Tetrapeptide zur Aufhellung der Haut

Gebiet der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Tetrapeptides PKEK zur Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung.

Stand der Technik

Die Aufgabe der pflegenden Kosmetik ist es, den Eindruck eines äußeren jugendlichen Erscheinungsbildes,

beispielsweise das der Haut und Haare, zu erhalten.

Prinzipiell stehen verschiedene Wege offen, um diesen Weg zu erreichen. So können bereits vorhandene Schädigungen der Haut, wie unregelmäßige Pigmentierung oder Faltenbildung, durch abdeckende Puder oder Cremes ausgeglichen werden. Ein anderer Ansatzpunkt ist, die Haut vor Umwelteinflüssen zu schützen, die zu einer dauerhaften Schädigung und damit Alterung der Haut führen. Die Idee ist also, vorbeugend einzugreifen und dadurch den Alterungsprozess

hinaus zuzögern . Die wichtigste Funktion der Haut ist der Schutz des Körpers gegen das unkontrollierte Austreten von Wasser einerseits sowie gegen das Eindringen von schädlichen Chemikalien oder Bakterien sowie von Sonnenstrahlung andererseits. Wird die menschliche Haut einer lang andauernden Sonnenbestrahlung ausgesetzt, kann dies zum Auftreten von lichtinduzierter

Hautalterung und Pigmentstörungen führen. Diese schädigende Wirkung des Sonnenlichts wird u. a. auf die in dem Sonnenlichtspektrum enthaltene UVB-Strahlung (280 - 320 nm) zurückgeführt .

Pigmentierungsstörungen werden als kosmetischer Makel empfunden. Als Beispiele für diese lokalen

Hyperpigmentierungen wären zu nennen: Sommersprossen,

Melasma, Chloasma, postinflammatorische Hyperpigmentierung, Leberflecken und viele mehr. Allen Formen der

Hyperpigmentierung ist gemeinsam, dass eine Störung in der Melanogenese auftritt.

Die Pigmentierung der Haut wird ganz wesentlich durch das hauteigene Pigment Melanin bestimmt. Dieses wird von spezialisierten Zellen der Epidermis, den Melanozyten, gebildet. Bei der Melaninsynthese spielt die Tyrosinase als Schrittmacherenzym eine ganz entscheidende Rolle.

Die Haut reagiert auf den Einfluss von UV-Strahlung mit der Bildung von Melanin. Humane Melanine sind von den

Melanozyten synthetisierte Biopolymere. Die Melanozyten sind in der Epidermis der Haut lokalisiert. Sie besitzen dendritische Ausläufer, über die sie mit den Keratinozyten in Verbindung stehen. In den Melanozyten wird das Melanin gebildet und dann mit Hilfe der Melanosomen in die

angrenzenden Keratinozyten übertragen. Um die

Melaninbildung auszulösen, senden die Keratinozyten

parakrine Signale aus. So wird z.B. in den Keratinozyten infolge einer UV-A- und UV-B-Bestrahlung NO gebildet, was die Melaninbildung in den Melanocyten auslöst. Die

Melanozyten reagieren auf NO mit einem vermehrten

Zellwachstum, bilden verstärkt Dendriten und steigern die Melanogenese. Die Regulierung der Melanogenese in den

Melanozyten unterliegt außerdem der Steuerung durch das Hormon Alpha-MSH. Lokale Hyperpigmentierungen oder auch die natürliche

Hautpigmentierung werden häufig als kosmetische Makel wahrgenommen. Daher wurden unterschiedliche Strategien entwickelt, die Pigmentierung der Haut zu vermindern.

Einer der am häufigsten verwendeten Haut- und Haaraufheller ist Hydrochinon oder das Hydrochinonglycosid Arbutin. Diese Verbindungen haben jedoch einen zytotoxischen Effekt auf Melanozyten und wirkt irritierend auf die Haut.

Eine andere Möglichkeit ist die Inhibition der

Melaninsynthese durch Hemmung des Schrittmacherenzyms

Tyrosinase. Hierzu werden unter anderem die Substanzen Kojisäure und Derivate der Kojisäure wie z.B.

Koj isäuredipalmitat Kojisäure, Azelainsäure,

Oxyresveratrol , Linolensäure, Vitamin C und Derivate der Ascorbinsäure wie z. B. Ascorbylphosphat oder

Ascorbylpalmitat verwendet. Diese Substanzen besitzen jedoch entweder ein hohes sensibilisierendes Potential, verursachen Kontaktallergien, zeigen unzureichende

chemische Stabilität in kosmetischen Formulierungen oder haben nur eine unzureichende Wirkung auf der Haut.

