以下、本発明を詳細に説明する。
 本発明は、ウルソデオキシコール酸または� ��の薬理学的に許容される塩を有効成分とし� ��含有する、脂肪肝または肝機能障害を伴う2 型糖尿病の治療薬(以下本発明の治療薬とも� �う)を提供するものである。

 本発明においてウルソデオキシコール酸( UDCA)とは、胆汁酸の一種であり、特開2001-26169 6号公報に記載の方法またはそれに準じた方� �により容易に合成することができる。また� �田辺三菱製薬株式会社より「ウルソ(登録商� ��)」として市販されている。本発明において は、市販の「ウルソ(登録商標)」をそのまま� ��用することも可能である。

 本発明においてウルソデオキシコール酸� ��薬理学的に許容される塩とは、ナトリウム� ��、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ� ��ム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等アル� ��リ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエ� ��ルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジ ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン 、トリエタノールアミン、シクロヘキシルア ミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基 との塩等が挙げられる。これらの塩は、公知 の方法、例えば特開2001-261696号公報等に記載� ��方法により得ることができる。

 本発明において脂肪肝とは、肝臓に中性� ��肪が沈着している状態を指す。例えば、脂� ��滴を伴う肝細胞が30%以上認められる症例等� ��該当し、これは画像により診断することが� ��能である。

 脂肪肝はさらに、単純性脂肪肝、非アル� ��ール性脂肪性肝疾患(nonalcoholic fatty liver di sease(NAFLD))および非アルコール性脂肪肝炎(nona lcoholic steatohepatitis(NASH))に分類される。ここ� ��、単純性脂肪肝とは、組織診断において肝� ��胞の脂肪沈着のみを認める症例を指す。非� ��ルコール性脂肪性肝疾患とは、脂肪肝の中� ��も、飲酒歴はないがアルコール性肝障害に� ��似した軽度の脂肪性肝障害を認める症例を� ��す。非アルコール性脂肪肝炎とは、肝細胞� ��脂肪沈着に加え壊死・炎症等や線維化を伴� ��症例を指す(NASH・NAFLDの診療ガイドライン、 社団法人 日本肝臓学会、2006年8月22日発行)� �なお、単純性脂肪肝および非アルコール性� �肪性肝の肝障害の程度は軽度であり、肝細� �壊死を反映するアラニンアミノトランスフ� �ラーゼまたはグルタミン酸ピルビン酸トラ� �スアミナーゼ(ALTまたはGPTと略)といった肝障 害の指標となる臨床検査値が正常値を示す場 合もあることが知られている。

 本発明において肝機能障害とは、肝臓の� ��する様々な機能の少なくとも一つが障害さ� ��ている状態を示す。肝臓の機能としては、� ��謝機能、排泄機能、解毒機能、凝固・線溶� ��子の生成機能等が挙げられる(臨床検査法提 要 金井正光 編著 1993年 金原出版(株))。こ れらの機能がウィルス感染、過剰なアルコー ル摂取、生活習慣の乱れ、ストレス等の様々 な原因により障害されている状態を肝機能障 害という。

 肝機能障害に起因する疾患としては、例え� ��脂肪肝、急性肝炎、慢性肝炎、肝不全、肝� ��変等の疾患が挙げられる。
 ここで、肝機能を評価するための臨床検査� ��としては、ALT値が汎用されている。ただし� ��臨床検査値の正常値については、臨床検査� ��社ごとに差があることが知られている。具� ��的には三菱化学メディエンス社においては� ��ヒトの場合にはALTの正常値は10から40 IU/Lと 定められている。本発明においては、三菱化 学メディエンス社の測定したサンプルのALT値 が、40 IU/Lよりも高値を示す場合には肝機能� ��害を伴うと認定する。なお本発明において� ��、三菱化学メディエンス社の指標に従うが� ��肝臓の様々な機能を検査する項目は多岐に� ��るため、本発明における肝機能障害の定義� ��これらの記載に限定されるものではない。

