Aus der Publikation C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 sind 2- Aminothiazol-5-sulfonamide bekannt. Außerdem werden in der deutschen Offenlegungsschrift 2101640 N-Thiazol-2-yl-amide und-harnstoffe mit einer herbi- ziden Wirkung beschrieben.

Die W097/24343 betrifft Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen- schaften.

Die W099/42455 betrifft ebenfalls Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.

Die W099/47507 betrifft 1, 3, 4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich Thia- zolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt : in welcher Rl für Wasserstoff, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino- (CI-C6)- alkyl oder Halogen-(CI-C6)-alkyl steht,

R'und R'gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cr-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder für (Cl-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel worin R2 für Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl steht, einem 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, wobei ein stick- stoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und (C6-C1o)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder für eine Gruppe der Formel

stehen, worin R8 und R9 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (Cr-C4)-Alkyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin Rlo die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden a- Aminosäure darstellt, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin R11 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel steht, worin R die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden a- Aminosäure darstellt, oder RZ und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,

R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder R4 für ir (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6) Acyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Carboxyl, , worin R4 für Wasserstoff steht, - (OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und-NRl3Rl4 besteht, worin Rl3 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cl- C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono-oder Di (C-C6)- alkylamino (Cl-C6) alkyl, Mono-oder Di (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-Clo)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder Rl3 und Rl4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann, worin Rl5 Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, oder R4 für (Cl-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln

oder substituiert ist, worin R16 Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl bedeutet, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-Clo)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C,-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht, R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono-oder Di (d-Ce)- Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht, R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus - Halogen, - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch I bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl,

Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(Cl-C6)-lkyl, Halogen- (CI-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C,-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono-oder bicyclischen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, <BR> <BR> (Cl-C6)-Alkoxy,<BR> <BR> (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, - (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cl-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert ist, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus (Cl-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen- (CI-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-

gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, (CI-C6)-Alkoxycarbonylamino, (CI-C6)-Alkyl, Halogen- (CI-C6)-alkyl und Hydroxy-(Cl-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl und Gruppen der Formeln - -OR19, - -NR20R21 oder -CO-NR22 R23, -Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen, -Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin besteht, worin Rl9 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist, worin R24 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (Cl-C6)-Acyl bedeuten, oder R19 (Cl-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,

R20 und Gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (Cl-C6)-Acyl oder (Cl-C6)-Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cl-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (Cl-C6)- Alkoxy, (Cl-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein-bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cl- C6)-Alkyl bedeuten, und R die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann, und deren Salze.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff- saure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluosulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.

Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopro- pylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephen- amin oder Methylpiperidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutions- muster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Prodrugs).

(C !-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cl-C4). Beispielsweise seien genannt :

Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ( (C-C3)-Alkyl).

Halogen (CI-C6)-alky steht zweckmäßig für eine (Cl-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.

Hydroxy (CI-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (Cl-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, bei- spielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.

(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen- (CI-C4). Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen- (C 1-C3)- Halogen-(CI-C6)-alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogen- substituiertes (Cl-C6)-Alkoxy. Bezüglich des (C-C6)-Alkoxy-Anteils sowie der Defi- nition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen- (C 1-C6)-alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (Cl-C6) Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.

Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter I bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit I bis 4 Kohlen- stoffatomen und I bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1, 3-Difluorprop-2-yl)-oxy und 1, 1, 2, 2-Tetrafluorethoxy.

(C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkylthiorest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen- (CI-C4). Beispielsweise seien genannt : Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n- Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cl-C3)-Alkylthio.

(czar steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen- (Cl-c4)- Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen- (C 1-C4)- Mono-oder Di-(C !-C6)-alkylaminocarbonyl zweckmäßig steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (Cl-C6)-Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (Cl-C6)-Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (Cl-C6)-Alkyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylamino- carbonyl etc.

Mono-oder Di- (C1-C6)-acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (Cl-C6)-Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (Cl-C6)-Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (Cl-C6) Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (Cl-C6) Alkanoyl, wie in der Definition von (Cl-C6) Acyl erwähnt.

(Cl-C6)-Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (CI-C6)-Alkyl-S (=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (Cl-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.

(Cl-C6)-Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (Cl-C6)-Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (Cl-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.

(C6-Clo-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

H) Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanol. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von Çyg steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo- hexyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

(Cl-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (CI-Cs)- Alkylcarbonylgruppen, (C1-Cs)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Pro- pionyl, Butyryl, Pentanol.

Ein 5-bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.

Ein 5-bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.

Ein 5-bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel-NRl5, worin R wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.

Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3-bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5-bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7-und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl),

Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können I bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.

Die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden a-Aminosäure in der Bedeutung von Rlo schließt beispielsweise ein : Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan- 2-yl (Valin), 2-Methyl-propan-1-yl (Leucin), 1-Methyl-propan-l-yl (Isoleucin), eine Propan-1, 3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Prolin), eine 2-Hydroxypropan-1, 3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Hydroxyprolin), eine Gruppe der Formel (Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methylthioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1-Hydroxy-ethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-1-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan- 1-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxybutan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Amino-propan-1-yl (mithin), etc.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 : in welcher

Rl für Wasserstoff, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkoxy, Amino (CI-C6) alkyl oder Halogen (Cl-C6) alkyl steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C3- C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder für (C,-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Resten der Formel einem 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und (C6-Clo)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder für eine Gruppe der Formel stehen, worin R8 und R9 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel

steht, worin R die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden a- Aminosäure darstellt, oder für eine Gruppe der Formel steht, worin R11 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel steht, worin R10' die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder R'und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann, R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder

R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch I bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6) Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder I ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht, worin Rl3 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono-oder Di (CI-C6)- alkylamino (CI-C6) alkyl, Mono-oder Di (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-Clo)-Aryl oder (C-C6)-Alkoxyvarbonyl bedeuten, oder Rl3 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel-NRi5 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann, worin Rl5 Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, oder R4 für (C,-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln oder substituiert ist, worin

R'"Wasserstoff oder (C i-C6)-Alkyl bedeutet, RI und Rl8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-Clo)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cl-C6)-Alkyl und (C6-Clo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht, R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono-oder Di (Ci-Ce)- Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht, R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus - Halogen, - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, aus- gewählt aus (CI-C6) Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkyl, Halo- gen, (Cl-C6) Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen (Ci-C6) alkyl, Halo- gen (CI-C6) alkoxy, Amino, (C1-C6) Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono-oder Di (Ci-C6) alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di (C1-C6) alkanoylamino, (Ci-C6) Alkoxycarbonylamino, (Cl- C6) Alkylsulfoxy, (C1-C6) Alkylsulfonyl, Tri (CI-C6) alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, - (C1-C6)-Alkoxy, - (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, - (Cl-C6)-Alkylthio, -Hydroxy, -Carboxyl, -partiell fluoriertem (Cl-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, - (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert ist,

einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C-C6) Alkanoyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (Cl- C6)-Alkyl, Halogen, (Ci-C6) Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen (C1- C6) alkyl, Halogen (Ci-C6) alkoxy, Amino, (Cl-C6) Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono-oder Di (Ci-C6) alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di (Ci-C6) alkanoylamino, (Ci-C6) Alkoxycarbonylamino, (C-C6) Alkylsulfoxy, (CI-C6) Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono-oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy (CI-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln - -OR19 -NRzoRz oder-CO-NR22R23

besteht, worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR24R25 substituiert ist, worin R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (Cl-C6)-Acyl bedeuten, oder R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist, R20 und R2l gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di (Ci-C6) alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (Cl- C6)-Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cl-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (Cl-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein-bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CI-C6)-Alkyl bedeuten, und R die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,

und deren Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1, worin R für Wasserstoffoder (CrC6)-Alkyl steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausfiihrungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl stehen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch, worin R für Wasserstoff steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsforrn betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus - Halogen, - (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cl-C6) Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)alkoxy- carbonyl, Nitro, Halogen (Cl-C6) alkyl, Halogen (C1-C6) alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono-oder Di (Ci-Ce) alkylamino, Mono-oder Di (Ci-C6)- Alkanoylamino, (Ci-C6) Alkoxycarbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und -einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann,

besteht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbin- dungen, die die folgende Formel aufweisen : worin R', R2, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (Cl-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluor- atomen, (C1-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder-Co-NR22R23 stehen, worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR24R25 substituiert ist, worin R24 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten, oder R' (Ci-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,

R20 und Gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono-oder Di (CI-C6) alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (Cl-C6)- Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cl-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (Cl-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein-bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und R22undR23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl bedeuten, R28 für (C6-Clo)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono-oder Di- (Ci-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (Cl-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono-oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder

R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cl-C6)-Alkanoyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkyl, Halogen, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1- C6)-alkyl, Halogen-Cl-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono-oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, und/oder Cyano substituiert sein kann, und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind z. B. die Verbindung N- [5- (Aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3- thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N-methylacetamid der Formel : die Verbindung N- [5- (Aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-2- (2-fluor [1, 1'-bi- phenyl]-4-yl)-N-methylacetamid der Formel : sowie die Verbindung N- [5- (aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2- [4- (2-pyridinyl) phenyl] acetamid der Formel :

