本発明の皮膚疾患治療薬は、病原性微生� ��の感染により発症した感染部位の症状を改� ��すべく、前記感染部位に適用される皮膚疾� ��および粘膜疾患の治療薬であって、溶存二� ��化塩素ガスを構成成分に有する二酸化塩素� ��剤を含有する。

〔実施態様1〕
 本実施形態の皮膚疾患治療薬は、溶存二酸� ��塩素ガス、亜塩素酸塩、及びpH調整剤から� �る二酸化塩素液剤を含有する。例えば、亜� �素酸塩は亜塩素酸ナトリウムであり、pH調整 剤は25℃における5%水溶液のpHが2.5~6.8となる� �衝性のある酸またはその塩である。
 また、亜塩素酸塩を亜塩素酸ナトリウムと� ��、pH調整剤をリン酸またはその塩としても� �い。
 さらに、亜塩素酸塩を亜塩素酸ナトリウム� ��し、pH調整剤をリン酸二水素ナトリウムま� �はリン酸二水素ナトリウムとリン酸一水素� �トリウムの混合物としてもよい。

 本発明で使用できる亜塩素酸塩としては、� ��えば、亜塩素酸アルカリ金属塩や亜塩素酸� ��ルカリ土類金属塩が挙げられる。亜塩素酸� ��ルカリ金属塩としては、例えば亜塩素酸ナ� ��リウム、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸リチ� ��ムが挙げられ、亜塩素酸アルカリ土類金属� ��としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸� ��グネシウム、亜塩素酸バリウムが挙げられ� ��。
 なかでも、入手が容易という理由のみなら� ��、二酸化塩素活性の持続性に優れていると� ��う点から、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸� ��リウムが好ましく、亜塩素酸ナトリウムが� ��も好ましい。

 本発明で使用し得るpH調整剤としては、緩� �性のある酸であれば好適に使用し得る。
 有機酸またはその塩としては、蟻酸、酢酸� ��プロピオン酸、酪酸、乳酸、ピルビン酸、� ��エン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、� ��リコール酸、フマル酸、マロン酸、マレイ� ��酸、シュウ酸、コハク酸、アクリル酸、ク� ��トン酸、シュウ酸、グルタル酸、及びこれ� ��の塩が挙げられる。
 無機酸としては、リン酸、ホウ酸、メタリ� ��酸、ピロリン酸、スルファミン酸などが挙� ��られる。無機酸の塩としては、例えば、リ� ��酸二水素の塩(ナトリウム塩やカリウム塩、 以下同様)、リン酸二水素塩とリン酸一水素� �の混合物などが挙げられる。pH調整剤は、1� �を単独で使用してもよいし、2種以上を併用� ��ることもできる。

 保存安定性に優れ、それ故、長期保存後で� ��優れた抗微生物活性が得られるという点で� ��25℃における5%水溶液のpHが2.5~6.8となる緩衝 性のある酸(無機酸、有機酸)またはその塩の� ��用が好ましい。前記pHが2.5未満であっても� �また6.8を超えても、溶存二酸化塩素の保存� �定性が低下し、保存中における二酸化塩素� �剤の液性(pH)の変動が大きくなる。
 25℃における5%水溶液のpHが3.5~6.0となる緩衝 性のある酸(無機酸、有機酸)またはその塩を� ��用することが好ましく、pH4.0~5.5であること� ��さらに好ましい。なかでも、無機酸として� ��ン酸またはその塩を使用することがさらに� ��ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸� ��水素ナトリウムとリン酸一水素ナトリウム� ��混合物を使用することがさらに好ましい。

 二酸化塩素液剤は、例えば、次のように製� ��される。すなわち、(a)亜塩素酸塩を水に溶� ��して2000~180000ppmの亜塩素酸塩水溶液を調整� �、(b)二酸化塩素ガスを水中にバブリングし� �溶解することにより100~2900ppmの二酸化塩素水 溶液を調整し、そして、(c)亜塩素酸塩を水に 溶解して2000~180000ppmの亜塩素酸塩水溶液を調� ��した後、この溶液に、その1000ml当たり、pH� �整剤0.5~100gを溶解してpH調整剤を含有する亜� ��素酸塩水溶液を調整する。
 次に、前記(a)の亜塩素酸水溶液5.0~990ml、好� ��しくは50~300ml、前記(b)の二酸化塩素水溶液5. 0~990ml、好ましくは50~800ml及び前記(c)のpH調整� ��を含有する亜塩素酸水溶液5.0~990ml、好まし� ��は50~400mlを混合し室温で十分に攪拌して二� �化塩素液剤とする。

 なお、二酸化塩素液剤の最終的なpHは4.5~6 .5とすることが好ましい。この範囲から外れ� ��と保存安定性が低下し、保存中の薬理活性� ��変動したり、例えば2年後といった長期保存 後の薬理活性が弱くなる可能性がある。本発 明における二酸化塩素液剤のさらに好ましい pH範囲は5.5~6.0である。

〔実施態様2〕
 本実施形態の皮膚疾患治療薬は、溶存二酸� ��塩素ガス、亜塩素酸塩及び酸性を示す界面� ��性剤からなる二酸化塩素液剤を含有する。� ��えば、亜塩素酸塩は亜塩素酸ナトリウムで� ��り、酸性を示す界面活性剤は、ショ糖脂肪� ��エステル、クエン酸ナトリウム、プロピレ� ��グリコール及びエタノールよりなる混合界� ��活性剤である。

 pH調整剤を用いない場合、酸性(25℃にお� �る5%水溶液のpHが3.5~6.0となる緩衝性のある酸 またはその塩であることが好ましく、pH4.0~5.5 であることがさらに好ましい)を示す界面活� �剤を使用することができる。

 酸性を示す界面活性剤として、特に限定� ��るものではないが、例えば、リン酸エステ� ��塩系界面活性剤(ポリオキシエチレンリン酸 エステル、アルキルリン酸エステル塩など)� �スルホン酸塩系界面活性剤(ラウリルスルホ� ��酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン� ��ナトリウムなどのアルキルまたはアルキル� ��ンゼンスルホン酸塩、イソプロピルナフタ� ��ンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルナ� ��タレンスルホン酸塩、アルキルジフェニル� ��ーテルスルホン酸塩など)、硫酸エステル塩 系界面活性剤(アルキルまたはアルキルベン� �ン硫酸塩、オキシエチレンアルキルフェニ� �エーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアル� �ルフェニルエーテル硫酸塩など)、カルボン� ��塩系界面活性剤(アルキルスルホコハク酸塩 など)が挙げられる。また、市販されている� �ョ糖脂肪酸エステル、クエン酸ナトリウム� �プロピレングリコール及びエタノールより� �る混合界面活性剤[ショクセンSE(三菱化学フ� ��ズ社製)]を使用することもできる。

〔実施態様3〕
 本実施形態の皮膚疾患治療薬は、溶存二酸� ��塩素ガス、亜塩素酸塩及びpH調整剤からな� �二酸化塩素液剤並びに高吸水性樹脂を含有� �る(ゲル状組成物)。
 例えば、高吸水性樹脂はデンプン系吸水性� ��脂、セルロース系吸水性樹脂または合成ポ� ��マー系吸水性樹脂であり、亜塩素酸塩は亜� ��素酸ナトリウムであり、pH調整剤はリン酸� �水素ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリ� �ムとリン酸一水素ナトリウムの混合物であ� �。

 溶存二酸化塩素ガス、亜塩素酸塩及びpH� �整剤を含有する二酸化塩素液剤を高吸水性� �脂と混合してゲル状組成物とすることがで� �る。

 高吸水性樹脂としては、デンプン系吸水� ��樹脂(デンプン-アクリロニトリルグラフト� �重合体、デンプン-アクリル酸グラフト共重� ��体、デンプン-スチレンスルホン酸グラフト 共重合体、デンプン-ビニルスルホン酸グラ� �ト共重合体などのグラフト化デンプン系高� �水性樹脂など)、セルロース系吸水性樹脂(セ ルロース-アクリロニトリルグラフト共重合� �、セルロース-スチレンスルホン酸グラフト� ��重合体、架橋カルボキシメチルセルロース� ��どのセルロース系高吸水性樹脂、紙や布を� ��ン酸エステル化したもの、布をカルボキシ� ��チル化したものなど)、及び合成ポリマー系 吸水性樹脂(架橋ポリビニルアルコールなど� �ポリビニルアルコール系高吸水性樹脂、架� �ポリアクリル酸塩、ポリアクリロニトリル� �重合体ケン化物、ポリエチレングリコール� �(メタ)アクリレート架橋体などのアクリル系 高吸水性樹脂、架橋ポリエチレンオキシド系 高吸水性樹脂など)が挙げられる。

 市販されているものとしては、例えば、� ��ンプン/ポリアクリル酸系樹脂[アクアリッ� �(日本触媒社製、粉末)、サンウエット(三洋� �成社製、粉末)]、架橋ポリアクリル酸系樹脂 [アラソーブ(荒川化学社製、粉末)、ワンダー ゲル(花王社製、粉末)、アクアキープ(住友精 化社製、粉末)、ダイアウエット(三菱油化社� ��、粉末)]、イソブチレン/マレイン酸系樹脂[ KIゲル(クラレ社製、粉末)]、及び、ポバール/ ポリアクリル酸塩系樹脂[スミカゲル(住友化� ��社製、粉末)]などがあり、本発明を実施す� �において、これらを使用することもできる� �

 高吸水性樹脂を混合してゲル状組成物と� ��る場合は、例えば、実施態様1のように調整 された二酸化塩素液剤50~99重量%を高吸収性樹 脂(粉末)1.0~50重量%に添加し、これらを室温で 十分に攪拌して製造する。このような「ゲル 状組成物」は、例えば、少なくとも一方に開 口部を有する容器(特開昭61-40803号公報)に充� �して一般用途に供することができるが、合� �繊維を構成繊維とする紙または不織布によ� �形成された容器であって、該容器の周縁が� �成繊維の熱融着または合成樹脂接着剤によ� �シールされた容器中に充填して一般用途に� �することもできる。前記合成繊維は、例え� �ポリプロピレン繊維、ポリエステル繊維、� �リアミド繊維など従来公知の熱可塑性合成� �維である。このような合成繊維を構成繊維� �する紙または不織布により形成された容器� �、「ゲル状組成物」の付着による目詰まり� �防止しつつ、「ゲル状組成物」から二酸化� �素を持続的に気化させることができる。

〔実施態様4〕
 本実施形態の皮膚疾患治療薬は、溶存二酸� ��塩素ガス及び亜塩素酸塩からなる二酸化塩� ��液剤並びに酸性を示す高吸水性樹脂を含有� ��る(ゲル状組成物)。
 例えば、酸性を示す高吸水性樹脂は部分ナ� ��リウム塩架橋ポリアクリル酸系樹脂であり� ��亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである。

 pH調整剤を用いない場合には、酸性(25℃に� �ける5%水溶液のpHが3.5~6.0となる緩衝性のある 酸またはその塩であることが好ましく、pH4.0~ 5.5であることがさらに好ましい)を示す高吸� �性樹脂を使用し、この樹脂に溶存二酸化塩� �ガス、亜塩素酸塩を含ませてゲル状組成物� �することができる。
 このような酸性を示す高吸水性樹脂として� ��、市販されている部分ナトリウム塩架橋ポ� ��アクリル酸系樹脂[アクアリック(日本触媒� �製)]が用いられるが、これによって限定され ない。

〔実施態様5〕
 本実施形態の皮膚疾患治療薬は、溶存二酸� ��塩素ガス、亜塩素酸塩及びpH調整剤からな� �二酸化塩素液剤並びに泡剤を含有する(発泡� ��組成物)。
 泡剤は、例えば界面活性剤及び泡安定剤で� ��成するか、界面活性剤・泡安定剤・エアゾ� ��ル噴射剤で構成する。また、例えば、亜塩� ��酸塩は亜塩素酸ナトリウムであり、pH調整� �はリン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二� �素ナトリウムとリン酸一水素ナトリウムの� �合物である。

 溶存二酸化塩素ガス、亜塩素酸塩及びpH� �整剤を含有する二酸化塩素液剤を泡剤と混� �して発泡性組成物とすることができる。

 泡剤は、(1)界面活性剤及び泡安定剤で構成� ��れるか、または(2)界面活性剤、泡安定剤及� ��エアゾール噴射剤で構成される。
 界面活性剤は、例えば、(1)ポリオキシエチ� ��ンアルキルエーテルカルボン酸等のカルボ� ��酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ア� ��キルナフタレンスルホン酸塩等のスルホン� ��塩、高級アルコール硫酸エステル等の硫酸� ��ステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエ� ��テルリン酸塩等のリン酸エステル塩から選� ��れる少なくとも1種のアニオン系界面活性剤 、(2)脂肪酸第4級アンモニウム塩等のカチオ� �系界面活性剤、(3)カルボキシベタイン型両� �界面活性剤、(4)ポリオキシエチレンアルキ� �エーテル、ポリオキシエチレングリセリン� �肪酸エステルポリエチレングリコール脂肪� �エステル、脂肪酸アルカノールアミド等の� �ニオン系界面活性剤、(5)フッ素系界面活性� �、あるいは(6)サポニンなどが挙げられるが� �これらによって限定されるものではない。

 泡安定剤は、例えば、(7)上記アニオン系� ��面活性剤にモノまたはジエタノールアミン� ��添加したもの、(8)上記ノニオン系界面活性� ��に長鎖アルコールまたはアルキルスルホキ� ��ドを添加したもの、或いは(9)流動パラフィ� ��などが挙げられるが、これらによって限定� ��れるものではない。

 エアゾール噴射剤は、例えば液化天然ガ� ��(LPG)、液化ブタン、ジメチルエーテル等の� �毒性性の高圧ガスなどが挙げられるが、こ� �らによって限定されるものではない。

 泡剤を含ませて発泡性組成物とする場合� ��、例えば密閉容器内において、実施態様1の ように調整された二酸化塩素液剤1.0~20重量%� �発泡剤5.0~20重量%及び界面活性剤60~95重量%を� ��加し、これらを室温で十分に攪拌すること� ��より製造される。このような「発泡性組成� ��」は、例えばトリガー式泡形成容器、ポン� ��式泡形成容器等に封入して供される。

〔適応対象となる皮膚疾患(細菌性皮膚疾患)� ��
 細菌性皮膚疾患の原因菌としては、例えば� ��色ブドウ球菌、緑膿菌、連鎖球菌、淋菌、� ��毒菌などが挙げられ、これら細菌によって� ��き起こされる次のような疾患の治療用とし� ��本発明の皮膚疾患治療薬を使用することが� ��きる。即ち、尋常性ざ瘡(ニキビ)、伝染性� �痂疹(とびひ)、褥瘡(とこずれ)、麦粒腫(もの もらい)、眼瞼縁炎、歯槽膿漏などの歯周病� �蜂窩織炎(ほうかしきえん)、毛包炎、ブドウ 球菌性熱傷様皮膚症候群などが挙げられる。 また、外傷、熱傷および手術創などの二次感 染の予防にも使用することができる。

〔適応対象となる皮膚疾患(真菌性皮膚疾患)� ��
 真菌性皮膚疾患の原因菌としては、例えば� ��癬菌、マラセチア菌、カンジダなどが挙げ� ��れ、これら真菌によって引き起こされる次� ��ような疾患の治療用として本発明の皮膚疾� ��治療薬を使用することができる。即ち、足� ��白癬、体部白癬、股部白癬、爪白癬、その� ��の白癬菌感染症、皮膚カンジダ症、外陰カ� ��ジダ症のようなカンジダ症、指間びらん症� ��乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、でん風、脂漏� ��皮膚炎などが挙げられる。

〔適応対象となる皮膚疾患(ウイルス性皮膚� �患)〕
 ウイルス性皮膚疾患の原因菌としては、例� ��ば水痘・帯状疱疹ウイルス、単純性疱疹ウ� ��ルス、アデノウイルス、エンテロウイルス� ��ヒトパピローマウイルス(ヒト乳頭種ウイル ス)、ボックスウイルス、コクサッキーウイ� �スなどが挙げられ、これらウイルスによっ� �引き起こされる次のような疾患の治療用と� �て本発明の皮膚疾患治療薬を使用すること� �できる。即ち、尖圭コンジローマ、手足口� �、子宮頸部炎、子宮頸部悪性腺腫、咽頭乳� �腫症、咽頭結膜熱(プール熱)、流行性角結膜 炎(はやり目)、急性出血性結膜炎、口唇ヘル� ��ス、顔面ヘルペス、カポジ水痘様発疹症、� ��部ヘルペス、性器ヘルペス、ヘルペス性ひ� ��う疽、多型滲出性紅斑、水痘、帯状疱疹、� ��腔粘膜炎、口内炎などが挙げられる。

〔適用部位〕
 本発明の皮膚疾患治療薬が使用できる身体� ��部位としては、例えば頭皮、顔、目(眼瞼、 結膜または角膜)、耳(外耳、外耳道など)、鼻 (鼻孔、鼻粘膜など)、口唇、口腔内、咽頭、� ��頭、声門、気道粘膜、食道、胃、十二指腸� ��小腸、結腸、舌、歯肉(歯茎)、首、胴体部� �や手足(手指・足指の間隙を含む)、陰茎、包 皮陰部、外陰、膣、子宮頚部、子宮内膜、肛 門、直腸、爪などが挙げられる。本発明の皮 膚疾患治療薬は、粘膜にも好適に使用可能で ある。
 また、人体のみならず、犬や猫などのペッ� ��や、家畜(ウシ、ブタ、ニワトリ、ヒツジな ど)の皮膚や皮膚粘膜にも使用することがで� �る。

〔使用形態(剤形)・使用量〕
 本発明の皮膚疾患治療薬は、その剤形とし� ��液剤が好ましいが、これに限定されるもの� ��はなく、二酸化塩素液剤を従来公知の基材� ��含ませて、例えばクリーム状、ゲル状、ゼ� ��ー状、乳液状、ペースト状、泡状などの形� ��に調製したもの(例えば、軟膏剤、クリーム 剤、ローション剤、噴霧剤、リニメント剤等 )や、前記の形態に調製したものを用いたハ� �プ剤、プラスター剤、テープ剤とすること� �できる。
 なお、前記基材としては薬学的に許容され� ��ものであれば特に限定はなく、ミツロウ、� ��ホバ油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、� ��豆油、アボカド油、椿油、落花生油、ポリ� ��キシエチレン硬化ヒマシ油などの油脂類、� ��色ワセリン、流動パラフィン、シリコーン� ��、揮発性シリコーン油、ペトロラタム等の� ��油、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリ� ��酸、オレイン酸などの高級脂肪酸、エタノ� ��ル、イソプロパノールなどの低級アルコー� ��、トリエタノールアミン、水などが挙げら� ��る。
 また、吸水性を保有するものに二酸化塩素� ��剤を含ませて、外耳や鼻孔、膣などに使用� ��ることもできる。

 また、体内における粘膜、例えば消化管� ��膜(胃や腸の粘膜)や子宮内膜、気管支粘膜� �どの患部に関しては、従来公知の内視鏡や� �二酸化塩素液剤が封入されたタイムリリー� �カプセルを使用して直接、本発明の皮膚疾� �治療薬を感染患部に投与することもできる� �

 本発明の皮膚疾患治療薬は、その形態に応� ��、慣用的に用いられる製造方法(例えば、日 本薬局方などに記載される通常の方法)に従� �て調製することができ、製造された皮膚疾� �治療薬を、皮膚患部に塗布、噴霧、貼付ま� �は挿入して使用することができる。
 その使用量は、患部の症状の程度や大きさ� ��疾患の種類等によって異なるので一概には� ��えないが、通常、二酸化塩素濃度として0.01 ppm~500ppm、好ましくは0.1ppm~200ppm含む製剤を、1 日あたり1回もしくは2~5回適量使用する。

[実施例]
〔二酸化塩素液剤の調製例(1)〕
 次のようにして二酸化塩素液剤を調製した� ��すなわち、二酸化塩素ガス2000ppm溶存水250ml� ��水680mlと亜塩素酸ナトリウム25%溶液80mlを加� ��て撹拌し、次にこの溶液のpHが5.5~6.0となる� ��のリン酸二水素ナトリウム(25℃における5%� �溶液のpHは4.1~4.5)を加えて撹拌して、溶存二� ��化塩素ガス、亜塩素酸ナトリウム、及びリ� ��酸二水素ナトリウムからなる二酸化塩素液� ��1000mlを得た。

〔二酸化塩素液剤の調製例(2)〕
 リン酸二水素ナトリウムの代わりに有機酸� ��あるクエン酸(25℃における5%水溶液のpHは1.8 ~2.2)を使用したという以外は調整例1と同様に して二酸化塩素液剤を調製した。

〔保存安定化試験〕
 調整例1及び調製例2で得た二酸塩素液剤を� �来公知の方法を用いて希釈し、100ppmと500ppm� �濃度をもつ二酸化塩素液剤とした。これら� �剤の保存安定性を調べるべく、二酸化塩素� �度(ppm)の経時的変化を測定した。なお、安定 化試験は加速試験(保存温度:54℃、14日間が常 温の1年に相当する)により行った。保存安定� ��の結果を表1,2に示す(反応当量以上のリン酸 二水素ナトリウムを加えた場合と、反応当量 以上のクエン酸を加えた場合の比較データを 示す)。

 表1,2から明らかなように、pH調整剤とし� �、25℃における5%水溶液のpHが2.5~6.8となるリ� ��酸二水素ナトリウムを使用することにより� ��二酸化塩素液剤の保存安定性が飛躍的に向� ��することがわかる。

〔臨床試験および抗ウイルス試験に用いた二 酸化塩素液剤〕
 後述する各臨床試験および抗ウイルス試験� ��供する二酸化塩素液剤は、公知の方法によ� ��各濃度に希釈したのち、合成樹脂製の容器� ��8ヶ月間放置したものを使用した。すなわち 、調製例1及び調製例2で得た二酸塩素液剤を� ��釈後、直径2cmの開口部を持つ合成樹脂製の� ��器に入れ、蓋を閉じた状態で8ヶ月間、室温 にて放置した。

[実施例1]ウイルスによる皮膚疾患(尖圭コン� �ローム)の治療
 尖圭コンジローム(Condyloma acuminatum)(原因ウ� ��ルスは、ヒトパピローマウイルス)に感染し たと診断された男性(本試験の目的を予め説� �し、同意が得られた男性)の陰茎に対し、医� ��の監督下で処置した。すなわち、調製例1で 得られた二酸化塩素液剤(希釈時の二酸化塩� �濃度100ppm)を陰茎患部に1日3回、適量を塗布� �た。塗布した1日後、患部における白色硬結� ��赤色硬結に変化し、2日後には縮小し、3日� �にはカサブタ様になり消失した。

[実施例2]ウイルスによる皮膚疾患(子宮頸部� �)の治療
 帯下を主訴に来院した女性(本試験の目的を 予め説明し、同意が得られた女性)を医師が� �察した。子宮頸部は発赤し、びらんを認め� �一部小隆起病変を認めた。また、初診時(1月 20日)のヒトパピローマウイルス(HPV)のウイル� ��検査(PCR正常値0-1pg/ml)の数値が301.59pg/mlであ� ��たことから、医師は、疾患名をヒトパピロ� ��マウイルス(HPV)による子宮頸部炎と診断し� �。

 この女性に対する1回目の治療を1月25日に 行なった。すなわち、調製例1で得られた二� �化塩素液剤(希釈時の二酸化塩素濃度:150ppm)� �適量を約20×20cmの布(ガーゼ)に含ませ、これ� ��タンポン状にして膣内に挿入し、約30分後� �取り除いた。同様の治療を1月27日(2回目治療 )および1月30日(3回目治療)にも行なった。そ� �結果、子宮頸部の発赤は消失し、自覚症状� �軽快した。また、HPVウイルス検査の数値は0. 41pg/mlとなり、顕著な治療効果が確認された� �

[実施例3]ウイルスによる皮膚疾患(子宮頸部� �)の治療
 来院した女性(本試験の目的を予め説明し、 同意が得られた25歳の女性)を医師が診察した 結果、図1に示すように子宮頸部および膣前� �部に1mm前後の軽度びらん、及び発赤を伴う� �隆起性病変を多数認めた。また、初診時(2月 13日)にヒトパピローマウイルス(HPV)のウイル� ��検査を実施したところ33pg/mlであったことか ら、医師は疾患名をヒトパピローマウイルス による子宮頸部炎と診断した。

 1回目の治療を同日(2月13日)に行なった。す� ��わち、調製例1で得られた二酸化塩素液剤(� �釈時の二酸化塩素濃度:150ppm)の適量を約20×20 cmの布(ガーゼ)に含ませ、これをタンポン状� �して膣内に挿入し、約30分後に取り除いた。 同様の治療を2月15日(2回目治療)および2月17日 (3回目治療)にも行なった。なお、3回目の治� �を行う前の患部観察において、図2に示すよ� ��に病変消失を確認した。
 合計3回の治療を行ったあと、HPVウイルス検 査を2月19日に行った結果、その数値は3.9pg/ml� ��あった。またその時の病変は、図3に示すよ うに一部粘膜面に凹凸を認めるものの、5日� �の2月24日には、図4に示すように軽快してい� ��。

[実施例4]ウイルスによる皮膚疾患(子宮頸部� �性腺腫)の治療
 来院した女性(45歳)を医師が膣鏡検査を行っ た結果、図5に示すように子宮頸部にびらん� �出血を認めた(1月19日)。また同時にHPVウイル ス検査を実施したところ、2353.55pg/mlと高値を 示した。これにより医師は疾患名を子宮頸部 悪性腺腫のステージ1と診断した。
 この女性に対し主治医は、遺伝子組み換え� ��ヒト・インターフェロン・アルファ-2b(rIFN  α-2b)膣用発泡性カプセル製剤(recombinant human  interferon α-2b vaginal effervescent capsules)を投与 して治療を試みたが効果は得られず、女性は 別の病院に転院した。

 転院先の病院の医師は、この女性(本試験の 目的を予め説明し、同意が得られた女性)に� �し、2月26日までに3回にわたって次のような� ��療を試みた。すなわち、調製例1で得られた 二酸化塩素液剤(希釈時の二酸化塩素濃度:150p pm)の適量を約20×20cmの布(ガーゼ)に含ませ、� �れをタンポン状にして膣内に挿入し、約30分 後に取り除いた。
 その結果、図6に示すように出血は止まり、 子宮頸部の腫大も軽快し、自覚症状も改善し た。またHPVウイルス検査の数値は1336.01pg/mlま で大幅に低下した。

[実施例5]抗ウイルス試験(コクサッキーウイ� �スB5)
 コクサッキーウイルスB5(手足口病の原因ウ� ��ルス)に調製例1および調製例2で得た二酸化� ��素液剤を加え、各感作時間経過後、チオ硫� ��ナトリウム溶液にて薬剤を中和し、10倍希� �列を作成した。一方、マイクロプレート(96� �)にて、37℃、5%CO2の条件下で宿主細胞(LLCMK2� �胞)を3日間培養した。この宿主細胞に前記の 10倍希釈列液を接種し、のち5日間培養した。 なお、比較対照用として、安定化二酸化塩素 水溶液(亜塩素酸イオン水溶液)(有効二酸化塩 素濃度10ppm)および次亜塩素酸ナトリウム(有� �塩素濃度10ppm)を用いて同様の試験を行った� �

 ウイルスによる細胞変性効果(CPE)を指標と� �てTCID ₅₀ (50% Tissue Culture Infective Dose)(log10)を算出し� �各二酸化塩素液剤の抗ウイルス活性効果を� �価した。ウイルス対照は液剤の代わりに蒸� �水で希釈を行ったものを使用した。結果を� �7(a),(b)に示す。図7からも明らかなように、� �発明の皮膚疾患治療薬は、コクサッキーウ� �ルスB5(手足口病)に対して顕著な不活性化効� ��を示し、濃度10ppm、感作時間1分間で次亜塩� ��酸ナトリウムより32倍、2分間で100倍の効果� ��あった。

[実施例6]抗真菌試験(白癬菌)
 足部白癬(汗疱状白癬)と診断された患者20名 (本試験の目的を予め説明し、同意が得られ� �男女20名)に対し、医師は、調製例1で得られ� ��二酸化塩素液剤(希釈時の二酸化塩素濃度:15 0ppm)が入ったスプレー容器を渡し、自宅で毎� ��朝と夜の1日2回、足の患部に向けて適量を� �プレーして治療することを指示した。治療� �始から2~3日後、患者20名中15名において患部� ��痒みが消失し、1週間後の医師の診察におい て、18名の患部において小水泡が消えていた� ��

[実施例7]抗細菌試験(ブドウ球菌)
 細菌感染により膿胞が認められる尋常性ざ� ��の患者20名(本試験の目的を予め説明し、同� ��が得られた男女20名)に対し、医師は、調製� ��1で得られた二酸化塩素液剤(希釈時の二酸� �塩素濃度:150ppm)が入った容器を渡し、自宅で 毎日朝と夜の1日2回、これを市販の滅菌ガー� ��に含ませ、毎日3分間程度、顔の患部に塗布 するように指示した。1週間後の医師の診察� �おいて、患者20名中17名の患部において膿胞� ��イズが小さくなっていることを確認するこ� ��ができ、また新たな膿胞が発生した患者は� ��なかった。

[実施例8]アデノウイルス感染症治療薬の可能 性(1)
 本実施例では、濃度10ppm以上の二酸化塩素� �剤が、流行性角結膜炎などを発症するアデ� �ウイルスを不活化し、かつこの二酸化塩素� �剤は250ppmの濃度でも眼球に対して刺激を与� �ない旨を示したデータを開示する。
 従って、少なくとも10~250ppmの濃度をもつ二� ��化塩素液剤はヒトにおける眼球結膜のアデ� ��ウイルス感染症(流行性角結膜炎)の治療薬� �して有効に使用することができる可能性が� �る。また、このように眼球粘膜の疾患に対� �て効果的、かつ安全に使用することができ� �ことから、少なくとも眼球結膜より薬物刺� �が弱く出る粘膜部位(たとえば口腔粘膜など) における疾患の治療薬にも使用可能であるこ とがわかる。以下、詳述する。

(抗アデノウイルス試験)
 抗アデノウイルス試験の実験方法は以下の� ��りである。
 1.供試薬剤
(1)調製例1で得られた二酸化塩素液剤(クレベ� ��ン(登録商標、大幸薬品株式会社製、二酸化 塩素濃度500ppm)を使用しても構わない)
(2)次亜塩素酸ナトリウム:半井化学株式会社� �、特級;有効塩素濃度(122000ppm)
(3)安定化二酸化塩素水溶液(亜塩素酸イオン� �溶液)(キンダイ・ケミカル社製の「スプレッ ティ」(商品名))(濃度4988ppm)

 2.ウイルス
 BK細胞(ウシ腎臓初代培養細胞)で培養した500 mlのウイルス(イヌアデノウイルス2型 ワクチ ン株)培養液を3000rpmで2時間遠心後、沈渣に5ml の蒸留水を加えてウイルス浮遊液を調整した 。ウイルス浮遊液を0.45μmのメンブランフィ� �ターで濾過滅菌し、使用時まで-80℃に凍結� �存した。

 3.薬剤濃度の調整
 各種薬剤を滅菌蒸留水で希釈し、1250ppm、125 ppm、12.5ppm、1.25ppm、0.125ppmおよび0.0125ppmの希� �列を調整した。

 4.中和剤
 薬剤中の二酸化塩素を中和するため、イー� ��ルMEMを用いて0.0025Mチオ硫酸ナトリウム溶液 を調整し、0.22μmのメンブランフィルターで� �過滅菌を行った。

 5.ウイルスの薬剤処理
 各濃度の薬剤(240μl)にウイルス(60μl)を加え� ��攪拌し、ウイルスと薬剤を15秒、30秒、60秒� ��120秒および180秒間感作した後、それぞれの� ��応液から40μlのウイルスを0.0025Mチオ硫酸ナ� ��リウム溶液(360μl)に加えて二酸化塩素を中� �した。ウイルス対照は薬剤の代わりに蒸留� �で希釈を行ったものを使用した。

 6.薬剤処理ウイルス液の希釈
 薬剤処理ウイルス液および蒸留水で希釈し� ��対照ウイルス液を0.0025Mチオ硫酸ナトリウム 溶液で中和した後、中和ウイルス(30μl)をイ� �グルMEM(270μl)で希釈し、処理ウイルスの10倍� ��釈列を作成した。

 7.ウイルスの感染価(TCID50)の測定
 96wellのマイクロプレートにBK細胞(50μl/well)� �A549細胞(50μl/well)およびVero細胞(50μl/well)を2� �間培養後、希釈したウイルスを接種(50μl/well 、4well/dilution)し、1時間吸着を行った後、4%牛 胎児血清添加イーグルMEMを添加(50μl/well)した 。37℃のCO ₂ 孵卵器で5から8日間培養を行い、CPEの観察を� ��った。TCID ₅₀ の算出はKerberの公式(数1)から算出した。

 結果を表3に示す。表3から、アデノウイ� �スが二酸化塩素10ppmで失活することが分かる 。

(眼球への刺激に関する試験)
 眼球への刺激に関する試験の実験方法は以� ��の通りである。
 1.供試薬剤(被験物質)
 調製例1で得られた二酸化塩素液剤(二酸化� �素濃度250ppm)。

 2.試験系
(1)使用動物
 雄性日本白色種ウサギ(コンベンショナル)� �8匹(購入時体重:2.10~2.30kg)購入し、8日間の予� ��飼育を行った。このうち、より健康で、特� ��眼に異常のない動物を6匹試験に供した。
(2)識別方法
 購入時に油性黒フェルトペンで右耳に入荷� ��物番号を、また群分けには油性赤フェルト� ��ンで左耳に試験動物番号を記した。さらに� ��各ケージおよび飼育棚にもラベル表示を行� ��て、その場所に動物を収納した。
(3)群分け
 群分けに当たっては、被験物質投与前日に� ��サギの両眼が肉眼的に異常のないことを確� ��した。さらに、フルオレセインナトリウム� ��2%水溶液0.1mlを点眼して直ちに20mlの注射用� �留水で洗浄し、スリットランプ(株式会社ナ� ��ツ製)を用いて角膜に損傷のないことを確認 した。
 また、被験物質投与日に全動物の体重を測� ��し、体重が2.60~2.75kgの範囲内の健康なウサ� �を用い、非洗眼と洗眼群で平均体重の差が� �さくなるように群分けした。
(4)飼育管理
 動物は個別にアルミニウム製ブランケット� ��ージ(幅320×奥550×高さ350mm)に収納し、温度22 ±3℃、湿度55±15%、換気回数10回以上/時間、� �工照明8時間/日(午前9時~午後5時)のウサギ飼� ��室(中動物飼育室2)で飼育し、毎日、飼育室� ��飼育棚を清掃した後、ネオクロールクリー� ��(四国化成工業社製)で床を消毒した。
 飼料は市販の固形飼料RC4(オリエンタル酵母 工業社製)を、飲料水は水道水(千早赤坂村村� ��水道水)を自動給水装置で自由に摂取させた 。

 3.試験方法
(1)投与方法
 ウサギ6匹を3匹ずつ2群に分け、一方を洗眼� ��、他方を非洗眼群とした。各動物の右眼に� ��験物質0.1mlを下眼瞼を袋状にした状態で単� �投与し、眼球全体に行きわたらせるため上� �眼瞼を閉じさせて約1秒間そのまま保持した� ��なお、各動物の左眼は無処理対照とした。� ��洗眼群はそのまま洗眼せずに、一方、洗眼� ��は1分後に注射用蒸留水30mlで洗眼して、い� �れも1時間ステンレス製の首かせをしてケー� ��に収納した。
(2)観察および測定
 観察期間中、毎日、動物の一般状態を観察� ��、被験物質投与日(0日)および観察終了日(7� �後)に体重を測定した。
 眼の状態は、被験物質投与1時間、24時間、7 2時間および4日、7日後に、非洗眼および洗眼 群の右眼(被験物質投与)および左眼(無処理対 照)について、表4の評価基準(Draize法)に基づ� �て、結膜(浮腫、分泌物、発赤)、角膜(混濁� �程度、混濁の面積)、虹彩(程度)の状態を採� �し、評価した。

 4.試験結果
 観察期間中、全例のウサギの一般状態に異� ��は認められず、体重も順調な増加を示した� ��
 非洗眼群(試験動物番号1~3)と洗眼群(試験動� ��番号4~6)の平均体重の比較においてもほぼ同 様の増加を示した。被験物質をウサギの右眼 に0.1ml単回投与したとき、非洗眼群において� ��投与1時間後に全例(3例)の結膜に軽度の分泌 物と軽度の発赤が認められたが、眼瞼浮腫は 認められなかった。これらの症状は時間の経 過とともに軽減し、24時間後には1例で消失し 、48時間後には残りの2例でも消失した。なお 、角膜および虹彩には観察期間中、異常は認 められなかった。
 尚、結果については、表5~7に試験動物番号1 ~3、表8,9に試験動物番号5,6の評価を示し、表1 0に試験動物番号1~6の総合評価を示した。

[実施例9]アデノウイルス感染症治療薬の可能 性(2)
 イヌアデノウイルス2型をヒトアデノウイル ス2型に変え、実施例8と同様の実験を行った� ��各薬剤の抗ウイルス活性を表11に示す。

 (結論)
 6匹のウサギを用いて被験物質を右眼に単回 投与し、1分後に注射用蒸留水で洗眼する群(3 匹)と洗眼しない群(3匹)とに分け、被験物質� �眼刺激性について7日間にわたり観察した。� ��眼は無処理対照とした。非洗眼群において� ��与1時間後に全例の結膜に軽度の分泌物およ び軽度の発赤が認められたが、これらの症状 は時間の経過とともに軽減し、48時間後には� ��例で消失した。一方、洗眼群においては投� ��1時間後に全例の結膜に軽度の発赤が認めら れたが、24時間後には全例で消失した。両群� ��も角膜および虹彩には異常が認められなか� ��た。このように、被験物質(二酸化塩素液剤 )の眼に対する刺激性は洗眼により軽減した� �

 上記したデータにより、少なくとも10~250p pmの濃度をもつ二酸化塩素液剤はヒトにおけ� ��眼球結膜のアデノウイルス感染症(流行性角 結膜炎)の治療薬として有効に使用すること� �できる可能性があることがわかる。また、� �のように眼球粘膜の疾患治療薬として効果� �、かつ安全に使用することができることか� �、少なくとも眼球結膜より薬物刺激が弱く� �る粘膜部位(たとえば口腔粘膜など)における 疾患の治療薬にも使用可能であることがわか る。

[実施例10]ヘルペスウイルス1型に対する抗ウ� ��ルス活性
 ヘルペスウイルス1型(HSV-1,Herpes simplex virus� �type1)(主に、口唇ヘルペスを生じ、ヘルペス� ��内炎、ヘルペス角膜炎、単純ヘルペス脳炎� ��原因となるウイルス)に対する抗ウイルス活 性を測定した。実験方法は以下の通りである 。

 1.供試薬剤
(1)調製例1で得られた二酸化塩素液剤(クレベ� ��ン(登録商標、大幸薬品株式会社製、二酸化 塩素濃度500ppm)を使用しても構わない)
(2)次亜塩素酸ナトリウム:半井化学株式会社� �、特級;有効塩素濃度(122000ppm)
(3)安定化二酸化塩素水溶液(亜塩素酸イオン� �溶液)(キンダイ・ケミカル社製の「スプレッ ティ」(商品名))(濃度4988ppm)

2.ウイルス
 CRFK細胞(ネコ腎臓細胞)で培養した500mlのウ� �ルス(ヘルペスウイルス1型 kos)培養液を3000rp mで3時間遠心後、沈渣に4mlの蒸留水を加えて� ��イルス浮遊液を調整した。ウイルス浮遊液� ��0.45μmのメンブランフィルターで濾過滅菌し 、使用時まで-80℃に凍結保存した。

3.薬剤濃度の調整
 各種薬剤を滅菌蒸留水で希釈し、1250ppm、125 ppm、12.5ppm、1.25ppmおよび0.125ppmの希釈列を調� �した。

4.中和剤
 薬剤中の二酸化塩素を中和するため、イー� ��ルMEMを用いて0.0025Mチオ硫酸ナトリウム溶液 を調整し、0.22μmのメンブランフィルターで� �過滅菌を行った。

5.ウイルスの薬剤処理
 各濃度の薬剤(240μl)にウイルス(60μl)を加え� ��攪拌し、ウイルスと薬剤を15秒、30秒、60秒� ��120秒および180秒間感作した後、それぞれの� ��応液から40μlのウイルスを0.0025Mチオ硫酸ナ� ��リウム溶液(360μl)に加えて二酸化塩素を中� �した。ウイルス対照は薬剤の代わりに蒸留� �で希釈を行ったものを使用した。

6.薬剤処理ウイルス液の希釈
 薬剤処理ウイルス液および蒸留水で希釈し� ��対照ウイルス液を0.0025Mチオ硫酸ナトリウム 溶液で中和した後、中和ウイルス(100μl)をイ� ��グルMEM(900μl)で希釈し、処理ウイルスの10倍 希釈列を作成した。

7.ウイルスの感染価(TCID ₅₀ )の測定
 96wellのマイクロプレートにCRFK細胞(50μl/well) を3日間培養後、希釈したウイルスを接種(50μ l/well、4well/dilution)した。37℃のCO ₂ 孵卵器で5日間培養を行い、CPEの観察を行っ� �。TCID ₅₀ の算出は、上述した数1(Kerberの公式)から算出 した。
 結果を表12に示す。

