Beispiel 279) bekannte Verbindung (6-Fluor-1 -[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-4-ethyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol)) ist ausdrücklich aus dem Schutzbereich der hier vorliegenden Patentanmeldung ausgenommen.

Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Fomel 1a, die am aromatischen Ring des Tetrahydronaphthalinsystems Substituenten als R ¹ und R ² tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe d-C ₅ -Alkyl,

Ci-C ₅ -Alkoxy, COOR ¹³ , NR ⁸ R ⁹ , C _r C ₅ -Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano-,

Nitro, und unabhängig davon als R ³ Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine

Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkylgruppe, eine (Cr C ₃ )-Alkoxygruppe, eine (CrC ₃ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₃ )- Perfluoralkyl- gruppe.

Der Rest R ⁴ ist über das Amin an das Tetrahydronaphthalinsystem gebunden. Wenn der Rest R ⁴ mehrere Positionen aufweist, die chemisch möglich sind, um an das Ringsystem gebunden zu sein, dann umfaßt die vorliegende Erfindung alle diese Möglichkeiten.

Der Rest R ⁴ wird auch von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt, wenn er an einer oder mehreren Stellen hydriert ist.

Als Substituenten der mono- oder bizyklischen Heteroarylgruppen

(heterozyklischen Gruppen) R ⁴ , so wie sie vorangegangen definiert wurden, kommen an chemisch geeigneten Positionen beispielsweise Hydroxy, Halogenatome, insbesondere Fluor und Chlor, (d-CsJ-Alkylgruppen (die selbst gegebenenfalls durch Hydroxgruppen, (CrC ₅ )-Alkoxygruppen oder COOR ¹³ - Gruppen, wobei R ¹³ Wasserstoff oder (CrC ₅ )-Alkyl bedeutet, substituiert sein

können), insbesondere Methyl, (C ₂ -C ₅ )-Alkenylgruppen, vollständig oder teilweise fluorierte (CrC ₅ )-Alkylgruppen, insbesondere CF ₃ , CFH ₂ , oder C ₂ F ₅ , (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy und Ethoxy, NR ⁸ R ⁹ -Gruppen, insbesondere NH ₂ , N(CH ₃ ) ₂ oder NH(CH ₃ ), Cyanogruppen sowie Ketogruppen, die mit einem Kohlenstoffatom eines Ringes der Heteroarylgruppe gebildet werden und Sauerstoff, der mit einem gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom des Ringes ein N-Oxid bildet, in Frage. Daraus ergibt sich als bevorzugte Gruppe von Substituenten an eine heterozyklische Gruppe für den Rest R ⁴ wie er in Anspruch 1 und für alle weiteren Patentansprüche definiert ist, die Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, OH, CH ₃ , CF ₃ , CFH ₂ , oder C ₂ F ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ , NH ₂ , N(CH ₃ ) ₂ und NH(CH ₃ ), Cyano, Keto, Sauerstoff.

Der Rest R ⁵ ist direkt an das Tetrahydronaphthalinsystem gebunden. Wenn der Rest R ⁵ mehrere Positionen aufweist, die chemisch möglich sind, um an das Ringsystem gebunden zu sein, dann umfaßt die vorliegende Erfindung alle diese Möglichkeiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Stereoisomere der allgemeinen Formel I worin R ⁵ eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC ₅ )-Alkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (CrC ₈ )Alkyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkenyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C-ι-C ₈ )Alkylheterocyclylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (d-C ₈ )Alkylarylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkenylarylgruppe bedeutet.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin R ⁵ eine Arylgruppe, eine (CrC ₈ )Alkylarylgruppe, (C ₂ -Cs)Alkenylaryl- gruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (C _r C ₈ )Alkyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe, (C ₂ -C ₈ )Alkenyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe bedeutet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I in denen R ⁵ eine (Ci-Ci _O )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C _r Cio)-Alkylgruppe darstellt, bevorzugt eine (d-C ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig

fluorierte (Ci-CsJ-Alkylgruppe darstellt, besonders bevorzugt eine (CrC ₃ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC ₃ )-Alkylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC ₃ )-Alkylgruppe, ganz besonders CF ₃ oder C ₂ F ₅ darstellt.

Ein bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei

I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH ₁ CrC ₄ -AIkOXy ₁ HaIOgOn ₁ H,

II) der Rest R ⁴ ausgewählt ist aus einer Chinolin-, Chinazolin- oder Phthalazingruppe, welche null bis bis zu zweifach mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, sowie null bis bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist

IM) der Rest R ⁵ für eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte C _r C ₃ -Alkylgruppe steht und

IV) der Rest R ⁶ ausgewählt ist aus -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ , -(CH ₂ J ₂ -CH ₃ , - CH(CH ₃ ) ₂ oder -CH=CH ₂ .

Ein besonders bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei

I) die Reste R ¹ , R ² und R ³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH, O-CH _3> Cl, F, H,

II) der Rest R ⁴ ausgewählt ist aus

2-Methylchinolin-5-yl

2-Methylchinazolin-5-yl 2-Ethylchinazolin-5-yl 7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl, 8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl, 7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl,

Chinolin-2(1 H)-on-5-yl, 7-Fluorchinolin-2(1 H)-on-5-yl, 8-Fluorchinolin-2(1 H)-on-5-yl, lsochromen-1 -on-5-yl 2-Methyl-phthalazin-1 -on-5-yl lsochinolin-2(1 H)-on-5-yl,

III) der Rest R ⁵ für -CF ₃ steht und

IV) der Rest R ⁶ ausgewählt ist aus -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ -CH ₃ , oder -CH=CH ₂ .

Ein außerordentlich bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei die enantiomeren Verbindungen in 1α, 2α, 4ß-Konfiguration am 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ol Grundkörper vorliegen. Aufgrund der Regeln der lUPAC-Nomenklatur entspricht dies bei 1 ,6-Dihydroxy- substitution des Tetrahydronaphthalins der 5α, 6α, 8ß-Konfiguration des 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-1 ,6-diol Grundkörpers (siehe Beispiele).

Eine besonders bevorzugte Untergruppe, wie sie für die vorliegende Erfindung offenbart wurden, stellen diejenigen Reste und alle ihre Unterkombinationen dar, die durch die Beispiele belegt sind.

Definitionen:

Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Die C ₁ -C ₁₀ - bzw. Ci-C ₅ -Alkylgruppen R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ¹¹ , R ¹² und R ¹³ können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2- Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.

Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Nitro, COOR ¹³ , CrC ₅ -Alkoxygruppen, Halogen, NR ⁸ R ⁹ , eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C ₃ -Alkylgruppe; eine Untergruppe stellen die Substituenten 1-3 Halogenatome und/oder 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3 Cyano- und/oder 1-3- COOR ¹³ -Gruppen dar. Eine bevorzugte Untergruppe stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.

Die Alkylgruppen können gegebenenfalls nur substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3- COOR ¹³ Gruppen. Bevorzugt sind dann Hydroxygruppen.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte CrC ₃ -Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluor- ethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.

Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.

Die C ₁ -C ₁₀ - bzw. C _r C ₅ -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-,

n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C-ι-C ₅ -Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.

Die oben genannten Alkoxygruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit 1-3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor, Chlor , Hydroxy und Cyano.

Die CrC _δ -Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n- Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropyl- thio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.

Der Substituent NR ⁸ R ⁹ bedeutet beispielsweise NH ₂ , NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ , NH(C ₂ H ₅ ), N(C ₂ Hs) ₂ , NH(C ₃ H ₇ ), N(C ₃ H ₇ J ₂ , NH(C ₄ H ₉ ), N(C ₄ Hg) ₂ , NH(C ₅ Hn), N(C ₅ Hn) ₂ , NH(CO)CH ₃ , NH(CO)C ₂ H ₅ , NH(CO)C ₃ H ₇ , NH(CO)C ₄ H ₉ , NH(CO)C ₅ H ₁₁ .

Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C ₁ -C ₅ )- Alkylgruppen, (C _r C ₅ )-Alkoxygruppen, NR ⁸ R ⁹ -Gruppen, COOR ¹³ -Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.

Unter einer (CrC ₈ )Alkyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe R ⁵ ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrCβJ-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Unter einer (C ₂ -C ₈ )Alkenyl(C ₃ -C ₇ )cycloalkylgruppe R ⁵ ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin. Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen. Als Substituenten für Heterocyclyl und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der Gruppe gegebenenfalls substituierte C _r C ₅ -Al kylgruppe, Hydroxy-, Ci.-C ₅ -Alkoxy-, NR ⁸ R ⁹ -, Halogen, Cyano-, COOR ¹³ -, CHO- in Betracht. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom gebunden sein; dann sind auch N-Oxide in die Definition mit eingeschlossen.

Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen

Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, oder COOR ¹³ -Gruppen substituierte C _r C ₅ -Alkyl, C _r C ₅ -Alkoxy, Cyano, CF ₃ , Nitro. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.

Eine (Ci-C ₈ )Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C ₈ )-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )- Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )- Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen oder 1-3-COOR ¹³ -Gruppen substituierte CrCs-Alkylgruppe, d- C _δ -Alkoxygruppe, Halogen, Exomethylen substituiert sein. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Heteroatom direkt gebunden sein. Auch N- Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.

Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls aus der Gruppe Stickstoffatome, Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Ketogruppen 0-9 Gruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.

Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H- Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.

Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-,

Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.

Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Stereoisomere der Formel Ia worin R ³ Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H- Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydro- isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro- 2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- benz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydro- indazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.

Eine (CrC ₈ )Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C-i-CβJ-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -Ce)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -C ₈ )- Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C _r C ₈ )Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC ₈ )- Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Eine (C ₂ -C ₈ )Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist. die über eine geradkettige oder verzweigte (C ₂ -Ce)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.

Die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRR, RRS, RSR, SRR, RSS, SRS, SSR, SSS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Als besonders bevorzugte Stereoisomere der beschriebenen Verbindung sind jene (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthaline genannt, die (1S, 2R, 4R) oder (1S, 2R, 4S) als absolute Konfiguration am 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol- Grundkörper tragen. Aufgrund der Regeln der lUPAC-Nomenklatur entspricht dies bei 1 ,6-Dihydroxysubstitution des Tetrahydronaphthalins der (5S, 6R, 8R)- Konfiguration des 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-1 ,6-diol Grundkörpers (siehe Beispiele), bzw. der (5S, 6R, 8S)-Konfiguration,

Die erfindungsgemäßen Stereoisomere können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, a) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel (II) generiert werden, worin die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , und R ⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

Lewis Saure

OD (III)

Hydrierung

(Hi) (Ib)

die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70 ⁰ C bis +80 ⁰ C (bevorzugt im Bereich von -30 ⁰ C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zyklisiert und umgelagert, werden. Eine katalytische Hydrierung, die gegebenenfalls diastereoselektiv geführt werden kann liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in der R ⁶ einer Ethylgruppe entspricht.

b) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (IV) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden. Als chirale Lewis Säuren für die enantioselektive Erzeugung der quartemären Alkoholfunktion können verwendet werden: (R)- oder (S)-SEGPHOS-PdCI ₂ (Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885- 89),(R)- oder (S)-BINOL-Ti(OiPr) ₂ (Ding et al. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12), (R)- oder (S)-Cu 'BuBOX, ), (R)- oder (S)-Cu 'PrBOX, [R)- oder (S)-Cu PhBOX, (R)- oder (S)- Cu AdaBOX (Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936- 43), (R)- oder (S)-'Pr-pybox Yb(OTf) ₃ , (R)- oder (S)-'Bu-pybox Yb(OTf) ₃ , (R)- oder (S)-Ph-pybox Yb(OTf) ₃ (Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57).

Durch Reduktion, Hydrierung und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (VI) erzeugt,

Katalysator

(IV) (V)

(V) (VI)

Lewis Saure

(VI) (Ia)

das dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70 ⁰ C bis +80 ⁰ C (bevorzugt im Bereich von -30°C bis +80 ⁰ C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zyklisiert wird. Die allgemein in den oben aufgeführten Formeln definierten Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , und R ⁶ haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine Methode zur Herstellung der Stereoisomere der allgmeinen Formel (Ia), die dadurch gekennzeichnet ist, dass Imine der allgemeinen Formel (VI) oder (II) entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel oder konzentrierten organischen Säuren oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70 ⁰ C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von -30 ⁰ C bis +80°C) zu den Stereoisomere der allgemeinen Formel (Ia) oder (III) zyklisiert werden sowie deren direkte Vorstufen der Formel (V).

Die neuen Imine (IV) für die Zyklisierung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, insbesondere die, die durch die Beispiele offenbart worden sind.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist die Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenen Formel (V), in der als Katalysatoren der enantioselektiven En-Reaktion [Cu(S, S)Bis(te/?-butyloxazoline] (SbF ₆ ) ₂ oder [Cu(R, R)Bis(te/t-butyloxazoline] (SbFo) ₂ eingesetzt wird und

Enantiomerenüberschüsse von bis zu 95% erreicht werden, die durch Kristallisation noch weiter erhöht werden können.

Enantiomerenreine Verbindungen der Formel (V) können dann durch chromatographische Trennmethoden an Kieselgel auf der Stufe des hydrierten Aldehyds oder des Imins in die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (VI) überführt werden.

Diastereoselektive Hydriermethoden können alternativ zum Erhalt der enantiomerenreinen Verbindung der Formel (VI) eingesetzt werden.

Als Katalysatoren für die oben genannten katalytischen Hydrierungen kommen in Betracht:

1. Palladium auf Kohle

2. Raney-Nickel

3. Rhodium-Katalysatoren mit chiralen Liganden, wie in nachfolgenden Publikationen beschrieben:

- Weissenstein et al., Adv. Synth.Catal. 2003, 345, 160-164

- Imwinkelried et al., Chimia 1997, 51, 300

4. Iridium-Katalysatoren mit chiralen Liganden, wie in nachfolgenden Publikationen beschrieben: - Pfaltz et al., Org.Lett. 2004, 6, 2023-2026

- Blaser et al., Chimia 1999, 53, 275

5. Ruthenium-Katalysatoen mit chiralen Liganden, wie in nachfolgender Publikation beschrieben:

- Chirality 2000, 12, 514-522

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit enantiomerenreine Ester der Formel (VII),

diastereoselektive Hydrierung

(VI) (VII)

die durch diastereoselektive Hydriermethoden oder Diastereomerentrennungen erhalten werden können.

Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [ ³ H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.

Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der

Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).

Die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1.

Die anti - inflammatorische Wirkung der Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche ödem, die Peroxidase- aktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastase- aktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.

Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen

getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.

Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:

(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese

- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,

- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem

- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /

Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica - Reaktive Arthritis

- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese

- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)

- Traumatische Arthritiden

- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom

(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis

(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum

(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)

- Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris

- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.

- Bullöse Dermatosen

- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)

- Seborrhoisches Ekzem

- Rosacea

- Pemphigus vulgaris

- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis

- Vulvitis

- Haarausfall wie Alopecia areata

- Cutane T - Zell - Lymphome

(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Nephrotisches Syndrom

- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- akuter Leberzellzerfall

- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis

(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- regionale Enteritis (Morbus Crohn)

- Colitis Ulcerosa - Gastritis

- Refluxoesophagitis

- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue

(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Analekzem

- Fissuren

- Hämorrhoiden

- idiopathische Proktitis

(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,

- Konjunktivitis

- Blepharitis

- Neuritis nervi optici

- Chorioditis

- Ophtalmia sympathica

(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- allergische Rhinitis, Heuschnupfen

- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.

- Otitis media

(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem

- Multiple Sklerose

- akute Encephalomyelitis

- Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe

(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Erworbene hämolytische Anämie

- Idopathische Thrombocytopenia

(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Akute lymphatische Leukämie

- Maligne Lymphome

- Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome

- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostata karzinom

(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Endokrine Orbitopathie

- Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain

- Hashimoto Thyreoiditis

- Morbus Basedow

(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease

(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)

(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.

(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago

(xx) Substitutionstherapie bei:

- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom

- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.

- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus

- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..

Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia bei den folgenden Erkrankungen:

1. Lungenerkrankungen

2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen 3. dermatologische Erkrankungen

4. degenerative Gelenkserkrankungen

5. Gefäßentzündungen

6. graft versus host disease

7. schwere Schockzustände 8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen

Prozessen einhergehen

9. entzündungsbedingter Schmerz.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische

Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheits- zuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel Ia, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.

Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen/Stereoisomere zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Erfindung betrifft weiterhin

(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Stereoisomeren gemäß Formel Ia oder deren Gemischen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;

(ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, wobei das Verfahren eine Verabreichung eines erfindungsgemäßen Stereoisomers der Formel Ia umfasst, wobei die Menge ausreichend ist, die Erkrankung zu unterdrücken;

(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer

ERKRANKUNG, welche Behandlung eine der erfindungsgemäßen Stereoisomere oder deren Gemische und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.

Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säuge- tieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, besonders bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht.

Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfalls- beeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektions- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr,

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.

Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.

Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:

• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;

• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;

• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3

Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;

• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder

• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.

Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR Agonist der Formel Ia oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.

Experimenteller Teil

Beispiel 1

(5α6αβig)-2-Fluor-8-methyl-5-f(2-methylchinolin-5-yl)a minol-6-(trifluormethvπ- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)p entanal:

41.8 g (639 mmol) Zinkstaub und 874 mg (3.1 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 557 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 39 ml (556 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei 0 ⁰ C 68.8 ml (68.8 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 13.6 g (80.8 mmol) 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on (Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4) in 139 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-5%) gereinigt und man erhält 9.5 g 2-Fluor-6-(1-methylenethyl)anisol.

Zu 1.56 g (5.7 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 5.7 ml (2.85 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 9.5 g (57.2 mmol) 2-Fluor-6-(1- methylenethyl)anisol und 12.5 ml (95 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 18 Stunden auf 140 ⁰ C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan /

Ethylacetat 0-5%) gereinigt und man erhält 8.9 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-

hydroxy-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäure-ethylester. 8.9 g (26.5 mmol) 4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pent-4-e nsäure-ethylester werden in 200 ml Methanol und 2 ml Essigsäure gelöst und 890 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 1 ,5 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer

Wasserstoffaufnahme von 560ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8.6 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-pentansäure-ethylester. 8.6 g (25.4 mmol) 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentansäure-eth ylester werden in 350 ml Diethylether auf

-30 ^c C gekühlt und über 15 Minuten werden portionsweise 1.7 g (44.7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1.5 Stunden, wobei die Temperatur auf -15°C ansteigt, tropft dann nacheinander Ethylacetat und Wasser zu und rührt eine weitere Stunde bis sich ein gut filtrierbarer

Niederschlag gebildet hat. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an

Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) liefert 3.1 g (2R ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.13 (d, 3H), 2.25 (dd, 1 H), 2.58 (dd, 1 H), 3.33

(qdd,1 H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 1 H), 6.92-6.99 (m, 3H), 9.12 (s, 1 H), 0.72 g (2R*,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl) - pentanal ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.21 (d, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.30 (qdd, 1 H), 3.74 (s, 1 H) 3.94 (s, 3H), 6.90-6.99 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H) und 2.0 g Alkohol. 175 mg (0.60 mmol) (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)-pentanal, 103 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat werden in 20 ml Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die

Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 230 mg (2/? ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2- methychinolin-5yl)imino]-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zu 230 mg rohem Imin in 12 ml CH ₂ CI ₂ werden bei -30 ⁰ C 6 ml_ (6 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Der Ansatz wird mit ges. NaHCθ ₃ Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 145 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.39 (d, 3H), 1.82 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.64 (s,3H), 3.40 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H).

Beispiel 2

(5α,6α,8/?)-2-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl )aminol-8-methyl-6-

(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 250 mg (0.85 mmol) (2f? ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 185 mg (1.05 mmol) 5-Amino-7- fluor-2-methy!chinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat zu (2f? ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(7-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-( trifluoromethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 430 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 8 mL (8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 67 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.88 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.74 (S, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.70 (dd. 1 H). 6.74 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 9.49 (s, 1 H).

Beispiel 2A/ 2B

(5α,6α,8/?)-2-Fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl )amino]-8-methyl-6-

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 5.5 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,

Hexan / Ethanol 5 =>50%(20'), 1 ml/min Fluß)

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 8.7 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,

Hexan / Ethanol 5 =>50%(20"), 1 ml/min Fluß)

Beispiel 3

(5α.6α8/?)-2-Fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vπ aminol8-methyl-6-

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 150 mg (0.5 mmol) (2R ^* ,4F? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 90 mg (0.5 mmol) 5-Amino-8-fluor- 2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-( trifluormethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 230 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 4 mL (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 42 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CD ₃ OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.85 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H).