 本発明において2型糖尿病とは、インスリ ン抵抗性が主原因となり、相対的なインスリ ン分泌不足を伴う病態、インスリン分泌低下 が主原因となり、インスリン抵抗性を伴う病 態等が含まれる。すなわち、インスリン分泌 低下とインスリン抵抗性の二つを原因とする 糖尿病のことである。ここで、1型糖尿病は� �自己免疫機序等によるインスリン産生細胞� �膵ランゲルハンス島の破壊による絶対的イ� �スリン欠乏を成因とする。そのため、2型糖� ��病で観察されるインスリン分泌低下と、1型 糖尿病で観察されるインスリン分泌欠乏は病 態が明らかに異なる(「科学的根拠(evidence)に� ��づく糖尿病診療ガイドライン」2004年 初版� �日本糖尿病学会発行)。

 本発明の治療薬は、ウルソデオキシコー� ��酸と1種または2種以上の製剤用添加物を含� �医薬組成物を調製することができる。経口� �与に適した医薬組成物としては、例えば、� �剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等を� �げることができ、非経口投与に適した医薬� �成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁� �等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例� �することができる。

 医薬組成物の調製に用いられる製剤用添� ��物の種類は特に制限されず、種々医薬組成� ��の形態に応じて適宜製剤用添加物を選択す� ��ことができる。製剤用添加物は固体または� ��体のいずれであってもよく、例えば固体担� ��や液状担体等を用いることができる。

 固体担体の例としては、通常のゼラチンタ� ��プのカプセルを用いることができる。また� ��例えば、有効成分を1種または2種以上の製� �用添加物とともに、あるいは製剤用添加物� �用いずに錠剤化することができ、あるいは� �末として調製して包装することができる。� �えば、これらのカプセル、錠剤、粉末には� �一般的には製剤の全重量に対して、ウルソ� �オキシコール酸に換算して、5~95重量%、好ま しくは5~90重量%のウルソデオキシコール酸等� ��含有することができる。
また上記投与単位形態に配合される量として は、ウルソデオキシコール酸に換算して、5~5 00mg、好ましくは25~250mgのウルソデオキシコー ル酸等を含有するものが挙げられる。
 液状担体としては水、あるいは石油、ピー� ��ツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動� ��物起源の油または合成の油が用いられる。� ��た、一般に生理食塩水、デキストロールあ� ��いは類似のショ糖溶液、エチレングリコー� ��、プロピレングリコール、ポリエチレング� ��コール等のグリコール類が液状担体として� ��ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の� ��合には、ウルソデオキシコール酸に換算し� ��、通常0.5~20%、好ましくは1~10%重量のウルソ� ��オキシコール酸等を含むように調製するこ� ��ができる。
 本発明の治療薬を医薬として用いる場合の� ��与量は、疾患の種類、投与方法、病態、患� ��の年令等によっても異なるが、通常、成人� ��対し1日当り、ウルソデオキシコール酸に換 算して、経口で30~3000mg、好ましくは150~1200mg� �静注で5~400mg、好ましくは50~200mgである。こ� �らを1日1~6回、好ましくは1~3回に分割して投� ��することができる。食前、食後、食間は問� ��ず、投与期間は特に限定されない。

 本発明は、ウルソデオキシコール酸または� ��の薬理学的に許容される塩の有効量を投与� ��象に投与することを含む脂肪肝または肝機� ��障害を伴う2型糖尿病の治療方法を提供する 。
 投与対象としては、脂肪肝または肝機能障� ��に罹患する可能性がある対象であれば特に� ��られないが、ヒト、ヒト以外の哺乳動物(ブ タ、ウシ、ウマ、イヌ等の家畜、ネコ等の愛 玩動物等)が挙げられる。

 本発明は、ウルソデオキシコール酸を有� ��成分として含有する2型糖尿病の治療薬、お よび当該治療薬を脂肪肝もしくは肝機能障害 を伴う2型糖尿病の治療のために使用し得る� �または使用すべきであることを記載した書� �を含む商業的パッケージを提供する。