Außerdem sind auch Strategien bekannt, die den Transfer des Melanins aus den Melanozyten in die umgebenden

Keratinozyten verhindern. So werden Protease-Inhibitoren beschrieben die auf der Oberfläche der Keratinocyten den PAR2-Rezeptor inhibieren und dadurch den Transfer des

Melanins reduzieren. Hydrolysate von Sojabohnen und

Niacinamid sollen auf diese Weise die Pigmentierung

vermindern .

Ebenso werden verschiedenen Pflanzenextrakten wie zum

Beispiel Süßholzextrakt, Maulbeerbaumextrakt oder

Bärentraubenextrakt hautaufhellende Wirkung bescheinigt. Hier besteht das Problem einer unzureichenden Standardisierung der Extrakte für eine gleichbleibende Effektivität auf der Haut.

Auch eine verstärkte Erneuerung der Haut wird zur

Hautaufhellung beschrieben. Für diese Vorgehensweise werden u. a. Alpha-Hydroxysäuren wie Milchsäure und Glykolsäure eingesetzt. Durch diese Behandlung werden die obersten Hautschichten verätzt und die melaninhaltigen Korneozyten abgetragen. Nachteil dieser Methode ist eine häufig

auftretende Irritation der Haut.

Es besteht somit weiterhin ein steigender Bedarf an neuen, weiteren und verbesserten Wirkstoffen für die Behandlung der Hyperpigmentierung aber auch zur rein kosmetischen Aufhellung größerer, dem individuellen Hauttyp an sich durchaus angemessen pigmentierter Hautflächen.

Das Peptid PKEK wird in der Patentanmeldung WO/2008/085494 sowie in WO/2009/068351 beschrieben. Es besitzt

immunomodulatorische Eigenschaften sowie Anti-Aging

Wirksamkeit.

Aufgabe der Erfindung war es, einen Pflegewirkstoff bereitzustellen, der über eine hautaufhellende Wirkung verfügt, der gut verträglich ist und sich gut formulieren lässt.

Beschreibung der Erfindung

Erstaunlicherweise wird die Aufgabe gelöst durch die

Verwendung des Tetrapeptides PKEK (Seq. ID Nr. 1) gegen unerwünschte Pigmentierung der Haut. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die

Verwendung des Tetrapeptides PKEK oder eines seiner

Derivate zur Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des Tetrapeptides PKEK oder eines seiner Derivate zur

Herstellung einer Formulierung so wie diese speziellen Formulierungen selber

Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass das

Tetrapeptid selber weitere Eigenschaften aufweist, die im Zusammenhang mit Hautaufhellung vorteilhafte sind, wie beispielsweise das Vermögen Haut zu straffen und Hautfalten zu glätten so wie Entzündungen zu lindern.

Alle angegebenen Prozent (%) sind wenn nicht anders

angegeben Massenprozent. Unter einem Derivat des Tetrapetides sind insbesondere Acylderivate zu verstehen; zur Acyl-Derivatisierung des erfindungsgemäß verwendeten Tetrapeptides kann durch Amidverbindung eine alkylische lipophile Kette oder ein arylischer Rest oder deren alkyloxische oder aryloxische oder alkylaryloxische Variante an das N-terminale Ende des Oligopeptids und/oder am C-terminalen Ende durch Esterverbindung ein alkylischer Alkohol oder durch Amidverbindung eine H ₂ - oder eine solche N-alkylisch substitu ^¬ ierte Gruppe angebracht werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Acylgruppe am N-terminalen Ende der Aminosäuresequenz angeordnet. Diese kann optional verzweigte oder geradkettige, lang- oder kurzkettige, ge ^¬ sättigte oder ungesättigte Reste tragen, unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxyl-, Amino-, Acylamino-, Sulfat ^¬ oder Sulfidgruppen substituiert sein. Solche N-acylischen Derivate können beispielsweise mit Essigsäure, Biotinsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure,

Oktansäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure,

Linolsäure, Linolensäure, Liponsäure, Ölsäure, Isostearinsäure, Elaidinsäure, 2-Ethylhexansäure, Kokosnussölfettsäure,

Talkfettsäure, gehärtete Talkfettsäure, Palmkernöl-Fettsäure, Lanolin-Fettsäure oder Mischungen hiervon erzeugt werden.

Bevorzugte Acylgruppen umfassen substituierte oder unsub- stituierte Acetyl-, Palmitoyl- Hexanoyl-, Myristyl-, Bio- tinyl und Oktanoylgruppen .

Die erfindungsgemäße Verwendung des Tetrapeptides PKEK oder eines seiner Derivate zur Aufhellung der menschlichen

Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung ist insbesondere im kosmetischen, nicht therapeutischen Bereich anzusiedeln .