Beispiel 4

(5α6α8i6)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino l-2-fluor-8-methyl-6-

(trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 150 mg (0.5 mmol) (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.51 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4F? ^* )-1-[(7,8-

Difluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2-methoxy -phenyl)-2-

(trifluoromethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 240 mg so erhaltenes rohes lmin werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 4 ml_ (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel

(Hexan/Essigester 50%) liefern 30 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.79

(s, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H),

9.52 (s, 1 H).

Beispiel 5

(5α6α8i8)-2-Fluor-8-methyl-5-r-2-methylchinazolin-5-yl) aminol-6- (trifluormethvl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 135 mg (0.46 mmol) (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.23 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4F? ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluor methyl)pentan-2-ol umgesetzt. 260 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei - 30 ⁰ C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 56 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).

Beispiel 6

5-fr(5«.6α.8i3)-1 ,6-Dihvdroxy-2-fluor-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6.7,8- tetrahydronaphthalin-5-yllamino)chinolin-2(1 /-/)-on

Analog Beispiel 1 werden 250 mg (0.46 mmol) (2/? ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 132 mg (0.63 mmol) 5- Aminochinolon und 0.4 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2F? ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino} chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 64 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan/Essigester 0-75%) werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 1.5 ml_ (1.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0- 75%) liefern 52 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H).

Beispiel 7

8-Fluor-5-ir(tα2α.4i3)-6-fluor-2-hvdroxy-5-methoxy-4-methy l-2-(trifluornnethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1H)-on: 5,8-Difluorchinolin-2(1 H)-on und 1.18 g (8.2 mmol) Cu ₂ O werden in 620 ml

Ethylenglycol unter 8 bar mit gasf. NH ₃ versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 19 h auf 190 ⁰ C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan; CH ₂ CI ₂ / MeOH 0-5%) aufgereinigt. Man erhält 1.03 g 5- Amino-8-fluorchinolin-2(7 H)-on als hellgelben Feststoff.

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ = 5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 1 1.28 (s, 1 H).

Analog Beispiel 1 werden 300 mg (1.01 mmol) (2R ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 180 mg (1.01 mmol) 5-Amino-8- fluorchinolon und 0.48 ml Titantetraisopropylat in 9 ml Xyxlol zu 8-Fluor-5- {[(2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- pentyliden]iamino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 80 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan; CH ₂ CI ₂ / i-PrOH 0-5%) werden analog Beispiel 1 bei -^40 ⁰ C mit 1.7 ml (1.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt und zum ethergespaltenen Beispiel 8 zyklisiert.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H).

Beispiel 8

5-(r(fα,2α4g)-6-fluor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorme thyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on Wird nach chromatographischer Reinigung aus Beispiel 7 erhalten. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 5.03 (S, 1 H), 6.45 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H).

Beispiel 8A / 8B 5-{[(7α,2α,4y3)-6-fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluor methyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 20μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten: (-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 7.71 min (Chirapak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% → 50% (20'), 1 ml/min Fluß, 25°C).

(+)-Enantiomer (ZK 376768): analytische HPLC: R _t = 9.53 min [Chirapak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% → 50% (20"), 1 ml/min Fluß, 25°C).

Beispiel 9

5-(r(yα,2α,4^-6-fluor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorme thyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2-methylphthalazin-1 -on Analog Beispiel 1 werden 295 mg (1.0 mmol) (2f? ^* ,4F? ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 217 mg (1.0 mmol) 5-Amino-2-

methylphthalazin-1-on und 0.53 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R ^* ,4F? ^* )-4-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)pentyliden]ami no}-2- methylphthalazin-1-on umgesetzt. 590 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -3O ⁰ C mit 10 mL (10 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-60%) liefern 204 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.43 (d, 3H), 1.86 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H).

Beispiel 10

(5α,6α,8α)-2-Fluor-8-methyl-5-r(2-methylchinolin-5-yl) aminol-6-(trifluormethyl)-

5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 175 mg (0.60 mmol) (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(triflurmethyl)pentanal, 103 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu (2F? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-1-[(2-methychinolin-5-yl)imino]-2-(trifluoromethyl)p entan-2-ol umgesetzt.

230 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 5 mL

(5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 135 mg

Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.60 (d, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.70

(s, 3H), 3.43 (qd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.33 (d,

1 H), 7.55 (t,1 H), 8.44 (d, 1 H).

Beispiel 11

(5a, 6a, 8α)-2-Fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-8-methyl-6-

(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 135 mg (0.46 mmol) (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.23 ml Titantetraethylat zu (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-1-[(2-methychinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluor methyl)pentan-2-ol umgesetzt. 260 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30 ^c C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 56 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.58 (d, 3H), 2.20 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).

Beispiel 12

(5a, 6α, 8α)-2-Fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vDaminol 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahydronaphthalin-1.6 -diol Analog Beispiel 1 werden 170 mg (0.58 mmol) (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 124 mg (0.70 mmol) 5-Amino-8- fluor-2-methylchinazolin und 0.31 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2- (trifluoromethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 295 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog

Beispiel 1 bei -20 ⁰ C mit 2.6 mL (2.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 25 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.16 (dd, 1 H), 2.29 (dd, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (qdd, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H)6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H).

Beispiel 13

(5α,6α8«)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amin ol-2-fluor-8-methyl- 6-(trifluormethyl)-5,6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

Analog Beispiel 1 werden 170 mg (0.58 mmol) (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 124 mg (0.60 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.31 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4S ^* )-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2-methoxyph enyl)-2- (trifluoromethyl)pentan-2-ol umgesetzt. 85 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan/Essigester 0-30%) werden analog Beispiel 1 bei -20°C mit 0.72 mL (0.72 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 15 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.37 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H)6.83 (dd, 2H), 6.86 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H).

Beispiel 14

(5α6α8i3)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r(2-nnethylchinazo lin-5-yl)aminol-

-6-(trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluorome thyl)pentanal: Zu 10 g (68.2 mmol) 3-Chlor-2-fluorphenol in 68 ml Dichlormethan und 7.7 ml (98.5 mmol) Pyridin werden bei 0 ⁰ C ml 5.1 ml (71.6 mmol) Acetylchlorid getropft. Man ruht die Mischung eine Stunde lang und gibt 100 ml einer 1 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 13 g Essigsäure-3-chlor-2-fluorphenyl-ester. 13 g (68.2 mmol) Essigsäure-3-chlor-2-fluorphenyl-ester in 6.9 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden unter Eiskühlung zu 9.2 g (68.9 mmol) Aluminiumtrichlorid in 6.9 ml 1 ,2- Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und giesst vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-50%) gereinigt und man erhält 11.4 g 1-(4-Chlor-3-fluor-2-hydroxyphenyl)ethan-1-on und 0.74g 1-(2-Chlor-3-fluor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-on. 11.4 g (60.4 mmol) 1-(4-Chlor-3- fluor-2-hydroxyphenyl)ethan-1-on werden in 120 ml Aceton gelöst und es werden 15.5 g (112 mmol) Kaliumcarbonat und 6.9 ml (110 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden bei 70 ⁰ C gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Methy-f-butylether. Es wird mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 11.3 g 1-(4- Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on. 27.1 g (415 mmol) Zinkstaub und

640 mg (2.3 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 400 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 26 ml (230 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei Eisbadkühlung 46.1 ml (46.1 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Nach 30 Minuten bei 5-10 ⁰ C werden 9.3 g (46.1 mmol) 1-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on in 92 ml THF bei 5°C zugetropft. Man rührt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-40%) gereinigt und man erhält 2.68 g 3-Chlor- 2-fluor-6-(1-methylenethyl)-anisol.

Zu 760mg (2.67 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 2.68 ml (1.34 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für eine Stunde bei Raumtemperatur. 5.07 g (28.1 mmol) 3-Chlor-2-fluor-6-(1- methylenethyl)-anisol und 3.25 ml (26.7 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 17 Stunden auf 140 ⁰ C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan / Diethylether 25-40%)gereinigt und man erhält 1.47 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-pent-4-ensäure-e thylester. 1.47 g (3.97 mmol) 4-(4-Chlor-3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormet yl)- pent-4-ensäure-ethylester werden in 40 ml Diethylether auf -15°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 300 mg (7.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1 Stunden wobei sich die Mischung bis auf 0 ⁰ C erwärmt und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Es wird gesättigte Weinsäure Lösung zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 0.38 g 4-(4-Chlor-3- fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-pent-4-en al und 0.15 g Alkohol. 0.27 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormet yl)- pent-4-enal werden in 14 ml Methanol und 0.3 ml Essigsäure gelöst und 27 mg

Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 2 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 46 ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 027 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormetyl)pentanal als Gemisch der Diastereomeren. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.18 (d, 1.5H), 1.29 (d, 1.5H), 2.23 (dd, 0.5H), 2.30 (dd, 0.5H), 2.38 (dd, 0.5H), 2.55 (dd, 0.5H), 3.24 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 9.18 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H). 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-

(trifluoromethyl)-pentanal, 48 mg (0.3 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat werden in 9 ml Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 130 mg 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2-methychinolin- 5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)-pentan-2-ol als Rohprodukt. Zu 130 mg rohem Imin in 6 ml CH ₂ CI ₂ werden bei -30 °C 3 mL (3 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 3 Stunden auf -5°C erwärmen. Der Ansatz wird mit ges. NaHCO ₃ Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 30 mg als Gemisch der Titelverbindung und (δα.θα.δαJ-S-Chlor^-fluor-δ-methyl-S-p-methylchinazol in-S-yOaminol-e- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (Bsp.23). Präparative Dünnschichtchromatographie auf Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 5 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.43 (d, 3H), 1.79 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.44 (qdd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 9.55 (s, 1 H).

Beispiel 15

(5α,6α, 8jg)-3-Chlor-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)ami nol-1-nnethoxy-

8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 6-ol

Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 54 mg (0.3 mmol) 5-Amino-7-fluor- 2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat zu 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)- 1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl )-pentan-2-ol umgesetzt. 150 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -30°C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3.4 mg Produkt und 3 mg der Dihydroxy Verbindung Bsp. 16. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.41 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.54 (br, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 9.62 (s, 1 H).

Beispiel 16

(5α,6a.8/?)-3-Chlor-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazol in-5-vπaminol-8-methyl-6-

(trifluormethvπ-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Als Produkt aus Bsp. 15 nach chromatographischer Trennung erhalten:

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1 H), 4.94 (d. 1 H). 6.48 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H).

Beispiel 17

(5«,6gβi8)-3-Chlor-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)amino1 1-methoxy-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaph thalin-6-ol Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 53 mg (0.3 mmol) 5-Amino-8- fluor-2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat zu 4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxy-phenyl)- 1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl )- pentan-2-ol umgesetzt. 140 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -3O ⁰ C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschicht-chromatographie an Aminphase

(Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3 mg Produkt und 16 mg der Dihydroxy- Verbindung Bsp. 18.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.40 (d, 3H), 1.96 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 5.92 (br, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 18

(5α.6a.8^)-3-Chlor-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5 -yl)aminol 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6 -diol Als Produkt aus Bsp. 17 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden: Beispiel 19

(5α,6α.8ß)-3-Chlor-5-r(7,8-difluor-2-methylchinazolin- 5-yl)aminol-2-fluor-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol und

Beispiel 20

(5α.6α.8ß)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r-2-methylchinol in-5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Beispiel 21

5-{r(7α2«,4i3)-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2 -αrifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yll-amino>-chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 48 mg (0.3 mmol) 5-

Aminochinolon und 0.1 ml Titantetraethylat zu 5-{[4-(4-Chlor-3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydoxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin -2(1 H)-on umgesetzt. 130 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -30 ^c C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschicht-chromatographie an Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 und präparative HPLC liefern 11 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.36 (qdd, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H).

Beispiel 21 A / 21 B 5-fr(7α.2α.4/?)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2- (trifluormethvD-1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1 -vπ-amino}-chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 20μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

Enantiomer 1 : analytische HPLC: R _t = 8.5 min (Chiralpak AD 5 μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5%=>95% in 20 min, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: R _t = 9.6 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 95% in 20 min, 1 ml/min Fluß)

Analog kann hergestellt werden:

Beispiel 22

5-(r(^«,2α4^-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2-( trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yll-amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on

Beispiel 23

(5α6α8ct)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r(2-methylchinazol in-5-yl)aminol-6-

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Präparative Dünnschichtchromatographie des Diastereomerengemisches aus

Bsp 14 auf Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.77

(s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.76

(t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 24

(5α6α8α)-8-Methyl-5-f-2-methylchinolin-5-yl)aminol-6-( trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 2-Hydroxy-4-(2-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal:

4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)p ent-4- ensäureethylester kann analog Beispiel 14 aus Acetylchlorid und 2-Chlorphenol hergestellt werden. Die Reaktionsequenz mit Wasserstoff über Palladium auf Kohle und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 14 liefert in diesem Fall eine Mischung aus 2-Hydroxy-4-(2-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal und 4- (3-Chlor-2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentan al, die nicht getrennt wurde.

Analog Beispiel 1 werden 160 mg des Gemisches aus 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal und 2-Hydroxy-4-(2- Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal, 86 mg (0.55 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu den entsprechenden Iminen umgesetzt. 230 mg rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30 ⁰ C mit 4 ml_ (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zu den gewünschten Produkten zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 2-Propanol 17% erlaubt die Trennung der einzelnen Produkte. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.61 (d, 3H), 2.24 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.74 (s, 3H), 3.43 (qdd, 1 H), 4.68 (br, 1 H), 5.17 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 8.07 (d, 1 H).

Beispiel 25 ZK 350663

(5α.6αβ/?)-8-Methyl-5-r-2-methylchinolin-5-vnaminol-6- (trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Als Produkt aus Bsp. 24 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.51 (d, 3H), 1.98 (dd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H).

Beispiel 26 ZK 350661

(5α.6α8i3)-8-Methyl-5-r-2-methylchinolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5.6.7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Als Produkt aus Bsp. 24 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ 1.47 (d, 3H), 2.00 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.82 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 8.06 (d, 1 H).

Beispiel 27

(δα.ect.β^-δ-MethvI-δ-r^-methvIchinolin-S-vnaminol-e-qr ifluormethvD-δ.ej.S- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 1 werden 100 mg des Gemisches aus 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal und 2-Hydroxy-4-(2- Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal, 80 mg (0.42 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu den entsprechenden Iminen umgesetzt. 180 mg rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -3O ⁰ C mit 4 ml_ (3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zu den gewünschten Produkten zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 2-Propanol 17% liefert 7 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ 1.45 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.70 (d, 1H), 6.48 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H).

Analog kann hergestellt werden: Beispiel 28

(5α6«.8i8)-8-Ethyl-5-r2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6- (trifluormethvπ-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Beispiel 29

(5α6«,8^)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)a minol-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hex anal: 29.04 g (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-boronsäure, 25 g 2-Brom-1-buten und Tetrakis (triphenylphosphine) palladium werden in 174 ml Toluen und 17.4 ml 1- Propanol gelöst. Die Mischung wird über 5 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 120°C erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet Nach vorsichtigem entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Diethylether). Man erhält 16.6g (49.7%) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol. Zu 4.0 g (22.2 mmol) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol and 2.8 g Molekularsieb in 5.85 ml (44.4 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden bei 0 ⁰ C über 30 Minuten 1005 mg (1.1 mmol) [Cu(S, S)-bisphenyl-oxazoline)(H ₂ O)2]((SbF ₆ )2, in 56 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0 ⁰ C und reinigt die

Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 7.2 g (92.6%) des enantiomer angereicherten (R)-4-(3- Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hex-4- ensäureethylesters als E/Z Mischung (E/Z Verhältnis 2 :1 , E : ca. 9%ee, Z : ca. 58%ee). 9.3 g (26.6 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromet hyl)-hex-4- ensäureethylester werden in 300 ml Diethylether unter Argon gelöst und auf -15°C gekühlt. 2.02 g Lithiumaluminumhydride warden portionsweise über 30 Minuten als Feststoff zugegeben und es wird eine weitere Stunde geruht wobei die Temperatur auf -5°C ansteigt. Nach weiteren 30 Minuten bei -5°C werden 4 ml Ethylacetate zugetropft und die Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt. Man gießt auf eine Mischung von Eis und gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Man trennt die Phasen und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und Diethylether. Die vereinten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 5.9 g (72.6%) (E/Z)-4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluoromethyl-hex-4-ena l und 2.0 g (E/Z)- 4-(3-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-trifluoromethyl-hex-4-en-1 ,2-diol. 1.51 g (4.9 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hex-4-enal werden in 40 ml Methanol and 1.2 ml Essigsäure gelöst and 80 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 10-25%) erhält man 530 mg enantiomer angereichertes (2f? ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)h exanal ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H) und 620 mg enantiomer angereichertes (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CDCI ₃ ); δ = 0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1 H), 2.43 (dd. 1 H). 2.96 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99 (m, 2H), 9.67 (s, 1 H).

1 13 mg (0.37 mmol) (2R ^* ,4ft*)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal, 103 mg (0.37 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat werden in 15 ml Toluol 1.5 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 178 mg (2f? ^* ,4R ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2- methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Zu 178 mg rohem Imin in 20 ml CH ₂ CI ₂ werden bei -20 ⁰ C 1.6 ml_ (1.6 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1.5 Stunden. Man gießt in ges. NaHCC> ₃ Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH ₂ Cb, trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na ₂ SO ₄ ) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 20 mg Produkt. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.73 (dd,1 H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).

Beispiel 29A / 29B (5α,6α, 8/?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak AD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 2.58 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 25%, 1 ml/min Fluß) (+)-Enantiomer: analytische HPLC: R ₁ = 5.53 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 25%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 30A

(5S.6f?.8f?)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazol in-5-vnaminol-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalen-1 ,6-diol (R, R)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl) hexanal:

Zu 4.0 g (22.2 mmol) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol and 2.8 g Molekularsieb in 5.85 ml (44.4 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden bei 0 ⁰ C über 30 Minuten 1005 mg (1.1 mmol) [Cu(f?,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2-yl)prop an (H ₂ O) ₂ K(SbFe) ₂ , Komplex (J. Org. Chem. 1998, 63, 4541-4544) in 56 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0 ⁰ C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 7.2 g (%) (R)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hex-4-ensäureethylesters mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 90% als E/Z Mischung. Analog Beispiel 29 wird der so erhaltene ungesättigte Ester mittels Lithiumaluminiumhydrid und Wasserstoff unter Palladiumkatalyse in die nahezu enantiomerenreinen Aldehyde überführt.

120 mg (0.4 mmol) (f?,R)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal und 75 mg (0.42 mmol) 5-Amino-7-fluor-2- methylchinazolin werden in 10 ml Toluol gelöst und 0.1 ml (0.42 mmol)

Titanethylat werden zugeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 205 mg (2R,4f?)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(7-fluor-2-methychinolin-5yl)imino]-2-(tr ifluoromethyl)-hexan- 2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 18 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -40°C gekühlt. 3.4 ml (3.4 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über

5 min langsam zugetropft und man läßt über 1 Stunde auf 0 ⁰ C erwärmen nach 30 Minuten bei 0 ⁰ C wird auf eine Mischung aus ges. NaHCO ₃ und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (150 ml) mit Ethylacetat ergeben 37 mg Produkt (analytische HPLC: R _t = 9.2 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)) als (-)-Enantiomer. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H).

Beispiel 3OB

(5R6S,8S)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin -5-yl)amino1-6-

(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalene-1 ,6-diol

S-fi-fö-Fluor^-methoxyphenylj-cyclopropylJ^-oxopropionsäur eethylester: Zu 26 g (180 mmol) 2,6-Difluoranisol und 14,6 ml (198 mmol) Cyclopropylcyanid in 500 mL Toluen werden bei 0 ⁰ C über 40 min 396 ml einer 0,5 molaren (198 mmol) Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-kaliumamid inToluen getropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt unter Eiskühlung mit Wasser und 1 M Schwefelsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-20%) erhält man 12,7 g 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropylnitril. 12.7 g (66.1 mmol) des Nitrils werden in Toluol bei - 78°C langsam mit 82.7 ml (99.2 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 3 h bei -78°C wurden 11.1 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt auf -5 ⁰ C erwärmen und gibt 150 ml einer 10%igen wässrigen Weinsäure Lösung zu. Nach Verdünnen mit Ether wird kräftig gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit

Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 11.8 g Aldehyd als gelbes öl. Eine Lösung von 16.3 g (60.7 mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure- ethylester in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 33.4 ml (66.8 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 30 Minuten bei 0 ⁰ C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 11.8 g (60.7 mmol) I in 61 ml Tetrahydrofuran bei 0 ⁰ C zugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird Eiswasser zugegeben und mehrfach mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das Rohprodukt wird mit 170 ml 2 M Natronlauge in 170 ml Ethanol über 15 Stunden bei Raumtemperatur verseift. Man erhält 13,9 g Säure, die mit 87 ml 2 N Schwefelsäure bei 9O ⁰ C über 16 Stunden gerührt werden. Nach dem Abkühlen stellt man mit Kaliumcarbonat basisch, wäscht mit Ether und säuert mit Salzsäure an. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Entfernen des Lösungsmittels werden 10.2 g der rohen Ketosäure erhalten. 10.2 g (40.6 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4.5 ml (85.3 mmol) Schwefelsäure (96%ig) werden in 200 ml Ethanol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Eiswasser gegeben und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung basisch gestellt. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 9.6 g 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäu re- ethylester.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ = 0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1 H).