(結果)
1.二酸化塩素のヘルペスウイルス1型に対する 抗ウイルス活性
 精製したヘルペスウイルス1型に各種濃度の 二酸化塩素(最終濃度0.01~10ppm)を15,30,60,120およ び180秒間感作後、ウイルス感染価を測定する ことにより、二酸化塩素のヘルペスウイルス 1型に対する抗ウイルス活性を測定した。10ppm の二酸化塩素でウイルスを感作した場合、ウ イルス感染価は15秒以内に3.5logの低下が認め� ��れ、30秒以上では4.5log以上のウイルス感染� �の低下が認められた。しかし、1ppmでは30秒� �感作で1.5logの低下が認められたが、180秒の� �作でも2logの低下であった。

2.次亜塩素酸ナトリウムのヘルペスウイルス1 型に対する抗ウイルス活性
 10ppmの次亜塩素酸ナトリウムでウイルスを� �作した場合、二酸化塩素に比べ不活化され� �くく、感染価は180秒の感作でも1log以下の低� ��であった。1ppm以下で感作した場合には、明 らかな感染価の低下は認められなかった。

3.安定化二酸化塩素水溶液(亜塩素酸イオン水 溶液)のヘルペスウイルス1型に対する抗ウイ� ��ス活性
 10ppmの安定化二酸化塩素水溶液で180秒間感� �を行った場合でもウイルス感染価の低下は� �められなかった。

(考察)
 大型ウイルスでDNAの遺伝子を持ち、エンベ� ��プを有するヘルペスウイルス1型ウイルスに 対する二酸化塩素系の消毒剤の二酸化塩素、 次亜塩素酸ナトリウムおよび安定化二酸化塩 素水溶液(亜塩素酸イオン水溶液)の抗ウイル� ��活性を測定した。
 ヘルペスウイルス1型は、口唇ヘルペス、ヘ ルペス性口内炎、ヘルペス性角膜炎、カポジ 水痘様発疹症、ヘルペス性脳炎などの原因ウ イルスとして重要なウイルスである。
 その結果、二酸化塩素は10ppmの濃度でウイ� �スと15秒間の感作を行うことで、感染価が3.0 log以上低下したが、次亜塩素酸ナトリウムお よび安定化二酸化塩素水溶液では明らかな感 染価の低下は認められなかった。

[実施例11]ヘルペスウイルス2型に対する抗ウ� ��ルス活性
 ヘルペスウイルス2型(HSV-2,Herpes simplex virus� �type2)(主に、性器ヘルペス、新生児ヘルペス� ��ヘルペス髄膜炎、ヘルペス脊髄炎の原因と� ��るウイルス)に対する抗ウイルス活性を測定 した。実験は、ヘルペスウイルス1型をヘル� �スウイルス2型(標準株;UF strain)に変えたとい う以外は、実施例10と同様にして行った。
 結果を表13に示す。

 (総括)
 本発明の皮膚疾患治療薬は、長期保存後で� ��っても広範囲の病原性微生物による皮膚疾� ��に対して効果がることがわかる。しかも、� ��濃度で有効なため刺激性が少なく、人体、� ��に皮膚粘膜への悪影響も最小限に抑えるこ� ��ができ、皮膚疾患治療薬として臨床的にも� ��広く使用することができる。

 さらに以下のように付け加える。すなわ� ��、本発明の皮膚疾患治療薬において、溶存� ��酸化塩素濃度を長期間一定に保持でき、前� ��皮膚疾患治療薬から二酸化塩素が少しずつ� ��スとして放出され続けても、該皮膚疾患治� ��薬における二酸化塩素濃度を略一定の範囲� ��に保持させることができるといった優れた� ��存安定性が得られる。ここでいう「少しず� ��ガスとして放出され続ける」なる意味は、� ��えば搬送中あるいは保存中、閉蓋していて� ��自然に二酸化塩素がガスとして抜け出てし� ��うことを意味する。

 緩衝性のある無機酸またはその塩(pH調製剤) として、リン酸またはその塩、好ましくはリ ン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二水素ナ トリウムとリン酸水素二ナトリウムの混合物 を使用した場合にあっては、その他の無機酸 (あるいはその塩)や有機酸を使用する場合と� ��べ、保存安定性が飛躍的に向上し(保存安定 期間がさらに延長され)、また保存中におけ� �液性(pH)の経時的な揺れ(変動)も小さくなる� �いった効果を奏する。これにより、本発明� �皮膚疾患治療薬を長期間(例えば1年~3年)保存 することを想定する場合、pH調製剤としてリ� ��酸またはその塩、好ましくはリン酸二水素� ��トリウムまたはリン酸二水素ナトリウムと� ��ン酸水素二ナトリウムの混合物を使用し、� ��塩素酸ナトリウムと組み合わせて組成物と� ��ることが好ましい。リン酸二水素ナトリウ� ��またはリン酸二水素ナトリウムとリン酸水� ��二ナトリウムの混合物を選択し、これを亜� ��素酸ナトリウムと組み合わせて用いること� ��より、保存安定性がさらに向上し、また保� ��中における二酸化塩素濃度の経時的な揺れ� ��さらに小さくなる。すなわち、亜塩素酸ナ� ��リウムが二酸化塩素に変わる反応の過剰な� ��行が極めて起こり難くなるため、自然分解� ��容器の蓋部分あるいは容器の壁面からの放� ��によって失われる二酸化塩素のみが亜塩素� ��ナトリウム由来の亜塩素酸イオンから補充� ��れるというガス平衡状態が保たれる。
 このように、亜塩素酸ナトリウムの不要な� ��耗が抑制され、亜塩素酸ナトリウムが効率� ��に消費されるので、保存安定性がさらに向� ��し(延長され)、また保存中における二酸化� �素濃度の経時的な揺れ(変動)がさらに小さく なる(濃度の低下のみならず、濃度の上昇も� �制される)。
 また、この皮膚疾患治療薬における、亜塩� ��酸ナトリウムから二酸化塩素を長期に亘っ� ��補給するメカニズムは、当該皮膚疾患治療� ��を使用した皮膚や皮膚粘膜上でも発現する� ��これは、皮膚疾患治療薬の病原性不活性化� ��用が長く続き、より一層効果的に皮膚疾患� ��治療することができるといった優れた持続� ��果を患者にもたらす。