La présente invention concerne de nouveaux 4-aryl- tétrahydropyridines et 4-arylpipéridinols unis à des alkylazoles de formule générale (I)

( i ) et leurs sels physiologiquement acceptables, les procédés pour leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés objets de l'invention peuvent être également utilisés dans l 'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments.

Ces composés possèdent une puissante affinité pour les récepteurs sigma et/ou 5HT1A et sont donc potentiellement utiles dans le traitement de certains désordres psychiques et neurologiques des êtres humains et autres mammifères. II existe des faits qui impliquent les récepteurs sigma dans le traitement de la psychose. De nombreux antipsychotiques atypiques comme le rimcazole (Sch arcz, G. et al., Drug Dev. Res., 1985, 5, 387), le remoxipride (Wadworth, A.N. et al., Drugs 1990, 40, 863) la thiospirone (Jain, A.K. et al, Int. Clin. Psychopharmacol. 1987, 2, 129) montrent une affinité significative pour les récepteurs sigma.

D'autre part, des éludes de la biologie et de la fonction des récepteurs sigma indiquent que les coordinats du récepteur sigma peuvent être efficaces dans le traitement de certains désordres moteurs, en particulier la chorée de Huntington, la dystonie et le syndrome de Tourette. La présence de récepteurs sigma dans la substance noire permet leur utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson (Walker, J.M. et coll. Pharmacological Revie s, 1990, 42, 355).

Certains coordinats des récepteurs sigma sont en relation avec la modulation des effets produits par la médiation du récepteur NMDA et agissent comme agents anti-ischémiques dans des tests in vivo (Rao, T.S. et al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978), avec possibilité d'utilisation comme neuroprotecteurs et dans le traitement de l'épilepsie et de la convulsion (Kaiser C. Neurotransmissions VII, 1991).

On a dit que les coordinats des récepteurs sigma présentent des effets anti-amnésiques dans des modèles animaux (Early et al., Brain Research 1991, 546, 281). Les coordinats sigma influent sur les niveaux d'acétylcholine dans des modèles animaux (Matsuno et al., Brain Research 1992, 575, 315 ) et peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement de la démence sénile, par exemple de type Alzheimer.

Les coordinats des récepteurs 5-HT1A, en particulier agonistes ou agonistes partiels de 5-HT1A, montrent une activité anxiolytique et antidépressive prouvée (Glitz, D.A. Drugs, 1991 , 41, 1 1).

Par conséquent, les agents ayant une puissante affinité pour les récepteurs sigma et/ou 5-IIT1A peuvent être utilisés dans un ou plusieurs des traitements indiqués. Dans la bibliographie on trouve des exemples de 4-aryl- l,2,3,6- tétrahydropyridines et de 4-aryl-4-hydroxypipéridines ; toutefois, on ne trouve pas de description de composés dans lesquels ces sous-structures sont réunies à l'azote d'un noyau azole au moyen d'une chaîne alkyle non substituée : Davis L Temple et al., US Patent 4,320, 131; 16 mars 1982

Richard A. Glennon et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 3360-65 Jean-Luc Malleron et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 8, 2477-83 Henning Bôttcher et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4020-26 Zhuihua Sui et al., Synthesis, 1993, 803-8 David I. Schuster et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3923-28

David J. Wustro ci al., BioMed. Chem. Lett., 1993, 3, 277-80 Shimazaki Norihiko et al., Can. Pat. App., CA 2053475 AA.

Les inventeurs ont décrit antérieurement une série de N- alkylazoles réunis à l'azote de divers hetéroeyeles, utiles comme agents non benzodiazépiniques pour le traitement de l'anxiété ( brevets européens N° EP 382637, EP 497659 et EP 502786) et pour le traitement d'autres désordres du comportement (brevets européens EP 429360 et EP

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 2δ)

497658). Dans les brevets cités sont décrits des composés de formule générale (I), dans laquelle A représente dans tous les cas un atome d'azote, et il s'agit par conséquent d'un noyau pipérazine. Dans la présente invention on remplace le noyau pipérazine par une pipéridine ou une tétrahydropyridine.

Les composés objets de l'invention répondent à la formule générale ( I)

( i )

dans laquelle

R * , R ₂ et R ₃ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical perhalogénoalkyle, un radical aryle ou aryle substitué ou un radical alcoxvle. De plus, deux radicaux adjacents peuvent former un cycle aromatique ou saturé.