3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal

9.6 g (34.3 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2- oxopropionsäure-ethylester und 34.5 ml (233mmol) (Trifluormethyl)-

trimethylsilan in 343 ml DMF werden mit 46.9 g Cäsiumcarbonat bei O ⁰ C versetzt. Es wird 2 h bei 0 ⁰ C gerührt und anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-40%) erhält man 10.4 g 3-[1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pro pansäure-ethylester als gelbes öl. Dieses öl wird in 297 ml Diethylether bei 0 ⁰ C mit 2.25 g (59.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und noch 1 Stunden bei RT gerührt. Zum Ansatz werden bei 0 ⁰ C vorsichtig 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung gegeben und es wird 15 Minuten kräftig nachgerührt. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-50%) erhält man 5.6 g 3-[1-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-(trifluormethyl)-propa n -1 ,2-diol. Zu 5.6 g (18.1 mmol) Diol in 100 ml Dichlormethan und 61 ml DMSO gibt man 12.4 ml (89 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 11 g (70 mmol) Pyridin SO ₃ Komplex. Man rührt über 3 Stunden und gibt gesättigte Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat, 0-50%) erhält man 5.9 g Produkt. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H).

Analog Beispiel 29 wird aus 800 mg (2.61 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)prop anal und 500 mg (2.82 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin quantitativ 1-[(7-Fluor-2-methyl- chinazol-5-yl)imino]-3-[1-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopro pyl]-2-

(trifluormethyl)propan-2-ol hergestellt. Die Behandlung mit 24 ml (24 mmol) BBr ₃ Lösung und anschliessendes Refluxieren über 14 Stunden ergeben 55 mg (1R,2S, Z) 4-Ethylen 6-Fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2-

(trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25 bis 50%) und präparativer chiraler HPLC an Chiracel OD-H 5μ (analytische HPLC: R _t = 10.4 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß) als (+)-Enantiomer. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.86 (q,1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.77- 6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H), 9.57 (s, 1 H). 20 mg (1R, 2S, Z) 4-Ethyliden-6-fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amin o]- -2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol werden bei RT unter N ₂ in 1 ml Ethylacetat und 0,07 ml Et ₃ N gelöst und mit 2 mg Pd-C ( 10%) versetzt. Man schüttelt die Mischung 2h unter einer Wasserstoff Atmosphäre; (H ₂ - Aufnahme: 17ml) und filtriert.die Reaktionsmischung über Celite, wobei gründlich mit EE nachgespült wird. Man engt auf ca. 4 ml ein und rührt 3 Stunden mit 40 mg aktiviertem MnO ₂ .Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgespült und eingeengt. Präparative Dünnschicht- Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) liefert 2 mg gewünschtes Produkt als gelbes öl.

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H) und 1 mg des anderen Diastereomeren.

Beispiel 31

(5ct.6α8i8)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol Analog Beispiel 29 werden 123 mg (0.40 mmol) (2f? ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 72 mg (0.60 mmol) 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4R ^* )-4- (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5y l)imino]-2-

(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 170 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -30 ⁰ C mit 2.8 mL (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 21 mg Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.77 (m, 1 H), 2.03 (dd, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.71 (dd,1 H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H).

Beispiel 31 A / 31 B (5α,6α, 8ß)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 4.13 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 10.28 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 32

(5α.6α.β/?)-5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)am inol-8-ethyl-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 29 werden 138 mg (0.45 mmol) (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hextanal, 89 mg (0.45 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.24 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4S ^* )-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyph enyl)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 210 mg rohes Imin werden analog

Beispiel 29 bei -30 ⁰ C mit 3.5 ml_ (3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 21 mg Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 9.56 (s, 1 H).

Beispiel 33

5-(r7α,2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorm ethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 29 werden 300 mg (0.97 mmol) (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hextanal, 132 mg (0.97 mmol) 5-Amino- chinol-2(H1)-on und 0.44 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino }chinolin-2(1 /-/)-on umgesetzt. 250 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -20 ⁰ C mit 2 ml_ (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschicht-chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 11.5 mg gewünschtes Produkt

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.40 (dd, 1 H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H).

Beispiel 34

5-(r(tα.2α,4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2-hvdroxy-5-nnethoxy-2-(tr ifluormethvπ-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 /-/)-on

Analog Beispiel 29 wird 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on zu 8-Fluor-5-{[4-(3- fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden ]amino}chinolin- 2(1 H)-on kondensiert. Die Umsetzung mit 1 M Bortribromid-Lösung liefert nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 33-100%) und präparativer HPLC liefert sowohl das gewünschte Produkt als auch die Methylether gespaltenen Verbindungen Beispiel 35 und 44.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (s, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H).

Beispiel 35

5-(rπα2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorm ethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on

Als Produkt aus Bsp. 34 nach chromatographischer Trennung erhalten:

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.34 (dd. 1 H). 6.53 (d. 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H).

Beispiel 35A / 35B 5-{[( 7α,2α, 4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-

(trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 7.29 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 8.90 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)

Beispiel 36

5-(f(yα.2«,4ig)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(triflu ormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino )-2-methylphthalazin-1-on

Analog Beispiel 29 werden 265 mg (0.86 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 150 mg (0.86 mmol) 5-Amino-2- methylphthalazin-1-on und 0.42 ml Titantetraethylat zu 5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydoxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-2-methyl phthalazin-1-on umgesetzt. 410 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -20 ⁰ C mit 3.5 mL

(3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert.

Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit

Dichlormethan / Methanol 9 : 1 liefern 10 mg Produkt und 8.6 mg der 8α

Verbindung (Beispiel 45).

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.85 (t, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.90 (dd, 1 H), 1.91 (m, I H), 2.29 (dd, 1 H) ₁ 3.29 (dddd. 1 H), 3.72 (s.3H), 4.89 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.51 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden: Beispiel 37

5-(r(^α2α45)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorm ethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino>-isochinolin-(2H)-on und Beispiel 38

5-(r(7α2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroχy-2-(trifluor methyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on

Beispiel 39

(5α6α,βα)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl )aminol-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Wird analog Beispiel 29 aus dem entsprechenden (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal hergestellt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.15 (dd, I H), 2.45 (dd, 1 H) ₁ 2.80 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).

Beispiel 40

(5α,6α.8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-f(7-fluoro-2-methylchinaz olin-5-yl)aminol-6--

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Wird analog Beispiel 30 aus dem entsprechenden (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal hergestellt. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ SOCD ₃ ); δ = 1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15 (dd,

1 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.67

(dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H),

9.69 (s, 1 H).

Beispiel 41

(5α.6α.8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin -5-vhaminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol Analog Beispiel 31 werden 123 mg (0.40 mmol) (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 72 mg (0.60 mmol) 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4S ^* )-4- (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5y l)imino]-2- (trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 170 mg rohes Imin werden analog Beispiel 31 bei -30 ⁰ C mit 2.8 ml_ (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten

Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 68 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 9.67 (s, 1 H)

Beispiel 42

(5α,6α,βα)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)am ino1-8-ethyl-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 32 werden 138 mg (0.45 mmol) (2R ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hextanal, 89 mg (0.45 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.24 ml Titantetraethylat zu (2R ^* ,4S ^* )-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyph enyl)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 210 mg rohes Imin werden analog Beispiel 32 bei -3O ⁰ C mit 3.5 ml_ (3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 41 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.42 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)

Beispiel 43

5-(rπα.2α.4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-αriflu ormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 29 werden 300 mg (0.97 mmol) (2f? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hextanal, 132 mg (0.97 mmol) 5-Amino- chinol-2(H1)-on und 0.44 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2/? ^* ,4S ^* )-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino} chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 250 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -20 ⁰ C mit 2 ml_ (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 15.4 mg gewünschtes Produkt

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.13 (t, 3H), 1.97 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H).

Beispiel 44

5-(r(yα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorm ethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on Als Produkt aus Bsp. 34 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.07 (t, 3H) ₁ 1.90 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H).

Beispiel 44A / 44B 5-{[( 7 α,2α, 4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 7.53 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 10.10 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)

Beispiel 45

5-(r(^α2α4«)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormet hyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vÏ€amino)-2-methylphthalazin-1 -on Als Produkt aus Bsp. 36 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden: Beisp ^r iel 46

5-(r(7α2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluo rmethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-isochinolin-(2H)-on

und

Beispiel 47

5-(f(fα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(triflu ormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolisochromen-1 -on

Beispiel 48

(5α.6α.8/?)-5-f(2-Ethylchinazolin-5-yl)aminol-2-fluor-8 -propyl-6-(trifluormethyl)-

5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-dioi

Analog Beispiel 31 werden 112 mg (0.37 mmol) (4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 60 mg (0.37 mmol) 5-Amino-2-ethylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu 1-[(2-Ethylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 280 mg rohes Imin werden analog Beispiel 31 bei -20 ⁰ C mit 2.4 ml_ (2.4 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Ethylacetat) erhält man 4 mg gewünschtes Produkt und 11 mg der 8α Verbindung (Beispiel 49).

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.46 (t,3H), 1.80 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.08 (q, 2H), 3.42 (dddd, 1H), 5.17 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 9.64 (s, 1 H).

Beispiel 49

(5α,6α,8α)-5-F(2-Ethylchinazolin-5-yl)amino1-2-fluor-8 -propyl-6-(trifluormethyl)- 5.6.7.8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Als Produkt aus Bsp. 36 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.66 (s, 1 H).

Beispiel 50

(5S.6R,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)a minol- 6-(trifluormethvn-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 4-(3,4-Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethy l)-hexanal: Zu 20 g (153.7 mmol) 2,3-Difluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 17.5 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 14 ml (161 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 30.1 g Propionsäure-2,3-difluorphenylester. 30.1 g (161 mmol) Propionsäure-2,3-difluorphenylester in 16 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 21.5 g (161 mmol) Aluminiumtrichlorid in 16 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit

Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%) gereinigt und man erhält 21.5 g 1- (3,4-Difluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 21.4 g (115 mmol) 1-(3,4-Difluor-2- hydroxyphenyl)-propan-1-on werden in 170 ml Aceton gelöst und es werden 29.5 g Kaliumcarbonat und 13 ml (209 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 21.2 g 1-(3,4- Difluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on.

31 ,2 g (476 mmol) Zinkstaub und 740mg (2.65 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 320 ml THF suspendiert und bei 0 ⁰ C werden 30 ml (265 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 0 ⁰ C 53 ml (53 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0 ⁰ C gekühlt. 10.6 g (53 mmol) 1-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)- propan-1-on in 106 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20-40%) gereinigt und man erhält 4.3 g 2,3-Difluor-6- (1 -methylenpropyl)anisol.

Zu 23.6 g (1 19 mmol) 2,3-Difluor-6-(1-methylenpropyl)anisol, 31.4 ml (238 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 10 g Molekularsieb werden bei 0 ⁰ C über 30 Minuten 2.58 g (2.98 mmol) [Cu(R,R)-bis-terf-butyl-oxazoline)(H ₂ O)2]((SbF ₆ )2, in 85 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei O ⁰ C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%). Man erhält 16.7 g (R)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäureeth ylester als E/Z

Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 16.7g (45.3 mmol) E/Z-4-(3,4-Diluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormety l)-hex-4- ensäure-ethylester werden in 600 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 3.44 mg (90.7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 13.9 rohes £/Z-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol. 16 g (49 mmol) (E/Z-4-(3,4- Difluor-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol werden in 680 ml Methanol and 9.4 ml Essigsäure gelöst and 1.07g Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16.1 g rohes 4-(3,4-Difluor- 2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hexan-1 ,2-diol als Gemisch der Diastereomeren. Zu 16.1 g (49 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol in 600 ml Dichlormethan und 220 ml DMSO gibt man 33.5 ml (242 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 29.8 g (188 mmol) Pyridin SO ₃ Komplex. Man rührt über 3 Stunden und gibt gesättigte Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether

0-30%). Man erhält 2.7 g (2R,4F?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-

(trifluormetyl)hexanal

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H).und 3.9 g (2/?,4S)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormetyl)hexanal

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ 0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.87 (m,1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H). 6.75 - 6.86 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H).

300 mg (0.92 mmol) (2R,4R)-4-(3,4-Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal und 146 mg (0.92 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.29 ml (0.92 mmol) Titantert-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 349 mg (2f?,4f?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(2- methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluoromethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 35 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -30°C gekühlt. 6 ml (6 mmol) einer 1 M BBr _ß Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel

(Hexan / iso-Propanol 0- 10%) und anschließende HPLC Trennung an chiraler stationärer Phase ergeben 70 mg Produkt (analytische HPLC: R _t = 8.36 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5%, 1 ml/min Fluß)) als (-)- Enantiomer. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.59 (dd,1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H).

Beispiel 51

6-(trifluormethvO-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol

Analog Beispiel 50 werden 137 mg (0.42 mmol) (2R ^* ,4F? ^* )-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 78 mg (0.44 mmol) 5-

Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu 5-{[{2R ^* ,4R ^* )-4- (3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinolin-5 -yl)imino]-2- (trifluoromethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 121 mg chromatographisch gereinigtes Imin werden analog Beispiel 29 bei -40 ⁰ C mit 2.5 mL (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative

Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) liefert 25 mg gewünschtes Produkt

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.78 (ddq, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.63 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 9.56 (s, 1 H)

Beispiel 51 A / 51 B

(5α,6α,8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-methylchi nazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R ₁ = 5.14 min (Chiralpcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 20% (20'), 1 ml/min Fluß) (-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 8.56 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 20% (20'), 1 ml/min Fluß)

Analog können hergestellt werden:

Beispiel 52

(5S.6f?.βf?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(8-fluor-2-methylchi nazolin-5-vnaminol- 6-(trifluormethvn-5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Beispiel 53

(5S,6f?,8/?)-8-Ethyl-2.3-difluor-5-r(7,8-difluor-2-methyl chinazolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Beispiel 54

5-(f(7α2α4i3)-4-ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluo rmethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 29 werden 210 mg (0.64 mmol) (2R ^* ,4f? ^* )-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 132 mg (0.97 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2fi ^* ,4R ^* )-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyli den]amino}chinolin- 2(1 H)-on umgesetzt. 234 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -40 ⁰ C mit 5 mL (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 33-100%) liefert 25 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 54A /54B

5-{[(7α,2α,4y3)-4-Ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-6,7-d ifluor-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(-)-Enantiomer: analytische HPLC: R _t = 7.68 min (Chiralpak IA 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R ₁ = 9.35 min (Chiralcel IA 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 55

(5α.6α.8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(2-methylchinolin-5-vna minol- 6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol Analog Beispiel 29 werden 210 mg (0.64 mmol) (2fT,4R ^* )-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 132 mg (0.97 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R ^* ,4R ^* )-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyli den]amino}chinolin- 2(1 H)-on umgesetzt. 234 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -20 ⁰ C mit 2 mL (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2- Propanol 17%) liefert 15.4 mg gewünschtes Produkt

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.99 (dd, I H), 2.38 (dd, I H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H).

Beispiel 56

5-(r(yg2α4i3)-4-ethyl-6.7-difluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluor methyl)-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)phthalazin-1 -on Analog Beispiel 29 werden 372 mg (1.14 mmol) (2/?\4f? ^* )-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 200 mg (1.14 mmol) 5- Aminophthalazin-1-on und 0.36 ml Titantetrate/t. -butylat zu 5-{[(2R ^* ,4f? ^* )-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyli den]amino} phthalazin-1-on umgesetzt. 560 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei - 30°C mit 1 1.8 ml_ (1 1.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 249 mg gewünschtes Produkt ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden aus 3-Chlor-2-fluorphenol: Beispiel 57

3-Chlor-8-ethyl-2-fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)amino l-6-(trifluormethyl)- 5,6.7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

und Beispiel 58

3-Chlor-8-ethyl-2-fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin-5 -yl)aminol-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol

und Beispiel 59

5-(r-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormet hvn-1 ,2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)chinolin-2(1 H)-on

und Beispiel 60

5-(f-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormet hyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on

und Beispiel 61

(5α,6α,8ß)-2-fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)aminol- 8-prop-1-yl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 4-(3-Flυor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)h eptanal:

Zu 25 g (213 mmol) 2-Fluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 24 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 21 ml (210 mmol) Buttersäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 40 g Buttersäure-2-fluorphenylester. 40 g (213 mmol) Buttersäure-2- fluorphenylester in 22 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 28 g (213 mmol) Aluminiumtrichlorid in 25 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 20 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%) gereinigt und man erhält 20.7 g 1-(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)butan-1-on. 20.7 g (1 14 mmol) 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)- butan-1-on werden in 200 ml Aceton gelöst und es werden 31.5 g Kaliumcarbonat und 14 ml (230 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 6 Stunden bei 70°C, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 20.7 g 1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)butan-1-on. 31.7 g Zinkstaub und 660 mg Blei(ll)-chlorid werden

in 330 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 29.5 ml Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei O ⁰ C ml 56 ml(56 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 10.3 g (52.5 mmol) 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)butan-1-on in 50 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-10%) gereinigt und man erhält 4.26 g 2-Fluor-6-(1- methylenbutyl)anisol.

Zu 698 mg (2.56 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 2.56 ml (1.28 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 4.26 g (21.9 mmol) 2-Fluor-6-(1- methylenbutyl)anisol und 5.7 ml (44 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 18 Stunden auf 140 ⁰ C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%)gereinigt und man erhält 5.82 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hept-4-ensäureethylester. 2.6 g (7.1 mmol) 4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hept-4-en säure-ethylester werden in 65 ml Methanol gelöst und 260 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 4 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 155 ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2.6 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hept ansäureethylester. 2.6 g (7.1 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- heptansäureethylester werden in 150 ml Diethylether auf -10 ⁰ C gekühlt und über 15 Minuten werden portionsweise 520 g (14.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1.5 Stunden bei -15°C, tropft dann nacheinander Ethylacetat und Wasser zu und rührt eine weitere Stunde bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag gebildet hat. Die Suspension wird durch Celite filtriert

wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) liefert 2.1 g 4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)heptanal als Gemisch der Diastereomeren. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H)

300 mg (0.97 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)heptanal und 138 mg (0.87 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 28 ml Toluol gelöst und 0.48 ml Titantetraethylat werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 350 mg rohes 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluo romethyl)heptan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 35 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -20 ⁰ C gekühlt. 5.8 ml (5.8 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 1.5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / iso-Propanol 0 - 15%) und anschließende HPLC Trennung an chiraler stationärer Phase ergeben 16 mg Produkt und 26 mg der entsprechenden (5α,6α,8α)-Verbindung (Beispiel 62). ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 62

(5«.6α8α)-2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-pr op-1-yl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol Als Produkt aus Bsp. 61 nach chromatographischer Trennung erhalten: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 63

(5α,6α,8ß)-2-Fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)a minol-8-prop-1-yl-6- (trifluoromethyl)-5,6,7.8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 61 werden 228 mg (0.71 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)heptanal, 150 mg (0.85 mmol) 5-Amino-7-fluor-2- methylchinazolin und 0.5 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1- [(7-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)he ptan-2-ol umgesetzt. 185 mg säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0- 25%) gereinigtes Imin werden analog Beispiel 61 bei -20 ⁰ C mit 3 mL (3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefern 27 mg Produkt und 38 mg der entsprechenden (5α,6α,8α)-Verbindung (Beispiel 64). ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.98 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H).

Beispiel 64

(5α,6α,8α)-Fluor-5-f(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl) aminol-8-prop-1-yl-6- (trifluoromethvO-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol Als Produkt aus Bsp. 63 nach chromatographischer Trennung erhalten:

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CD ₃ OD); δ = 1.00 (t, 3H) ₁ 1.48 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 65

2-Fluor-5-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-8-(prop-2-yl)-6- (trifluormethyl)-5.6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(triflu ormethyl)-hexanal:

2-Fluor-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)anisol kann analog Beispiel 61 aus iso- Buttersäurechlorid und 2-Fluorphenol hergestellt werden. Zu 788 mg

Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden 1 ,8 ml Ethyltrifluorpyruvat und 2.5 g (12.9 mmol) 2-Fluor-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)anisol in 5 ml Dichlorethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden auf 100 ⁰ C erhitzt und nach dem Abkühlen sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0 - 8%) gereinigt. Man erhält 2.55 g 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hex-4-en säureethylester

die analog Beispiel 61 zum Diastereomerengemisch von 4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexanal umgesetzt werden.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.78 - 7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H).

Analog Beispiel 61 werden 200 mg (0.62 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexanal, 125 mg (0.80 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1- [(2-methychinolin-5yl)imino]-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexa n-2-ol umgesetzt. 229 mg säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0 - 35%) gereinigtes Imin werden analog Beispiel 61 bei -20°C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 0-15%) und anschließende präparative HPLC (SunFire C18, Wasser / Methanol) liefern 11 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.84 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.19 (br, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.88 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H).

Beispiel 66

2-Fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-prop-2-yl-6- (trifluormethvπ-5,6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Analog Beispiel 61 werden 280 mg (0.87 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-5-methyl-2-(trifluoromethyl)hexanal, 175 mg (1.1 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.45 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-

1-[(2-methylchinazolin-5yl)imino]-5-methyl-2-(trifluoromethy l)hexan-2-ol umgesetzt. 360 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 61 bei -30 ⁰ C mit 6 ml_ (6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) und anschließende präparative HPLC (SunFire C18, Wasser / Methanol) liefern 6 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.12 (dd, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).

Beispiel 67

4-Ethenyl-1-r(8-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino1-2-(tri fluoromethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalene-2-ol Analog Beispiel 3OB werden 50 mg (0.12 mmol) c/s-4'-[(8-Fluor-2- methylchinazolin-S-ylJaminol-S^'-dihydro-S'-^rifluormethylJs piroIcyclopropan- 1 ,1 '(2'H)-naphthalin]-3'-ol (WO 2005/034939) in 1.2 ml Dichlormethan mit 0.6 ml (0.6 mmol) 1 M BBr ₃ Lösung versetzt. Anschließendes Refluxieren über 4 Stunden ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10%) 15 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 2.08 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.83 (ddd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H).

Beispiel 68

5-(r4-Ethenyl-2-hvdroxy -2-fluor-2-(trifluorÏ€nethvn-1 ,2.3.4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino)chinolin-2(1 H)-on Analog Beispiel 3OB werden 50 mg (0.12 mmol) 5-{3',4'-Dihydro-3'-hydroxy-3'- (trifluormethyl)spiro[cyclohexan-1 ,1 '(2'H)-naphthalin-4'-yl]amino}chinolin-2(1 H)- on (WO 2005/034939) in 1.2 ml Dichlormethan mit 0.6 ml (0.6 mmol) 1 M BBr ₃ Lösung versetzt. Anschließendes Refluxieren über 4 Stunden ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10%) 19 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 2.01 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.82 (ddd, 1 H), 6.56 (m, 3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1 H).

Beispiel 69

5-(r4-Ethyl-2-hvdroxy-2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yll- amino)-chinolin-2(1 H)-on

13.6 mg (34μmol) 5-{[4-Ethenyl-2-hydroxy -2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on werden bei RT unter N ₂ in 2 ml Methanol gelöst und mit 3 mg Pd-C ( 10%) versetzt. Man schüttelt die

Mischung 1.5 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre; (H ₂ -Aufnahme: 15 ml), filtriert.die Reaktionsmischung über Celite, wobei gründlich mit Methanol nachgespült wird, und erhält so 6 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.99 (t, 1.5H), 1.19 (t, 1.5H), 1.61 (dd, 0.5H), 1.75-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 0.5H), 2.39 (dd, 0.5H), 2.60 (dd, 0.5H), 2.77 (m, 0.5H), 3.23 (m, 0.5H), 5.24 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H) ₁

6.55 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 6.70 (d, 1 H), 7.11 (t, 0.5H), 7.13 (t, 0.5H), 7.24- 7.42 (m, 4H), 8.21 (d, 0.5H), 8.26 (d, 0.5H).

Analog können hergestellt werden: Beispiel 70

S-Chlor-δ-ethvI-δ-^-fluor^-methvIchinazolin-δ-vDaminol -e-drifluormethyl)- 5,6.7.8-tetrahvdronaphthalin-2,6-diol

und Beispiel 71

5-(r7-Chlor-2,6-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trιfluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahvdronaphthalin- 1-vπ-amino)chinolin-2(1 H)-on

und Beispiel 72

5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2. 3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2( 1H)-on

und Beispiel 73

5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2 .3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochinolin-1 (2H)-on

und Beispiel 74

5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2 .3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on und

Beisp ^r iel 75

54r4-Ethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin- 1 -yllamino)chinolin-2( 1H)-on und Beisp ^r iel 76

5-(r4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2. 3.4-tetrahvclronaphthalin- 1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on und

Beispiel 77

5-ir4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2, 3,4-tetrahvdronaphthalin- 1 -yllamino)isochromen-1 -on und Beispiel 78

5-m7α,2α4i3)-4-Ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifl uormethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on und

Beispiel 79

5-(F(7α.2α.4i3)-4-Ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(tr ifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vllaminolisochinolin-1 (2H)-on

Beispiel 80

Erfindungsgemäße Stereoisomere

51A 13 nM 72% 15OnM 81% 11,5

75 7,1nM 68% 12OnM 89% 16,9

101 1,8 nM 92% 74 nM 97% 41

104B 11nM 73% 30O nM 80% 27

121 B 3,7 nM 88% 30O nM 99% 81

Verbindungen des Standes der Technik (WO2005/034939)

MOLSTRUCTURE IL8 IC50

4OnM 79% 6,5 nM 100% 0,16

Die hervorragenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Stereoisomer werden durch die beispielhafte Auswahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit einer Auswahl von Verbindungen des Standes der Technik (WO 2005/034939 ) überzeugend dargelegt: Die in-vitro Dissoziation der IL-8 Hemmung von der TAT-Inhibition wurde in allen Fällen um mindestens den Faktor 5 gesteigert.

Beispiele 81A und 81 B

5-(rÏ€R2S,4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-nnethyl-2-(trifluorme thyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdroÏ€aphthalin-1-yllamino>-1 H-chinolin-2-on und 5-tf(1 S,2R.4S)-6-Ch\or- 2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- yllamino)-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)pentyliden]amino}1 H-chinolin-2-on (554,1 mg, 1 ,16 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds, wird in 5.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 12,81 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mt_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 31 ,2 mg (5,6%) des unpolaren Diastereomers und 74,9 mg (13,3%) des polaren Diastereomers erhalten (jeweils als Racemate). Letzteres wird in den Beispielen 82A und 82B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (23,9 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD- H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 8,4 mg (35,2%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -6,4°, MeOH) und 10,5 mg (43,9%) des (+)-Enantiomers

([OC]D = +8,8°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 82A und 82B

5-fr(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllaminoM H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2R4ffl-6-Chlor- 2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvdro naphthalin-1- yllamino}-1 H-chinolin-2-on

65,3 mg des in den Beispielen 81 A und 81 B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 31 ,9 mg (48,9%) des

(-)-Enantiomers ([α] _D = -93,3°, MeOH) und 32,4 mg (49,6%) des (+)- Enantiomers ([α]o = +97,9°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 83A und 83B

5-(f(fR,2S,4R)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-U(1S.2R,4S)-6- Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2,3,4-tetra hydronaphthalin-1 - yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)p entyliden]amino}8- fluor-1 H-chinolin-2-on (485 mg, 1 ,03 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds, wird in 4.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 10,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie

(Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 87,7 mg (18,6%) des unpolaren Diastereomers und 62,9 mg (13,4%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den Beispielen 84A und 84B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (77 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 38,2 mg (49,6%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -8,5°, MeOH) und 35,9 mg (46,6%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +9,4°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 84A und 84B

5-(r(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-tf(1S.2R,4R)-6-

Chlor-2,5-dihydroxy-4-nnethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

56,9 mg des in den Beispielen 83A und 83B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ,

Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden

26,3 mg (46,2%) des

(-)-Enantiomers ([α] _D = -100,9°, MeOH) und 26,6 mg (46,8%) des (+)-

Enantiomers ([α]o = +98,7°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine

Aussage gemacht werden.

Beispiele 85A und 85B

5-(r(7R2S,4ffl-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on und 5-(r(^S,2R,4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormet hvn-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)pentyliden]amino}2H-chinolin-1-on (590 mg, 1 ,3 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.9 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 12,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 55,1 mg (9,6%) des unpolaren Diastereomers und 27,9 mg (4,9%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den folgenden Beispielen 86A und 86B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (49,6 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD- H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,4 mg (45,2%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +96,6°, MeOH) und 20,9 mg (42,1 %) des

(-)-Enantiomers ([α]o = -95,5°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 86A und 86B

tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on und 5-(r(rS.2R4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormet hyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino)-2H-chinolin-1 -on

21 ,6 mg des in den Beispielen 85A und 85B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 9,2 mg (42,6%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -0,9°, MeOH) und 9,5 mg (44%) des (+)-Enantiomers ([ab = +2,7°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 87A und 87B

5-fr(7f?,2S,4ff)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-isochromen-1-on und

5-(r(tS.2R.4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluor methyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino>-isochromen-1 -on

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)p entyliden]amino}- isochromen- 1-on (510 mg, 1 ,12 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 12,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 108,7 mg (22%) des unpolaren Diastereomers und 113,9 mg (23,1 %) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den folgenden Beispielen 88A und 88B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (90 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 43,1 mg (47,8%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +103,3°, MeOH) und 40,4 mg (44,8%) des

(-)-Enantiomers ([α] _D = -104,4°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 88A und 88B

5-(r(fR2S.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminoHsochromen-1 -on und

5-(f( VS.2R 4R)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoHsochromen-1 -on

82,2 mg des in den Beispielen 87A und 87B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ,

Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden

37,5 mg (45,6%) des

(-)-Enantiomers ([α] _D = -104,4°, MeOH) und 40,8 mg (49,6%) des (+)-

Enantiomers ([α]o = +103,3°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine

Aussage gemacht werden.

Beispiele 89A und 89B

4-m7R2S.4R)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllaminoM ,3-dihydroindol-2-on und

4-(r(7S.2R4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormeth yl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM .3-dihvdroindol-2-on 4-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)p entyliden]amino}- 1 ,3-dihydroindol-2-on (590 mg, 1 ,34 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 13,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 36,3 mg (6,4%) des unpolaren Diastereomers und 60,7 mg (10,6%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des polaren Diastereomers wird in den folgenden Beispielen 9OA und 9OB beschrieben. Das unpolare Diastereomer (30,8 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD- H 5 μ, Laufmittel: Methanol/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 15,2 mg (49,4%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -1 ,7°, MeOH, stärker gefärbte Lösung als beim (+)-Enantiomer) und 14,3 mg (46,4%) des (+)- Enantiomers ([α] _D = +6,5°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiele 9OA und 9OB

4-fr(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-vnamino)-1 ,3-dihvdroindol-2-on und 4-(r(^S.2R,4f?)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorme thvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on 46,2 mg des in den Beispielen 89A und 89B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,5 mg (48,7%) des

(-)-Enantiomers ([α] _D = -94,1 °, MeOH) und 17,4 mg (37,7%) des (+)- Enantiomers ([α]o = +110,9°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 91

5-(r(^α,2α.4α)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(triflu ormethvn-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on

2-Chlorphenylpropionat

Zu einer auf 10 °C gekühlten Lösung von 2-Chlorphenol (100 g, 0,778 mol) in

250 ml_ Dichlormethan wird langsam Triethylamin (120,7 ml_) zugegeben. Eine Lösung von 60,7 mL Propionylchlorid in 60 mL Dichlormethan wird langsam während einer Stunde zu dieser Mischung getropft. Nach Zugabe des Propionylchlorids wird die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und insgesamt fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Triethylammoniumchlorids wird das Filtrat mit 100 mL Dichlormethan verdünnt und mit 0,1 N Salzsäure (500 mL), 0,1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (500 mL) und Wasser (500 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat (100 g) für drei Stunden getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel abrotiert. Die Destillation des gelben öligen Rückstands unter reduziertem Druck ergibt 129,2 g (90% Ausbeute) des 2-Chlorphenylpropionats als farblose Flüssigkeit (bp 90- 93 °C/0,3 mm).

¹ H-NMR (300 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1 ,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58 (1 H).

3 '-Chlor-2 '-hydroxy propiophenon

Wasserfreies Aluminiumtrichlorid (130 g, 0,974 mol) in 150 mL trockenem o- Dichlorbenzol wird auf 10 ⁰ C gekühlt und 2-Chlorphenylpropionat (100 g, 0,543 mol) langsam zu dieser Reaktionsmischung zugetropft (15 Minuten). Der Kolben

mit der Mischung wird langsam im ölbad auf 110-120 ⁰ C erwärmt. Bei dieser Temperatur beginnt HCl zu entweichen. Die Temperatur wird anschließend langsam auf 130-140 ⁰ C gesteigert und die Reaktionsmischung drei Stunden in diesem Temperaturbereich gehalten. Nach Entfernen des ölbads und Abkühlen des Ansatzes wird das überschüssige Aluminiumchlorid durch Zugabe von 350 g zerstossenem Eis zersetzt, gefolgt von der Zugabe von 50 ml_ konzentrierter Salzsäure. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird Ethylacetat (500 ml_) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und diese mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml_) und Sole (500 ml_) gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Toluol). Isoliert werden 10 g (10%) der gewünschten Verbindung neben 40 g (40%) des entsprechenden Regioisomers , 5'-Chlor-3'-hydroxy propiophenon. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1 H), 7,58 (1 H), 7,72 (1 H), 12,96 (1 H).

3 '-Chlor-2 '-methoxy propiophenon

Zu 3'-Chlor-2'-hydroxy propiophenon (10 g, 54,3 mmol) und Kaliumcarbonat

(17,5 g) in 70 mL Aceton werden 7 mL Dimethylsulfat gegeben. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz über Celite abgesaugt und der Filterkuchen mit Diethylether gewaschen. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende gelbe öl mit 200 mL Diethylether verdünnt und die organische Phase mit 0,2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (100 mL) und Sole (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleibt die gewünschte Titelverbindung als farbloses öl (98% Ausbeute). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1 H), 7,32- 7,55 (2H).

Methyl (E,Z)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentenoat

Natriumhydrid in Mineralöl (4,33 g, 60%ig) wird vorgelegt und dreimal mit Hexan gewaschen, um das öl zu entfernen. Nachdem das restliche Hexan im Vakuum entfernt worden ist, wird das zurückbleibende Natriumhydrid (2,82 g, ca. 90 mmol) mit 100 ml_ Tetrahydrofuran versetzt und die Suspension auf 0 ⁰ C gekühlt. Nach dem Zutropfen (20 Minuten) von Trimethylphosphonoacetat (13,3 g, 63,2 mmol) wird die Mischung wiederum auf 0 ⁰ C gekühlt und anschließend eine Lösung von 3'-Chlor-2'-methoxy propiophenon (9,4 g, 47,47 mmol) in 80 ml_ Tetrahydrofuran zugetropft (20 Minuten). Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekommen ist, wird der Ansatz anschließend drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 150 ml_ gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung dreimal mit Diethylether (500, 200, 200 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen (160 ml_). Die wässrige Phase wird nochmals mit Diethylether extrahiert (3 * 100 ml_). Die gesammelten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleibt ein schwachgelbes öl, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) gereinigt wird. Isoliert werden 9,4 g (78%) der Titelverbindung als E/Z Gemisch.

Methyl 3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentanoat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl (E,Z)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2- pentenoat (9 g, 35,43 mmol) in 500 mL trockenem Methanol wird Magnesium (2,10 g, 87,5 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zweieinhalb Stunden gerührt, um das Magnesium vollständig zu lösen. Dabei wird die Temperatur bei 10 ⁰ C gehalten (Eisbad). Anschließend wird die Reaktionsmischung in 300 mL eisgekühlte 3 N Salzsäure gegossen. Die Mischung wird kräftig gerührt, um eine klare Lösung zu bekommen. Die saure Lösung wird nun mit 3 N Ammoniumhydroxid behandelt, um den pH auf 8,5-9,0 zu bringen. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (200, 200, 20OmL) werden die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Das zurückbleibende hellgelbe öl wird durch

Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) gereinigt. Erhalten warden 7,2 g (80%) der gewünschten reinen Verbindung. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,84 (3H), 1 ,45-1 ,89 (2H), 2,50-2,73 (2H), 3,43- 3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 H).

3-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentansäure

Eine Mischung von Methyl 3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentanoat (7,2 g, 28,13 mmol) in 40 ml_ Methanol und Kaliumhydroxid (4,3 g) in 16 mL Wasser wird am Rückfluß unter Argon erhitzt, bis kein Ester mehr vorhanden ist (~5 Stunden). Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die verbleibende

Mischung mit verdünnter Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (4 * 50 mL) werden die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 6,5 g (95%) der gewünschten Säure. ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0,74 (3H), 1 ,32-1 ,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, teilweise unter dem Signal des Lösungsmittels), 3,30 (1 H, unter dem Wassersignal des Lösungsmittels), 3,78 (3H), 7,08 (1 H), 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1 H).

4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-1 , 1, 1-trifluoro-2-hexanon

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentansäure (6,5 g, 26,86 mmol) in

50 mL Dichlormethan wird Oxalylchlorid (8,5 g) zugegeben und die Mischung anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid werden unter reduziertem Druck abgezogen. Die erhaltene Mischung wird auf -60 ⁰ C gekühlt. Nacheinander werden Trifluoressigsäureanhydrid (50 g) und Pyridin (10,5 g) zugegeben. Man lässt den Ansatz langsam auf -20 ⁰ C kommen und hält ihn für vier Stunden bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von 5 mL Wasser (langsam) wird die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und der Ansatz mit Sole gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Toluol) chromatographiert. Erhalten werden 4,9 g (62%) der Titelverbindung.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,88 (3H), 1 ,52-1 ,83 (2H), 3,00-3,10 (2H), 3,64 (1 H). 3.95 (3H). 6.97-7.12 (2H), 7,29 (1 H).

4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(thfluormethyl)-h exanal Zu einer gerührten Lösung von Tosylmethylisocyanid (3,8 g) und 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-hexanon (4,9 g, 25 mmol) in absolutem Ethanol wird Thallium (I) ethoxid (5,2 g) gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abrotieren des Lösungsmittels wird das rohe 5-[2-(3- Chlor-2-methoxyphenyl)butyl]-4-ethoxy-5-(trifluormethyl)-4,5 -dihydro-1 ,3-oxazol (gelbes öl) ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Zu einer Lösung von 5-[2-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)butyl]-4-ethoxy-5- (trifluormethyl)-4,5-dihydro-1 ,3-oxazol in THF (30 mL) wird 2N HCl (10 ml_) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 50-60 °C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser (150 mL) und Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Sole gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) ergibt 2,7 g (50%) der gewünschten Verbindung als racemische Mischung der beiden Diastereomeren.

Im folgenden ¹ H-NMR Spektrum werden die Signale für die Mischung beschrieben:

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0,69-0,89 (zusammen 3H), 1 ,45-1 ,90

(zusammen 2H), 2,22-2,52 (2H), 3,02, 3,15 (zusammen 1 H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (zusammen 1 H), 6,97-7,14 (zusammen 2H), 7,20-7,32 (zusammen 1 H), 8,98, 9,72 (zusammen 1H).

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethy l)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex anal (500 mg, 1 ,54 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (246,6 mg, 1 ,54 mmol) und 2,3 mL Eisessig werden für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dreimal mit Toluol abgezogen. Der erhaltene Rückstand wird anschließend

durch Chromatographie (Flashmaster) gereinigt (Laufmittel Hexan/ Ethylacetat). Isoliert werden 573,7 mg (79,8%) der gewünschten Verbindung als racemisches Diastereomerengemisch.