Das Tetrapeptides PKEK oder eines seiner Derivate kann vorteilhaft zur Herstellung einer Formulierung zur

Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von

Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung verwendet werden.

Eine Formulierung zur Aufhellung der menschlichen

Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung sind solche, bevorzugt kosmetische, Formulierung, die

augenfällig zu solchem Zwecke formuliert sind. Dies ist insbesondere daran auszumachen, dass andere Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten sind. Diese können insbesondere Kojisäure, Koj isäurederivate, Niacin/Niacinamide, alfa- Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, Arbutin,

Arbutinderivate, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate wie Natriumascorbylphosphat , Magnesiumascorbylphosphat und Ascorbylglucosid, Hydrochinon, Hydrochinonderivate,

Glabridin in Licorice, Oleanoicsäure, schwefelhaltigen Moleküle wie z.B. Glutathion oder Cystein oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Hautaufhellung sein . Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des Tetrapeptides PKEK oder eines seiner Derivate zur

Herstellung einer Sonnenschutzformulierung.

Dies ist darin begründet, als dass eine

Sonnenschutzformulierung augenfällig dazu zubereitet wurde, ebenfalls einer Färbung der Haut entgegenzutreten, nur in diesem Fall prophylaktisch.

Die Augenfällige Zubereitung einer Sonnenschutzformulierung lässt sich insbesondere daran ausmachen, dass UV-Strahlung absorbierende Substanzen enthalten sind. Beispiele solcher Substanzen sind unten gelistet.

Somit ist noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Formulierung, bevorzugt eine kosmetische, enthaltend

a) eine wirksame Menge des Tetrapeptides PKEK oder eines seiner Derivate

b) eine sichere und wirksame Menge von mindestens einem zusätzlichen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Wirkstoffen für die Hautbleichung, die

Depigmentierung, den Sonnenschutz und die Blockierung der UV Strahlen und gegebenenfalls

c) einen dermatologisch annehmbaren Träger. Die Formulierung "dermatologisch annehmbarer Träger" bedeutet hier, dass der Träger zur topischen Anwendung auf das Horngewebe geeignet ist, gute ästhetische Eigenschaften hat, mit den Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung und beliebigen anderen Komponenten verträglich ist und nicht zu ungünstigen Sicherheits- oder Toxizitätsbedenken führt. Der Träger kann in vielen unterschiedlichen Formen

vorliegen. Beispielsweise sind hier Emulsionsträger

einschließlich Öl-in-Wasser- , Wasser-in-Öl- , Wasser-in-Öl- in-Wasser und Öl-in-Wasser-in-Silikonemulsionen brauchbar.

In dem Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen

Formulierungen sind bevorzugte Wirkstoffe für die

Hautbleichung und die Depigmentierung Kojisäure,

Koj isäuredipalmitat , Niacin/Niacinamide, alfa-

Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, Arbutin, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate wie Natriumascorbylphosphat,

Magnesiumascorbylphosphat und Ascorbylglucosid

AscorbylpaImitat, Natriumascorbylphosphat,

Magnesiumascorbylphosphat und Ascorbylglucosid,

Hydrochinon, Glabridin in Licorice, Oleanoicsäure,

Glutathion, Cystein, Azelainsäure, Oxyresveratrol ,

Linolensäure, Dicarbonsäuren wie Dioic Acid.

Diese sind insbesondere dann enthalten, wenn es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung um eine Formulierung zur Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken handelt.

In dem Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen

Formulierungen sind bevorzugte Wirkstoffe für den

Sonnenschutz und die Blockierung der UV Strahlen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-Benzylidencampher, . 3- (4-Methylbenzyliden) campher,

4- (Dimethylamino) benzoesäure-2-ethylhexylester,

4- (Dimethylamino) benzoesäure-2-ethylhexylester,

4- (Dimethylamino) benzoesäureamylester, Ester der Zimtsäure, Ester der Salicylsäure, Benzophenon, 2-Hydroxy- 4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4 ' - methylbenzophenon, 2,2' -Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ester der Benzalmalonsäure, Triazine, 2 , 4 , 6-Trianilino- (p- carbo-2 ' -ethyl-1 ' -hexyloxy) -1, 3, 5-triazin, Octyltriazon, Propan-1 , 3-dione, 1- (4-tert . Butylphenyl ) -3- (4 ' - methoxyphenyl ) propan-1, 3-dion, 2-Phenylbenzimidazol-5- sulfonsäure, Sulfonsäurederivate von Benzophenon,

Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, Derivate des Benzoylmethans , feindisperse Metalloxide bzw. Salze wie Titandioxid oder Zinkoxid, 2 , 2 ' -Methylene-bis- { 6- (2H- benzotriazole-2-yl) -4- (1, 1, 3, 3-tetramethylbutyl ) -phenol . Diese sind insbesondere dann enthalten, wenn es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung um eine

Sonnenschutzformulierung handelt .

