Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyharnstoff-System insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe sowie ein Dosiersystem für das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System. Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond ^® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue ^® (Butyl- Cyanoacrylat). Voraussetzung für eine effiziente Klebung der Cyanacrylate sind allerdings trockene Untergründe. Bei starken Blutungen versagen derartige Klebstoffe.

Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie zum Beispiel BioGlue ^® , eine Mischung aus Glutaraldehyd und Bovinem Serumalbumin, diverse kollagen- und gelatinebasierte Systeme (FloSeal ^® ) sowie die Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Diese Systeme dienen in erster Linie der Blutstillung (Hämostase). Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber durch eine relative schwache Klebestärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Verletzungen auf nicht gespanntem Gewebe verwendet werden können. Kollagen- und Gelatinebasierte Systeme wie FloSeal ^® dienen ausschließlich der Hämostase. Zudem besteht, da Fibrin und Thrombin aus humanem-, Collagen und Gelatine aus tierischem Material gewonnen werden, bei biologischen Systemen immer die Gefahr einer Infektion. Biologische Materialien müssen außerdem gekühlt gelagert werden, so dass ein Einsatz in der Notfallversorgung wie z. B. in Katastrophengebieten, bei militärischen Einsetzen etc. nicht möglich ist. Hier steht zur Behandlung traumatischer Wunden Qui- kClot ^® oder QuikClot ACS+™ zur Verfügung, welches ein mineralisches Granulat ist, das im Notfall in die Wunde gebracht wird und dort durch Wasserentzug zur Koagulation führt. Im Falle von QuikClot® ist dies eine stark exotherme Reaktion, die zu Verbrennungen führt. QuikClot ACS+™ ist eine Gaze, in die das Salz eingebettet ist. Das System muss zur Blutstillung fest auf die Wunde gedrückt werden. Aus der WO 2009/106245 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Polyharnstoff-Systemen als Gewebekleber bekannt. Die hier offenbarten Systeme umfassen wenigstens zwei Komponenten. Dabei handelt es sich um einen aminofunktionellen Asparaginsäureester und ein isocyanatfunktionelles Prepolymer, das durch Umsetzung von aliphatischen Polyisocyanaten mit Polyesterpolyolen erhältlich ist. Die beschriebenen 2-Komponenten Polyharnstoff-Systeme können als Gewebekleber für den Verschluss von Wunden in menschlichen und tierischen Zellverbänden eingesetzt werden. Dabei kann ein sehr gutes Klebeergebnis erzielt werden.

Um eine gute Mischbarkeit der beiden Komponenten des Polyharnstoff-Systems sicher zu stellen, sollte die Viskosität der Komponenten bei 23 °C möglichst kleiner als 10.000 mPas sein. Eine entsprechend niedrige Viskosität weisen Prepolymere mit NCO-Funktionalitäten von weniger als 3 auf. Wenn derartige Prepolymere eingesetzt werden, ist es notwendig, als zweite Komponente einen Asparaginsäureester mit einer Aminofunktionalität von mehr als 2 einzusetzen, da ansonsten kein polymeres Netzwerk hergestellt werden kann. Dies ist jedoch erforderlich, damit das Polyharnstoff- System bzw. eine daraus bestehende Klebnaht die gewünschten mechanischen Eigenschaften wie Elastizität und Festigkeit aufweist. Darüber hinaus ist bei der Verwendung difunktioneller Asparaginsäureester nachteilig, dass die Aushärtungszeit bis zu 24 h beträgt, wobei das Polyharnstoff- System selbst nach dieser Zeit in vielen Fällen klebrig bleibt, also nicht tack free ist.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Polyharnstoff-System bereit zu stellen, das eine gute Mischbarkeit aufweist und schnell unter Ausbildung eines dreidimensionalen Polyharnstoff- Netzwerks ausreagiert. Dabei war als zusätzliche Bedingung zu beachten, dass das ausgehärtete System nach ISO 10993 bei der Anwendung im Menschen oder im Tier keine Zytotoxizität aufweist.

Dieses Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein Polyharnstoff-System, umfassend

als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von aliphatischen Isocyanaten AI) mit

Polyolen A2), die insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen können, als Komponente B) aminofunktionelle Asparaginsäureester der allgemeinen Formel (I)

in der

X ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminofunktion ist,

Ri, P2 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweisen und

eine ganze Zahl von mindestens 2 ist,

gelöst.