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (410 mg, 0,88 mmol) wird in 3.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 8,78 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20

Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 15,1 mg (3,8%) des unpolaren Diastereomers und 62,9 mg (15,8%) des polaren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 92) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 91 A und 91 B

5-m7F?,2S,4f?)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vHamino)-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2/?,4S)-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethv n-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 91 beschriebene unpolare Diastereomer (12 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 5,8 mg (48,3%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -18,1 °, MeOH) und 5,6 mg (46,7%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +16,8°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 92

5-U(1a.2a.4ß)-6-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on

Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 91 beschrieben. Es wurden 62,9 mg (15,8%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 92A und 92B

5-(f(?R2S,4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoH H-chinolin-2-on und 54f(^S.2R4ffl-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethv n-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 92 aufgeführte polare Diastereomer (58 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 28,1 mg (48,5%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -97,3°, MeOH) und 23,6 mg (40,7%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +110,2°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 93

5-{\(1a.2a.4a)-6-Ch\or-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (490 mg, 1 ,01 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4.4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ^G C tropfenweise mit 10,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 53,9 mg (11 ,3%) des unpolaren Diastereomers und 63 mg (13,2%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 94) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 93A und 93B

54r(^R2S.4R)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormet hyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(yS.2f?.4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormet hviμi , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 93 beschriebene unpolare Diastereomer (41 ,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine

Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 18 mg (43,7%) des (-)-Enantiomers ([CC]D = -21 ,2°, MeOH) und 18,7 mg (45,4%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +22,3°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 94

5-(r(tα.2α,4i8)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(triflu ormethyl)-1 ,2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 93 beschrieben. Es wurden 63 mg (13,2%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 94A und 94B

5-(r(fR2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethy l)-1 ,2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2R4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormeth vn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 94 aufgeführte polare Diastereomer (53 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,7 mg (42,9%) des (+)-Enantiomers ([α]o = +109,3°, MeOH) und 24,5 mg (46,3%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -1 11 ,8°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 95

5-(F(fα.2α,4α)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(triflu ormethvn-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-2H-chinolin-1 -on

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydrÏŒxy-2-trifluormethyl) hexyliden]amino}- 2H-chinolin-1-on (590 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 5.5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 12,64 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 42,8 mg (7,5%) des unpolaren Diastereomers und 104,6 mg (18,3%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 96) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 95A und 95B

5-(f(rR2S.4f?)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on und

5-(r(yS.2R4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-2/-/-chinolin-1 -on

Das in Beispiel 95 beschriebene unpolare Diastereomer (34 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine

Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 17,9 mg (52,7%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +103,0°, MeOH) und 14,2 mg (41 ,8%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = - 106,2°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 96

5-(f^α,2α,4i8)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluo rmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoK^H-chinolin-i -on

Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 95 beschrieben. Es wurden 104,6 mg (18,3%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 96A und 96B

5-(r(^R2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethy l)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-2/-/-chinolin-1 -on und 5-(f(fS.2R4/?)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormeth yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on Das in Beispiel 96 aufgeführte polare Diastereomer (94,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 40,4 mg (42,8%) des (-)-Enantiomers ([ab = -14,2°, MeOH) und 48,6 mg (48,6%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +14,1 °, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 97

5-(r(yα2α4α)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluor methyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}- isochromen-1-on (659 mg, 1 ,39 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-isochromen-i-on, wird in 6.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 13,89 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 56,6 mg (9%) des unpolaren Diastereomers und 214,1 mg (34%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 98) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 97A und 97B

5-(f(7R2S,4/?J-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluorm ethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-isochromen-1-on und

5-(r(7S, 2R. 4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 ,2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-isochromen-1 -on

Das in Beispiel 97 beschriebene unpolare Diastereomer (42 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine

Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 18,4 mg (43,8%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +104,2°, MeOH) und 11 ,8 mg (28,1 %) des (-)-Enantiomers ([α] _D = - 101 ,3°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 98

5-(r(^α2α4^-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluorme thvn-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on

Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 97 beschrieben. Es wurden 214,1 mg (34%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 98A und 98B

5-(r^R2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl )-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-isochromen-1 -on und 5-(f^S.2R4R)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-4-2-(trifluormeth yl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-vnamino)-isochromen-1-on Das in Beispiel 98 aufgeführte polare Diastereomer (189 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 87,6 mg (46,4%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -25,4°, MeOH) und 86,9 mg (46,0%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +29,4°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 99

4-(r(^α2α,4α)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluorme thyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM ,3-dihvdroindol-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}- 1 ,3-dihydroindol-2-on (535 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyds und 4-Amino-1 ,3-dihydroindol-2-on, wird in 5.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 1 1 ,76 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 32,6 mg (6,3%) des unpolaren Diastereomers und 125,5 mg (24,2%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Charakterisierung des polaren Diastereomers wird in Beispiel 100 beschrieben.

Beispiele 99A und 99B

4-(r(fR2S.4/?)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on

4-(r(7S.2/?.4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluor methyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminoM ,3-dihvdroindol-2-on Das in Beispiel 99 beschriebene unpolare Diastereomer (25,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine

Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 7,8 mg (31 %) des einen Enantiomers

(Retentionszeit: 10,3 -12,5 Minuten) und

7,1 mg (28,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 13-16,3 Minuten). Ein

Drehwert konnte nicht aufgenommen werden, da die Lösungen grün gefärbt waren. über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 100

4-(r(7α.2α,4i3)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(triflu ormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on

Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 99 beschrieben. Es wurden

125,5 mg (24,2%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 100A und 100B

4-(r(^R2S.4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethv n-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on und 4-(r(^S.2R4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormeth yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on Das in Beispiel 100 aufgeführte polare Diastereomer (115,6 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 46,8 mg (40,5%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +110,8°, MeOH) und 54,6 mg (47,2%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -84,7°, MeOH). Die stark differierenden Drehwerte können durch die unterschiedliche Färbung der Messlösungen erklärt werden. über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 101

5-(f(7α,2α4α)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on

5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (490 mg, 1 ,01 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, werden in 8 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 8,06 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 °C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 ⁰ C, eine Stunde zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden in einer Fraktion 235,6 mg (62,1 %) und in einer weiteren Fraktion 86,9 mg (22,9%) der gewünschten Verbindungen erhalten, und zwar jeweils als Diastereomerengemisch unterschiedlicher Zusammensetzung. Die Diastereomeren (Fraktion mit den 235,6 mg) werden mittels HPLC getrennt (XBridge C18 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril). Erhalten werden 112,4 mg (29,6%) der gewünschten Verbindung und 70,1 mg (18,5%) der in Position 4 epimeren Verbindung (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 102), jeweils als Racemat.

Beispiele 101 A und 101 B

5-(r(7/?,2S.4ffl-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluorme thyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino>-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(Ar^S.2R.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 101 beschriebene Diastereomer (1 11 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 52,5 mg (31 %) des (-)-Enantiomers ([α]o = -33,4°, MeOH) und 50,6 mg (45,6%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +35,7°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 102

5-{r(^α.2α4/3)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluorme thyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 101 beschrieben. Es wurden 70,1 mg (18,5%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 102A und 102B

(1R.2S.4S)-54f6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluorme thyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(^S.2f?.4ffl-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluorme thyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on

Das in Beispiel 102 beschriebene Diastereomer (120 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 53,3 mg (44,3%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +78,2°,

MeOH) und 52,7 mg (43,8%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -79,3°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 103

54r(fα,2α4α)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorme thyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)p entyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (382 mg, 0,81 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, werden in 8,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 8,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 °C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 ⁰ C, eine Stunde zwischen 0 °C und Raumtemperatur und 18

Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit

Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 330,7 mg eines Diastereomerengemisches erhalten, das aus der gewünschten Verbindung und der in Position 4 epimeren Verbindung besteht. Die Diastereomeren werden mittels HPLC getrennt

(Chiralpak AD-H 5μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol). Erhalten werden 191 ,8 mg (51 ,8%) der gewünschten Verbindung und 95,9 mg (24,9%) der in Position 4 epimeren Verbindung (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 104), jeweils als Racemat.

Beispiele 103A und 103B

5-(r^R2S.4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorm ethvn-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und

5-W)S.2R4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Das in Beispiel 103 beschriebene Diastereomer (160 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 81 mg (50,6%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +25,8°, MeOH) und 79,6 mg (49,8%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -28,4°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 104

5-ffl7a2g4)3)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluorm ethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 103 beschrieben. Es wurden 95,9 mg (24,9%) der gewünschten Verbindung isoliert.

Beispiele 104 A und 104B

5-(AÏ€R2S.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und

5-(r(7S.2R4R)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-αrifluorm ethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

Das in Beispiel 104 beschriebene Diastereomer (80 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralce! OD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 40,1 mg (50,1 %) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +70,2°, MeOH) und 39,2 mg (49%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -67,2°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 106

(5ct,6α,8«)-2-Chlor-8-ethyl-5-r(indazol-5-yl)aminol-6-( trifluormethyl)-5.6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(indazol-5-ylimino)methyl]-4-(3-chlor-2-metho xyphenyl)hexan-2- ol

(760 mg, 1 ,73 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden Aldehyd und 5-

Amino-indazol, werden in 7,6 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 17,28 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 ⁰ C, einer Stunde zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie am Flashmaster (Laufmittel: Dichlormethan/

Methanol) werden 74,3 mg (10,1 %) der gewünschten Verbindung und 236,4 mg (32,1 %) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (jeweils als Racemat). Die Charakterisierung der letzteren Verbindung erfolgt in Beispiel 107.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,06 (3H), 1 ,86 (1 H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,32 (1 H), 3,05 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1 H), 7,80 (1 H).

Beispiel 107

(5α,6α.βi8)-2-Chlor-8-ethyl-5-f(indazol-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5, 6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol

Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 106 beschrieben. Erhalten wurden 236,4 mg (32,1 %).

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,73 (1 H), 1 ,87-2,051 (2H), 2,32 (1 H), 3,33 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,91 (2H), 7,06 (1 H), 7,34 (1 H), 7,74 (1 H).

Beispiel 108

e-fflyα^ct^^-e-Chlor^.S-dihvdroxy^-ethvI^-αrifluormethvn-i .2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino>-4-methylbenzordiπ .2loxazin-1-on

6-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethy l)hexyliden]amino}4- methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1-on (170 mg, 0,35 mmol), hergestellt aus dem in

Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 6-Amino-4-methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1- on, werden in 3,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 3,52 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach zwei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C, einer Stunde zwischen -40 und -20 ⁰ C, einer Stunde zwischen -20 und -10 °C und einer Stunde zwischen -

10 und 0 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 20 mL) und einmal mit Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Isolute NH ₂ , Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 10,2 mg (6,2%) der gewünschten Verbindung (leicht verunreinigt) und 26,4 mg (16%) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (jeweils als Racemat). Die Charakterisierung der letzteren Verbindung erfolgt in Beispiel 109.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,75-2,28 (3H), 2,38 (1 H), 2,49 (1 H), 3,1 1 (1 H) 5,24 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06 (1 H), 7,15 (1 H), 7,30 (1 H), 8,05 (1 H).

Beispiel 109

tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-4-methylbenzordlf 1 ,2loxazin-1 -on

Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 108 beschrieben. Erhalten wurden 26,4 mg (16%).

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,99 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,98-2,15 (2H), 2,36-2,51

(4H), 3,37 (1 H, liegt teilweise unter dem Löungsmittelsignal), 5,22 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1 H), 7,15 (1 H), 7,25 (1 H), 8,08 (1 H).

Beispiel 110

5-(r(7α2α4α)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifiuormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on

(3-lsopropylphenyl)acetat

3-lsopropylphenol (40 g, 293,7 mmol) wird in 287 ml_ Dichloromethan gelöst. Bei

Raumtemperatur wird Pyridin (32,17 ml_, 399,43 mmol) zugegeben. Dabei steigt die Temperatur auf 29 ^C C. Nach 15minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung auf

10 - 15 ⁰ C gekühlt und Acetylchlorid (26,2 ml_, 367,13 mmol) innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus 190 ml_ 2N HCl und Eis gegossen. Nach 20minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 500 ml_ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) gereinigt. Isoliert werden 48,45 g (92,6%) des gewünschten Esters.

1 H-NMR (400 MHz ₁ CDCI ₃ ): δ = 1 ,27 (6H) ₁ 2,30 (3H), 2,91 (1 H), 6,89-6,97 (2H) ₁ 7,10 (1 H), 7,30 (1 H).

4 '-lsopropyl-2'-hydroxy acetophenon Aluminiumtrichlorid (35,16 g, 263,68 mmol) wird in 1 10 mL 1 ,2-Dichlorbenzol vorgelegt. Zu dieser Mischung wird innerhalb von 15 Minuten (3- lsopropylphenyl)acetat (48,45 g, 271 ,84 mmol) in 94 mL 1 ,2-Dichlorbenzol zugetropft. Dabei steigt die

Temperatur auf 40 ⁰ C. Nach 17stündigem Rühren bei 100 ⁰ C wird die Reaktionsmischung nach dem Abkühlen auf eine Mischung aus 230 ml_ 4N HCl und Eis gegossen. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (dreimal mit je 300 mL) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 84,6% (41g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1 H), 6,78 (1 H), 6,85 (1 H), 7,65 (1 H).

4 '-lsopropyl-2 '-methoxy acetophenon

4'-lsopropyl-2'-hydroxy acetophenon (33.4 g, 187.4 mmol) wird in Aceton (233 mL) gelöst. Nach Zugabe von K ₂ CO ₃ (51.8 g, 374.8 mmol) und Methyliodid (23.33 mL, 374.8 mmol) wird der Ansatz drei Tage am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen über einen Glasfaserfilter filtriert und der Rückstand mit kaltem Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 31 ,85 g (88,4%) der gewünschten Verbindung. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1 H), 3,93 (3H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,72 (1 H).

4-lsopropyl-2-methoxy- 1-(1-methyl-propenyl)benzol Ethyltriphenylphosphoniumbromid (67,49 g, 181 ,79 mmol) wird in 675 mL Tetrahydrofuran vorgelegt. Zu dieser weißen Suspension wird innerhalb von 30 Minuten Kaliumhexamethyldisilazid (363,57 mL einer 0,5 M Lösung in Toluol, 181 ,79 mmol) zugegeben, und zwar bei einer Temperatur zwischen -5 °C und 0 ⁰ C. Die resultierende rote Suspension wird anschließend für zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen (35 Minuten) von 4'- lsopropyl-2'-methoxy acetophenon (23,3 g, 121 ,19 mmol), gelöst in 280 mL Tetrahydrofuran, steigt die Temperatur auf 29 ⁰ C. Die orangebraune Reaktionsmischung wird für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf

100 ml_ Wasser gegossen und Ethylacetat (250 ml_) wird zugefügt. Nach 10minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (40 ml_) und Sole (40 ml_) gewaschen. Nach Trocknen (Na ₂ SO ₄ ) und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden mehr als 100% (26.44 g) des Produkts als E/ Z Gemisch, bei dem allerdings eines der Stereoisomeren überwiegt.. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,29 (6H), 1 ,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1 H), 3,82 (3H), 5,60 (1 H), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 H).

Ethyl-4-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluorm ethyl)-hex-4-enoat Zu Ytterbium(lll)-trifluormethansulfonat (3,25 g, 5,23 mmol) in 116 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur Ethyl trifluorpyruvat (9,55 mL, 78,5 mmol) zugetropft. Nach Zugabe von 4-lsopropyl-2-methoxy-1-(1-methyl- propenyl)benzol (10,7 g, 52,37 mmol), gelöst in 29,5 mL Dichlormethan, wird die Reaktionsmischung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Parallel dazu wird ein zweiter Ansatz mit den gleichen Mengen und unter den gleichen Bedingungen durchgeführt. Wasser (10OmL) wird zu jeder der beiden Reaktionen zugesetzt. Zur weiteren Aufarbeitung werden die beiden Ansätze vereinigt. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Dichlormethan (300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 mL) und Sole (100 mL) gewaschen und anschließend getrocknet (Na ₂ SO ₄ ). Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) gereinigt. Die Ausbeute an En-Produkt, das in die nächste Stufe eingesetzt wird, beträgt 9,08 g, wobei nur 40% die beschriebene Verbindung ist und 60% das entsprechende Ethyl-4-(4-isopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4- enoat.

4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)-hex-4-en-1-ol Das zuvor beschriebene Gemisch aus Ethyl-4-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexen-4-enoat und Ethyl-4-(4-isopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4- enoat (9,05 g, 24,18 mmol) wird in Diethylether (235 mL) gelöst. Lithiumaluminiumhydrid (1 ,83

g, 48,34 mmol) wird portionsweise innerhalb von 30 Minuten bei 5 ⁰ C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (12mL) tropfenweise zugegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird die Reaktionsmischung für zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und der Rückstand mit Diethylether (200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit Sole (je 50 mL) gewaschen und anschließend getrocknet (Na ₂ SO ₄ ). Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) werden 5,62 g (69,9%) eines Gemisches aus 4- (4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-h ex-4-en-1 -ol und 4- (4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluor omethyl)-pent-4-en- 1-ol (Verhältnis 25:75) und 2,22 g (27,6%) eines weiteren Gemisches (Verhältnis 65:35) erhalten.

4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)-hexan-1-ol Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) - hex-4-en-1 -ol und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pent-4-en-1 -ol (4,6g, 13,84 mmol) wird in Ethanol (100 mL) gelöst. Nach Zugabe von Pd/ 10% auf Kohle (0,7 g) wird über einen Ballon in die Reaktionsmischung für vier Stunden Wasserstoff eingeleitet. Der Katalysator wird abgesaugt (Glasfaserfilter) und der Niederschlag mit Ethanol gewaschen. Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand (4,59 g, 99,2%) roh in den nächsten Schritt eingesetzt. Er besteht aus einem Gemisch von 4-(4- lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexa n-1-ol und 4-(4- lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluorome thyl)-pentan-1-ol (Verhältnis 30:70).

4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)-hexanal Das zuvor beschriebene Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hexan-1 -ol und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentan-1-ol (5,35 g, 16 mmol) wird in Dichlormethan (164 mL) gelöst. Nach Zugabe von Dimethylsulfoxid (54,8 mL)

und Triethylamin (11 ,1 mL) wird innerhalb von 40 Minuten der SO ₃ / Pyridin Komplex (6,37 g, 40 mmoL) portionsweise zugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf eine Mischung aus gesättigter NH ₄ CI-lösung und Eis gegossen. Die Mischung wird zweimal mit Diethylether (je 250 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte zweimal mit Sole (je 50 mL) gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/ Diethylether) chromatographiert. Isoliert werden 3,05 g (57%) eines Gemisches der beiden Aldehyde, 4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal und 4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pentana l.

5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) - hexanal und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-

(trifluormethyl)-pentanal (600 mg, 1 ,8 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (287.4 mg, 1.79 mmol) und 2.67 mL Essigsäure werden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemich wird dreimal mit Toluol abgezogen und der Rückstand an chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 732,8 mg (86,1 %) des gewünschten Imins, und zwar als Gemisch von 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-1 H- chinolin-2-on. Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentylide n]amino}-1 H- chinolin-2-on (580 mg, 1 ,22 mmol) wird in 5,6 mL Dichlormethan gelöst und bei -10 ⁰ C tropfenweise mit 12,22 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im

Temperaturbereich zwischen -10 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die

Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 m!_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Dichlormethan/ Methanol) werden 17,2 mg (6, 1 1 %) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,98-1 ,12 (9H), 1 ,87 (1 H), 1 ,95-2,15 (2H), 2,36 (1 H), 2,59 (1 H), 2,94 (1 H), 5,04 (1 H), 6,45 (1 H), 6,51-6,74 (4H), 7,34 (1 H), 8,18 (1 H).

Beispiel 111

5-(r(7g2α,4i8)-7-lsopropyl-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trif luormethyl)-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl1amino)-1 H-chinolin-2-on

5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) - hexanal und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-

(trifluormethyl)-pentanal (600 mg, 1 ,8 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (287,4 mg, 1 ,79 mmol) und 2,67 ml_ Essigsäure werden 11 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 554,1 mg (65,1 %) des gewünschten Imins, und zwar als Gemisch von 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2-

methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyl iden]amino}-1 H- chinolin-2-on.

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentylide n]amino}-1 H- chinolin-2-on (554,1 mg, 1 ,16 mmol) wird in 5,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 11 ,68 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und 0 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 30,1 mg (11 ,25%) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,09 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,62 (1 H), 3,24 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,44-6,51 (2H), 6,58 (1 H), 6,60-6,70 (2H), 7,32 (1 H), 8,20 (1 H).

Beispiel 112

(5α6α8/?)-8-Ethyl-3-isopropyl-5-r2-methylchinazolin-5-y lamino1-6- (trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Das Gemisch aus 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4- isopropyl-2-methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-3-methyl-2-[(2- methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4-isopropyl-2-methox yphenyl)-pentan-2- ol (558,2 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 5,1 ml_

Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 11 ,79 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die

Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 30,5 mg (11 ,3%) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,00-1 ,08 (6H), 1 ,70 (1 H), 1 ,91-2,08 (2H), 2,38 (1 H), 2,60 (1 H), 3,29 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 5,12 (1 H), 6,55-6,65 (2H), 6,78 (1 H), 7,13 (1 H), 7,74 (1 H), 9,59 (1 H).