A représente un atome de carbone et la ligne pointilléc représente une liaison additionnelle, ou bien A représente un atome de carbone uni à un groupe hydroxyle (C-OH) et la ligne pointilléc représente un défaut de liaison additionnelle. n peut avoir des valeurs allant de 2 à 6, de préférence 4,

2 _\ représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R ₄

Z? représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R ₅

Z ₄ représente un atome d'a otc ou un aiomc de carbone substitué qui peui être représenté par C-R ₇

R ₄ , s, R(_ et R ₇ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical hydroxyle, un radical alcoxvle, un radical carboxylique, un

radical carboxamide, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitué, ou bien deux radicaux adjacents peuvent faire partie d'un autre cycle, aromatique ou non.

L'invention concerne également les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïquc, phénylacétique, cinnamique, salicylique, et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou aryl- sulfoniques.

Le radical

représente un azole, à l'exception des tétrazoles pour lesquels Z j., Z ₂ et Z ₄ représentent simultanément un atome d'azote. Lorsque R ₄ , R ₅ , R o et R ₇ ne font pas partie d'un autre cycle aromatique ou non, il s'agit de préférence d'un azole pour lequel un seul de Z ^ Z ₂ ou Z ₄ représente un atome d'azote, en particulier un pyrazole (Zi ou 7. ₄ = N) ou un imidazole (Z ₂ = N).

Lorsque R ₄ , R ₅ , R<-, ou R ₇ font partie d'un autre cycle aromatique ou non, la composante "azole" du radical ci-dessus reste essentielle, c'est-à- dire qu'il n'englobe pas des radicaux tels que des β ou γ carbolines, les pyrroloazépines, et des radicaux comprenant des fonctions carbonyles telles que les pyrazolones, imidazolones, benzimidazolones et d'une manière générale les hétérocycles comprenant une fonction carbonyle. D'une manière préférentielle, lorsque R _{4 l} R ₅ , R_ ou R- font partie d'un autre cycle aromatique ou non, le radical ci-dessus représente de préférence un radical bicyclique, en particulier un indole, un indazole, un benzimidazole ou un benzotriazole.

Par alkyle, linéaire ou ramifié, on entend de préférence un alkyle inférieur en C pCt, en particulier un méthyle, un éthyle ou un propyle, cette définition s'appliquant également aux restes alkylcs des radicaux

alcoxy et carboxylate d'alkyle.

Par aryle ou aryle substitué, on entend de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux sélectionnes parmi les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés. 5 Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore.

Enfin, par perhalogénoalkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié dont la totalité des atomes d'hydrogène csi remplacée par des halogènes. Il s'agit de préférence d'un radical pcrfluoroalkylc, en 10 particulier le trifluorométhyle.

On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (I) selon les procédés suivants :

Procédé A :

Par réaction d'un dérivé spiranne de formule générale ( II)

20 ( Il ) dans laquelle R i , \ , R ₃ et A ont la signification indiquée ci-dessus, m peut avoir des valeurs allant de 0 à 4, ci X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy,

?=-. avec un hétérocycle azoté de formule générale (III)

30

( III ) dans laquelle

Zj, Z ₂ , Z ₄ et R(, ont la signification indiquée ci-dessus.

La réaction s'effectue dans une solution de diméthvlsulfoxvdc,

35 dimélh} lformamidc, un alcool comme l 'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme

l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine.

La température de réaction varie entre la température ambiante ei la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures.

Procédé B :

Par réaction simultanée "one pot" entre un dérivé de formule générale (IV), un agent alkylant de formule générale (V) et un hétérocycle azoté de formule générale (III).

( IV ) ( V . ( III ) ou

Ri. ^ ₂ . R ₃ . A, X, n, Zγ, 7.?, Z et Rg ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction est conduite dans une solution de diméthylsulfoxyde, diméihylformamidc, un alcool comme l'étha ol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Ceuc réaction est conduite de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine.

La température de réaction varie entre la température ambiante et > la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures.

Procédé C :

La préparation des composés de formule général (I) peut s'effectuer par réaction dans des conditions d'alkylation des aminés de formule générale (IV)

5

IV )

dans laquelle

Ri . 1 ₂ . ^3 ^et A o la signification donnée ci-dessus, avec les composés de formule générale (VI)

. R.

/

X — (CH ₂ )n N

( VI ) dans laquelle X, n, Zi, Z ₂ , Z ₄ et Rç, ont la signification indiquée ci-dessus.

La réaction est conduite dans une solution de dimélhylsulfoxyde, diméthylformamide, un alcool comme l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Celle réaction s'effectue de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine.