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) (IV) worin R', R4, R5, R6 und R7 die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher Rl, R, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher A für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht, und R5, R6 und R die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

Rl, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist, mit Aminen der allgemeinen Formel (V) : worin R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X) (X) worin R', R2, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halo- gen, vorzugsweise Brom oder Iod ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI) : R28M (XI) worin

R28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri (CI-C6) alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis (triphenylphosphan) palla- dium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140 °C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt, und [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) (XII) worin Rl, R', R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen For- mel (XIII) : R28E (XIII)

worin R28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis (triphenylphosphan) palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140 °C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden : Hierin bedeuten : HOBt : 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol EDC : N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HC1 DMF : N, N-Dimethylformamid Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden :

Hierin bedeutet : DMF : N,N-Dimethylformamid Das erfindungsgemäße Verfahren [D] kann durch folgendes Formetschemata beispielhaft erläutert werden : Hierin bedeutet : DMF : N,N-Dimethylformamid

Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B], [C] und [D] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.

Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwen- den. Bevorzugt ist DMF.

Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorga- nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga- nische Amine (Trialkyl (C1-C6) amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1, 4- Diazabicyclo [2. 2. 2] octan (DABCO), 1, 8-Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.

Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs-bzw. Kupp- lungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbo- diimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl-chloroformiat, oder 1, 2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2- oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphon- säureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris (dimethyl- amino) phosphonium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol-1-yl-N, N, N', N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HBTU), oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.

Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0, 05 Mol bis 10 Mol, bevor- zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur- bereich von-50°C bis +100°C, bevorzugt von-30°C bis +60°C, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch- geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0, 5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher R'die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)

HNR2R3 (V) in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IX) H2N-R4 (IX) in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht Wasserstoff ist, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.

Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2CI erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0, 5 bis 5 bar).

Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa- nol. Bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0, 5 bis 5 bar).

Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether.

Bevorzugt ist Methanol.

Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri (Cl-C6) alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie 1, 4-Diazabicyclo [2. 2. 2] octan (DABCO), 1, 8- Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.

Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0, 05 Mol bis 10 Mol, bevor- zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Amine der allgemeinen Formeln (V) und (IX) sind bekannt.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.

Biphenylmethylcarbonsäure-bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z. B. der Suzuki-oder Stille- Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt (siehe z. B. M. Artico et al. in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata A, B, C und D illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren sowie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannyl- verbindungen : A : c : D :

Verbindungen der Formel (III), in denen R5 und R zum Beispiel Fluor ist, lassen sich nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren herstellen :

Die Fluorierung mit DAST (N, N-Diethylaminoschwefeltrifluorid) erfolgt dabei gemäß J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.

Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) Anspruch 1 zur Ver- wendung als Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver- bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen For- mel (I) 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von N- [5- (aminosulfonyl)-1, 3-thiazol- 2-yl] acetamid-Derivaten, bevorzugt von N- [5- (aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-2- phenylacetamid-Derivaten, noch bevorzugter von N- [5- (aminosulfonyl)-1, 3-thiazol- 2-yl]-2- [1, 1'-biphenyl]-4-ylacetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere die Verwendung der genannten Derivate zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder

Tieren, wie durch Herpes-Viren, insbesondere durch Herpes Simplex-Viren. N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl] acetamid-Derivate, N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3-thia- zol-2-yl]-2-phenylacetamid-Derivate bzw. N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-2- [1, 1'-biphenyl]-4-ylacetamid-Derivate meint hier solche Verbindungen, die aus der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3- thiazol-2-yl] acetamid, N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-2-phenylacetamid bzw. N- [5- (Aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl]-2- [1, 1'-biphenyl]-4-ylacetamid ablei- ten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden.

In vitro-Aktivität Viren und Zellen : HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-81) unter folgenden Bedingungen vermehrt : Die Zellen wurden in M 199 Medium (5 % fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 pg/ml streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5 % CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit, Hank's solution"gewaschen, mit 0. 05 % Trypsin, 0. 02 % EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4x 1 OS Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inku- biert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0. 05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion

zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zell- debris wurde durch Zentrifugation (300g, 10min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei-80°C weggefroren.

Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4x105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5 % CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 10-12 (100gl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0. 5% Methylcellulose, 0. 225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 pg/ml Streptomycin, 5 % fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4 % Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque- viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virus- stocks hatten einen Titer von 1 x 106/ml-1 x 108/ml.

Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer- katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cyto- pathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir- Natrium (ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0, 5 uM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei poten-

ten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0, 5 pM (pico- molar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikro- titerplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (1 x 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kälber- serum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 pg/ml Strepto- mycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 gg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fdtalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 llg/ml Streptomycin, oder NT2-und Jurkat-Zellen in DMEM (4, 5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 Fg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertie- fungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m. o. i (multiplicity of infection) von 0, 0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m. o. i von 0, 1 für NT2-und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5 % CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanz- freien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophato- genen Effekt der HS V-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 Ill PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 ul Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 pg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30- 90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregung- wellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.

Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen- gefaßt.

Tabelle Beispiel IC50 HSV-1 F/Vero IC50 HSV-2 G/Vero 14 0, 1 µM 0, 75 AM 57 <0, 01 pM <0, 01 zM 8 0, 1 1M 0, 1 AM 23 0, 03 uM 0, 1 uM 38 0,05 µM 0, 016 AM 87 < 0, 01 IlM < 0, 01 pM 126 0, 01 µM 0, 1 AM Zovirax 1 µM 3 µ (Aciclovir-Natrium)

ICso bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100 % Wert). Man kann den IC50-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung : infizierte Zellen in Gegen- wart von einer Substanz mit anti-herpes Wirkung geeigneter Konzentration, wie z. B. Zovirax 20zuM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenz- intensitäten von 85 bis 95 % mit Bezug zur Zellkontrolle.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße N- [5- (aminosulfonyl)-1, 3-thiazol-2-yl] acetamid- Derivate, deren IC50 (HSV-1 F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening- Testsystem bevorzugt weniger als 50 uM, bevorzugter weniger als 25 uM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 uM beträgt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden :

1) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.

2) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS- Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten) 3) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern 4) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie) In vivo-Wirkung Tiere : 6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.

Infektion : Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäl3 mit Diethylether (Merck) anästhesiert.

50 ul einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5x104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100 % der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.

Behandlung und Auswertung : 6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0, 1-100 mg/kg Körper- masse 3 mal täglich 7. 00 Uhr, 14. 00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1, 5 % DMSO, 0, 5 % Tylose in PBS).

Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeit- punkte festgestellt.

Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 57 z. B eine ED50 von etwa 0, 7 mg/kg für HSV-2, wobei ED50 bedeutet, das bei dieser Dosis 50 % der Tiere überleben.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0, 001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0, 01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.

Aussanssverbindunsen Beispiel I 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonylchlorid

150 g (1, 12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2. 81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5, 61 mmol) Chlorsulfon- säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 1 Eiswasser gegeben und mit 4 x 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,. 5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233, 7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0, 7mbar, GC 98, 1%, Ausbeute 89, 6%).

Beispiel II 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonamid

Zu einer Lösung aus 208 g (95 % ig, 0. 9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol-5- sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117, 7 g (1, 8 mol) einer 26 % igen wässrigen Ammoniaklösung bei-lOC° zugetropft. Man läßt 2 h ohne weitere Küh-

lung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationverdampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Beispiel III 4-Methyl-2- (methylamino)-1, 3-thiazol-5-sulfonamid

144 g (0, 576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtem- peratur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1, 9 mol) einer 40 % igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 78 g (66%) Fp. : 194°C Beispiel IV 2-Fluorphenylboronsäure

155 g (0, 86 mol) 2-Fluorbrombenzol werden unter Argon in 732 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei-78 °C langsam mit 600 ml 1, 6 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Dann wird 2 h bei-78 °C nachgerührt. Anschlieûend werden bei -78°C 298 ml (1. 28 mol) Borsäuretrimethylester zugetropft. Nach 1 h wird die

Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 346 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung bei 0 °C versetzt, der pH mit 1N HCl auf 6 eingestellt und die wässrige Phase 3 mal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält Beispiel IV in Form eines beigen Feststoffs.

Ausbeute : 60. 0 g (48 %) MS (EI, m/z) : 140 (80%, [M] +), 96 (100 %, [C6H5F] +) Beispiel V (2'-Fluor [1, 1'-biphenyl]-4-yl) essigsäuremethylester 47, 6 g (0, 21 mol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 320 ml 1M Sodalösung und 40 g (0, 28 mol) 2-Fluorphenylboronsäure versetzt. Nach Zugabe von 7, 0 g (0, 01 mol) Bis (triphenylphosphan) palladium (II) chlorid wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 400 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel V nach Kieselgelfiltration (Petrolether/Essigsäureethylester 10 : 1) als farbloses 01.