Beispiel 113

5-fr(7α2α4ß)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentylide n]amino}-2H- chinolin-1-on (500,8 mg, 1 ,06 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 1 10 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 4,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 10,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit

100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Nhb-Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 29,1 mg (12%) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,91 (3H), 0,96-1 ,08 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,91-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,60 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,98 (1 H), 6,58 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1 H), 7,32 (1 H), 7,62 (1 H).

Beispiel 114

4-(r(7α2α4/?)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihvdroindol-2-on Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2-

methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentylide n]amino}-1 ,3- dihydroindol-2-on (578,6 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 4-Amino-1 ,3-dihydroindol-2-on, wird in 5,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 12,5 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Nh^-Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 38,6 mg (13,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,90 (3H) ₁ 1 ,03-1 ,1 1 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,83-2,00 (2H), 2,30 (1 H), 2,65 (1 H), 3,19-3,40 (3H, liegen zum Teil unter dem Wassersignal), 4,89 (1 H), 6,29 (1 H), 6,35 (1 H), 6,55 (1 H), 6,69 (1 H), 7,03 (1 H).

Beispiel 115

5-{r(7α.2ct,4/?)-7-lsopropyl-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-i-yliaminol-isochromen-i-on

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentylide n]amino}-

isochromen-1-on (678,4 mg,

1 ,42 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-isochromen-1-on, wird in 6,22 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 14,3 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie am Flashmaster (NH ₂ -Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 9,2 mg (2,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,91 (3H), 0,98-1 ,11 (6H), 1 ,67 (1 H), 1 ,99-2,05 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,97 (1 H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1 H), 7,02 (1 H), 7,31-7,45 (2H), 7,58 (1 H).

Beispiel 116

5-(r(7α2α.4^-7-lsoproDyl-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifl uormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- thfluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-thfluormethyl)pentyliden ]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (680 mg, 1 ,38 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 110

beschriebenen Gemisch der Aldehyde und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 6,8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -10 ⁰ C tropfenweise mit 13,81 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -10 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie inklusive HPLC (verschiedene Phasen, unterschiedliche Laufmittel) werden 31 mg (9,4%) der gewünschten Verbindung und 9,9 mg (3%) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (Charakterisierung erfolgt in Beispiel 117). 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): 5 = 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,10 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,88-2,03 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,92 (1 H), 6,39 (1 H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H).

Beispiel 117

54r(7α2α.4ff)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 116 beschrieben. Erhalten werden 9,9 mg (3%) der gewünschten Verbindung.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,05-1 ,18 (9H), 1 ,91 (1 H), 2,04-2,20 (2H), 2,40 (1 H), 2,67 (1 H), 2,99 (1 H), 4,99 (1 H), 6,50-6,69 (4H) ₁ 7,28 (1 H), 8,20 (1 H).

Beispiel 118

5-M1 a.2a.4a)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on

4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluorme thyl)-hexanal 1g (2,93 mmol) 4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hexa n- 1 ,2-diol (hergestellt in Analogie zu der in Beispiel 110 beschriebenen Sequenz: Acetylierung des entsprechenden Phenols, Friessche Verschiebung der Acetylgruppe, Veretherung des Phenols, Wittig-Umsetzung, En-Reaktion, Reduktion des Esters zum Alkohol) werden in der üblichen Weise mit SO ₃ / Pyridin Komplex umgesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus gesättigter NH ₄ CL- Lösung und Eis gegossen. Es wird dreimal mit Methyl-fert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Sole gewaschen und getrocknet (Na ₂ SO ₄ ). Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Hexan/ Ethylacetat). Erhalten werden 290 mg (29,2%) des gewünschten Aldehyds als Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils als Racemat).

5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on

4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluo rmethyl)-hexanal (290 mg, 0.86 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (137.4 mg, 0.86 mmol) und 3 mL Essigsäure werden zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das

Reaktionsgemisch wird zweimal mit Toluol und Dichlormethan abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 327,8 mg (79,5%) des gewünschten Imins, 5-{[4-(4-

Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)h exyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on als Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils als Racemat). Das im vorigen Abschnitt beschriebene Imin, 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on (327,8 mg (0,68 mmol) wird in 3,2 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 6,82 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ^C C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert. Isoliert werden nach mehrmaliger Chroamtographie (unterschiedliche Systeme, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) 9,3 mg (2,9%) der gewünschten Verbindung (verunreinigt) und 39,2 mg (12,3%) der in der Position 4 epimeren Verbindung (siehe Beispiel 119).

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,85-2,10 (3H), 2,22 (3H), 2,40 (1 H), 3,01 (1 H), 5,08 (1 H), 6,48 (1 H), 6,59 (1 H), 6,68 (1 H), 6,82 (1 H), 7,38 (1 H), 8,19 (1 H).

Beispiel 119

tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on

39,2 mg (12,3%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 118), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiele 119A und 119B

5-M1R,2S.4S)-7-Ch\or-2, 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-αrifluormethvn- 1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1/-/-chinolin-2-on und 5-U(1S.2R,4R)-7- Chlor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2. 3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 /-/-chinolin-2-on

Die in Beispiel 119 aufgeführte Verbindung (104 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 43,2 mg (41 ,5%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 10,5 ^■ 12,7 Minuten) und 40,7 mg (45,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 15,1-18 Minuten). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 120

5-mi a.2a.4a)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1-on (366 mg, 0,76 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H- chinolin-1-on, wird in 3,7 mL Dichlormethan gelöst und bei -40 °C tropfenweise mit 7,62 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 10,5 mg (3%)

der gewünschten Verbindung (ein wenig verunreinigt) und 12,7 mg (3,6%) der in Position 4 epimeren Verbindung (siehe Beispiel 121 ). 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39 (1 H), 3,02 (1 H), 5,03 (1 H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1 H), 7,13 (1 H), 7,38 (1 H), 7,69 (1 H).

Beispiel 121

5-M1 a,2a.4ß)-7-Cb\or-2, 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-2/-/-chinolin-1 -on

12,7 mg (3,6%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 120), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiele 121 A und 121 B

5-(K 1R,2S.4S)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on und tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on

Die in Beispiel 121 aufgeführte racemische Verbindung (64 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 28,1 mg (43,9%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 13,8 -16 Minuten) und

33,3 mg (52%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 16-20 Minuten, enthält noch 13,6% einer Verunreinigung und 1 ,6% des Enantiomers mit der kürzeren Retentionszeit). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiθ! 122

5-(r(rα2α4α)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on (408,6 mg, 0,85 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino- isochromen-1-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 8,5 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 20,7 mg (5,2%) der Titelverbindung (verunreinigt). 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49 (1 H), 3,03 (1 H), 5,03 (1 H), 6,65 (1 H), 6,83 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30-7,45 (2H), 7,58 (1 H).

Beispiel 123

4-(r(7α,2α,4i3)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-( trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 ^-dihydroindol^-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}1 ,3-dihydroindol-2-on (295,8 mg, 0,63 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-1 ,3- dihydroindol-2-on, wird in 3 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 6,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 19,1 mg (6,6%) der Titelverbindung.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,22 (3H), 2,30 (1 H), 3,25-3,43 (3H, die Signale liegen teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,89 (1 H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1 H), 7,05 (1 H).

Beispiel 124

5-(F(7α,2g4/?)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vÏ€amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (628,8 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 1 18 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-8- fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 7,3 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 12,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels zweimal chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 52,8 mg (8,6%) der gewünschten Verbindung.

Beispiele 124A und 124B

5-U(1R.2S.4S)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-ir(7S,2R,4f?)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Die in Beispiel 124 aufgeführte racemische Verbindung (35,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 14,5 mg (41 %) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 9,1 -10,4 Minuten) und

17,5 mg (49,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 10,9-13,2 Minuten). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 125

(5α6α.8^)-3-Chlor-8-ethyl-2-methyl-5-r2-methylchinazoli n-5-ylamino1-6- (trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol

1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4- chlor-3-methyl-2- methoxyphenyl)-hexan-2-ol (353,1 mg, 0,74 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 3,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 7,36 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 34,6 mg (10,1 %) der gewünschten Verbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,95 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,85-2,07 (2H), 2,23 (3H), 2,38 (1 H), 3,35 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 5,09 (1 H), 6,76 (1 H), 6,82 (1 H), 7,18 (1 H), 7,78 (1 H), 9,59 (1 H).

Beispiel 126

5-(r(7α2α4α)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on (367,3 mg (0,74 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7- fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 8 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 7,36 ml_ einer 1 M Lösung von BBr _ß in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 304,9 mg (85,4%), und zwar als Gemisch der gewünschten Verbindung mit der in Position 4 epimeren Verbindung. 100 mg dieses Gemisches werden per HPLC (Kromasil NH ₂ 5μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) getrennt. Dabei werden 28,7 mg (27,3%) der Titelverbindung und 38,7mg (36,9%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Beispiel127) erhalten.

Beispiele 126A und 126B

54r(rR2S.4f?)-7-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-W7S.2R4S)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-arifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

Die in Beispiel 126 aufgeführte racemische Verbindung (17,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 5,3 mg (31 ,2%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 8,8 -1 1 ,5 Minuten) und 5,0 mg (29,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 13,7-15,8 Minuten). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 127

5-(F(rα,2α4ig)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2 -(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 38,7 mg (36,9%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 126), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiele 127A und 127B

5-W7R2S.4S)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(tri fluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-vHamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und

5-fr(7S,2R.4f?)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2- (trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vflamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 27,2 mg der in Beispiel 127 aufgeführten Verbindung werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 7,7 mg (28,3%) des einen Enantiomers

(Retentionszeit: 11 ,2 -14,5 Minuten) und 10,4 mg (38,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 14,5-17,9 Minuten). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 128

5-ff(^α2α.4ct)^-Ethyl-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluo rmethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1-on (366,5 mg, 0,76 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H- chinolin-1-on, wird in 3,7ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei

-40 ⁰ C tropfenweise mit 7,62 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 5,2 mg (1 ,6%) der Titelverbindung erhalten. Die Deschloroverbindung ist während der Synthese des Aldehyds entstanden, wahrscheinlich bei einem der Reduktionsschritte.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40 (1 H), 3,08 (1 H), 5,03 (1 H), 6,68 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,02-7,13 (2H), 7,33 (1 H), 7,65 (1 H).

Beispiel 129

5-(f4-Ethyl-2.5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on

5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on (408,6 mg, 0,85 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino- isochromen-1-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 8,48 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 13,3 mg (3,6%) der Titelverbindung als Stereoisomerengemisch erhalten. Diese Deschloroverbindung ist während der Herstellung des Aldehyds entstanden, wahrscheinlich bei einem der Reduktionsschritte.

Beispiel 130

(5S.6f?.8ffl-8-Ethyl-2.3-difluor-5-r(2-methylchinazolin-5 -yl)aminol- 6-(trifluormethvh-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(triflÏ… ormethyl)hexanal:

Zu 18.6 g (147 mmol) 3-Fluor-2-methylphenol (Lock et al. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55) in 150 ml Dichlormethan und 16.6 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 13.5 ml (155 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 20.6 g Propionsäure-3-fluor-2-methylphenylester. 20.6 g (113 mmol) Propionsäure-3- fluor-2-methylphenylester in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 15.1 g (113 mmol) Aluminiumtrichlorid in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%) gereinigt und man erhält 19 g 1 -(4- Fluor-2-hydroxy-3-methylphenyl)propan-1-on. 7.96 g (43.8 mmol) 1-(4-Fluor-2- hydroxy-3-methylphenyl)-propan-1-on werden in 65 ml Aceton gelöst und es werden 11.3 g Kaliumcarbonat und 4.96 ml (79 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 20Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 16 Stunden weitere 3 g Kaliumcarbonat und 1.5 ml (22 mmol) Methyliodid nachgegeben werden. Das Lösungsmittel wird zu einem großen Teil entfernt, man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7.9 g 1-(4-Fluor-2-methoxy-3- methylphenyl)propan-1-on. 27,3 g (416 mmol) Zinkstaub und 570 mg (2.05 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 211 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 25.4 ml (364 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 0 ⁰ C 49 ml (49 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0 ⁰ C gekühlt. 9.5 g (48 mmol) 1-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)propan-1-on in 28 ml THF zugetropft. Man rührt zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur. Es

wird mit Diethylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 5.7 g 3-Fluor-2-methyl-6-(1-methylenpropyl)anisol. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1 H), 2.47 (qdd, 2H), 3.68 (s, 1 H), 5.02 (ddd, 1 H), 5.14 (ddd,1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H). Zu 5.7 g (29.3 mmol) 3-Fluor-2-methyl-6-(1-methylenpropyl)anisol, 7.7 ml (170 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 15 g Molekularsieb werden bei 0 ⁰ C über 30

Minuten 0.76 g (0.88 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2- yl)propan)(H ₂ O)2]((SbF ₆ )2, in 38 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0°C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-20%). Man erhält 8.7 g (R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. und erhält so 13.9 rohes E/Z-4-(4- Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en- 1 ,2-diol. 4.0 g (11 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester werden in 180 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst and 400 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei 100 bar bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Das eingeengte Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 15%) gereinigt und man erhält 3.7 g (10 mmol) (2F?,4R/S)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäure-eth ylester als Diastereomerengemisch. 3.7 g (10 mmol) (2R,4ft/S)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3- methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäure-ethyl ester werden in 132 ml Diethylether auf -15°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 1.03 g (27.3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei -10 ⁰ C und gibt vorsichtig Ethylacetat und Wasser zu. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat

nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3.4 g rohes 4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal als Gemisch der Diastereomeren.

Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-30%) liefert

1.04 g (2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-

(trifluormethyl)hexanal

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 8.89 (s, 1 H). und 1.13 g (2f?,4S)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ 0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.93 (m,1 H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1 H).

300 mg (0.93 mmol) (2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy- 2-(trifluormethyl)hexanal und 165 mg (1.04 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.56 ml (1.86 mmol) TÏŠtanferf-butylat und 0.11 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 530 mg (2R,4/?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazo lin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 250 mg des reinen Imins, die in 22 ml CH ₂ CI2 gelöst und auf -30°C gekühlt werden. 4.3 ml (4.3 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit

gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) 147 mg Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.50 (d,1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H).

Beispiel 131

5-(r(7S.2R4f?)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-( trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2R,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 149 mg (0.93 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2f?,4R)-4-(4-Fluor- 2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-

(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 210 mg chomatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0-80%) werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 3.6 ml_ (3.6 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an

Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 203 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H).

Beispiel 132

5-(f(7S.2R4f?)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-nnethyl-2-(tr ifluormethyl)-1.2,3.4-

Analog Beispiel 130 werden 271 mg (0.51 mmol) (2R,4F?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 90 mg (0.51 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.32 ml (1.02 mmol) Titantert-butylat zu 7- Fluor-5-{[(2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-h ydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1/-/)-on umgesetzt. 320 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 4.1 ml_ (4.1 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 165 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).

Beispiel 133

5-(r(7S.2R.4R)-4-Ethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-6-methyl-2-( trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2fi,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 165 mg (0.93 mmol) 5- Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.58 ml Titante/f-butylat zu 8-Fluor-5- {[(2R,4fi)-4-(4-fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 280 mg chomatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0-75%) werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 4.6 mL (4.6 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 230 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 134

5-ff(yS,2R4ffl-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-( trifluormethvn-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochinolin-1 (2H)-on

Analog Beispiel 130 werden 200 mg (0.62 mmol) (2R,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 100 mg (0.62 mmol) 5- Aminoisochinolin-1 (2H)-on und 0.39 ml (1.25 mmol) Titante/f-butylat zu 5- {[(2R,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}isochinolin-1 (2H)-on umgesetzt. 460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 7.9 mL (7.9 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50-100%) liefert 223 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.02 (dd. 1 H), 2.08 (s.. 3H). 2.32 (dd. 1 H). 3.31 (m. 1 H). 4.95 (s. 1 H). 6.48 (d. 1 H). 6.82 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H).

Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.58 ml (1.86 mmol) Titante/t-butylat zu {[(2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-1-[(7-fluor -2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30°C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 135 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1 H), 1.87 (ddq, 1 H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.19 (d,1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 9.31 (s, 1 H).

Beispiel 136

(5S,6f?,8f?)-8-Ethyl-3-fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazol in-5-yl)amino1- 2-methyl-6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6- diol

Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 183 mg (1.03 mmol) 5-

Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.58 ml (1.86 mmol) Titantert-butylat zu 5- {[(2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-1-[(8-fluor- 2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 450 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 77 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.88 (t, 3H) ₁ 1.62 (ddq, 1 H), 1.86 (ddq, 1 H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 5.83 (d,1 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.44 (s, 1 H).

Beispiel 137

5-{r(^S,2R4S)-4.6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorm ethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on

4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluor methyl)hexanal:

Zu 615 mg (4 mmol) 2'-Fluor-6-hydroxyacetophenon in Diethylenglycol werden 224 mg (4 mmol) Kaliumhydroxid und 240 mg (4.8 mmol) Hydrazinhydrat gegeben und man erhitzt 3 Stunden auf 160°C. Die Badtemperatur wir anschließend für 3 Stunden auf 210 ⁰ C erhöht wobei das Reaktionsgefäß nun mit einer Destillationbrücke verschlossen wurde. Nach dem abkühlen gießt man in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 600 mg rohes 2-Ethyl-3- fluorphenol. Zu 600 mg (4 mmol) 2-Ethyl-3-fluorphenol in 10 ml Dichlormethan und 0.64 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 0.48 ml (5.5 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang und gibt 20 ml einer 2 M

Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25%) erhält man 580 mg Propionsäure-2-ethyl-3-fluorphenylester. 580 mg (3 mmol) Propionsäure-2-ethyl-3-fluorphenylester in 2 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 0.4 g (3 mmol) Aluminiumtrichlorid in 3 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 3 Stunden lang bei 100 ^c C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%) gereinigt und man erhält 580 mg 1 -(3-Ethyl-4-fluor-2- hydroxyphenyl)propan-1-on. 580 mg (3 mmol) 1-(3-Ethyl-4-fluor-2- hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 4.6 ml Aceton gelöst und es werden 0.77 g (5.4 mmol) Kaliumcarbonat und 0.33 ml (5.4 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden auf 70 ⁰ C erhitzt, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 700 mg 1 -(3-Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)propan-1-on als Rohprodukt. 2.66 g (40 mmol) Zinkstaub und 56 mg (0.2 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 20 ml THF suspendiert und bei 0°C werden 2.5 ml (35 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 0 ⁰ C 4.7 ml (4.7 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0°C gekühlt. 700 mg (3.3 mmol) 1-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 3 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine

Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und

entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselge! (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 650 mg 2- ethyl-3-fluor-6-(1-methylenpropyl)anisol. Zu 650 mg (3,2 mmol) 2-Ethyl-3-fluor-6- (i-methylenpropyl)anisol, 1 ,3 ml (9,6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 2 g Molekularsieb werden bei O ⁰ C über 30 Minuten 23 mg (0.026 mmol) [Cu(R ₁ R)-

2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2-yl)propan)(H ₂ O)2]((SbF ₆ )2, in 85 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0 ⁰ C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%). Man erhält 600 mg (R)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hex-4-ensäureeth ylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 200 mg (0.53 mmol) E/Z-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormet hyl)-hex-4- ensäureethylester werden in 8 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und es werden portionsweise 40 mg (1.06 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether, 25%) (2R,4E/Z}-4-(3- Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2hydroxy-2-(trifluormethyl)he x-4-enal. 102 mg (2R4E/Z)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2hydroxy-2-(tri fluormethyl)hex-4- enal werden in 5 ml Trifluorethanol gelöst and 50 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16.1 88 mg rohes (2/?,4f?/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal als Gemisch der Diastereomeren. 45 mg (0.13 mmol) (2R,4R/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 21.4 mg (0.13 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.56 ml (1.86 mmol) TÏŠtanterf-butylat und 0.11 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die

Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 80 mg (5-{[(2R,4/?/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydro xy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 4.4 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -30 ⁰ C gekühlt . 1.5 ml (1.5 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / /so-Propanol 16%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH ₂ F ₂₅₄ , Ethylacetat / Triethylamin, 2%) liefern 8 mg der Titelverbindung und 6 mg des entsprechenden 8f?-Diastereomeren.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.47 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H).

Beispiel 138

54rπS,2R4ffl-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(triflu ormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)chinolin-2(1 /-/)-on

6 mg des gewünschten Produktes werden wie in Beispiel 137 beschrieben nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Aminphase erhalten.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.00 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H).

Beispiel 139

54r(^S.2R4S)-4.6-Diethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-2-αrifluo rmethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluorchinolin-2(1 hD-on

Analog Beispiel 137 werden 45 mg (0.13 mmol) (2R,4f?/S)-4-(3Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 23 mg (0.13 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.09 ml (0.27 mmol) TÏŠtante/f-butylat zu 5- {[(2R,4R/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2 -

(trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluorchinolin-2(1/-/)- on umgesetzt. 80 mg

rohes Imin werden analog Beispiel 137 bei -30 ⁰ C mit 1.3 ml_ (1.3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zyklisiert. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / /so-Propanol 16%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH ₂ F ₂ S ₄ , Ethylacetat / Triethylamin, 2%) liefern 7 mg der Titelverbindung und 5 mg des entsprechenden (8/?j-Diastereomeren.

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CD ₃ OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.38 (d, 2H), 6.40 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H).

Beispiel 140

5-(r(^S.2R4f?)-4.6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluor methyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vHamino)-7-fluorchinolin-2(1 H)-on

5 mg des gewünschten Produktes werden wie in Beispiel 139 beschrieben nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Aminphase erhalten. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).

Beispiel 141

54r(7α,2α4α)-4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormeth yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 /-/-chinolin-2-on

4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex anal 2,28 (7,12 mmol) eines Gemisches aus 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol und 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-1 ,2-diol (hergestellt in Analogie zu der in Beispiel 110 beschriebenen Sequenz: Acetylierung des entsprechenden Phenols, Friessche Verschiebung der Acetylgruppe, Veretherung des Phenols, Wittig-Umsetzung, En-Reaktion, Reduktion des Esters zum Alkohol) werden in der üblichen Weise mit SO ₃ / Pyridin Komplex (3,4 g, 21 ,35 mmol) umgesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus gesättigter NH ₄ CL- Lösung und Eis gegossen. Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ). Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Hexan/ Ethylacetat). Erhalten werden 2,07 g (91 ,4%) eines Gemischs der beiden Aldehyde.

5-{l4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)hexyliden]amino}- 1H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hexanal und 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluorme thyl)- pentanal (690 mg, 2,16 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (347,2 mg, 2,17 mmol)

und 3 ml_ Essigsäure werden zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Toluol und Dichlormethan abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 709,7 mg (71 ,1 %) eines Gemisches der beiden Imine.

Das im vorigen Abschnitt beschriebene Gemisch aus 5-{[4-(3-Ethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on (709,7 mg, 1 ,54 mmol) wird in 7,1 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 15,41 mL einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 °C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel Wasser/ Methanol) in die

Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 83,6 mg (33,6%) der Titelverbindung. Es wird ein weiteres Gemisch erhalten, das aus dem in der Position 4 epimeren Ethylderivat und einem weiteren 3,4 Dimethylderivat besteht. Das epimere Ethylderivat wird in Beispiel 142 beschrieben.

Beispiele 141A und 141B

5-(r^R2S,4RJ^,6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 .2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino>-1 /-/-chinolin-2-on und 5-{\(1S.2R.4S)-4.6- Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4-tetrahvdron aphthalin-1-yllamino|- 1/-/-chinolin-2-on

66,4 mg des in Beispiel 141 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren

getrennt. Es werden 32,4 mg (48,5%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 8,6-9,8 Minuten) und 32,4 mg (48.5%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 11 ,3 -12,8 Minuten) isoliert. über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 142

5-(rπα.2α.4i8)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorme thvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminol-i H-chinolin-2-on

Das in Beispiel 141 beschriebene Gemisch (160 mg) aus dem epimeren Ethyl- und dem 3,4-Dimethylderivat wird per HPLC getrennt (Kromasil 18 5μ, Laufmittel Wasser/ Acetonitril). erhalten werden 75,8 mg (47,4%) der Titelverbindung und 65,9 mg (41 ,2%) des entsprechenden 3,4- Dimethyltetrahydronaphthalinderivats.

Beispiele 142A und 142B

5-fr(7R2S.4S)-4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl )-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 /-/-chinolin-2-on und 5-(r(fS.2R4R)-4.6-

Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvd ronaphthalin-1-yllamino)-

1 /-/-chinolin-2-on

53,9 mg des in Beispiel 142 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler

HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 29 mg (> 50%) des einen Enantiomers (Retentionszeit

10,6-12,2 Minuten) und 28 mg

(> 50%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 13,5 -15,7 Minuten) isoliert.

über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 143

5-(r(tα.2α,4α)-4,6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluorme thvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 5-{[4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Ethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (721 ,6 mg, 1 ,5 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 142 beschriebenen Gemisch der beiden Aldehyde und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin- 2-on, wird in 7,2 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 15,1 mL einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 98,9 mg (36,2%) der Titelverbindung. Es wird ein weiteres Gemisch erhalten, das aus dem in der Position 4 epimeren Ethylderivat und einem weiteren 3,4 Dimethylderivat besteht. Das epimere Ethylderivat wird in Beispiel 145 beschrieben.

Beispiele 143A und 143B

5-ff^R.2S.4R)- 4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on und 5-U(1S,2R,4S)- 4,6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino>-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

81 ,4 mg des in Beispiel 143 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 40 mg (49,4%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 9,4- 10,8 Minuten) und 40 mg (49,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 13,3 -15,8 Minuten) isoliert. über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 144

5-(r(7α,2α4i3)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormet hvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 143 beschriebene Gemisch (200 mg) aus dem epimeren Ethyl- und dem 3,4-Dimethylderivat wird per HPLC getrennt (Kromasil 18 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril). Erhalten werden 72,7 mg (36%) der Titelverbindung.

Beispiele 144A und 144B

5-(r^R2S,4S)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl) -1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on und 5-i\(1S,2R,4R)-

4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetr ahvdronaphthalin-1 - yllamino)-8-fluor-1H-chinolin-2-on

59 mg des in Beispiel 144 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 26 mg (44,1 %) des einen Enantiomers (Retentionszeit 7,8- 8,8 Minuten) und 26 mg

(44,1 %) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 16,5 -18 Minuten) isoliert. über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 145

(5α.6αβα)-2.8-Diethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)ami no1-6-(trifluormethyl)- 5,6,7, 8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3- ethyl-2- methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)- methyl-]-4-(3-ethyl-2-methoxyphenyl)-3-methyl-pentan-2-ol (525,5 mg, 1 ,14 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 142 beschriebenen Gemisch der beiden Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 5,3 mL Dichlormethan gelöst und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 11 ,43 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 14,7 mg (2,9%) der gewünschten Verbindung erhalten.

Beispiele 145A und 145B

(5R.6S.8R)-2,8-Diethyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6 -(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol und

(5S,6R.8S)-2.8-Diethyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6 -(trifluormethyl)-

5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol

14 mg des in Beispiel 145 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler

HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 3,3 mg (23,6%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 13-

14,5 Minuten) und 2,9 mg

(20,7%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 20,7 -23,8 Minuten) isoliert.

über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 146

5-(r(^α2α4)3)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluor methvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-1 H- chinolin-2-on (448,7 mg, 0,96 mmol), hergestellt aus der Reaktion des Gemischs der entsprechenden Aldehyde mit 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 4,5 imL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 9,6 mL einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach vier Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 °C und Raumtemperatur ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf

eine Mischung aus gesättigter NaHCθ ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Methanol) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 7 mg (3,2%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,84 (3H), 1 ,60 (1 H), 1 ,80-1 ,91 (2H), 2,29 (1 H), 3,20 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,90 (1 H), 6,38 (1 H), 6,43 (1 H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1 H), 8,12 (1 H).

Beispiel 147

54r(^α.2α.4i3)-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluo rmethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

Das Gemisch aus 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (467,6 mg, 0,96 mmol), hergestellt aus der Reaktion des Gemischs der entsprechenden Aldehyde mit 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4,8 mL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 9,6 mL einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach vier Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 ⁰ C und Raumtemperatur ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal

mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels Chromatographien (NH ₂ Flash, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 9,7 mg (4,3%) der Titelverbindung.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,00 (2H), 2,34 (1 H), 3,27 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,91 (1 H), 6,37 (1 H), 6,55 (1 H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1 H), 8,18 (1 H).

Beispiel 148

5-(r(^S,2R,4ffl-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-7-fluor-2-( trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on

4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluor methyl)hexanal:

Zu 21.5 g (146.7 mmol) 2-Chlor-3-fluorphenol (R. Sanz et al. J. Org. Chem.

2005, 70, 6548-51) in 97 ml Dichlormethan und 16.5 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 14 ml (161 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 16 Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 27.1 g Propionsäure-2-chlor-3-fluorphenylester. 30.1 g (133.7 mmol) Propionsäure-2-chlor-3-fluorphenylester in 42 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 19.6 g (133 mmol) Aluminiumtrichlorid in 42 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 18 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung

von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%) gereinigt und man erhält 22.8 g 1-(3-Chlor-4-fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 22.8 g (112 mmol) 1-(3-Chlor-4-fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 170 ml Aceton gelöst und es werden 28.4 g (205 mmol) Kaliumcarbonat und 12.3 ml (198 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 24.4 g 1 -(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)propan-1-on. 63,3 g (969 mmol) Zinkstaub und 1.33 g (4.77 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 490 ml THF suspendiert und bei 0 ⁰ C werden 59 ml (846 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 0 ⁰ C 113 ml 113 mmol) einer 1 M Titan(IV)- chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0 ⁰ C gekühlt. 124.4 g (113 mmol) 1-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 65 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das

Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 12.7 g 2-Chlor-3-fluor -6-(1 -methylenpropyl)anisol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s,1 H), 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H),.

Zu 2 g (9.3 mmol) 2-Chlor-3-fluor -6-(1-methylenpropyl)anisol, 2.46 ml (18.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 5 g Molekularsieb werden bei 0 ⁰ C über 30 Minuten 440 mg (0.5 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2-

yl)propan)(H ₂ O) ₂ ]((SbF ₆ )2> in 12 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0°C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20%). Man erhält 1.04 g (R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem

Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 1.14g (1.09 mmol) (S)-(S)-(3,5-Me-4- MeOPh)2PPhFc-CH(CH ₃ )-P(3,5-CF ₃ Ph) ₂ und 389 mg (104 mmol) [Rh(nbd) ₂ ]BF ₄ werden unter Argon in 60 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und 10 Minuten gerührt. Die so hergestellte Katalysatorlösung und eine Lösung von 10 g (26 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester in 340 ml entgastem 2,2,2- Trifluorethanol werden unter Argon in einen Stahlautoklaven überführt und über 20 Stunden bei 80 ⁰ C einem Wasserstoffdruck von 80 bar ausgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%) aufgereinigt. Man erhält 9.2 g 4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hexansäureethylester. 9.2 g (24 mmol) 4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexansäureethyle ster werden in 315 ml Diethylether auf -10°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 2.46 g (38 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden wobei sich die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt, man gibt 5 ml Ethylacetat zu und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und Eis. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-30%) 1.3 g (2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H).

und 2.3 g (2R,4R/S)-4-(,4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal

300 mg (0.88 mmol) (2R, 4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 140 mg (0.88 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 19 ml Toluol gelöst und 0.55 ml (1.75 mmol) Titante/f-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°C, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 539 mg (5-{[(2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2 - (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 44 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -30 ⁰ C gekühlt. 8.9 ml (8.9 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetaat 0- 100%) liefern 134 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 149

5-(r(fS.2R4R)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-7-fluor-2-(tr ifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 148 werden 173 mg (0.51 mmol) (2R,4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 90 mg (0.51 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.32 ml Titanterf-butylat zu 5-{[(2R,4R)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)hexyliden]amino}- 7-fluorchinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 270 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -30 ⁰ C mit 7.6 mL (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) liefert 26 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).

Beispiel 150

5-(r(7S.2R.4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-7-fluor-2-( trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 148 werden 300 mg (0.88 mmol) (2R, 4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 156 mg (0.88 mmol) 5- Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.55 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2R,4R)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormeth yl)hexyliden]amino}- 8-fluorchinolin-2(1 /-/)-on umgesetzt. 480 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -30 ⁰ C mit 7.6 mL (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum

gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) liefert 119 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H).

Beispiel 151

(5S,6R8/?)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-5-r(2-methylchinazolin -5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

Analog Beispiel 48 werden 100 mg (0.29 mmol) (2f?,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 52 mg (0.33 mmol) 5- Aminochinazolinn und 0.27 ml Titan tert-butylat zu 5-{[(2f?,4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor- 2-methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifl uormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 130 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -3O ⁰ C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 19 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H).

BeispieM52

(SS.βR.Sffl^-Chlor-S-ethvI-S-fluor-δ-rfZ-fluor^-methvIc hinazolin-δ-vnaminol- 6-(trifluormethvπ-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

Analog Beispiel 148 werden 300 mg (0.88 mmol (2f?,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 172 mg (0.97 mmol) 5- Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.55 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2R,4f?)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinaz olin-5-yl)imino]-2- (trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 450 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -30 ⁰ C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 56 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H).

Beispiel 153

5-(rf ^α.2α.4i8)-7-Fluor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-ftrifluormethvÏ €-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) hexyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (163,1 mg, 0,35 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 148 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 3,5 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -20 ⁰ C tropfenweise mit 3,5 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und + 10 ⁰ C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 12,6 mg (8%) der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,93 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,89-2,06 (2H), 2,35 (1 H), 3,25 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,96 (1 H), 6,22 (1 H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1 H).

Beispiel 154

5-(r(5S.6R8f?)-8-Ethyl-3-fluor-1.6-dihvdroxy-6-(trifluorm ethyl)-5.6.7.8- tetrahydronaphthalin-5-yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on

Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 150 isoliert.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.34 (dd, 1 H), 6.44 (m, 2H), 6.54 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 155

5-{\(1 a,2a.4ß)-7-F\uor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) pentyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (241 mg, 0,53 mmol), hergestellt aus dem auf übliche Weise synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 3 mL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 5,31 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 82,4 g (35,2%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,45 (3H), 1 ,91 (1 H), 2,47 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,11 (1 H), 6,33-6,52 (5H), 8,18 (1 H).

Beispiel 156

5-fr(7α2α4i8)-7-Fluor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluo rmethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) pentyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (481 ,6 mg, 1 ,06 mmol), hergestellt aus dem auf übliche Weise synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 5 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 10,6 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 196,7 g (42,1 %) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,39 (3H), 1 ,82 (1 H), 2,39 (1 H), 3,30 (1 H ₁ das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,01 (1 H), 6,38-6,50 (3H), 6,53 (1 H), 7,19 (1 H), 8,17 (1 H).

Beispiel 157

5-UI1 a.2a.4ß)-7-Brom-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)h exyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (530 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 10 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 °C tropfenweise mit 10,4 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 ⁰ C und 0 ⁰ C, eine Stunde zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCC> ₃ - Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 ml_) und Sole (einmal 40 ml_) gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 216,6 g (42%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,89-2,02 (2H), 2,35 (1 H), 3,26 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,98 (1 H), 6,45 (1 H), 6,49 (1 H), 6,69 (1 H), 6,87 (2H), 7,33 (1 H) ₁ 8,19 (1 H).

Beispiel 158

5-(r(rα2α4i8)-7-Brom-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormeth yl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)h exyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (500 mg, 0,94 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2- on, wird in 9,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 9,45 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 ⁰ C und

0 ⁰ C, eine Stunde zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat (100 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 ml_) und Sole (einmal 40 ml_) gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 171 ,7 g (35,3%) der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 158A und 158B

5-WrR2S.4S)-7-Brom-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-U(1S.2RλR)-7- Brom-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahvdronaphthalin-1 - yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on

Das in Beispiel 158 beschriebene Racemat wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 85,2 mg des (+)-Enantiomers ([α]o = +93,7°, MeOH) und 79 mg des (-)-Enantiomers ([α] _D = -95,9°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 159

tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on

5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)h exyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (550 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2- on, wird in 10 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 10,4 mL einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 ⁰ C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 °C und 0 ⁰ C, eine Stunde zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 mL Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 mL) und Sole (einmal 40 mL) gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH ₂ Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 209,4 g (39,1 %) der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,86-2,01 (2H), 2,33 (1 H), 3,25 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,92 (1 H), 6,36 (1 H), 6,53 (1 H), 6,86 (2H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H).

Beispiel 160

54r(yα,2α.4α)-6-Fluor-2.7-dihvdroxy-4-methyl-2-(triflu ormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminoH /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) pentyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (160 mg, 0,37 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden

Aldehyd und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 3,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 °C tropfenweise mit 3,7 ml_ einer 1 M Lösung von BBr ₃ in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren zwischen -20 und +5 ⁰ C wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCOH-ösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 100 mL Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Isolute NH ₂ , Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Diastereomerengemisch (145 mg) erhalten, das über HPLC (Kromasil C18, 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Methanol) in die reinen Diastereomeren getrennt wird. Es werden 55,3 mg (35,7%) der Titelverbindung erhalten und 89,4 mg (57,7%) der in Position 4 epimeren Verbindung, die in Beispiel 162 beschrieben wird.

1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,32 (3H), 1 ,80 (1 H), 2,18 (1 H), 3,09 (1 H), 5,28 (1 H), 6,10 (1 H), 6,25 (1 H), 6,39 (1 H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1 H), 7,10 (1 H), 7,28 (1 H), 8,18 (1 H), 9,57 (1 H), 11 ,53 (1 H).

Beispiel 161

5-fr(7α2α4i3)-6-Fluor-2.7-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluo rmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 /-/-chinolin-2-on

Nach Diastereomerentrennung, beschrieben in Beispiel 160, werden 89,4 mg (57,7%) der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,39 (3H), 1 ,59 (1 H), 2,39 (1 H), 2,93 (1 H), 4,90 (1 H), 6,10 (1 H), 6,12 (1 H), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1 H), 6,80 (1 H), 7,06 (1 H), 7,22 (1 H), 8,23 (1 H), 9,52 (1 H), 11 ,58 (1 H).

Beispiel 162

(trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(7α,2α,4/?)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on, beschrieben in den

Beispielen 92A und 92B, (16,7 mg, 0,037 mmol), Natriumcyanid (3,6 mg, 0,074 mmol) und Nickel(l)bromid

(8,17 mg, 0,037 mmol) werden in 0,33 ml_ N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 ⁰ C

umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 7,7 mg (47,7%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2225 cm ^"1 .

Beispiel 163

^5«,6α,8j3)-8-Ethyl-1.6-dihvdroxy-5-(8-fluor-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-5- ylamino)-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-c arbonitril 5-{[(7α,2α,4)S;-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluorm ethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1/-/-chinolin-2-on, beschrieben in den Beispielen 94A und 94B, (13,8 mg, 0,029 mmol), Natriumcyanid (2,87 mg, 0,059 mmol) und Nickel(l)bromid (6,4 mg, 0,029 mmol) werden in 0,26 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 ⁰ C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 10,8 mg (79,9%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2230 cm ^"1 .

Beispiel 164

f5α.6αg/?)-β-Ethyl-1.6-dihvdrc»xy-5-r(1 -oxo-1.2-dihvdroisochinolin-5-yl)aminol-6-

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitr il 5-{[(1 a,2a,4ß)-6-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2H-chinolin-1-on, beschrieben in den

Beispielen 96A und 96B, (34,8 mg, 0,077 mmol), Natriumcyanid (7,53 mg, 0,15 mmol) und Nickel(l)bromid

(16,8 mg, 0,077 mmol) werden in 0,68 mL N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 ⁰ C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt.

Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 18,8 mg (55,2%) der gewünschten Verbindung.

IR (Diamant): 2230 cm ^"1 .

Beispiel 165

( ^r 5α.6α.8«)-8-Methyl-1.6-dihvdroxy-5-(2-oxo-2,3-dihvdro-1 H-indol-4-ylaminoV6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-2-carbonitril 4-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on (70 mg, 0, 16 mmol),

beschrieben in den Beispielen 89A und 89B, und zwar eine Fraktion, die beide Diastereomere als Racemat enthält, Natriumcyanid (16,1 mg, 0,33 mmol) und Nickel(l)bromid (35,8 mg, 0,16 mmol) werden in 1 ,45 ml_ N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 ⁰ C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf ml_ Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei ml_ Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 ml_ Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 ml_) und einmal mit Sole (10 ml_) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 15,9 mg (23,2%) der Titelverbindung und 9,1 mg (13,3%) der in Position 8 epimeren Verbindung, die in Beispiel 167 charakterisiert wird. IR (Diamant): 2225 cm ^"1 .

Beispiel 166

r5α6α,βj3)-1 ,6-Dihvdroxy-8-methyl-5-r(2-oxo-2.3-dihvdro-1 /-/-indol-4-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 9,1 mg der Titelverbindung werden nach Reaktion und Chromatographie, beschrieben in Beispiel 166, erhalten. IR (KBr): 2225 cm ¹ .