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist eine Formulierung, welche eine Formulierung zum Ausgleichen von

Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung darstellt. Diese ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass sie eine

zusätzliche Komponente d) enthält, welche Selbstbräuner umfasst, bevorzugt aus diesen besteht.

Erfindungsgemäß in diesem Zusammenhang geeignete

Selbstbräuner sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydroxyaceton und Erythrulose.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten von 0,00001 Massenprozent bis 1 Massenprozent, bevorzugt 0,00005

Massenprozent bis 0,5 Massenprozent, besonders bevorzugt 0,0001 Massenprozent bis 0,1 Massenprozent Tetrapeptid oder -derivat bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann z.B. mindestens eine zusätzliche Komponente enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der

Emollients ,

Emulgatoren,

Verdicker/Viskositätsregler/Stabilisatoren,

Antioxidantien,

Hydrotrope (oder Polyole) ,

Fest- und Füllstoffe,

Perlglänzadditive,

Deodorant- und Antitranspirantwirkstoffe,

Insektrepellentien,

Selbstbräuner,

KonservierungsStoffe,

Konditioniermittel ,

Parfüme,

Farbstoffe,

kosmetische Wirkstoffe,

Pflegeadditive,

Überfettungsmittel ,

Lösungsmittel .

Substanzen, die als beispielhafte Vertreter der einzelnen Gruppen eingesetzt werden können, sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise der deutschen Anmeldung DE

102008001788.4 entnommen werden. Diese Patentanmeldung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung . Bezüglich weiterer fakultativer Komponenten sowie die eingesetzten Mengen dieser Komponenten wird ausdrücklich auf die dem Fachmann bekannten einschlägigen Handbücher, z. B. K. Schräder, "Grundlagen und Rezepturen der Kosemtika", 2. Auflage, Seite 329 bis 341, Hüthig Buch Verlag

Heidelberg, verwiesen.

Die Mengen der jeweiligen Zusätze richten sich nach der beabsichtigten Verwendung.

Typische Rahmenrezepturen für die jeweiligen Anwendungen sind bekannter Stand der Technik und sind beispielsweise in den Broschüren der Hersteller der jeweiligen Grund- und Wirkstoffe enthalten. Diese bestehenden Formulierungen können in der Regel unverändert übernommen werden. Im

Bedarfsfall können zur Anpassung und Optimierung die gewünschten Modifizierungen aber durch einfache Versuche komplikationslos vorgenommen werden.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können ebenso wie oben für das Tetrapeptid selber beschrieben zur Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung vorteilhaft verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Aufhellung der menschlichen Hautfarbe, zur Bleichung von Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von

Unregelmäßigkeiten in der Hautfärbung umfassend die

Verfahrensschritte

A) Bereitstellen einer erfindungsgemäßen Formulierung

B) Applikation der erfindungsgemäßen Formulierung auf die Haut mindestens einmal pro Tag in einer wirksamen Menge. In den nachfolgend aufgeführten Beispielen wird die

vorliegende Erfindung beispielhaft beschrieben, ohne dass die Erfindung, deren Anwendungsbreite sich aus der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen ergibt, auf die in den Beispielen genannten Ausführungsformen beschränkt sein soll .

Folgende Figuren sind Bestandteil der Beispiele:

Figur 1: Melanin Abnahme im Panel-Test

Figur 2: Farbraum L*a*b*

Figur 3: Typisierung der verschiedenen Hauttöne

Figur 4: ΔΔΙΤΑ nach 6-wöchiger Applikation der

Testformulierungen

Figur 5: Verbesserung der Gleichmäßigkeit des Hautbildes (** p < 0.01 im Vergleich PKEK/Vehikel )

Beispiele :

Beispiel 1: in vivo Aufhellung (2 Monatsstudie)

20 Probanden trugen eine Testformulierung ohne Peptid bzw. mit 0,005% PKEK über einen Zeitraum von 8 Wochen auf jeweils einem Unterarm auf. Vor Beginn der Studie sowie nach 8 Wochen wurde mit einer Mexameter-Sonde (Courage & Khazaka, Köln) die Melaninkonzentration sowohl auf der Innenseite als auch auf der Außenseite des Unterarms gemessen .

Die Messung der Melaninkonzentration in der Haut basiert auf dem Prinzip der Absorption/Reflektion . Die

Mexametersonde emittiert Licht spezieller Wellenlänge, das mit den Absorptionsmaxima des Melanin in der Haut

übereinstimmt. Das von der Haut reflektierte Licht wird gemessen und in Bezug zur emittierten Lichtmenge gesetzt. Die erhaltenen Messwerte werden als Indexzahlen angegeben.

Testformulierung :

Figur 1 gibt die Differenz der Melaninwerte nach 8 Wochen im Vergleich zum Startwert wieder. Sowohl auf der

Innenseite als auch auf der Außenseite der Unterarme ist eine im Vergleich zum Vehikel deutliche stärkere Abnahme der Hautbräune festzustellen. Beispiel 2: Beispielformulierungen

Im Folgenden werden Beispielformulierungen beschrieben; angegebene Prozent sind Massenprozent und beziehen sich auf die Gesamtmasse der Beispielformulierung. Zur Herstellung der Formulierungen wurden dem Fachmann bekannte übliche Formulierungsverfahren eingesetzt .

O/W-Formulierung

W/0-Formulierung

Phase A

Polyglyceryl-4 Isostearate 1,5%

Cetyl PEG/PPG-10/1 Dimethicone 1,0%

Ethylhexyl Palmitate 11,0%

Decyl Oleate 10,5%

Hydrogenated Castor Oil 0,8%

Microcrystalline Wax 1,2%

Phase B

Glycerin 3, 0%

Magnesium Sulfate Heptahydrate 0, 6% PKEK 0, 002%

Wasser 70, 398%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

Duschgel

O/W-Creme mit Licorice-Extrakt

Phase A

Stearyl Alcohol 3 , 5~6

Glyceryl Stearate 1,5%

Cetearyl Ethylhexanoate 7,8%

Caprylic/Capric Triglyceride 10,0%

Macadamia Ternifolia Nut Oil 4,0%

Tocopheryl Acetate 1,0%

Dimethicone 0,2%

Phase B

Cetearyl Glucoside 1,0%

Sucrose Stearate 2,0%

Glycerin 3, 0%

PKEK 0,005%

Glycyrrhiza Glabra (Licorice) Extract 0,1%

Wasser 64, 895% Phase C

Carbomer 0,2%

Cetearyl Ethylhexanoate 0,8%

Phase D

Sodium Hydroxide (10%) q . s .

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

O/W-Creme mit Licorice Root Extrakt

Phase A

Stearyl Alcohol 3, 0%

Glyceryl Stearate 1,0%

Stearic Acid 1,0%

Caprylic/Capric Triglyceride 9, 0%

Decyl Cocoate 4,5%

Avocado (Persea Gratissima) Oil 5, 0%

Tocopheryl Acetate 0,5%

Phase B

Cetearyl Glucoside 1,0%

Glycerin 3, 0%

Allantoin 0,2%

Panthenol 0,5%

PKEK 0, 002%

Glycyrrhiza Glabra (Licorice) Root 0,1% Extract

Wasser 69, 198%

Phase C

Sodium Lactate; Sodium PCA; Fructose; 2,0% Urea; Niacinamide ; Inositol; Sodium

Benzoate; Lactic Acid

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s . O/W-Bodylotion mit Kojisäure

Phase A

Glyceryl Stearate Citrate 1,5%

Cetearyl Alcohol 1,0%

Caprylic/Capric Triglyceride 7,0%

Mineral Oil 5 _r 5"6

Phase B

Glycerin 5, 0%

PKEK 0,003%

Koj isäure 0,2%

Wasser 78, 197%

Phase C

Carbomer 0,2%

Mineral Oil 0,8%

Phase D

Sodium Hydroxide (10%) 0, 6%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

W/O-Bodylotion mit Arbutin

Phase A

Diisostearoyl Polyglyceryl-3 Dimer Dilinoleate 3, 0%

Hydrogenated Castor Oil 0,2%

Microcrystalline Wax 0,3%

Isocetyl Palmitate 8,0%

Ethylhexyl Palmitate 5 _r 5"6

Isopropyl Palmitate 8,0%

Phase B

Glycerin 2,0%

Magnesium Sulfate Heptahydrate 1,0%

PKEK 0,001%

Arbutin 2,0%

Wasser 69, 999%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

O/W Body Butter mit Hydroquinone

Phase A

Glyceryl Stearate; PEG-100 Stearate 6, 0%

Cetearyl Alcohol 1,5%

Myristyl Myristate 1,0%

Cetyl Ricinoleate 1,0%

Cyclomethicone 6, 0%

Behenoxy Dimethicone 1,0%

Soybean (Glycine Soja) Oil 7,0%

Butyrumspermum parkii (Shea Butter) 7,0%

Lanolin Alcohol 1,0%

Theobroma cacao (Cacao Butter) 7,0%

Phase B

Glycerin 5, 0%

EDTA 0,1%

PKEK 0, 002%

Hydroquinone 0,5%

Wasser 55, 898%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

O/W-Creme mit Maulbeerextrakt

Phase A

Bis-PEG/PPG-16/16 PEG/PPG 16/16 1,5% Dimethicone ; Caprylic/Capric

Triglyceride

Ceteareth-25 1,0%

Glyceryl Stearate 3, 0%

Stearyl Alcohol 2,0%

Stearic Acid 1,0%

Isocetyl Palmitate 5 _r 5"6

Ethylhexyl Palmitate 6, 0%

Phase B

Glycerin 2,0%

PKEK 0,005%

Wasser 76, 495%

Phase C

Carbomer 0,1%

Isocetyl Palmitate 0,4%

Phase D

Sodium Hydroxide (10%) q . s .

Phase E

Butylene Glycol, Morus Alba root 1,0% extract

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

O/W-Creme mit Oxyresveratrol

O/W-Creme mit Octadecenedioic Acid

Phase A

Ceteareth-25 2,0%

Stearyl Alcohol 2 _r 5"6

Glyceryl Stearate 1,5%

Stearic Acid 1,0%

Ethylhexyl Stearate 10,0%

Mineral Oil 8,0%

Octadecenedioic Acid 1,0%

Phase B

Wasser 69, 999%

PKEK 0,001%

Phase C

Betaine 2,0%

Wasser 2,0%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s . W/O-Creme mit Magnesium Ascorbyl Phosphate

O/W-Body-Lotion mit Natriumascorbylphosphat

Phase A

Glyceryl Stearate SE 4,0%

Stearic Acid 0,5%

Myristyl Alcohol 0,5%

Mineral Oil 4, 6%

Ethylhexyl Stearate 5, 0%

Phase B

Glycerin 3, 0%

PKEK 0,001%

Wasser 70,399

Phase C

Carbomer 0,1%

Mineral Oil 0,4% Phase D

Sodium Ascorbyl Phosphate 1,5%

Wasser 10,0%

Phase E

Sodium Hydroxide (10%) q . s .

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

Cremebad mit Niacinamid

0/W-Sonnenschutzlotion

Phase A

Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearate 2 , 5~6

C12-15 Alkyl Benzoate 4,0%

Decyl Cocoate 2 _r 5"6

Isopropyl Palmitate 1, 6%

Tocopheryl Acetate 0,5%

Ethylhexyl Methoxycinnamate 5, 0%

4-Methylbenzylidene Camphor 3, 0%

Butyl Methoxydibenzoylmethane 2,0% Phase B

Glycerin 2,0%

EDTA 0,1%

PKEK 0,003%

Wasser 75, 897%

Phase C

Carbomer 0,05%

Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylates Crosspolymer 0,05%

Isopropyl Palmitate 0,4%

Phase D

Sodium Hydroxide (10%) 0,4%

Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

W/O Sonnenschutzcreme

Phase A

Cetyl PEG/PPG-10/lDimethicone 2 , 5~6

Diethylhexyl Carbonate 7,4%

C12-15 Alkyl Benzoate 2,0%

Cera Alba 0,5%

Hydrogenated Castor Oil 0,5%

Tocopheryl Acetate 0, 6%

Ethylhexyl Salicylate 3, 0%

Ethylhexyl Methoxycinnamate 7,5%

Benzophenone-3 5, 0%

Phase B

Sodium Carboxymethyl Beta-Glucan 0,2%

Glycerin 1,0%

Allantoin 0,1%

PKEK 0, 002%

Sodium Chloride 0,5%

Wasser 69, 198% Phase Z

Konservierungsmittel, Parfüm q . s .

Beispiel 3: Reduktion von Altersflecken im Gesicht Altersflecken (lateinisch: Lentigines seniles , Lentigines solares) sind Pigmentstörungen der Haut. Sie entstehen durch vermehrte, chronische Exposition gegenüber

ultravioletter Strahlung, z. B. Sonnenlicht. Dabei kommt es zu lokalen, scharf begrenzten hellbraunen Fleckbildungen („Makulae") mit Vermehrung der melaninproduzierenden

Melanozyten, überwiegend im Bereich der Handrücken,

Unterarme und Gesichtshaut.

Um solche Altersflecken zu quantifizieren werden

Farbmessungen der Haut durchgeführt. Hierzu werden

Chromameter benutzt. Das Chromameter misst die Farbwerte L*, a* und b* . Diese beschreiben einen dreidimensionalen Farbraum, mit dessen Hilfe sich jede wahrnehmbare Farbe beschreiben lässt, vgl. Figur 2.