La température de réaciion varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaciion varient entre 1 et 24 heures. Procédé D :

On peut procéder à la préparation des composés de formule générale (I) par réaction dans des condilions d'alkylation d'un composé de formule générale (VII)

( VII ) dans laquelle

R i , R ₂ , R ₃ , n et A ont la signification indiquée ci-dessus, avec un hétérocycle azoté de formule générale ( III)

R,

( III )

dans laquelle

1 _\ , 2ι, Z et R- ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction est conduite dans une solution de diméthylsulfoxyde, dimethylformamidc, un alcool comme l 'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaciion est conduite de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine.

La température de la réaciion varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaction varient entre 1 ci 24 heures.

Procédé :

Par déshydratation de composés de formule générale ( I)

( I )

dans laquelle

R i , R2 , R3 , n, Z- , Z 2, ci R<, ont la signification indiquée ci-dessus, A représente un atome de carbone uni à un groupe hydroxyle ( C-Ol l) ci la ligne pointilléc représente un défaut de toute liaison additionnelle. La réaction s'effectue en milieu acide comme par exemple l'acide ch lorhyd riq uc, l 'acid e tri fl uoroacéti q ue, l 'acide su l furiq uc ou phosphorique, ou par traitement avec du chlorure de ihionyle dans le benzène.

La température de réaciion varie entre la température ambiante ci 1 0 ^a C.

Les temps de réaction varient cnirc 1 ci 1 4 heures.

Procédé l ^: :

Par addition de réactifs organo-méialliqucs - par exemple phényl- lithium ou bromure de phénylmagnésium - à des composés de formule générale ( VII I)

( VIII ) dans laquelle n, Zj, Z ₂ , Z et _$ ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction est conduite dans une solution de solvant inerte, généralement un éther comme par exemple le diméthoxyéihane, le tétrahydrofuranne ou l'éthcr éthylique.

La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaction varient entre 5 minutes et 24 heures. Procédé G :

Par réduction du carbonyle du groupe amide de composés de formule générale (IX)

( IX ) dans laquelle Rj, R ₂ , R ₃ , A, n, Z _\ , Zι, Z ₄ et R _& ont la signification indiquée ci-dessus.

La réaction est conduite de préférence dans un solvant organique inerte comme l'éthcr éthylique ou le tétrahydrofuranne avec des agents réducteurs comme LiAlI !_,, AIII ₃ ou le diboranc.

La température de réaciion varie entre la température ambiante ci la température de reflux du solvant utilisé.

Les temps de réaciion varient entre 5 minutes et 24 heures. Procédé H :

Par réaciion d'un composé de formule générale ( 1 ) avec un acide minéral ou organique non toxique dans un solv ant adéquat, qui peui être par exemple un alcool comme le méthanol, l'éihanol ou l'un quelconque des propanols ou butanols, un ester comme l'acéiate d'éihyle ou un nitrile

comme l'acétonitrile ; et en utilisant les techniq ues habituelles de précipitation, cristallisation, etc., on obtient le sel correspondant.

On choisit l 'acide minéral, entre autres, parm i les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuriquc ou phosphorique ; et l'acide organique parmi les acides mono-, di- ou tricarboxyliques, comme par exemple les acides acétique, lactique, maloniquc, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicylique et les acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniqucs. On peut former les mono- ou disels de l'acide et ces sels peuvent être sous forme anhydre ou hydratée.

L'invention est précisée par les exemples suivants, donnés à simple titre de précision, étant entendu qu'en aucune manière ils ne peuvent limiter les conditions spécifiques du procédé ni la poπéc de l'invention. PROCEDE A

Exemple I . Préparation de 4-chloro- l -(4-(4-hydroxy-4-phényl- l - pipéridinyl)butyl]- l M-pyrazole.

On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 15,0 g ( 48 mmolcs) de 8-hydroxy-8-phényl-5-azoniaspiro[4, 5]décanc, 5 ,4 g ( 53 mmolcs) de 4-chloropyrazole et 13,2 g de carbonate de potassium dans 200 ml de diméihylformaniide. Ensuite on faii évaporer à siccilé à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de fa on répétée avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on met en suspension dans l'éthcr éthylique, qu'on filtre à froid et qu'on lave à l'éthcr éthylique. On obtient 12,4 g (37, 1 mmolcs) de 4-chloro- l -[4-(4- hydroxy-4-phényl- l -pipéridinyl)butyl ]- l l l-pyrazolc.