Beispiel 167

f5α6α,8α)-5-(8-Fluor-2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5-ylamino)-1 ,6-dihvdroxy-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-car bonitril 5-{[(1 a,2a,4ß)S-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (30,5 mg, 0,067 mmol), beschrieben in den Beispielen 83A und 83B, Natriumcyanid (6,54 mg, 0,13 mmol) und Nickel(l)brόmid (14,6 mg, 0,067 mmol) werden in 0,59 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle in der üblichen, schon mehrfach beschriebenen Weise umgesetzt. Nach Aufarbeiten und Chromatographie werden 16,5 mg (55,2%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2225 cm ^"1 .

Beispiel 168

(5o!,6α, ^β ^)-5-f(8-Fluor-2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5-yl)amino1-1 ,6-dihvdroxy-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-car bonitril 5-{[(1 a,2a,4ß)-Q-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, beschrieben in den Beispielen 84A und 84B, (21 ,4 mg, 0,047 mmol), Natriumcyanid (4,6 mg, 0,094 mmol) und Nickel(l)bromid (10,2 mg, 0,047 mmol) werden in 0,41 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 ⁰ C umgesetzt. Nach der schon mehrfach

beschriebenen Aufarbeitung und Chromatographie unter identischen Bedingungen werden 15,4 mg (73,5%) der gewünschten Verbindung isoliert. IR (Diamant): 2230 cm ^"1 .

Beispiel 169

5-(r(5S,6R,8R)-8-Ethyl-1 ,6-dihvdroxy-3-fluor-5-r(2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5- yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- carbonitril

20 mg (0.04 mmol) 5-{[(5S,6tf,8/?)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-1 ,6-dihydroxy-2-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}chi nolin-2(1 H)-on 4.2 mg (0.08 mmol) Natriumcyanid und 9.3 mg (0.04 mmol) Nickel(ll)bromid werden in 1.4 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon über 20 min mit Mikrowellen bestrahlt (CEM Discover® , max. Temperatur 200 ⁰ C, Energie 120 W, max. Druck 20 bar). Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat und wasser verdünnt und kräftig gerührt. Man trennt die Phasen und wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels liefert präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH ₂ F _2S4 , Ethylacetat / Methanol / Triethylamin 15 : 3 : 1) 7 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

15 mg (0.03 mmol) S^^SS.βR.δR^-Chlor-δ-ethyl-S-fluor-i .θ-dihydroxy^-e-

(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-5-yl]amino} -8-fluorchinolin-2(7/-/)-on

3.0 mg (0.06 mmol) Natriumcyanid und 6.7 mg (0.03 mmol) Nickel(ll)bromid werden in 1 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon über 20 min mit Mikrowellen bestrahlt (CEM Dicover®, max. Temperatur 200 ⁰ C, Energie 120 W, max. Druck 20 bar). Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und kräftig gerührt. Man trennt die Phasen und wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels liefert präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) 8 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 171

5-(r(f α.2α,4α)-2,5-Dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on

5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyl iden]amino}-7-fluor- 1 H-chinolin-2-on (670 mg, 1 ,49 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2-

hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (synthetisiert in Analogie zu dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren) und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 14,9 mi_ Dichiormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 14,87 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichiormethan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei -40 ⁰ C, einstündigem Rühren zwischen -40 und -20 ⁰ C einstündigem Rühren zwischen -20 und -10 ⁰ C, einstündigem Rühren zwischen -10 ⁰ C und Raumtemperatur werden 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichiormethan/ Methanol) werden 97,4 mg der Titelverbindung und 178,4 mg des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 172) erhalten (jeweils als Racemat). Desweiteren wird eine leicht verunreinigte Fraktion der Titelverbindung erhalten (118,6 mg). 1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,89 (1 H), 2,02-2,13 (2H), 2,39 (1 H), 3,00 (1 H), 5,07 (1 H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1 H), 8,13 (1 H).

Beispiel 172

5-(f(y«,2α,4ig)-2.5-Dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl )-r2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Es werden 178,4 mg der im Titel beschriebenen Verbindung isoliert, deren Herstellung im Beipiel 171 beschrieben worden ist.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,93 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,92-2,05 (2H) ₁ 2,37 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,22 (1 H), 6,37 (1 H), 6,42 (1 H), 6,69 (2H), 6,95 (1 H), 8,12 (1 H).

Beispiel 173

5-(r(7«.2α4i8)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vÏ€amino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-7-fluor- 1 H-chinolin-2-on (290 mg, 0,66 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on nach dem Titanatverfahren, wird in 6,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 6,65 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach der in Beispiel 172 beschriebenen Reaktionsdurchführung (Temperaturprogramm) und Aufarbeitung wird der Rückstand mehrfach chromatographiert (Flashmaster NH ₂ Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Es werden 37,8 mg (13,5%) der Titelverbindung und 79,3 mg (28,3%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 175) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 173A und 173B

5-(r(7R2S,4R)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-miS.2R.4S)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 173 beschriebene Diastereomer (69,5 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 13,9 mg (20%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -46,6°,

MeOH) und 14,1 mg (20,3%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +46,9°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 174

_w

5-(r(7α2α,4i3)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl )-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)7-fluor-1 H-chinolin-2-on 79,3 mg (28,3%) der Titelverbindung werden durch die in Beispiel 174 beschriebene Reaktion erhalten. 0

Beispiele 174A und 174B

5-fr(^R2S.4S)-2.5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2. 3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5 5-(f(yS.2R4f?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 174 beschriebene Diastereomer (67,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 33,1 mg (49,1 %) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +39,9°, 0 MeOH) und 27,2 mg (40,4%) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -48,7°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 175

5-(r(7α2ct,4a)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluornnethyl)-1 .2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (455 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on nach dem Eisessigverfahren, wird in 10,4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 10,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach der in Beispiel 172 beschriebenen Reaktionsdurchführung (Temperaturprogramm) und Aufarbeitung wird der Rückstand mehrfach chromatographiert (Flashmaster NH ₂ Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Es werden 88,3 mg (20,1 %) der Titelverbindung und 223,1 mg (50,7%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 177) erhalten (jeweils als Racemat).

Beispiele 175A und 175B

5-(r(7R.2S,4f?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino>-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-miS.2R,4S)-2, 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 176 beschriebene Diastereomer (71 ,8 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 35,5 mg (49,4%) des (-)-Enantiomers ([α]o = -27,2°, MeOH) und 35,6 mg (49,6%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +26,5°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 176

5-(f(yα2α.4^-2.5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 223,1 mg (50,7%) der Titelverbindung werden durch die in Beispiel 176 beschriebene Reaktion erhalten.

Beispiele 176A und 176B

5-W^R 2S, 4S)-2, 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-ff( 1S.2R.4/?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 177 beschriebene Diastereomer (192,7 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 97,9 mg (50,8%) des (+)-Enantiomers ([α] _D = +74,6°, MeOH) und 104,1 mg (54,1 %) des (-)-Enantiomers ([α] _D = -78,6°, MeOH). über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.

Beispiel 177

5-(f()α2α,4α)-4-Ethyl-2.5-dihvclroxy-2-(trifluormethyl )-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-6-fluor-1 H-chinolin-2-on

5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden ]amino}-6-fluor-1 H- chinolin-2-on (271 mg, 0,6 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (synthetisiert in Analogie zu dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren) und 5-Amino-6-fluor-1 H-chinolin-2-on nach der modifizierten Titanatmethode (Zusatz von Eisessig und Dioxan), wird in 6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 ⁰ C tropfenweise mit 6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei -40 ⁰ C, einstündigem Rühren zwischen -40 und -20 ⁰ C einstündigem Rühren zwischen -20 und -10 ⁰ C, einstündigem Rühren zwischen -10 ⁰ C und Raumtemperatur werden 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 20 mL) und einmal mit Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 28,6 mg (10,9%) der Titelverbindung und 59,8 mg (22,8%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 178) erhalten (jeweils als Racemat).

1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,04 (3H) ₁ 1 ,88 (1 H), 2,05 (1 H), 2,23 (1 H), 2,43 (1 H), 5,18 (1 H), 5,55 (1H), 6,19 (1H), 6,42 (1H), 6,62-6,80 (2H), 6,85 (1 H), 6,99 (1 H), 7,28 (1 H), 8,19 (1 H), 9,44 (1 H), 11 ,65 (1 H).

BeispieM78

5-(r(7α2α.4ff)-4-Ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl) -1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-6-fluor-1 H-chinolin-2-on

Es werden 59,8 mg (22,8%) der Titelverbindung (beschrieben in Beispiel 177) erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,89 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,82-1 ,99 (2H), 2,30

(1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,30

(1 H), 6,49 (1 H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 8,15 (1 H).

Beispiel 179

5-(r(rα2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2 -(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on

Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-1 H- chinolin-2-on (676,4 mg, 1 ,46 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und

5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 7 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 7,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei

Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach zweimaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 23,1 mg (7,1 %) der Titelverbindung (enthält noch 11 % eines Dimethylderivats) und 30,1 mg (9,2%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 180) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,98-2,13 (5H), 2,35 (1 H), 2,98 (1 H), 5,02 (1 H), 6,45 (1 H), 6,50-6,70 (3H), 7,34 (1 H), 8,19 (1 H).

Beispiel 180

5-U(7α2α4ff)-4-Ethyl-6-fluor-2, 5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on

30,1 mg (9,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 180 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,71 (1 H), 1 ,89-2,00 (2H), 2,08 (1 H), 2,32 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem

Lösungsmittelsignal), 4,93 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1 H), 6,65 (1 H), 7,32 (1 H),

8,18 (1 H).

Beispiel 181

54r(yα2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2- (trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4- methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-

(trifluormethyl)pentyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on (307,5 mg, 0,64 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5- Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 6,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 °C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach zweimaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 20 mg (13,4%) der Titelverbindung (enthält noch ein Diastereomer der Dimethylverbindung) und 38,3 mg (25,7%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (enthält noch ein Diastereomer der Dimethylverbindung; Charakterisierung in Beispiel 182) erhalten (jeweils als Racemat).

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,20 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,05 (1 H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1 H), 8,18 (1 H).

Beispiel 182

5-ff(yα2α,4i3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2 -(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

38,3 mg (25,7%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 181 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,95-2,05 (2H), 2,18

(3H), 2,40 (1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem

Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,29 (1 H), 6,42 (1 H), 6,48 (1 H), 6,60 (1 H), 8,19

(1 H).

Beispiel 183

5-fr(7α2α4α)-4-Ethyl-6-fluor-2. 5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-

(trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4- methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-

(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (867,4 mg, 1 ,8 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-8-

fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 9 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 18 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 °C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 10,7 mg (2,5%) der Titelverbindung und 18,8 mg (4,5%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 184) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,19 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,00 (1 H), 6,51-6,68 (3H), 7,25 (1 H), 8,21 (1 H).

Beispiel 184

5-{[(fg2α,4i8)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-7-methyl-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

18,8 mg (4,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 183 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,93-2,05 (2H), 2,12

(3H), 2,39 (1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,95 (1 H), 6,40 (1 H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1 H), 8,20 (1 H).

Beispiel 185

5-(r(fα.2α.4ct)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl- 2-(trifluormethvn-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-2/-/-chinolin-1 -on

Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-2H- chinolin-1-on (845,2 mg, 1 ,84 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 9 ml_

Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 9,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 66,5 mg (16,2%) der Titelverbindung und 51 ,4 mg (12,5%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 186) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,06 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,99-2,1 1 (5H), 2,36 (1 H), 3,01 (1 H), 5,00 (1 H), 6,54 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H).

Beispiel 186

5-(r(7α2α,4i8)-4-Ethyl-6-Fluor-2.5-dihvdroxy-7-methyl-2 -(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on

51 ,4 mg (12,5%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 185 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,72 (1 H) ₁ 1 ,89-2,00 (2H), 2,07

(3H), 2,32 (1 H), 3,31 (1 H), 4,93 (1 H), 6,56 (1 H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,13 (1 H),

7,32 (1 H), 7,62 (1 H).

Beispiel 187

(5α.6αβjg)-8-Ethyl-2-fluor-3-methyl-5-r(2-methylchinaz olin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Das Gemisch aus 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3- fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-3-methyl-2-[(2- methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3-fluor-4-methyl-2-m ethoxyphenyl)- pentan-2-ol (536,4 mg, 1 ,16 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 7 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 11 ,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal

mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 4,1 mg (1 ,6%) der Titelverbindung als Racemat erhalten (verunreinigt mit der entsprechenden Dimethylverbindung).

1 H-NMR (300 MHz ₁ CD ₃ OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,80 (1 H), 1 ,95-2,10 (2H), 2,11 (3H), 2,42 (1 H), 2,83 (3H), 3,39 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,15 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81 (1 H), 7,20 (1 H), 7,80 (1 H), 9,62 (1 H).

Beispiel 188

(5S,6R8f?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(2-methyl-1-oxychinolin-5- yl)aminol- 6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

Zu 91 mg (0.2 mmol) (5S,6f?,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methyl-chinolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol in 20 ml Dichlormethan werden 85 mg (0.49 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure gegeben. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und gibt gesättigte NaHCO ₃

Lösung zu. Nach 15 Minuten verünnt man mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormetan, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%, dann Ethylacetat / Aceton 25%) liefert 51 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H).

Beispiel 189

5-(r(7α2α.4«)-4-Ethyl-2.5-dihvdroxy-6.7-dimethyl-2-(tr ifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminol-i /-/-chinolin-2-on

Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-1 H- chinolin-2-on (543,5 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 7 ml_

Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 11 ,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlomnethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (200 ml_) gegossen. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat (je 150 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml_ Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 7,6 mg (1 ,5%) der Titelverbindung isoliert. 20 mg (3,8%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 190) werden ebenfalls erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,02 (3H), 1 ,82-2,14 (9H), 2,25 (1 H), 2,95 (1 H), 5,12 (1 H), 5,92 (1 H), 6,05 (1 H), 6,38 (1 H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1 H), 8,12 (1 H), 8,22 (1 H), 11 ,54 (1 H).

Beispiel 190

5-(r(yα,2α,4^-2,5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(thf luormethvn-1 ,2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 H-chinolin-2-on 20 mg (3,8%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 189 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (3H), 1 ,52 (1 H), 1 ,69-1 ,91 (2H), 1 ,95- 2,10 (6H), 2,18 (1 H), 3,19 (1 H), 4,98 (1 H), 5,85 (1 H), 6,05 (1 H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1 H), 6,52 (1 H), 7,19 (1 H), 8,04 (1 H), 8,12 (1 H), 11 ,53 (1 H).

Beispiel 191

5-(r(yα.2α,4«)-2,5-Dihvdroxy-6.7-dimethyl-4-ethyl-2-(trif luormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3,4- Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (703,5 mg, 1 ,47 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5- Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 14,7 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus

gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (250 mL) gegossen. Nach Zugabe von 200 mL Ethylacetat wird kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat (je 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 mL Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, verschiedene Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 18,7 mg (2,7%) der Titelverbindung isoliert. 39,6 mg (5,8%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 193) werden auch erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,02 (3H), 1 ,80-2,18 (9H), 2,22 (1 H), 2,94 (1 H), 5,08 (1 H), 5,89 (1 H), 5,92 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1 H), 7,20 (1 H), 8,13 (1 H), 8,25 (1 H), 11 ,45 (1 H).

Beispiel 192

5-(r(7α,2α,4/?)-2, 5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on

39,6 mg (5,8%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 191 beschriebenen Reaktion erhalten.

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,89 (1 H), 6,32 (1 H), 6,52 (1 H), 6,61 (1 H), 7,18 (1 H), 8,19 (1 H).

Beispiel 193

5-(r(fα2α,4α)-2.5-Dihvdroxy-6.7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifl uormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}-2H- chinolin-1-on (1 ,08 g, 2,35 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 13 mL Dichlormethan gelöst und bei -40 ⁰ C tropfenweise mit 23,5 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 ⁰ C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (350 mL) gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Ethylacetat (je 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 mL Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, verschiedene Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 22,4 mg (2,1 %) der Titelverbindung isoliert. 23,2 mg (2,2%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 195) werden ebenfalls erhalten (jeweils als Racemat).

1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,82-2,18 (9H), 2,38 (1 H), 3,02 (1 H), 5,00 (1 H), 6,59 (1 H), 6,78 (1 H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1 H), 7,68 (1 H).

Beispiel 194

5-(r(^α.2α4i3)-2.5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifl uormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vHamino)-2H-chinolin-1 -on 23,2 mg (2,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 193 beschriebenen Reaktion erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,89-2,19 (8H), 2,37 (1 H), 3,38 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,01 (1 H), 6,68 (1 H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H).

Beispiel 195

5-{f(5S,6R8R)-2-Chlor-8-ethyl-1 ,6-dihvdroxy-3-fluor-2-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-5-yl1amino)chinolin-2(1 H)-on

4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluor methyl)hexanal:

Zu 20 g (122.7 mmol) 2,3-Dichlorphenol in 122 ml Dichlormethan und 13.8 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 11.3 ml (128 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 16 Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum

erhält man 25.2 g Propionsäure-2,3-dichlorphenylester. 25.2 g (115.2 mmol) Propionsäure-2,3-dichlorphenylester in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 15.4 g (1 15.2 mmol) Aluminiumtrichlorid in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 5 Stunden lang bei 100 ⁰ C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-25%) gereinigt und man erhält 22.1g 1-(3,4-Dichlor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 22.1 g (101 mmol) 1-(3,4-Dichlor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 150 ml Aceton gelöst und es werden 25.9 g (187 mmol) Kaliumcarbonat und 11.4 ml (183 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in gesättigte Natriumchlorid Lösung und extrahiert mit Diethylether. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 23.2 g 1-(3,4-Dichlor-2- methoxyphenyl)propan-1-on. 29 g (444 mmol) Zinkstaub und 0.69 g (2.5 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 296 ml THF suspendiert und bei 0 ⁰ C werden 27.8 ml (174 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei

Raumtemperatur und tropft bei 0°C 49 ml (49 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0 ⁰ C gekühlt. 11.5 g (49 mmol) 1 -(3,4- Dichlor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 65 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Diethylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0- 30%) gereinigt und man erhält 5.8 g 2,3-Dichlor-6-(1-methylenpropyl)anisol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H) ₁ .

Zu 5.8 g (25 mmol) 2,3-Dichlor-6-(1-methylenpropyl)anisol, 6.6 ml (50 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 12 g Molekularsieb werden bei 0 ⁰ C über 30 Minuten 652 mg (0.75 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2- yl)propan)(H ₂ O) ₂ ]((SbF6)2, in 32 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0 ⁰ C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%). Man erhält 7.23 g (R)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormet hyl)- hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 383 mg (0.37 mmol) (S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh) ₂ PPhFc- CH(CH ₃ )-P(3,5-CF ₃ Ph) ₂ und 130 mg (0.35 mmol) [Rh(nbd) ₂ ]BF ₄ werden unter Argon in 25 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und 10 Minuten gerührt. Die so hergestellte Katalysatorlösung und eine Lösung von 3.5 g (26 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluorm ethyl)-hex-4- ensäureethylester in 1 15 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol werden unter Argon in einen Stahlautoklaven überführt und über 20 Stunden bei 80 ⁰ C einem Wasserstoffdruck von 80 bar ausgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-30%) aufgereinigt. Man erhält 3.0 g 4-(3,4-Dichlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäureethyl ester. 1.0 g (2.5 mmol) 4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl) - hexansäureethylester werden in 26 ml Diethylether auf -20 ⁰ C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 188 mg (5.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt eine Stunde wobei sich die Reaktionsmischung auf -5 ⁰ C erwärmt, man gibt 2 ml Ethylacetat zu und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und Eis. Die Phasen werden getrennt und es wird mehfach mit Diethylether extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-30%) 370 mg (2fi,4f?)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H).

Im Gemisch mit (2f?,4R)-4-(3/4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal.

300 mg (0.88 mmol) (2R, 4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 140 mg (0.88 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 19 ml Toluol gelöst und 0.55 ml (1.75 mmol) Titante/t-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100 ⁰ C, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 539 mg (5-{[(2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2 - (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 44 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -30 ⁰ C gekühlt. 8.9 ml (8.9 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetaat 0- 100%) liefern 134 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 195 isoliert.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d.1H).6.25 (d, 1H). 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).

Beispiel 197 (5S,6R.8/?)-2,3-Dichlor-8-ethyl-5-f(7-fluor-2-methylchinazol in-5-

5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt.460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30 ⁰ C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 135 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).

Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 197 isoliert.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H).

Beispiel 199

(5S, 6R,8R)-3-Chlor-8-ethyl-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)a minol -6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol

Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 197 isoliert.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).