Ausbeute : 46. 0 g (94 %) 1H-NMR (500 MHz, CDC13, 8/ppm) : 3. 71 (s, 2H), 3. 76 (s, 3H), 7. 18-7. 46 (m, 4H), 7. 40 (d, J = 8. 3 Hz ; 2H), 7. 56 (dd, J, = 8. 3 Hz, J2 = 1. 7 Hz ; 2H).

Beispiel VI (2'-Fluor [1, 1'-biphenyl]-4-yl) essigsäure

26. 5 g (0, 11 mol) (2'-Fluoro [1, 1'-biphenyl]-4-yl) essigsäuremethylester werden in 50ml Ethanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12, 8g (0, 19 mol) Kaliumhydroxidplätzchen in 25 ml Wasser versetzt. Dann wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rohgemisch am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und der Feststoff getrocknet. Man erhält Beispiel VI in Form weißer Kristalle.

Ausbeute : 22, 7 g (91 %) Fp. : 102°C 'H-NMR (500 MHz, CDC13, 8/ppm) : 3. 74 (s, 2H), 7. 18-7. 47 (m, 4H), 7. 41 (d, J = 8. 2 Hz ; 2H), 7. 57 (dd, J, = 8. 2 Hz, J2 = 1. 6 Hz ; 2H).

Beispiel VII [4-(2-Pyridinyl) phenyl] essigsäuremethylester 7, 85 g (34, 3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7, 97 g (61, 7 mmol) Diisopropylethylamin, 9, 50 g (37, 7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0, 4 g

(0, 3 mmol) Tetrakis (triphenylphosphan) palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml IN Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasserphase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5 : 1-1 : 1) als farbloses Öl.

Ausbeute : 1, 6 g (19 %) 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 6/ppm) : 3. 64 (s, 3H), 3. 76 (s, 2H), 7. 33-7. 40 (m, 1H), 7. 39 (d, J = 8. 2 Hz ; 2 H), 7. 86-7. 90 (m, 1H), 7. 96 (d, J = 8. 0 Hz ; 1H), 8. 05 (d, J = 8. 2 Hz ; 2 H), 8, 67 (d, J = 4. 2 Hz, breit ; 1H).

Beispiel VIII [4-(2-Pyridinyl) phenyl] essigsäure 700 mg (3, 11 mol) [4-(2-Pyridinyl) phenyl] essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6, 2 ml einer IM Kalium- hydroxidlösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure ein pH-Wert von ca. 5 eingestellt.

Zweimalige Extraction der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel VIII in Form eines Feststoffs.

Ausbeute : 300 mg (46 %)

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 8/ppm) : 3. 76 (s, 2H), 7. 45-7. 51 (m, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 3 Hz ; 2H), 8. 00 (td, J, = 7. 7 Hz, J2 = 1. 9Hz ; 1H), 8. 07 (d, J = 7. 9 Hz ; 1 H), 8. 15 (d, J = 8. 3 Hz ; 2H), 8, 78 (dt, J, = 4. 0 Hz, J2 = 0. 9Hz ; 1H).

Herstellungsbeispiele Beispiel 15 N- [5- (aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-2- 1, 1'-biphenyl]-4-yl-N-<BR> methylacetamid 138, 2 mg (0, 65 mmol) 4-Biphenylessigsaure und 99, 7 mg (0, 65 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat werden in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt.

150 mg (0, 72 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonamid und 138, 7 mg (0, 72 mmol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz abgesaugt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff.

Ausbeute : 240 mg (83, 0 %) Fp. : 191°C IH-NM : R (300 MHz, d6-DMSO, #/ppm) : 2. 47 (s, 3H ; teilweise unter DMSO Signal), 3. 71 (s, 3H), 4. 20 (s, 2H), 7. 32-7. 70 (m, 11H).

Beispiel 38 <BR> <BR> N- [5- (aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2- [4- (2- pyridinyl) phenyl] acetamid 300 mg (1, 41 mmol) [4-(2-Pyridinyl) phenyl] essigsäure und 190 mg (1, 41 mmol) 1- Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat werden in 4 ml Dimethylformamid bei Raum- temperatur vorgelegt. 307 mg (1, 48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1, 3-thiazol-5- sulfonamid und 284 mg (1, 48 mmol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird am Vakuum vom Solvenz befreit, der Rückstand in Toluol aufgenommen und das Solvenz erneut am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser und 3 ml Methanol verrührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml Dichlormethan nachextrahiert. Festoff und Dichlormethanphase werden vereinigt und das Solvenz am Vakuum entfernt. Man erhält die Verbindung von Beispiel 38 in Form eines weißen Feststoffs.

