HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotische Motor- Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I ₁ die die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.

Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierte Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor-

Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann in der Folge das Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli (Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil der erfindungsgemäßen Verbindungen, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.

Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.

Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Moter-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den zum Beispiel hierin beschrieben Assays leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem

geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert werden kann.

Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehreren mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt

werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermöglichen, Zellproliferation zu inhibieren oder Zelltod zu induzieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe oder etablierte Zeil-Linien verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin

W CH oder N,

R ¹ , R ² , R ³ unabhängig voneinander H, A, Aryl, Heteroaryl, HaI, -(CY ₂ ) _n - SA, -(CY ₂ ) _n -SCF ₃ , -(CY ₂ ) _n -SCN, -(CY ₂ ) _n -CF _3> -(CY ₂ ) _n -OCF ₃ , Cycloalkyl, -SCH ₃ , -SCN, -CF ₃ , -OCF ₃ , -OA, -(CY ₂ ) _n -OH, - (CY ₂ ) _n -CO ₂ R, -(CY ₂ ) _n -CN, -(CY ₂ ) _π -Hal,

-(CY ₂ ) _n -NR ₂ , (CY ₂ ) _n -OA, (CY ₂ ) _n -OCOA, -SCF ₃ , (CY ₂ ) _n -CONR ₂ , -(CY ₂ VNHCOA, -(CY ₂ ) _P -NHSO ₂ A, SF ₅ , Si(CH ₃ ) ₃ , CO-(CY ₂ ) _n - CH ₃ , -(CY ₂ ) _n -N-Pyrolidon, CH(CH ₂ ) _n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO ₁ CH(CH ₂ ) _n COOR, NCOOR, CH(CH ₂ ) _n OH, N(CH ₂ ) _n OH, CHNH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , C(OH)R, CHNCOR, CH(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n Heteroaryl, CH(CH ₂ ) _n R ¹ , N(CH ₂ ) _n COOR, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Aryl ₁ CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N(CH ₂ ) _n CONR _2l XCONR(CH ₂ ) _n NR ₂ , N[(CH ₂ ) _n XCOOR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XAryl ₁ N[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ )nNR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRAryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XHeteroaryl, N[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRHeteroaryl, oder R ¹ und R ³ zusammen auch -N-C(CF ₃ )=N-, -N-CR=N- oder -N-N=N- und/oder R ² und R ³ zusammen auch -N-C(CF ₃ )=N-, -N- CR=N- oder -N-N=N-, bevorzugt unabhängig voneinander H, A ₁ Aryl, Heteroaryl, HaI ₁ -(CY ₂ J _n -SA ₁ -(CY ₂ ) _n -SCF ₃ , -(CY ₂ ) _n -SCN, -(CY ₂ J _n -CF ₃ , -(CY ₂ ) _n - OCF ₃ , Cycloalkyl, -SCH ₃ , -SCN, -CF ₃ , -OCF ₃ , -OA, -(CY ₂ ) _n - OH, -(CY ₂ ) _n -CO ₂ R, -(CY ₂ ) _n -CN, -(CY ₂ ) _n -Hal, -(CY ₂ ) _n -NR _2l (CY ₂ ) _H -OA, (CY ₂ ) _H -OCOA, -SCF ₃ , (CY ₂ ) _n -CONR ₂ , -(CY ₂ ) _n - NHCOA, -(CY ₂ ) _n -NHSO ₂ A, SF ₅ , Si(CH ₃ ) ₃ , CO-(CY ₂ ) _n -CH ₃ , -

(CY ₂ ) _n -N-Pyrolidon, CH(CH ₂ ) _n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH ₂ ) _n COOR, NCOOR, CH(CH ₂ ) _n OH, N(CH ₂ ) _n OH, CHNH _2, CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , C(OH)R, CHNCOR, CH(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n Heteroaryl, CH(CH ₂ ) _n R ¹ , N(CH ₂ ) _n COOR, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N(CH ₂ ) _n CONR _2l XCONR(CH ₂ ) _n NR _2l N[(CH ₂ ) _n XCOOR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XAryl, N[(CH ₂ ) _n XR]Sθ ₂ (CH ₂ )nAryl, N[(CH ₂ )nNRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRAryl, N[(CH ₂ )nNR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XHeteroaryl, N[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NRCOOR)CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, R ¹ und R ³ zusammen auch -N-C(CF ₃ )=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,

Y H, A, HaI

A Alkyl oder Cycloalkyl, worin eines oder mehrere H-Atome durch HaI ersetzt sein können,

HaI F, Cl, Br oder I

R H oder A, bei geminalen Resten R zusammen auch -(CH ₂ ) ₅ -,

-(CH ₂ ) ₄ - oder -(CH ₂ ) _n -X-(CH ₂ ) _n , oder -(CH ₂ ) _n -Z-(CH ₂ ) _n ,

U [CR ⁴ R ⁴ '] _k -[CR ⁸ R ⁸ '-CR ⁵ R ⁵ ']ι-[CR ¹² R ¹² ']p, [CR ⁴ R ^4l ] _k -[CR ⁸ =CR ⁵ ] _r

[CR ¹² R ^12l ]p, [CR ⁴ R ⁴ '-CR ⁸ =CR ⁵ ] _k -[CR ¹² R ^12l ]p, [CR ⁴ R ⁴ V [CR ⁸ =CR ⁵ -CR ¹² R ¹² ']ι oder [CR ⁴ R ^4l ] _k -[CR ⁸ R ⁸ '-CR ⁵ R ⁵ '],,

R ⁴ , R ^4' , R ⁵ ,

R ^5' , R ⁸ , R ^8' ,

R ¹² , R ¹² unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch OR, NO ₂ , HaI ₁ CF ₃ , OCF ₃ , CN, NR ₂ oder SR, Aryl oder Heteroaryl substituiertes N-Pyrolidon, -X- (CH ₂ ) ₂ OR, -X-CO(CH ₂ ) _n CH ₃ , -X-(CH ₂ ) ₂ NR ₂ , R ¹ , SAryl, OAryl, CH ₂ Si(CHa) ₃ , R ^a , Q, -(CY ₂ ) _n -E-CR ₂ R ¹ , -(CY ₂ ) _n -E-CR ₂ XR ¹ , - (CY ₂ ) _n -E-(CY ₂ )n-XR ¹ , -(CY ₂ ) _n -E-(CY ₂ ) ⁿ -XR ^a bedeuten, wobei R ⁴ und R ⁸ oder R ⁵ und R ⁸ zusammen auch -O- bedeuten oder eine Bindung bilden können, und wobei R ⁴ , R ⁴ ' zusammen O bedeuten können, R ⁵ , R ⁵ ' zusammen O bedeuten können, R ⁸ , R ⁸ ' zusammen O bedeuten können und/oder R ¹² , R ¹² ' zusammen O bedeuten können, und wobei R ⁴ und R ⁸ oder R ⁴ und R ⁸ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Cyclus bilden, der optional 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O ₁ enthalten kann, bevorzugt unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch OR, NO ₂ , HaI, CF ₃ , OCF ₃ , CN, NR ₂ oder SR, Aryl oder Heteroaryl substituiertes N- Pyrolidon, -X-(CH ₂ ) ₂ OR, -X-CO(CH ₂ ) _n CH ₃ , -X-(CH ₂ ) ₂ NR ₂ , R ¹ , SAryl, OAryl, NR ₂ , Q ₁ CN, CH ₂ NR ₂ , (CH ₂ ) _n NHCONH(CH ₂ ) _n XR, (CH ₂ ) _n NHCONH(CH ₂ )nXCOR, (CH ₂ ) _n NHSO ₂ (CH ₂ ) _n XR, (CH ₂ )nNHSO ₂ (CH ₂ ) _n XCOR, NHSO ₂ (CH ₂ ) ₃ NMe ₂ , NHCONH(CH ₂ ) ₂ NMe ₂ , CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ , R ^a , wobei R ⁴ und R ⁸ oder R ⁵ und R ⁸ zusammen auch -O- bedeuten oder eine Bindung bilden können, und wobei R ⁴ , R ⁴ ' zusammen O bedeuten können,_R ⁵ , R ⁵ ' zusammen O bedeuten können, R ⁸ , R ⁸ ' zusammen O bedeuten können und/oder R ¹² , R ¹² ' zusammen O bedeuten können,

X eine Einfachbindung, CH ₂ , O, S oder NR, und

Q (CH2)t-E-(CH ₂ ),R ¹ , (CH ₂ )rE-(CH2)tRa, (CH ₂ JtHaI ₁ CHO ₁

(CH ₂ ) _t SR ¹ , CORa, (CH ₂ ) _t Ra , (CH ₂ ),OCORa, (CH ₂ ),NCOR ¹ , (CH ₂ ) _t N(R ¹ ) ₂₎ (CH ₂ ) _t OR ¹ , (CH ₂ ) _t OCON(R ¹ ) _2l (CH ₂ )tOCOOR ¹ , (CH ₂ ) _t NHCON(R ¹ ) ₂ , (CH ₂ ) _t NHCOOR ¹ , (CH ₂ ) _t CN oder (CH ₂ XCOOR ¹ bedeutet, und bevorzugt CH ₂ HaI, CHO ₁ COR ³ , CH ₂ R ^a , CH ₂ OCOR ³ , CH ₂ NCOR ¹ , CH ₂ N(R ¹ ) ₂ , CH ₂ OR ¹ , CH ₂ OCON(R ¹ ) _2l CH ₂ OCOOR ¹ , CH ₂ NHCON(R ¹ ) ₂ , CH ₂ NHCOOR ¹ bedeutet,

E für -NR ¹ SO ₂ -, -SO ₂ NR ¹ -, -CONR ¹ -, -NR ¹ CO-, -COO-, -OOC-, -

NR ¹ CONR ¹ -, -OCONR ¹ -, -NR ¹ COO-, -CSNR ¹ -, -NR ¹ CS-, - NR ¹ CSNR ¹ -, -SCONR ¹ -, -NR ¹ COS-, -OCSNR ¹ -, NR ¹ CSO-, SCSNR ¹ -, -NR ¹ CSS- oder eine Einfachbindung steht,

(CH ₂ )- [X(CH ₂ )J -N zz ^■ - --

OR, NHR, NR ₂ , NR(CH ₂ ) _n Aryl, NR(CH ₂ ) _n OR, COOR, N- Pyrrolidon-Rest, OCOR, NR(CHz) _n NR ₂ , N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NHCOOR]COAryl, R ¹ , N[CH ₂ (CH ₂ ) _n OR] ₂₎ NR(CH ₂ ) _n NCOOR, X(CH ₂ )nX(CH ₂ )nXR, NR(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n OH, NR(CH ₂ ) _n O(CH ₂ )nOH, (CH ₂ ) _n COOR, 0(CO)NR(CH ₂ ) _n OR, O(CO)(CH ₂ )nNR ₂ , NR(CH ₂ ) _n NR ₂ ,

N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl _> N[(CH ₂ )nXR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl,

N[(CH ₂ )nNR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ )nNR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n R ¹ , N(R)(CH ₂ ) _n N(R)COOR, XCOO(CH ₂ ) _n NR ₂ , OSO ₂ A, OSO ₂ CF ₃ , OSO ₂ Ar ₁ OCONR ₂ , OCH ₂ (CH ₂ ) _n NR ₂

CH ₂ , X, CHCONH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO,

CH(CH ₂ ) _n COOR, NCOOR, CH(CH ₂ ) _n OH, N(CH ₂ ) _n OH, CHNH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR _2l CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , C(OH)R ₁ CHNCOR, CH(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n Heteroaryl, CH(CH ₂ ) _n R ¹ , N(CH ₂ ) _n COOR, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Heteroaryl ₁ N(CH ₂ ) _n CONR _2l XCONR(CHz) _n NR ₂ , N(CH ₂ ) _n XCOOR, NCO(CH ₂ ) _n Aryl, NCO(CH ₂ )nXAryl, NSO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N(CH ₂ ) _n NRCOOR, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl ₁ C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRAryl, C[(CH ₂ )nNR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl ₁ NCO(CH ₂ ) _n Heteroaryl ₁ C[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XHeteroaryl, C[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, C[(CH ₂ ) _n NRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n HeteiOaryl, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRHeteroaryl, C[(CH ₂ )nNR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, CHO(CHz) _n NR ₂ , CHX(CH ₂ ) _n NR ₂ , NCO(CH ₂ ) _n NR _2l