Auf der a*-Achse liegen sich die Gegenfarben Grün und Rot gegenüber, auf der b*-Achse die Gegenfarben Blau und Gelb.

Die Achse L* gibt die Helligkeit wieder. An den Endpunkten liegen Schwarz (L=0) bzw. Weiß (L=100).

Um den Hautton klassifizieren zu können, werden die

Parameter L* und b* benötigt. Der Hautton ITA° wird in Grad angegeben und mit folgender Formel berechnet:

ITA" = [arctan ( (L*-50) /b*) ] *180/3, 14159

Der Hautton wird dabei folgendermaßen klassifiziert, vgl. Fig. 3:

ITA" > 55° sehr hell

55° > ITA" > 41° hell

41° > ITA" > 28° mittel 28° > ITA" > 10° gebräunt.

Siehe auch dazu: COLIPA Guideline: Guideline for the colometric Determination of skin colour typing and

prediction of the minimal erythemal dose (MED) without UV exposure,

Mit der folgenden Studie sollte untersucht werden, ob das Tetraeptid PKEK in der Lage ist, Altersflecken sichtbar zu reduzieren .

Die Studie wurde als Halbseitentest durchgeführt. Es wurden 40 Frauen im Alter zwischen 30 und 70 Jahren ausgewählt, die sichtbare Altersflecken im Gesicht hatten. Sie

erhielten jeweils 2 Testformulierungen, eine für die rechte, die andere für die linke Gesichtshälfte. Die

Testformulierungen mussten zweimal täglich über einen

Zeitraum von sechs Wochen aufgetragen werden.

PKEK Asc . Phos . PKEK+Asc . Phos . Vehikel

Polyglyceryl-3 3, 0 3, 0 3, 0 3, 0

Methylglucose

Distearate

Stearyl Alcohol 1,0 1,0 1,0 1,0

Glyceryl Stearate 2,0 2,0 2,0 2,0

C12-15 9,5 9,5 9,5 9,5

Alkylbenzoate

Caprylic/Capric 9,5 9,5 9,5 9,5

Triglyceride

Wasser 61, 496 59, 7 59, 696 61, 5

Natriumascorbyl- 1,5 1,5

phosphat

Natriumbisulfit 0,3 0,3 (39%)

Harnstoff 2,5 2,5 2,5 2,5

PKEK 0,004 0,004

Wasser 10,0 10,0 10,0 10,0

Microcare MEM 0,8 0,8 0,8 0,8 (Konservierer)

Parfüm 0,2 0,2 0,2 0,2 pH-Wert >=7 >=7 >=7 >=7

Testformulierung (Angaben in GeW ~6 )

Vor Beginn der Studie sowie nach 6 Wochen wurde die Farbe der Haut direkt auf dem Altersfleck gemessen sowie in der angrenzenden Umgebung. Dies geschah mit einem Chromameter CR 400 von Minolta. Der Hautton ITA° wurde sowohl für den Altersfleck (ITA° _A ) als auch die angrenzende Umgebung

(ITA°u) berechnet und die Differenz gebildet: ΔΙΤΑ° = ITA°u - ITA° _A

Je größer ΔΙΤΑ° ist, desto stärker sichtbar ist der

Altersfleck. Anschließend wurde die Differenz von ΔΙΤΑ° vor Beginn der Applikation der Testformulierungen sowie nach 6 Wochen berechnet (ΔΔΙΤΑ) :

ΔΔΙΤΑ = AITA° _start - ΔΙΤΑ° _{6 Μο}

Eine sichtbare Reduktion der Altersflecken liegt vor, wenn gilt:

AITA° _start > ΔΙΤΑ° _{6 Wo}

^■ = AITA° _start - ΔΙΤΑ° _{6 Wo} > 0

^ ΔΔΙΤΑ > 0 Die Figur 4 zeigt die Werte für ΔΔΙΤΑ nach 6-wöchiger

Applikation der Testformulierungen.

Sowohl PKEK alleine als auch Natrium Ascorbyl Phosphat führten zu einer sichtbaren Reduzierung der Altersflecken. Dabei führte PKEK sogar zu einer stärkeren Reduzierung als Natriumascorbylphosphat. Dies ist darauf zurückzuführen, dass hier kein Wirkstoff vorhanden war, der negative Effekt auf die Haut, z.B. hervorgerufen durch UV-Strahlung, ausgleichen konnte. Durch Kombination von PKEK mit

Natriumascorbylphosphat konnte die Effektivität der

kosmetischen Formulierung synergistisch gesteigert werden.