Die Komponenten des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems können leicht miteinander vermischt werden, da sie bei 23 °C eine Viskosität von weniger als 10.000 mPas aufweisen. Darüber hinaus können sie nach dem Vermischen schnell ein dreidimensionales Polyharnstoff-Netzwerk bilden. Dieses Netzwerk zeichnet sich durch hohe Elastizität, Festigkeit, Klebstärke und einen Fehlen von Zytotoxizität aus. Außerdem ist das Netzwerk bereits nach kurzer Zeit nicht mehr klebrig, d.h. tack free.

Besonders bevorzugt ist n in der Formel (I) eine ganze Zahl >2 < 4 und ganz besonders bevorzugt gleich 2.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist X ein Rest der Formel (II)

(Π),

in der

R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist.

Besonders bevorzugt ist hier, wenn R3, R4 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter gesättigter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer C 1 bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und ganz besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sind. Derartige Polyharnstoff-Systeme härten besonders schnell aus.

Ebenfalls vorteilhaft ist ein Polyharnstoff-System umfassend eine Verbindung der Formel (I) in der die Reste Ri, R2 jeweils unabhängig voneinander lineare oder verzweigte Cl bis C 10, bevorzugt Cl bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C6, ganz besonders bevorzugt C2 bis C4 organische Reste und insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind. Beispiele besonders geeigneter Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.

Die erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systeme werden durch Mischung der Prepolymere A) mit den aminofunktionellen Verbindung B) sowie gegebenenfalls den Komponenten C), D) und/oder E) erhalten. Das Verhältnis von freien oder blockierten Aminogruppen zu freien NCO-Gruppen beträgt dabei bevorzugt 1 : 1,5, besonders bevorzugt 1 : 1. Wasser und/oder Amin werden dabei der Komponente B) bzw. C b) beigemischt.

Die isocyanatfunktionellen Prepolymere A) sind durch Umsetzung von Polyisocyanaten AI) mit Polyolen A2) gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren sowie Hilfs- und Zusatzstoffen erhältlich. Als Polyisocyanate AI) können beispielsweise monomere aliphatische oder cycloaliphatische Dioder Triisocyanate wie 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Iso- phorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa-methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4- Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l,8-octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), sowie Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl-C8-Alkylgruppen eingesetzt werden.

Neben den vorstehend genannten monomeren Polyisocyanaten AI) können auch deren höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Iminooxadiazindion- oder Oxadiazintrionstruktur sowie deren Mischungen eingesetzt werden Bevorzugt werden Polyisocyanate AI) der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren Mischungen eingesetzt.

Ebenfalls bevorzugt ist, wenn Polyisocyanate AI) der vorstehenden Art mit einer mittlere NCO- Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere von 2 verwendet werde. Ganz besonders bevorzugt wird Hexamethylendiisocyanat als Polyisocyanat AI) eingesetzt

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist vorgesehen, dass die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Po- lyetherpolyole sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei Polyester-Polyether-Polyole und/oder Po- lyetherpolyole mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%. Bevorzugt ist auch, wenn die Polyole A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.

Geeignete Polyetheresterpolyole werden entsprechend dem Stand der Technik vorzugsweise durch Polykondensation aus Polycarbonsäuren, Anhydriden von Polycarbonsäuren, sowie Estern von Poly- carbonsäuren mit leichtflüchtigen Alkoholen, bevorzugt Cl bis C6 Monoolen, wie Methanol, Etha- nol, Propanol oder Butanol, mit molar überschüssigem, niedermolekularem und/oder höhermolekularem Polyol hergestellt; wobei als Polyol ethergruppenhaltige Polyole gegebenenfalls in Mischungen mit anderen ethergruppenfreien Polyolen eingesetzt werden.

Selbstverständlich können zur Polyetherestersynthese auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden. Solche molar überschüssigen niedermolekularen Polyole sind Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxylfunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin ver- zweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sind. Diese niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethyl- englykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-1,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl-propandiol-l,3, Pentandiol-1,5, Hexandiol-1,6, 3-Methyl-pentandiol-l,5, 1,8-Octandiol, 1, 10-Decandiol, 1, 12- Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropy- lenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1, 1, 1-Trimethylolpropan, sowie Oli- go-tetrahydrof rane mit Hydroxylendgruppen. Selbstverständlich können innerhalb dieser Gruppe auch Gemische verwendet werden.

Molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dal- ton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- und/oder Propylen- oxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffhende Polymerisation von Tetrahydrofüran, erhalten werden können. Zur ringöffhenden Polymerisation von Epoxiden können entweder Alkalihydroxide oder Doppelmetallcyanidkatalysatoren verwendet werden.

Als Starter für ringöffhende Epoxidpolymerisationen können alle mindestens bif nktionellen Molekü- le aus der Gruppe der Amine und der o.g. niedermolekularen Polyole verwendet werden. Typische Vertreter sind 1, 1, 1-Trimethylolpropan, Glycerin, o-TDA, Ethylendiamin, Propylenglykol-1,2, etc. sowie Wasser, einschließlich deren Gemische. Selbstverständlich können innerhalb der Gruppe der überschüssigen höhermolekularen Polyole auch Gemische verwendet werden.

Der Aufbau der höhermolekularen Polyole, soweit es sich um Hydroxylgruppen terminierte Polyal- kylenoxide aus Ethylen- und/oder Propylenoxid handelt, kann statistisch oder blockweise erfolgen, wobei auch Mischblöcke enthalten sein können.

Polycarbonsäuren sind sowohl aliphatische als auch aromatische Carbonsäuren, die sowohl cyclisch, linear, verzweigt oder unverzweigt sein können und die zwischen 4 und 24 C-Atome aufweisen können. Beispiele sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1, 10- Decandicarbonsäure, 1, 12-Dodecandicarbonsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure, Milchsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Besonders bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure. Weiterhin umfasst die Gruppe der Polycarbonsäuren auch Hydroxycarbonsäuren, bzw. deren innere Anhydride, wie z.B. Caprolacton, Milchsäure, Hydroxybuttersäure, Ricinolsäure, usw. Mit umfasst sind weiterhin auch Monocarbonsäuren, insbesondere solche, die über mehr als 10 C-Atome verfügen, wie Sojaölfettsäure, Palmölfettsäure und Erdnussölfettsäure, wobei deren Anteil am gesamten, das Polyetheresterpolyol aufbauenden Reaktionsmischung 10 Gew.-% nicht übersteigt und zusätzlich die dadurch einhergehende Minderfünktionalität durch Mitverwendung von mindestens trifünktionel- len Polyolen, sei es auf Seiten der niedermolekularen oder der hochmolekularen Polyole ausgeglichen wird. Die Herstellung der Polyetheresteroolyol erfolgt entsprechend dem Stand der Technik bei erhöhter Temperatur im Bereich von 120 bis 250 °C, zunächst unter Normaldruck, später unter Anlegen von Vakuum von 1 bis 100 mbar, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise unter Verwendung eines Veresterungs- oder Umesterungskatalysators, wobei die Reaktion so weit vervollständigt wird, dass die Säurezahl auf Werte von 0,05 bis 10 mg KOH/g, bevorzugt 0, 1 bis 3 mg KOH/g und besonders bevorzugt 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g absinkt.

Weiterhin kann im Rahmen der Normaldruckphase vor dem Anlegen von Vakuum ein Inertgas verwendet werden. Selbstverständlich können alternativ oder für einzelne Phasen der Veresterung auch flüssige oder gasförmige Schleppmittel zum Einsatz kommen. Beispielsweise kann das Reaktionswasser unter Verwendung von Stickstoff als Trägergas, ebenso ausgetragen werden, wie unter Ein- satz eines Azeotropschleppmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, etc.

Selbstverständlich können auch Abmischungen von Polyetherpolyolen mit Polyesterpolyolen in beliebigen Verhältnissen eingesetzt werden.

Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid. Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherf nktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfünktionellen Alkoholen oder Aminen.

Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty- lenglykol, Glycerin, TMP, Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethylendiamin.

Ebenfalls können Hydroxylgruppen aufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten M _n von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten, wie Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Phosgen, mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich.

Beispiele derartiger Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3-Propandiol, 1,3- und 1,4-Butandiol, 1,6- Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4-Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3- propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylenglykole, Dibutylen- glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art in Frage.