R ⁶ unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Aryl oder

Heteroaryl, das durch HaI, NO ₂ , CN, A, OR, OCOR, COR, NR ₂ , CF ₃ , OCF ₃ , OCH(CF ₃ ) ₂ substituiert sein kann, HaI ₁ NO ₂ , CN, OR, A, -(CY ₂ ) _n -OR, -OCOR, -(CY ₂ ) _n -CO ₂ R, -(CY ₂ J _n -CN, - NCOR, -COR oder -(CY ₂ ) _n -NR ₂ substituiertes Aryl oder Heteroaryl, und

R ⁷ (C=O)-R, (C=O)-NR ₂ , (C=O)-OR, H oder A bedeutet,

k, I und p O, 1 oder 2 und bevorzugt O oder 1 bedeuten, wobei k+l+p ungleich O ist oder k+l ungleich O ist, und k+l+p oder k+l vorzugsweise = 1 oder 2, bevorzugt = 2 ist,

m O, 1 oder 2

n O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7

s O, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt O

t O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt O, 1, 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt O oder 1

bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Enantiomere, die Racemate, die Diastereomere sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden

Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Bervorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen ausgewählt unter nachstehenden Formeln:

worin die enthaltenen Reste und Indizes die vorstehend und/oder nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und worin k und I

vorzugsweise 0, 1 oder 2 und besonders bevorzugt 0 oder 1 bedeuten, wobei k+l vorzugsweise = 1 oder 2, bevorzugt = 2 ist. Ganz besonders bevorzugt sind in den vorstehend den Formeln k und I unabhängig ausgewählt unter 0 und 1 , wobei vorzugsweise k+l = 1 oder 2 ist und besonders bevorzugt 2 ist.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I'

worin

W CH oder N,

R ¹ , R ² , R ³ unabhängig voneinander H, A, Aryl, Heteroaryl, HaI, -(CY ₂ ) _n - SA ₁ -(CY ₂ )n-SCF ₃ , -(CY ₂ )π-SCN, -(CY ₂ ) _n -CF ₃ , -(CY ₂ ) _n -OCF ₃ , Cycloalkyl, -SCH ₃ , -SCN, -CF ₃ , -OCF ₃ , -OA, -(CY ₂ ) _n -OH, - (CY ₂ ) _n -CO ₂ R, -(CY ₂ ) _n -CN, -(CY ₂ ) _n -Hal,

-(CY ₂ ) _H -NR ₂ , (CY ₂ ) _H -OA, (CY ₂ ) _n -OCOA, -SCF ₃ , (CY ₂ ) _n -CONR ₂ , -(CY ₂ )n-NHCOA, -(CY ₂ )H-NHSO ₂ A, SF ₅ , Si(CH ₃ ) ₃ , CO-(CY ₂ ) _n - CH ₃ , -(CY ₂ ) _n -N-Pyrolidon, CH(CH ₂ ) _n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH ₂ ) _n COOR, NCOOR, CH(CH ₂ ) _n OH, N(CH ₂ ) _n OH, CHNH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , C(OH)R, CHNCOR, CH(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n Heteroaryl, CH(CH ₂ ) _n R ¹ , N(CH ₂ )nCOOR, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Aryl, CH(CH ₂ ) _n X(CH2) _n Heteroaryl, N(CH ₂ ) _n CONR ₂ ,

XCONR(CH ₂ )nNR ₂ , N[(CH ₂ )nXCOOR]CO(CH ₂ )nAryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XAryl, N[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ )nNR ₂ ]CO(CH ₂ )nAryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRAryl, N[(CH ₂ )nNR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ )nAryl, N[(CH ₂ )nXR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XHeteroaryl, N[(CH ₂ )nXR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NRCOOR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl,

N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRHeteroaryl, R ¹ und R ³ zusammen auch -N-C(CFa)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,

Y H ₁ A, HaI

A Alkyl oder Cycloalkyl, worin eines oder mehrere H-Atome durch HaI ersetzt sein können,

HaI F, Cl, Br oder I

R H oder A, bei geminalen Resten R zusammen auch -(CH ₂ ) _S -,

-(CH ₂ ) ₄ - oder -(CH ₂ ) _n -X-(CH ₂ ) _n , oder -(CH ₂ ) _n -Z-(CH ₂ ) _n ,

R ⁴ , R ^4' , R ⁵

R ⁵ , R ⁸ , R ⁸ unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch OR, NO ₂ , HaI ₁ CF ₃ , OCF ₃ , CN, NR ₂ oder SR, Aryl oder Heteroaryl substituiertes N-Pyrolidon, -X- (CH ₂ ) ₂ OR, -X-CO(CH ₂ ) _n CH ₃ , -X-(CH ₂ ) ₂ NR _2l R ¹ , SAryl, OAryl, NR ₂ , Q, CN, CH ₂ NR ₂ , (CH ₂ ) _n NHCONH(CH ₂ )nXR, (CH ₂ ) _n NHCONH(CH ₂ ) _n XCOR, (CH ₂ )nNHSO ₂ (CH ₂ )nXR, (CH ₂ ) _n NHSO ₂ (CH ₂ ) _n XCOR, NHSO ₂ (CH ₂ ) ₃ NMe _2l NHCONH(CH ₂ ) ₂ NMe ₂ , CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ , R ^a , wobei R ⁴ und R ⁸ oder

R ⁵ und R ⁸ zusammen auch -O- bedeuten oder eine Bindung bilden können, und R ⁴ , R ⁴ ' sowie R ⁵ , R ⁵ ' und R ⁸ , R ⁸ ' jeweils zusammen O bedeuten können,

X eine Einfachbindung, CH ₂ , O, S oder NR,

Q CH ₂ HaI, CHO, COR ³ , CH ₂ R ³ , CH ₂ OCOR ³ , CH ₂ NCOR ¹ ,

CH ₂ N(R ¹ ) ₂ , CH ₂ OR ¹ , CH ₂ OCON(R ¹ ) ₂ , CH ₂ OCOOR ¹ , CH ₂ NHCON(R ¹ ) ₂ , CH ₂ NHCOOR ¹ ,

(CH ₂ )- [X(CH ₂ )J

(CH ₂ )- [X(CH (CH ₂ )- [X(CH ₂ )J- N^)

^»w r-0

/^N

(CH ₂ )- [X(CH ₂ )J- N 4-NR (CH ₂ )- [X(CH ₂ ) _n ] _m — N.