Beispiel 4: Verbesserung des Hautbildes bei dunkelhäutigen Personen

Für die folgende Studie wurden dunkelhäutige Frauen

(Fitzpatrick-Typ VI-V) herangezogen. Die Fitzpatrick-Skala dient zur Einteilung der verschiedenen Hauttypen:

Haut Charakterisierung Empfindlichkeit gegenüber Typ Sonne

I Keltischer Typ, sehr Wird nicht braun, sehr

helle Hautfarbe, häufig Sonnenbrand, rötliches oder Eigenschutzzeit < 10 hellblondes Haar, Minuten .

blaue, grüne oder

hellgraue Augen,

Sommersprossen

II Nordischer Typ, helle Langsame, minimale Bräunung,

Hautfarbe, blonde häufig Sonnenbrand, oder hellbraune Eigenschutzzeit: 10-20 Haare, blaue, graue Minuten .

oder grüne Augen, oft

Sommersprossen

III Mischtyp, mittlere Langsame, aber

Hautfarbe, fortschreitende Bräunung, dunkelbraunes oder manchmal Sonnenbrand, hellbraunes Haar, Eigenschutz zeit :

braune (blaue, grüne 20-30 Minuten

oder graue) Augen,

kaum Sommersprossen

IV Mediterraner Typ, Schnelle Bräunung, selten bräunliche oder Sonnenbrand,

olivfarbene Haut auch Eigenschutzzeit: >30 in ungebräuntem Minuten .

Zustand, braune

Augen, braunes oder

schwarzes Haar, keine

Sommersprossen

V Dunkler Hauttyp, Schnelle Bräunung, kaum

dunkle Haut auch in Sonnenbrand,

ungebräuntem Zustand, Eigenschutzzeit: >60 Minuten dunkle Augen,

schwarzes Haar, keine

Sommersprossen

VI Schwarzer Hauttyp, Praktisch nie Sonnenbrand, dunkelbraune bis Eigenschutzzeit: >90 schwarze Haut auch in Minuten .

ungebräuntem Zustand,

schwarze Augen,

schwarzes Haar, keine

Sommersprossen Vergleiche auch

http : //dermatology. about . com/od/cosmeticprocedure/a/fitzpat rick . htm Jeweils 25 Probandinnen erhielten eine Gesichtscreme, die entweder das Tetrapeptid PKEK oder keinen Wirkstoff

(Vehikel) enthielt. Sie mussten diese Formulierung zweimal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen im gesamten

Gesicht auftragen. Vor Beginn der Studie sowie nach 2,4,8 und 12 Wochen wurde die Gleichmäßigkeit des Hautbildes durch einen Experten visuell beurteilt.

Zur Beurteilung des Hautbildes wurde eine fünfteilige Skala herangezogen :

5 = kein Kontrast, sehr gleichmäßiges Hautbild

4 = leichter Kontrast, leicht unregelmäßiges Hautbild

3 = mittlerer Kontrast, unregelmäßiges Hautbild

2 = hoher Kontrast, stark unregelmäßiges Hautbild

1 = sehr hoher Kontrast, sehr stark unregelmäßiges Hautbild

Die folgende Tabelle gibt die Zusammensetzung der

Testformulierung wieder:

PKEK Vehikel

Polyglyceryl-3 Methylglucose 3, 0% 3, 0%

Distearate

Glyceryl Stearate 2,0% 2,0%

Stearyl Alcohol 1,0% 1,0%

PPG-3 Myristyl Ether 9, 5% 9, 5%

C12-15 Alkyl Benzoate 9, 5% 9, 5%

Wasser 74,196% 74,2% PKEK 0,004% -

Microcare MEM (Konservierer) 0,8% 0,8%

pH (Milchsäure 10%) 6,0 + 6,0 +

0.5 0.5

Testformulierung für die in-vivo Studie auf dunkler Haut

Figur 5 zeigt, dass sich innerhalb der ersten 8 Wochen das Hautbild der Probandinnen mit beiden Testformulierungen sichtbar verbesserte, wobei die Verbesserung durch das Tetrapeptid PKEK im Laufe der Zeit zunehmend stärker war als mit dem Vehikel. Nach 12 Wochen findet mit dem Vehikel keine weitere Verbesserung mehr statt, während PKEK das Hautbild noch weiter signifikant verbessert.

SEQUENCE LISTING

<110> Evonik Goldschmidt GmbH

<120> Tetrapeptide zur Aufhellung der Haut

<130> 200900345

<160> 1

<170> Patentin version 3.4

<210> 1

<211> 4

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> artificial Peptide

<400> 1

Pro Lys Glu Lys

1