Le poi n t de fusion et les don nées spcct roscopiqucs pour l'identification de ce produit sont fournis au tableau 1. PROCEDE B

Exemple 7. Préparation de 4-chloro- l -| dro\y-4-( 3-lri fluoro- méthylphényl)- l -pipéridinyl lbuiyl |- l l l-pyra/ole.

On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 8,6 g

( 35 mmolcs) de 4-hydruxy-4-( 3-tri l -pipéridine, 7 ,68 g de 1 ,4-dfbromobuιane cl 13,8 g de carbonate de potassium dans

100 ml de dimethylformamidc. Ensuite, on ajoute 3,59 g ( 35 mmolcs) de 4- chloropyrazole et on maintient à reflux pendant 14 heures. Ensuite on fait

évaporer à siccité à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de façon répétée avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 9,7 g (24,2 mmoles) de 4-chloro- l-(4-[4-hydroxy-4-(3- trifluorométhylphényl)- l-pipéridinyl]butyl}- l H-pyrazolc.

Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau 1. PROCEDE C Exemple 14a. Préparation de l-{4-[4-phényl- l -( 1 ,2,3, 6-téιrahydro- pyridinyl)]butyl}indole.

On chauffe à 90°C pendant 3 heures un mélange de 4,8 g (30 mmoles) de 4-phényl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine, 6,22 g de l -(4- chlorobutyl)indolc, 8,3 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide. Ensuite on fait évaporer à siccité à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de façon répétée avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 5,7 g ( 17,3 mmoles) de l -{4-[4- phényl- l-( l ₍ 2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyliindole.

Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouv ent au tableau II. PROCEDE D

Exemple 2 1 a. Préparation de 4-chloro- l -{4-[4-phényl- l-( 1 ,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]propyl.- l H-pyrazole.

A une suspension de 1 ,0 g de Nall dans le diméthylformamide on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,05 g (20 mmoles) de 4- chloropyrazolc dans le diméthylformamide. On chauffe la suspension blanche pendant 30 minutes à 100°C On refroidit ci on ajoute 4,7 g ( 20 mmolcs) de l-(3-chloropropyl)-4-phényl- l ,2,3,6-téirahydropyridine dissous dans le diméthylformamide. On chauffe à reflux pendant 2 heures. Ensuite on fait évaporer à siccité, on extrait le résidu avec du chloroforme, on lave avec de l'eau et on sèche avec du sulfate de sodium. On purifie le produit brut résultant par chromalographic sur gel de silice. On obtient 5,2 g ( 17,2 mmoles) de 4-chloro- l -f 4-[4-phényl- l -( 1 ,2,3,6-léιrahydro- pyridinyl)]propyl!- HI-pyrazole.

Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit sont fournies au tableau il. PROCEDE E

Exemple 2a. Préparation de l-j4-[4-phényl- l -( 1 ,2,3, -tétrahydro- pyridinyl)]butyl]-l H-benzimidazole.

On chaufffe à reflux pendant 6 heures une solution de 13,4 g (38,2 mmolcs) de l-[4-(4-hydroxy-4-phényl- l -pipéridinyl)butyl]- l H- benzimidazole, 150 ml d'MCl concentré et 75 ml d'éthanol. Ensuiie on fait évaporer l'éthanol, on refroidit la solution aqueuse, on la rend basique avec NaOH dilué et on extrait avec du chloroforme. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 9J g (27,5 mmoles) de l-j4-[4- phényl- l-( l ,2,3,6-ιéιrahydropyridinyl)]butyl}- l ll-benzimidazole. Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit sont fournis au tableau II. PROCEDE P

Exemple 1 1 . Préparation de 4,5-dichloro- l -{4-[4-hydroxy-4-(4- méthylphényl)- l-pipéridinyl]butyli-2-méthyl- l I l-imidazole. A une suspension de 1 ,08 g ( 1 1 ,4 mmolcs) de MgC12 dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre a - 40°C cl sous une atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 1 ,0 g (3,3 mmolcs) de 4,5-dichloro-2-méthyl- l -{4-[4- oxo- l-pipéridinyl]butyl|- HI-imidazole dans 10 ml de THF anhydre. On agite le mélange pendant 5 minutes puis, à - 40°C, on ajoute 6,8 ml d'une solution 1 ,0 M de bromure de 4-méιhylphénylmagnésium. On agile la suspension résultante pendant 15 minutes à - 40°C et pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on fait évaporer le tétrahydrofuranne. On extrait la phase aqueuse résultante avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre, et on fait évaporer à siccilé, obtenant un produit brul qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 1 ,02 g ( 2,6 mmoles) de 4,5- dichloro- l J4-[4-hydroxy-4-(4-méthylphényl)- l -pi éridinyl |butyl }-2- méihyl- 1 M-imidazole. Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produil se trouvent au tableau I.

PROCEDE G

Exemple 16a. Préparation de 1- J4-[4-phényl-l-( 1,2,3, 6-tétrahydro- pyridinyl)]butyl}-lH-pyrazole.

A une solution de 3,3 g (10 moles) de l-{4-[4-phén> -l-(l,2,3.6- tétrahydropyridinyl)]-3-oxo-butyl}-lH-pyrazole dans 25 ml de THF on ajoute 2,0 g de LÏA1H4. On fait refluer le mélange résultant durant 2 heures. On détruit l'excès de LiAlH4 par addition de NaOH concentré et d'eau. On filtre les sels inorganiques et on fait évaporer le THF sous vide, donnant 2,6 g (8,2 moles) de l-{4-[4-phényl- 1-( 1 ,2,3,6-létrahydro- pyridinyl)]butyl}-lH-pyrazolc.

Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau II. PROCEDE II

Exemple lia. Préparation du chlorhydrate de 4,5-dichloro-2-méthyl- l-!4-[4-phényl-l-( 1,2,3, 6-ιétrahydropyridinyl)]buiyl|-l ll-imidazole.

A une solution de 7,4 g (20,3 mmolcs) de 4,5-dichloro-2-méthyI-l-{4- [4-phényl-l-( 1,2,3, 6-tétrahydropyridinyl)]but\lj-llI-imidazole dans 15 ml d'éthanol absolu refroidi dans un bain de glace, on ajoute 2,5 ml d'une solution d'éthanol/acidc chlorhydrique 8,4 N. Au bout de quelques minutes apparaît un précipité que l'on filtre, qu'on lave à l'cthanol froid et qu'on sèche, obtenant 7,7 g (19,2 mmolcs) de chlorhydrate de 4,5-dichloro-2- méthyl-l-{4-l4-phényl-l-(l,2,3,6-télrahydropyridinyl)]but \ lj-111- imidazole.

Le point de fusion ci les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau II.

TABLEAU I (suite)

σ rπ

.XI

ZX3 m

TABLEAU I (suite)

S

σ m

CD

_XI m CD en

TABLEAU I (suite)

rS m σ

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TABLEAU I (suite)

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TABLEAU I (suite)

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TABLEAU I (suite)

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TABLEAU II

TABLEAU II (suite)

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TABLEAU II (suite)

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ESSAIS BIOLOGIQUES

LIAISON AU RECEPTEUR DE SEROTONINE (5HT _1A )

On utilise un homogénéisât d'hippocampe de rat en suivant une modification du procédé de S.J. Perout a, J. of Neurochem., 47(2), 529-540 ( 1986). Comme radiocoordinat on utilise [3H]8-OH-DPAT et pour mesurer l'union non spécifique on utilise de la sérotonine. Le temps d'incubation est de 15 minutes à une température de 37°C. On sépare le radiocoordinat uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radioactivité retenue sur le filtre par scintillation liquide. On calcule les constantes d'inhibition (Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme EBDA/LIGAND (Munson et Rodbard,

Analytical Biochemistry, 107, 220 ( 1980).

LIAISON AU RECEFFEUR SIGMA

On utilise un homogénéisât de cerveau ( moins le cervelet) de cobaye en suivant une modification du procédé de L. Radesca et al., J. Med.

Chem., 34, 3058-3065 ( 1991 ). Comme radiocoordinat on utilise [3H] (+)-3-PPP et pour mesurer l'union non spécifique on utilise de l'halopéridol. Le temps d'incubation est de 120 minutes à une température de 25°C. On sépare le radiocoordinat uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radioactivité retenue sur le filtre par scintillation liquide. On calcule les constantes d'inhibition ( Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme

EBDA/LIGAND ( Munson et Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220

( 1980).

La posologie quotidienne en médecine humaine est comprise entre 1 milligramme et 500 milligrammes de produit qui peut être administré en une ou plusieurs prises. On prépare les compositions sous des formules compatibles avec le mode d'administration utilise, comme par exemple comprimés, dragées, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions. On prépare ces compositions par des procédés connus, et elles comprennent de 1 à 60 % en poids de principe actif (composé de formule générale I) et de 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition utilisée. Λ titre d'exemple on présente la formule d'un comprime qui contient un produit de l'invention.

Poids total 100 mg