— Heteroaryl

OR, NHR ₁ NR ₂ , NR(CH ₂ )nAryl, NR(CH ₂ ) _n OR, COOR, N- Pyrrolidon-Rest, OCOR, NR(CH ₂ ) _n NR ₂ , N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n NHCOOR]COAryl, R ¹ , N[CH ₂ (CH ₂ ) _n OR] ₂ , NR(CH ₂ ) _n NCOOR, X(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n XR, NR(CH ₂ )nX(CH ₂ ) _n OH, NR(CH ₂ ) _n O(CH ₂ ) _n OH, (CH ₂ ) _n COOR, 0(CO)NR(CH ₂ ) _n OR, O(CO)(CH ₂ )nNR _2l NR(CH ₂ ) _n NR ₂ , N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ )nAryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Aryl, N[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl,

N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ )πHeteroaryl, N[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n R ¹ , N(R)(CH ₂ ) _n N(R)COOR, XCOO(CH ₂ ) _n NR ₂ , OSO ₂ A, OSO ₂ CF ₃ , OSO ₂ Ar, OCONR ₂ , OCH ₂ (CH ₂ X ₁ NR ₂

CH ₂ , X, CHCONH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH ₂ ) _n COOR, NCOOR, CH(CH ₂ ) _n OH, N(CH ₂ ) _n OH, CHNH ₂ , CH(CH ₂ ) _n NR _2l CH(CH ₂ ) _n NR ₂ , C(OH)R, CHNCOR, CH(CH ₂ )nAryl, CH(CH ₂ ) _n Heteroaryl, CH(CH ₂ ) _n R ¹ , N(CH ₂ ) _n COOR, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ )nAryl, CH(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n Heteroaryl ₁ N(CH ₂ ) _n CONR ₂ , XCONR(CHz) _n NR ₂ , N(CH ₂ ) _n XCOOR, NCO(CH ₂ ) _n Aryl, NCO(CH ₂ ) _n XAryl, NSO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, N(CH ₂ ) _n NRCOOR, C[(CH ₂ )nNR ₂ ]CO(CH ₂ )nAryl _l C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRAryl, C[(CH ₂ )nNR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Aryl, NCO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, C[(CH ₂ ) _n XR]CO(CH ₂ ) _n XHeteroaryl, C[(CH ₂ ) _n XR]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, C[(CH ₂ )nNRCOOR]CO(CH ₂ )nHeteroaryl, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n Heteroaryl, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]CO(CH ₂ ) _n NRHeteroaryl, C[(CH ₂ ) _n NR ₂ ]SO ₂ (CH ₂ ) _n Heteroaryl, CHO(CH ₂ ) _n NR ₂ , CHX(CH ₂ ) _n NR ₂ , NCO(CH ₂ ) _n NR ₂ ,

R ⁶ unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Aryl oder

Heteroaryl, das durch HaI, NO ₂ , CN, A, OR, OCOR, COR, NR ₂ , CF ₃ , OCF ₃ , OCH(CF ₃ ) ₂ substituiert sein kann, HaI, NO ₂ , CN, OR, A, -(CY ₂ ) _n -OR, -OCOR, -(CY ₂ ) _n -CO ₂ R, -(CYz) _n -CN ₁ - NCOR, -COR oder -(CY ₂ ) _n -NR ₂ substituiertes Aryl oder Heteroaryl, und

R ⁷ (C=O)-R, (C=O)-NR ₂ , (C=O)-OR, H oder A bedeutet,

k, I 0, 1 oder 2 und bevorzugt O oder 1 bedeuten, wobei k+l vorzugsweise = 1 oder 2, bevorzugt = 2 ist,

m O, 1 oder 2

n O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7

s O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt O

bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Enantiomere, die Racemate, die Diastereomere sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Ähnliche Verbindungen sind z.B. in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die in einem Menschen oder einem anderen Säuger mindestens eine der folgenden Wirkungen hervorruft (im Vergleich zu einem Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat):

Verbesserung der Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines

Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die

Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer

Störung.

Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die

Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen oder zu verstärken.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der

Verbindungen der Formel I ₁ z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im

Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer

Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere Verbindungen der Formel I', nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il

worin R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der Formel

worin

R ⁶ die oben angegebene Bedeutung aufweist,

und

mit einer Verbindung der Formel IV, IV1 , IVa, IVb oder IVc

worin R ⁴ , R ⁴ ', R ⁵ , R ⁵ ', R ⁸ , R ⁸ ' die oben angegebenen Bedeutungen haben, bevorzugt in Gegenwart einer Protonensäure oder Lewis-Säure wie z.B. Trifluoressgsäure, Hexafluorisopropanol, Bismut (lll)chlorid, Ytterbiu m( 111 )trif tat, Scandium (III) triflat oder Cerammonium (IV)nitrat umsetzt,

und gegebenenfalls nach üblichen Methoden für R ⁷ einen anderen Rest als H einführt.

Vorzugsweise werden die nach dem oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls erhaltenen Gemische von Diastereomeren und

Enantiomeren der Verbindungen der Formel I durch Chromatographie oder Kristallisation aufgetrennt.

Gegebenenfalls werden die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen und Säuren der Formel I in ihre Salze umgewandelt.

Verbindungen der Formel I, worin R ⁴ und R ⁸ oder R ⁵ und R ⁸ zusammen eine Bindung bilden, wie in den Verbindungen der Formel 11 und 12:

Werden bevorzugt durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I IV oder IV1 nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten.

Die Verbindungen der Formel 1 und 2 lassen sich durch bekannte Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I z. B. durch Epoxidierung und Behandlung mit Nucleophilen wie z. B. Aminen, Thiolen, oder Hydroxiden oder metallorganischen Reagenzien wie z. B. Gnignard- Reagenzien und Lithiumorganylen umwandeln. Die Epoxide können auch reduktiv geöffnet werden wobei eine OH-Gruppe entsteht. Ebenso können die Verbindungen der Formel 1 und 2 durch Bis-Hydroxylierung modifiziert werden. OH-Gruppen können auch z. B. durch Methansulfonylchlorid in Abgangsgruppen verwandelt werden und durch Umsetzung mit Nucleophilen erneut modifiziert werden.

Vor- und nachstehend haben die Reste R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ^4' , R ⁵ , R ^5' , R ⁶ , R ⁷ , X, Y, R ⁸ , R ⁸ ', Q, R ^a , Z, W, m und n die bei der Formel I angegebenen

Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.

A bedeutet Alkyl, ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere aber Cyclopentyl.

R ¹ bedeutet vorzugsweise A, CF ₃ , OCF ₃ , SA, SCN, CH ₂ CN, -OCOA, HaI, SCF ₃ , bevorzugt auch t-Butyl, -CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , Isopropyl, Ethyl oder Methyl. Insbesondere bedeutet R ¹ t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF ₃ , Methyl, Br, Cl, SCF ₃ , CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , n-Propyl, OCH ₃ , SCH ₃ , n-Butyl, -SCN, CH ₂ CN. Besonders bevorzugt bedeutet R ¹ t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF ₃ .

R ² bedeutet bevorzugt HaI, A oder OA, insbesondere Br, Cyclopropyl, OCH ₃ . Weiterhin sind insbesondere bevorzugt H oder F.

R ³ bedeutet vorzugsweise H oder A, insbesondere H. R ³ steht bevorzugt in 5-Position. Insbesondere bedeutet R ³ H oder F.

In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen R ² und R ³ gleichzeitig die Bedeutung H auf. In weiteren bevorzugten Verbindungen ddeerr FFoorrmmeell II wweeiisstt eeiinneerr ddeerr RReessttee R ² und R ³ die Bedeutung H und der andere Rest die Bedeutung F auf.

R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ bedeuten vorzugsweise R ¹ oder R ^a . Bevorzugt bedeutet R ⁴ und/oder R ⁵ H, während R ⁸ die Bedeutung R ¹ oder R ⁴ aufweist.

Besonders bevorzugt nehmen R ⁴ , R ⁴ ', R ⁵ , R ⁵ ', R ⁸ , R ⁸ ' unabhängig voneinander eine der folgenden Bedeutungen an: X(CH ₂ )n-E-(CH ₂ )nR ¹ , X(CH ₂ ) _n -E-(CH2) _n R ^a , worin ein oder mehrere CH ₂ - Gruppen auch durch O oder NR ¹ ersetzt sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeuten diese Reste dann OR, NR ₂ , NH(CH ₂ ) _n OR, NH(CH ₂ J _n NR ₂ ,

N

, 0(CH ₂ ) πOR, O(CH ₂ ) _n NR ₂ , X(CH ₂ ) _n X(CH ₂ ) _n XR

Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der Formel I, worin R ⁴ OH bedeutet und R ⁸ eine der oben genannten bevorzugten Bedeutung aufweist.

Verbindungen der Formel I sind weiter bevorzugt, wenn lediglich eine oder zwei der Gruppen R ⁴ , R ⁴ ', R ⁵ , R ⁵ ', R ⁸ , R ⁸ ' nicht H bedeuten oder nur eine der Gruppen nicht H bedeutet.

R ^a bedeutet vorzugsweise 1-Piperazinyl, N-Morpholinyl, NHR oder NR ₂ .

R ⁶ bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch HaI, CN, NO ₂ , OH, CF ₃ , OCH(CF ₃ ) ₂ , OCOCH ₃ oder A substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl oder Thienyl. Vorzugsweise ist

R kein heteroaromatischer Rest. Insbesondere bedeutet R ⁶ eine der folgenden Gruppen:

worin

X O, S oder NR und insbesondere O oder S bedeutet, A die oben angegebene Bedeutung aufweist, bevorzugt aber Methyl bedeutet und HaI bevorzugt F oder Cl bedeutet.

Weiterhin sind insbesondere Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R ⁶ eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

und/oder

R ⁷ bedeutet bevorzugt H oder A, insbesondere H.

Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R ⁸ eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

-O(CO)-NR-(CH ₂ ) _α NR _2> worin α für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3, steht, und jedes R unabhängig voneinander die vorstehend und/oder nachstehend angegebene Bedeutung aufweist, und insbesondere unabhängig unter H oder Alkyl ausgewählt ist;

-NR(CO)-NR-(CH ₂ )C ₁ NR ₂₁ worin α für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3, steht, und jedes R unabhängig voneinander die vorstehend und/oder nachstehend angegebene Bedeutung aufweist, und insbesondere unabhängig unter H oder Alkyl ausgewählt ist;

-NR-S(O)p-(CH ₂ ) _α NR ₂ , worin ß für 0, 1 oder zwei, bevorzugt 0 oder 2, steht und worin α für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3, steht, und jedes R unabhängig voneinander die vorstehend und/oder nachstehend angegebene Bedeutung aufweist, und insbesondere unabhängig unter H oder Alkyl ausgewählt ist; oder

-NR-(CHR) ₀ COOR, worin α für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 1 oder 2, steht, und jedes R unabhängig voneinander die vorstehend und/oder nachstehend angegebene Bedeutung aufweist, und bevorzugt unabhängig unter H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl und insbesondere unter H und Alkyl ausgewählt ist.

Wenn U für [CR ⁴ R ^4l ] _k -[CR ⁸ R ^8l -CR ⁵ R ⁵ ']ι-[CR ¹² R ^12l ] _p oder [CR ⁴ R ⁴ V [CR ⁸ =CR ⁵ ]ι-[CR ¹² R ¹² ']p steht, ist vorzugsweise entweder k oder p gleich null.

Aryl bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH ₂ , NO ₂ , CN, COOH, COOA, CONH ₂ , NHCOA, NHCONH ₂ , NHSO ₂ A, CHO, COA, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ A, -CH ₂ -COOH oder -OCH ₂ -COOH substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Aryl bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.

Heteroaryl bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A ₁ NO ₂ , NHA,

NA ₂ , OA, COOA oder CN substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-Atomen.

Heteroaryl bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit einem N ₁ S oder O-Atom, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, NHA, NA ₂ , NO ₂ , COOA oder Benzyl substituiert sein kann.

Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder A- Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalin- yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.

HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.

Die Indizes k und I stehen vorzugsweise unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 und bevorzugt unabhängig voneinander für 0 oder 1. Bevorzugt stehen die Indizes k und I für 0, 1 oder 2, wobei die Summe aus k und I vorzugsweise gleich 1 oder größer als 1 und besonders bevorzugt gleich 2 oder größer als 2 ist.

Besonders bevorzugt stehen die Indizes k und I für 0 oder 1 , wobei die Summe aus k und I vorzugsweise gleich 1 oder 2 und besonders bevorzugt gleich 2 ist.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Teilformeln IA, IB und IC:

worin

R ¹ , R ² , R ³ , R ^{4 1} R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Teilformeln IA1 bis IA6:

worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ und R ⁸ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugt ist dabei eine Verbindung der Formel A oder B mit folgender Struktur:

sowie deren Racemat oder andere Gemische der Enantiomeren.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 11 bis I40 ausgedrückt werden:

117

121

124

127

I30

OH Chiral

I34

Chiral

137

Weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere und/oder Salze der Verbindungen 11 bis I40, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere und/oder Salze aller Stereoisomere der oben dargestellten Verbindungen 11 bis I40, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Eine Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I schließt vorzugsweise die Bezugnahme auf alle dazugehörenden Teilformeln, insbesondere die Teilformeln I', 11 , 12, IA, IB und/oder IC sowie vorzugsweise die Teilformeln IA1 , IA2, IA3, IA4, IA5 und/oder IA6, ein, sofern nichts anderes angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in Gegenwart einer Protonensäure oder Lewis-Säure wie TFA, HFIP, Bismut(lll)-Salzen, Ytterhium(lll)-Salzen oder CAN. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 180°, normalerweise zwischen 0° und 100°, besonders bevorzugt zwischen 15° und 35 ⁰ C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder

Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I worin R ⁷ eine andere Bedeutung als H aufweist, werden vorzugsweise durch Alkylherung oder Azylierung aus den Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R ⁷ H bedeutet.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.

Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind.

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;

Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,

Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C ₁ -C ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(d-C ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci ₀ - C ₁₈ )Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC ₄ )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,

Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren

Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g,

vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-inWasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein

Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit

geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau-

baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten

können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs-

gemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen der Formel V kombiniert werden.

Tabelle 1.

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulifan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fluoruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11 ) Ipsen)

7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hyd roxycam ptotheci n Elsamitrucin (Spectrum)

Topotecan J-107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan

Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)

Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)

Formestan

Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter

Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)

International) Apaziquon (Spectrum

Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)

Solutions) O6-Benzylguanin

Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)

Edotreotid (Novartis)

Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR

Plough) BioPharma)

BAY-43-9006 (Bayer)

Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid

Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)

MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)

Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)

Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for

Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)

Triapin (Vion)

TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)

LGD-1550 (Ligand)

Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impfstoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synchrovax-I m pfstoff e MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21-RAS-lmpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon

Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon

Chlortrianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstradiol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) Hypericin

Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

Science) Phenoxodiol O

Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)

SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)

GW2016

(GlaxoSmithKline)

EKB-509 (Wyeth)

EKB-569 (Wyeth)

Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,

Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

Synthelabo) Ranpimase

Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,

AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)

Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-

Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-

CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)

Ivy Medical) Tirapazamin

P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI

Phytopharm) International)

CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein

Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,

Nordic) Zambon)

GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-

Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)

GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-

G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)

(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-

Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)

Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-

PI-88 (Heparanase- Antagonist,

Inhibitor, Progen) TransMolecular)

Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,

Antagonist, YM ILEX Oncology)

BioSciences) Minod ronsäure

Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,

Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)

Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,

Inhibitor, Ribapharm) Eisai)

Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,

Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-

Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)

Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-

CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)

Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-

Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,

Cell Pathways) Pharmagenesis)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-

Cell Pathways) Oralspülung, Endo)

AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-

Pfizer) Prodrug, Wellstat)

WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,

(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)

Inhibitor, Wilex) TransMID-107™

PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS

ProMetic LifeSciences) Biomedix)

Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)

SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-

Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)

TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches

Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)

Telik) trans-Retinsäure

PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)

Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,

Therapeutics) MAXIA)

Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Novartis) Förderer, ILEX Oncology)

Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-

Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)

CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-

Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)

SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-

Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:

Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-

Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1- benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.

„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.

„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellteilung hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose-

faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-

Hemmer.

Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,

Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,

Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,

Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,

Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,

Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,

(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis-

[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-

Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin,

Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid,

Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,

MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro-^-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,

Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,

RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-

(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N ₁ N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin- t-butylamid,

TDX258 und BMS188797.

Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,

Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-

(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-

I H.^H-benzoμeJpyranolS'^'ibJJindolizinoπ ^bJchinolin-IO.ISCΘH.I δH)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,

BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid _I GL331 , N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b ]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6, 8,8a,9- hexohydrofuro(3' _I 4 ^l :6,7)naphtho(2,3-d)-1 _l 3-dioxol-6-on _I 2 _I 3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5 ,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.

Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2 ^l -Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L -manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6 ₎ 7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl^-formyl-β-methoxy-^-oxa-I .H-diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4 ₎ 6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den

„Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).

Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.

Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.

Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung

a) einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I:

b) und einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel V oder deren Säure-Additionssalze, insbesondere Hydrochloride:

worin Y ¹ und Z' jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R ⁶ und R ⁷ jeweils unabhängig voneinander H, OH ₁ Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF ₃ , NO ₂ oder NH ₂ bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:

ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.

Die Kombination der Verbindungen der Formel I mit den Verbindungen der Formeis V und anderer Pentamidin-Analoga führt zu einer synergistischen Wirkung bei der Hemmung von Neoplasien. Kombinationen enthaltend die Verbindungen der Formel V sind z.B. in WO 02058684 erwähnt.

Der Wirkungsmechanismus von Pentamidin oder seiner Derivate ist derzeit nicht eindeutig geklärt: Pentamidin oder seine Derivate hat offenbar pleiotrope Wirkungen, da es zu einer Abnahme von DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt. Vor kurzem wurde beschrieben, dass Pentamidin ein leistungsfähiger Hemmstoff von PRL1-, -2- und 3-Phosphatasen (Pathak et al., 2002) und Tyrosinphosphatasen ist, und ihre Überexpression geht mit neoplastischen bösartigen Tumoren beim Menschen einher. Andererseits wurde beschrieben, dass Pentamidin ein Arzneimittel ist, das an die kleine DNA-Furche bindet (Puckowska et al., 2004) und das seine Wirkung über die Störung der Genexpression und/oder DNA-Synthese ausüben kann.

Die beigefügten Experimente zeigen, dass:

- sowohl Pentamidin als auch die Verbindungen der Formel I Zellen im G2/M-Zellzyklus aufhalten.

- die Kombination von Pentamidin und Verbindungen der Formel I additive bis synergistische Wirkungen auf die Zellproliferation haben.

Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1 ) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):

(G-1 )

(G-2) und

(G-3)

Jede Amidineinheit kann unabhängig voneinander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend für R ⁸ und R ¹¹ definiert sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten für das erfindungsgemäße Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und Methansulfonatsalze.

Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'-methoxy-4 ^l -(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)-

phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis- [4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazol, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3,7-BiS-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzo- thiophen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2- imidazolinyl)dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2,8-Di- (N-hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7- Di-(isopropylamidino)dibenzofuran, 3, 7-Di-(A- hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'- dinitrobiphenyl, 2-Mθthoxy-2'-nitro-4,4 ^l -dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'- amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7-Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyano- dibenzofuran, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2- imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyl]pyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 1 -Methyl-2,5-bis- ^-(i ^.δ.β-tetrahydro^-pyrimidinyO^-benzimidazolyπpyrrol, 2,6-Bis-(5- amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 2,5-Bis-(5-amidino-2- benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan, 2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4- guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran, 2,5-Di-p-[2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]- furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p-(tolyloxy)fu ran, 2,5- [Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5-Bis-{4-[5-(N-2- aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a-

hexahydro-1 H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(4,5,6,7- tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- amidino)phenyl]furan, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoethyl)guanyl]-phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]- phenyl}furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N- isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]methan, Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2- Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimida- zolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5- amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2-Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]ethen, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 - methyl-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2- buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5- (2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2-pyrimidyl)- 2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -

methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl-1 -buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]- 2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4- imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5- (2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida- zoyl]furan, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]- pyridin, 4,4'-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1 _I 2-diphenylethan, 4,4 ^l -Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-dip henylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)- carbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N- dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N- dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N-methyl-3-N- phenylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N8,N11 - trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N-

2 ₁ 2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1- acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U. S. -Patenten Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.

Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam. Pentamidin-Metabolite weisen eine antiproliferative Wirkung auf, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden.

Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel V oder deren Analoga und seiner Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern.

Die Kombination der kinesin-ATPase Eg5/KSP mit den Verbindungen der Formel V, Pentamidin, seine Analoga und /der seiner Metaboliten ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweite Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. Die Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beide Verbindungen zuführt.

Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch als Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnen Dosierungsmengen formuliert werden.

Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und (V) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in ⁰ C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

Massenspektrometrie (MS): El (Eletronenstoß-Ionisation) M ⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) ⁺ ESI (Electrospray lonization) (M+H) ⁺

APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry)

(M+H) ⁺

Beispiel 1

4,84 g (30 mmol) 4-Trifluormethylanilin werden in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 3,42 g (2.3 ml, 30 mmol) Trifluoressigsäure versetzt (ergibt Mischung A) 1 , 98 g (2.47 ml, 30 mmol) frisch destilliertes Cyclopentadien und 3,18 g (3,05 ml, 30 mmol) Benzaldehyd werden unter Eiskühlung vorgelegt. Zu dieser Lösung gibt man die auf 5° C vorgekühlte Mischung A hinzu, lässt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührt 16 h. Dann wird das Gemisch i. Vak. eingedampft. Die säulenchromatographische Aufreinigung ergibt das gewünschte Produkt.

Beispiel 2

631 mg (2,0 mmol) 1 werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 0,69 g (2,20 mmol) 55 %ige m-Chlorperbenzoesäure hinzu und rührt 16 h bei raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit je 10 ml 1 M NaOH- Lösung und Wasser. Dann wird die organische Phase mit MgSO4 getrocknet, abfiltriert und i. Vak. eingedampft. Es verbleibt das gewünschte Produkt.

Beispiel 3

300 mg (0,9 mmol) 2 werden in 10 ml Ether gelöst. Man gibt bei Raumtemperatur 1 ,2 ml (1 ,2 mmol) etherische 1M LiAIH ₄ - Lösung hinzu und rührt 4 h bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt und mit 30 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit je 10 ml Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit MgSO ₄ getrocknet und dann i. Vak. eingedampft. Die säulenchromatographische Aufreinigung ergibt das gewünschte Produkt.

Beispiel 4

2,68 g (15,7 mmol) Aminobenzotrifluorid, 1 ,77 g Benzaldehyd (15,7 mmol) und 1 ,1 g (13 mmol) 3-Cyclopenten-1-ol werden mit 736 mg (0,1 eq) lndium(lll) Triflurmethansulfonat in einen verschliessbaren Kolben eingewogen und mit 2 mL Acetonitril suspendiert. Das Gemisch wird im Mikrowellensynthesegerät Discover (CEM) 40 min auf 90 ⁰ C durch Bestrahlung unter Druck erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Kieselgur aufgezogen und über eine RP- Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhält helle Kristalle.

Beispiel 5

58 mg (0.17 mmol) der Hydroxiverbindung werden in 1 mL Dichormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 37 mg (0,051 ml) Triethylamin (2,1 eq) und 30 mg ( 0,020 ml) Methansulfonylchlorid (1 ,5 eq) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, unter Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 1 mL N,N-Dimethylethylendiamin gelöst und 2h bei 9O ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstnad wird über eine RP-Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand

eingeengt und zur Salzbildung mit 1 eq HCl gefriertrocknet. Man erhält helle Kristalle

In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die weiteren Verbindungen der Formel I erhalten. Die folgenden

Beispiel 6

322 mg (1 ,89 mmol) Aminobenzotrifluorid, 213 mg Benzaldehyd (1 ,89 mmol) und 130 mg 3-Cyclopenten-1-on (1 ,57 mmol) werden mit 88 mg (0,1 Eq) lndium(lll) Triflurmethansulfonat in einen verschliessbaren Kolben eingewogen und mit 0,5 ml_ Acetonitril suspendiert. Das Gemisch wird im Mikrowellensynthesegerät Discover (CEM) 10 min auf 60 ⁰ C durch Bestrahlung unter Druck erhizt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Kieselgur aufgezogen und über eine RP-Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand eingeengt und gefriertrocknet. Man erhält helle Kristalle.

Beispiel 7

40 mg (0,12 mmol) des Ketons (a) werden in Dichlorethan / THF (3/2) gelöst, mit 0,14 mmol 3-Amino-1-propanol und 0,12 mmol Eissessig versetzt und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,22 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht weiter gerührt, in Wasser gegossen, mit 1 N Salzsäure sauer gestellt, mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen, über eine RP- Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand eingeengt und gefriertrocknet. Man erhält helle Kristalle des Produktes b.

Beispiel 8

58 mg (0.17 mmol) der Hydroxiverbindung (c) werden in 1 ml_ Dichormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 37 mg (0,051 ml) Triethylamin (2,1 eq) und 30 mg ( 0,020 ml) Methansulfonylchlorid (1 ,5 eq) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, unter

Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 1 ml_ Dimethylsulfoxid gelöst, mit Kaliumcyanid (1 ,1 eq) versetzt und über Nacht bei 9O ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstnad wird über eine RP-Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand eingeengt und gefriertrocknet. Man erhält braune Kristalle der Verbindung (d) (Ausbeute 35%; Rt = 6,10 min (Methode B)).

Beispiel 9

48 mg (0.13 mmol) des Nitrils (e) werden in 1 ml_ Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 16,5 mg Cobalt(ll)-chlorid (1 eq) und portionsweise 25,5 mg ( Natriumborhydrid (5,3 eq) zugegeben. Das Gemisch wird 1h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstnad wird über eine RP-Säulenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, bis zum wässerigen Rückstand eingeengt und zur Salzbildung mit 1 eq HCl gefriertrocknet. Man erhält helle Kristalle der Verbindung (f) (Ausbeute 32%; Rt = 4,85 min (Methode B)).

In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die weiteren Verbindungen der Formel I erhalten. Die folgenden

Retentionszeit

CHEMISTRY [M+1] ⁺ [min] (Methode)

Chemistry 0 316 2,47 (A)

Chemistry 1 334 2,00 (A)

Chemistry 2 375 4,77 (B)

Chemistry 3 419 3,91 (B)

Chemistry 4 361 5,05 (B)

Chemistry 5 334 5,60 (B)

Chemistry 6 419 4,14 (B)

Chemistry 7 290 5,75 (B)

Chemistry 8 276 5,50 (B)

Chemistry 9 334 5,52 (B)

Chemistry 10 334 5,62 (B)

Chemistry 11 391 4,63 (B)

Chemistry 12 417 4,19 (B)

Chemistry 13 404 4,20 (B)

Chemistry 14 405 4,89 (B)

**

Chemistry 15 390 4,04 (B)

Chemistry 16 419 4,07 (B)

Chemistry 17 419 3,77 (B)

Chemistry 19 420 3,88 (B)

Retentionszeit: Bestimmung erfolgt mittels der unten beschriebenen HPLC- Methode

HPLC-Methoden

(A)

Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm ² (Best.Nr.

^Λ 1.51450.0001 ) von Merck

Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100

Fluß: 3.00 ml/min

Laufmittel A: Wasser + 0,1% TFA (Trifluoressigsäure), Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA

Wellenlänge: 220 nm

(B)

Säule: RP Select B Lichrospher (Best.Nr. ^Λ 1.50981.0001 ) von

Merck

Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 80:20, t = 6.0 min: A:B = 0:100, t = 6.0 min bis t = 7.0 min: A:B = 0:100,

Fluß: 1.50 ml/min

Laufmittel A: Wasser + 0,1 % TFA (Trifluoressigsäure), Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA

Wellenlänge: 220 nm

Die Abkürzung Rt steht vorzugsweise für eine Retentionszeit nach einer der hierin genannten HPLC-Methoden.

Beispeil A: Assay I

Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH-abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH-abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewhärleistet gleichzeitig, dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderung pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im vusuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.

Beispiel B: Assay Il

Die Kombination aus dem Antiprotozoikum Pentamidin und den Inhibitoren der Kinesin-ATPase Eg5/KSP führt zu verstärkter hemmender Wirkungen bei Zellproliferationstests mit der Kolon-Karzinom-Zelllinie HCT116. Eg5-Inhibitoren stören die ATPase-Aktivität und hemmen den Verlauf des Zellzyklus aufgrund eines Fehlers bei der Trennung der Spindelpole.

Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel V und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:

10 ³ bis 10 ⁴ Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231 , etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO

vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 % (v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden.

Schema

Verbindunαen der Formel I

4 5 6 7 8 9 10 11 12

Beispiel C: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel D: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel E: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH ₂ PO ₄ • 2 H ₂ O, 28,48 g Na ₂ HPO ₄ • 12 H ₂ O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel F: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel G: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel H: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel I: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel J: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.