Zur Herstellung des Prepolymers A) kann das Polyisocyanat AI) mit dem Polyol A2) bei einem NCO/OH- Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 12: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschlie- ßend der Anteil an nicht umgesetzten Polyisocyanates mittels geeigneter Methoden abgetrennt werden. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei Prepolymere mit Restmonomergehalten von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% erhalten werden.

Gegebenenfalls können während der Herstellung Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isoph- thaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur bei der Herstellung der Prepolymere A) beträgt dabei bevorzugt 20 bis 120 °C und weiter bevorzugt 60 bis 100 °C.

Die hergestellten Prepolymere haben einen nach DIN EN ISO 11909 gemessenen mittleren NCO- Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8 Gew.-%. Gemäße einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems können die Prepolymere A) eine mittlere NCO-Funktionalität von 1,5 bis 2,5, bevorzugt von 1,6 bis 2,4, weiter bevorzugt von 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und insbesondere von 2 aufweisen.

Bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) kann es sich bevorzugt um hydroxyfünktionelle Verbindungen, insbesondere um Polyetherpolyole mit sich wiederholenden Ethylenoxid Einheiten handelt.

Vorteilhaft ist auch, wenn die Füllstoffe der Komponente C) eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und besonders bevorzugt von 2 aufweisen.

Beispielsweise können als organische Füllstoffe bei 23 °C flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glyce- rin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) eingesetzt werden.

Die Viskosität der organischen Füllstoffe gemessen nach DIN 53019 bei 23 °C beträgt bevorzugt 50 bis 4000 mPas, besonders bevorzugt 50 bis 2000 mPas. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems werden als organische Füllstoffe Polyethylenglykole eingesetzt. Diese haben bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt 200 bis 400 g/mol.

Um das mittlere Equivalentgewicht der insgesamt zur Prepolymervernetzung eingesetzten Verbin- düngen bezogen auf die NCO-reaktiven Gruppen weiter zu reduzieren, ist es möglich zusätzlich Umsetzungsprodukte der Prepolymere A) mit der aminofünktionellen Verbindung B) und/oder den organischen Füllstoffen C), sofern diese amino- oder hydroxyfünktionell sind, in einer separaten Vorreaktion herzustellen und dann als höhermolekulare Härterkomponente einzusetzen.

Bevorzugt werden bei der Vorverlängerung Verhältnisse von isocyanatreaktiven Gruppen zu Iso- cyanatgruppen von 50 zu 1 bis 1,5 zu 1, besonders bevorzugt 15 zu 1 bis 4 zu 1 eingestellt.

Vorteil dieser Modifizierung durch Vorverlängerung ist, dass das Equivalentgewicht und das Equiva- lentvolumen der Härterkomponente in größeren Grenzen modifizierbar ist. Dadurch können zur Applikation kommerziell verfügbare 2-Kammerdosiersysteme eingesetzt werden, um ein Klebesystem zu erhalten, das bei bestehenden Verhältnissen der Kammervolumina in das gewünschte Verhältnis von NCO-reaktiven Gruppen zu NCO-Gruppen eingestellt werden kann.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist vorgesehen, dass die Komponente E) ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel (III)

enthält, in der P5, Re, P7 unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroatomen in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R7 und R« gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Hete- roatome enthalten kann. Diese Polyharnstoff-Systeme zeichnen sich durch eine besonders schnelle Aushärtung aus.

Bei den in Komponente E) verwendeten Verbindungen kann es sich ganz besonders bevorzugt um tertiäre Amin ausgewählt aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin, 2- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)amino} - ethanol, 3,3',3''-(l,3,5-Triazinan-l,3,5 riyl)tris(N,N-dimethyl-propan-l-amin) handeln.

Ganz besonders hohe Aushärtungsgeschwindigkeiten können auch erzielt werden, wenn die Komponente E) 0,2 bis 2,0 Gew.-% Wasser und/oder 0, 1 bis 1,0 Gew.-% des tertiäres Amin enthält. Selbstverständlich können in die Polyharnstoff-Systeme auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen, Antimykotika, antiparasitär wirkende Stoffe umfassen.

Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System ist besonders zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe und insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebe- flüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe geeignet. Ganz besonders bevorzugt kann es zur Verwendung oder zur Herstellung eines Mittels zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von menschliches oder tierisches Zellgewebe verwendet werden. Mit seiner Hilfe können schnell aushärtende, stark am Gewebe anhaftende, transparente, flexible und biokompatible Klebnähte hergestellt werden. Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) und gegebenenfalls die Komponenten C), D) und. E) des Polyharn- stoff-Systems enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem eignet sich insbesondere dafür das Polyharnstoff-System als Kleber auf Gewebe zu applizieren.

Beispiele:

Methoden:

Molekulargewicht: Die Molekulargewichte wurden mittels Gelpermeationschromato- graphie (GPC) wie folgt bestimmt: Die Kalibrierung erfolgt mit Polystyrol-Standards mit Moleku- largewichten von Mp 1.000.000 bis 162. Als Eluent wurde Tetrahydrofuran p.A. verwendet. Die folgenden Parameter wurden bei der Doppelmessung eingehalten: Entgasung: Online - Degasser; Durchfluß: 1 ml/Min; Analysenzeit: 45 Minuten; Detektoren: Refraktometer und UV-Detektor; Injektionsvolumen: 100 μΐ - 200 μΐ. Die Berechnung der Molmassenmittelwerte Mw; Mn und Mp sowie der Polydispersität Mw/Mn erfolgte softwaregestützt. Basislinienpunkte und Auswertegrenzen wurden entsprechend der DIN 55672 Teil 1 festgelegt.

NCO-Gehalt: wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN

ISO 11909 bestimmt.

Viskosität: Wurde nach ISO 3219 bei 23°C bestimmt.

Restmonomergehalt: erfolgte nach DIN ISO 17025

NMR: Wurde mit einem Bruker DRX 700 Gerät bestimmt.

Substanzen:

HDI: Hexamethylendiisocyanat (Bayer MaterialScience AG)

Polyethylenglykol 600 (Aldri

Polyethylenglykol 400 (Aldrich)

Polyethylenglykol 200 (Aldrich)

Synthese von Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,ll,16-triazaoctadecan-6,17,18-tricarb oxylat (Spermidi- naspartat)(l)

Zu einer Lösung von 5 g (34,5 mmol) Spermidin in 5 ml THF wurden 11,9 g (69 mmol) Maleinsäu- rediethylester gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei 60 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde das Produkt quantitativ als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ή-NMR (CDC1 ₃ , 700 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1.49 (br, 3NH), 1.62 (m, 6H) 2,62 (m, 12H), 3.60 (t, 2H), 4.13 (q, 4H), 4.2 (q, 4H).

¹ C-NMR (CDC1 ₃ , 700 MHz): 13.7, 27.3, 27.4, 29.8, 37.6, 46.1, 47.4, 47.7, 49.3, 57.3, 59.9, 60.1, 170.9, 173.1.

Synthese von Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,14,21-triazatricosan-6,22,23-tricarbo xylat (2)

Analog zu (1) wurden aus 154 g (0,72 Mol) Bis(hexamethylen)-triamin und 246 g (1,42 Mol) Mal- einsäurediethylester 400 g des Produktes als gelbe Flüssigkeit erhalten.

Ti-NMR (CDCI3, 700 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1.34 (m, 8H), 1.49 (br, 3NH), 2,59 (m, 12H), 3.70 (t, 2H), 4.11 (q, 4H), 4.2 (q, 4H).

¹ C-NMR (CDC1 ₃ , 700 MHz): 14.1, 26.8, 27.1 , 30.0, 30.1, 38.1, 47.9, 50.1 , 57.8, 60.3, 60.8, 170.7, 172.7. Triethyl-4-oxo-3-oxa-7,ll,15-triazaheptadecan-6,16,17-tricar boxylat (3)

Analog zu (1) wurden aus 3,9 g (0,03 Mol) Bis(3-Aminopropyl)amin und 10,33 g (0,06 Mol) Mal- einsäurediethylester 14,23 g des Produktes als gelbe Flüssigkeit erhalten.

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 700 MHz): δ = 1.26 (t, 6H), 1,27 (t, 6H), 1.49 (br, 3NH), 1.62 (m, 4H), 2,61 (m, 12H), 3.60 (t, 2H), 4.15 (q, 4H), 4.19 (q, 4H).

¹ C-NMR (CDC1 ₃ , 700 MHz): 14.2, 14.4, 27.9, 30.3, 38.1, 46.5, 48.1 , 49.9, 57.8, 60.4, 61.0, 170.8, 173.2.

Synthese von Prepolymer A

212,5 g (1,8 mol) Bersteinsäure wurden mit 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) unter Rühren auf 235 °C erhitzt. Dabei wurde über 8,5 h das entstehende Wasser abdestilliert. Anschließend wurden 100 ppm Zinn(II)chlorid hinzugegeben und für weitere 9 h unter Vakuum (15 mbar) am Wasserabscheider auf 235 °C erhitzt.

672 g HDI (4 mol) wurden mit 0, 1 Gew% Benzoylchlorid vorgelegt und auf 80 °C erhitzt. Anschließend wurden unter Rühren 788 g des zuvor hergestellten Polyesters über lh zudosiert und bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C weiter gerührt. Das überschüssige HDI wurde bei 140°C und 0, 13 mbar mittels Dünnschichtverdampfer entfernt. Das erhaltene Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 3,5 % und eine Viskosität von 4700 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI. Synthese von Prepolymer B

Analog zu Prepolymer A wurde aus 263 g (1,8 mol) Adipinsäure und 1591,5 g Polyethylenglykol 600 (2,6 mol) der entsprechende Polyester hergestellt und mit HDI zum Prepolymer umgesetzt. Das erhaltene Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 5,93 % und eine Viskosität von 1450 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.

Vergleichsbeispiel trifunktioneller Ester: Synthese von Prepolymer C Analog zu Prepolymer A wurden 236,2 g (2 mol) Bernsteinsäure, 800 g Polyethylenglykol 400 (2 mol) und 29,84 g Glycerin (0,324 mol) zu dem entsprechenden Ester umgesetzt. Das daraus erhaltene HDI-Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 3,2 % und eine Viskosität von 50.100 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.

Vergleichsbeispiel trifunktioneller Ester: Synthese von Prepolymer D

Analog zu Prepolymer A wurden 141,7 g (1,2 mol) Bernsteinsäure, 720 g Polyethylenglykol 200 (1,2 mol) und 25,42 g Glycerin (0,276 mol) zu dem entsprechenden Ester umgesetzt. Das daraus erhaltene HDI-Prepolymer hatte einen NCO-Gehalt von 2,7 % und eine Viskosität von 42.500 mPas/23°C. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.

Herstellung des Gewebeklebers

4 g des jeweiligen Prepolymers wurden mit einer equivalenten Menge der hergestellten aminofunktio- nellen Verbindung 3 in einem Becher gut verrührt. Das Polyharnstoff-System wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Muskelgewebe als dünne Schicht aufgetragen. Als Verarbeitungszeit wurde dabei die Zeit bestimmt, innerhalb der das Polyharnstoff-System noch eine so niedrige Viskosität besaß, dass es problemlos auf das Gewebe aufgetragen werden könnte.

Die Zeit, nach der das Polyharnstoff-System nicht mehr klebrig war (tack free time) wurde durch Haftversuche mit einem Glasstab gemessen. Dazu wurde der Glasstab mit der Schicht aus dem Po- lyhamstoff-System in Kontakt gebracht. Blieb dieser nicht mehr haften, wurde die System als tack free angesehen. Zusätzlich wurde die Klebekraft bestimmt, indem zwei Stücke Muskelgewebe (1 = 4 cm, h = 0.3 cm, b = 1 cm) an den Enden 1 cm weit mit dem Polyharnstoff-System bestrichen und überlappend geklebt wurden. Die Klebkraft des Polyharnstoff-Systems wurde jeweils durch Zug überprüft.

++: sehr gut; +: gut

Vergleichsbeispiel: Difunktionelles Prepolymer + difunktioneller Härter

Anstelle des beschriebenen Härters 2 wurde das in EP 2 145 634 beschriebene Tetraethyl-2,2'-[(2- methylpentan-l,5-diyl)diimino]dibutandioat (6) eingesetzt. Die Verarbeitungszeit mit Prepolymer B lag bei 8 min. Der Klebstoff war auch nach 30 min nicht tack free.

Messung der Zytotoxizität eines mit (2) hergestellten Klebstoffs

Das Prepolymer A wurde mit einer äquivalenten Menge 2 ausgehärtet. Die Zytotoxizität wurde gemäß ISO 10993-5 :2009 mit L929 Zellen gemessen. Es hat keine Herabsetzung der Zellviabilität stattgefunden. Das System ist damit nicht als zytotoxisch einzustufen.