Ausbeute : 440 mg (74, 0 %) Fp. : 188-192°C MS (ESI, m/z) : 403 (100%, [M+H] +) 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 5/ppm) : 2. 38 (s, 3H ; unter DMSO Signal), 3. 64 (s, 3H), 4. 15 (s, 2H), 7. 28-7. 26 (m, 1H), 7. 32 (d, J = 8 Hz ; 2H), 7. 58 (s, 2H), 7. 82- 7. 96 (m, 2H), 7. 98 (d, J = 8. 0 Hz ; 2H), 8, 61 (m ; 1H).

Beispiel 57 N-l5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-2-(2'-fluorll, 1'-biphenyl]-4-yl)-<BR> N-methylacetamid 17, 33 g (73, 3 mmol) (2'-Fluor [1, 1'-biphenyl]-4-yl) essigsäure und 9, 9 g (73, 3 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat werden in 600 ml Dimethylformamid bei Raum- temperatur vorgelegt. 16, 84 g (81, 4 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1, 3-thiazol-5- sulfonamid und 15, 58 g (81, 4 mmol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Hochvakuum bei 50°C weitgehend entfernt, der Rück- stand in 400 ml Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit je 350 ml Wasser und 10% Zitronensäurelösung gewaschen. Man erhält nach Trocknen über Magne- siumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel 57 in Form eines weißen Feststoffs.

Ausbeute : 23, 2 g (76, 0 %) Fp. : 211°C 'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8/ppm) : 2. 58 (s, 3H), 3. 73 (s, 3H), 4. 07 (s, 2H), 5, 91 (s, 2H), 7. 13-7. 46 (m, 4H), 7. 34 (d, J = 8. 1 Hz ; 2H), 7. 56 (d, breit, J = 8. 1 Hz ; 2H).

Beispiel 87 N- [5- (aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-2- (2', 5'-difluor-1, 1'-biphenyl-<BR> 4-yl)-N-methylacetamid 1. 00 g (4, 0 mmol) (2', 5'-Difluor [1, 1'-biphenyl]-4-yl) essigsäure und 0, 54 g (4. 0 mmol) 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol Hydrat werden in 15 ml Dimethylformamid bei Raum- temperatur vorgelegt. 0, 84 g (4. 0 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1, 3-thiazol-5- sulfonamid und 0, 77 g (4. 0 mmol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Hochvakuum bei 50°C weitgehend entfernt, der Rück- stand 3 mal mit je 50 ml Wasser ausgerührt, abfiltriert, mit 50 ml Isopropanol verrührt und erneut abfiltriert. Man erhält nach Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel 87 in Form eines schwach gelb gefärbten Feststoffs.

Ausbeute : 0, 83 g (47, 3 %) Fp. : 184°C 'H-NMR (400 MHz, DMSO, 5/ppm) : 2. 49 (s, 3H), 3. 71 (s, 3H), 4. 24 (s, 2H), 7. 22- 7. 46 (m, 3H), 7. 38 (d, J = 8. 2 Hz ; 2H), 7. 56 (d, J = 8. 2 Hz ; 2H), 7. 65 (s, 2H).

Beispiel 126 N- [5- (Aminosulfonyl)-4-methyl-1, 3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2- [4- (lH-pyrazol-1-<BR> yl) phenyl] acetamid 0, 100 g (0, 48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonamid werden in 10ml N, N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0, 110 g (0, 53 mmol) [4- (lH-Pyrazol-1-yl) phenyl] essigsäure, 0, 070 g (0, 53 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol und 0, 070 g (0, 53 mmol) N, N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt.

Ausbeute : 0, 11 g (59 %) LC-MS (Methode : SMKL-Nl-lLow Vol HC1) : Retentionszeit : 3, 65 MS (ESI) : 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).

'H-NMR (300 MHz, DMSO, 8/ppm) : 2. 48 (s, 3H), 3. 72 (s, 3H), 4. 20 (s, 2H), 6. 55 (t, J=2Hz ; 1H), 7. 38 (d, J=7Hz ; 2H), 7. 65 (s, 2H), 7. 75 (d, J=2Hz ; 1H), 7. 82 (d, J=7Hz ; 2H), 8. 49 (d, J=2Hz ; 1H).

Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt : Bsp-Struktur Fp [°Cl Rf-Wert Rt [min] Methode Nu. 0 c.-yy-Y\. cri 0 NU -N/ 186 H 187 CI 1 N Ci H cox N/170 3 ó/HN 170 0 t- O NI (SI-N 180 \ N/S O 0 5 S ont i (o 7-0 NH N NU \ NS O 0 H Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode nu. 7 HN--192 Nr. i S o S= 11 0 Po 8 L, l /0 109 Ll S=O FEZ F-i-F I 9 1 j </109 _S=O 'ills I N N H i nez C, 10 C I S ISI 128 N O I S s=o 184 N I HN O 11 tu ! [ j ! JC'" 12 t s N I 12'Y) 1 ff f ! y-=0 157 JS Bsp'Struktur Fp [°Cl Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. 0 HN-- 13 S 153 N O t II S-N 14-,'/\ 154 "-"N S 0 0 0 11 Han/ H" han \ SO H \/I O i \ O 17 j 179 N S NHz tu \ I N O 18 L so 202 N NH Struktur FpFCj Rf-Wert Rt [min] Methode Nu- t, < 1 l 163 so 0 j =o 20 <J S NH2 z 0 N 11 so So 21 N S HNI--, 161 N 0 N N 22 < t 158 0 H N 'N H 0 so so 23 N H 156 0 V Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode X 3\e 0 No 24 W N) tS, NH NH 0 f N 11 H 105-106 aoaNN- /I N O H N 0 26 0 142-143 o zozo /N'\ II H 27 s 139-140 - 0 28 i I I-N OI 5, 66 N s iso 0 0 \ I//N % U 29 179 F S O H i/\O Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. 0 F -/--F F 0 O S-0 CL 0 31 o N ° 192 So w 0 NH NH2 / O T) h h/--S=0 - /NH I 0,. 0' zon N nu o iso so /NU 34 N 11 H 74-75 -\-S-N o \ NI/OI-N 35 N s'0'125-127 i ou Bsp.- Nr. Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nu. N Y N- 36 S H 156 N F 0 N F F 0. 11 37 N < lXll H Öl (C H2CW MEON 96 : 4) 96 : 4) 38 <o 18NH2 188-192 N I I O 39 34 < 19NH 208 o N s//-NH2 40 S-NH2 177 N S O I CIH H H N So N 6 < 200 Non 0 Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. H N- 42 270 SU cil N^N cil 0 O N S O 43 N I 1 125-127 0 B r 0 /nu I s I 45 170-172 /I S O -cl S N,, \\ =O 0 46 Nl5 NH2 94 46 N"s NH, 94 ooo yo/-, i 47 N H 188 \ N S O s Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. \ -'rH 48 o 152 N So ~ rNH F N -F F /O N \ O I I I S=O 4s i S NH 216 NH F F F 0 SO N NH 108 50 F-- F F 0 N N 51 I /N N/161 P F4F s N su N H2 0 52 N 0 N H 80 \ N/S O N's 0 Struktur Fp [°Cl Rf-Wert Rt [min] Methode nu. 53 0. 30 S-N/MeOH 100 L NU3 I O 54 N 0 11 H 160 Cl N N Il 55 N \ 130 S-N po N'bills 56 N ' o N -N 113 \ I fV S 0 I I N S O N o S-NH2 211 \ \ I O N O N N c 0 vs l II/OS-NHZ 58 0 230 ou 0 Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. F F F 0 F S-N N 60 i o N II 145 S-NEZ N S O I F 0 p S-N F F / so o NHZ I s 0 O N _/O-N S I 63, o 68-70 0--\ 0 N 152 64 1 eJ V o 152 NU2 0 M ! U/o 152 YY l jö-r° -NS NH, Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. --------------------------------------------- 0 0 O _, O S=O 65 > Nez 165 , o 67 1 so 66 --N S NH, 22 N S NHZ 122 NNP \ 1\ O < N II 68 N NH 205 N \/I O NIO=O 0 0 11 O/ O S=O 69 N NH2 189 nez i o o=o 70 N s'N H2 130 I N BNp'Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode ONf ° 71 /I o 202 =o S nez 0 N N r 72 SXo 109 --Co s :,- zu Hr, Lu 73 i 204 O 1 5 NH2 0 //N N 74 I 183 S ;" N NH2 OS\ NHZ NI N N I I//N N \ 75 0 231 N OSv NH2 0 //N N 76 < ß 234 ' 0 ci NH2 CF NH, Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr 0 //N N 77 I I 230 S 0 _ H+ N Hz O S ; CI NHZ O ci-H 0 NH 2 7g I I 232 Cl S ii0 H CI_ O SNHz 0 NH NH2 I 79 t 264 /NU 0-1 er NH. rY° ci NH2 gp I i o 150 0-0 C ! NH H g I/O 175 \ _ SNo-S I , s ! Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. 0. 13 i N O NS s=o (CH2CI2/M 82 NH eOH/NH3 10 : 1 : 0. 1) HO O HO 0 N I\ 0 0. 10 (CH2CI2/M s eOH/NH3 NH a \ 10 : 1 : 0. 1) N Q HO H'/ X i NA H H 0 84 J'- (c FRO NH ZON N O S 0 °\ NU 85 3, 38 0 Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. N 0= OSS\-o 0-,-S== NU 86 3, 1 /-o N 0 F ,, \ O N' \ S 0 NH2 88 F 0 N o 215 II s S=o S N HZ NH2 H 'ION '\ O I S O i NHZ 0 F F H 180 'o U 90 I Y I 180 /N JO 0/ HN HN Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. O N NH 91 s 193 OU NH o N 0 92 N (S\to 136 NH2 N 0 r 93 \/t 161 J NH2 N HZ V N in Ni \ NU2 N H2 Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. O 95 0 154 J NH2 /\ O /nez \ n 96 N S s ; o 174 S NH2 nez 0 97 0 159 N'\S SO nu2 0 I N O 98 mN X \rO o X NH2 N Bsp.- Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. Ex w X 4Xo 202 S N H2 O N NH2 i 100/0 209 \ N ,, \ O %'\S \ SO NH 2 OH O Nv No N/ o I s io o OU "OU 0 j O N p /son '0 \ Bsp.-Struktur Fp (°C) Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. F F O my //N N 103 vO=/çO 221 H2N 0 NH2 N N 2-- 104 N I 0 i S O nu2 N H2 F F I //N N 105'Y 218 0- lS=O 0 NH2 F F 0 IF 106 WNH O/225 Cl H2N zu CI HZN O N'Y N 0. 38 107 o t/ (CH2CI2/M euh eOH 100 : 3) OS (" NU 2 Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. 0 OH / N N N s 225 N 0 NH 0 F N _rX 109 nu+ 1 206 nu / H NHO CRI N HO O NH2 \\, NH2 OaSl 110 vSX 234 N H O O H 112 I/128 fizz s o s a o' ou s C ! 'IC N 113 217 , o o/s s. o NH2 BNp'Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode N N N N I / 114 \ 187 PO O I S S-O NAH 1 F S N\H 115 ex> 156 "Nlol O S H \ ou F 116 N 199 VIII N SZ-0 su nu2 w. N H / NH, 0 117 S \ Cri 0 nu Bsp-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nu- H2 N//0 N N 118 204 zoo N 118 204 o s I /N''N 119 148 0 F -0 SS /, \ O 11 O N Hz . 0 //N N Nez 121 N 22 I NH2 Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. o xNH2 scs O S 0. 50 122 (CH2CI2/M eOH 100 : 5) N N 1 0. 57 o j i//N N 0. 57 123 N S O (CH2CI2/M eOH 100 : 5) NH \ N 124 9 {S NH 4, « 35 zon 0 0 125 N N o l'159 o I o0 0 NON N \ O 0 126 3, 65 \//z 0 0 0 Bsp'Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode Nr. * NON N N O 127 N 3, 45 --NH 0 Nu \ N \ O i 128 I N S/SNHZ zon 0 O N HZ N 0. 14 129/) o/ (CH2CI2/M N (3SN eOH 100 : 5) " \ N S N 0 0 PO r S--NH 2 130 130 r Bsp.-Struktur Fp [°C] Rf-Wert Rt [min] Methode zur 0 n - n \- 0 0 0 0 7- o 0 0'si, 132 | | ì H 175 ---OH 0 In der vorstehenden Tabelle bedeutet der Rf-Wert den Retentionsindex bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel. SMKL-N1-1 bezeichnet die folgende LC-MS-Methode Methode : SMKL-N1 Gerätetyp MS : Finnigan MAT 900S Ionisierung : ESI positiv Gerätetyp HPLC : TSP : P4000, AS3000, UV3000HR Pumpenkopf : normal Säule : Symmetry C18 150 mm x 2, 1 mm 5 tm Lieferfirma : Waters UV-DetektorDAD. 210nm Ofentemp. : 40°C Gradient : Time A : % B : % C : % D : % Flow 0 10, 0 45 45--0, 6 4 90 5 5--0, 6 9 90 5 5 -- 0,6 9, 5 10,0 45 45 -- 0,8 11, 5 10,0 45 45 -- 0,8 12 10,0 45 45 -- 0,6 A : CH3CN B : HCl 0,01n C : H20 D: