Die vorliegende Erfindung betrifft ein isocyanatfunktionelles Prepolymer zur Herstellung eines bio- abbaubaren Polyharnstoff-System, ein unter Verwendung des erfindungsgemäßen Prepolymers erhältliches bioabbaubares Polyharnstoff-System sowie ein Dosiersystem zur Applikation des Po- lyharnstoff-Systems.

Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond ^® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue ^® (Butyl- Cyanoacrylat). Voraussetzung für eine effiziente Klebung der Cyanacrylate sind allerdings trockene Untergründe. Bei starken Blutungen versagen derartige Klebstoffe. Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie zum Beispiel BioGlue ^® , eine Mischung aus Glutaraldehyd und Bovinem Serumalbumin, diverse kollagen- und gelatinebasierte Systeme (FloSeal ^® ) sowie die Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Diese Systeme dienen in erster Linie der Blutstillung (Hämostase). Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber durch eine relative schwache Klebestärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Verlet- zungen auf nicht gespanntem Gewebe verwendet werden können. Kollagen- und Gelatinebasierte Systeme wie FloSeal ^® dienen ausschließlich der Hämostase. Zudem besteht, da Fibrin und Thrombin aus humanem-, Collagen und Gelatine aus tierischem Material gewonnen werden, bei biologischen Systemen immer die Gefahr einer Infektion. Biologische Materialien müssen außerdem gekühlt gelagert werden, so dass ein Einsatz in der Notfallversorgung wie z. B. in Katastrophengebieten, bei militärischen Einsetzen etc. nicht möglich ist. Hier steht zur Behandlung traumatischer Wunden Qui- kClot ^® oder QuikClot ACS+™ zur Verfügung, welches ein mineralisches Granulat ist, das im Notfall in die Wunde gebracht wird und dort durch Wasserentzug zur Koagulation führt. Im Falle von QuikClot® ist dies eine stark exotherme Reaktion, die zu Verbrennungen führt. QuikClot ACS+™ ist eine Gaze, in die das Salz eingebettet ist. Das System muss zur Blutstillung fest auf die Wunde gedrückt werden.

Aus der WO 2009/106245 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Polyharnstoff-Systemen als Gewebekleber bekannt. Die hier offenbarten Systeme umfassen wenigstens zwei Komponenten. Dabei handelt es sich um einen aminofunktionellen Asparaginsäureester und ein isocyanatfunktionelles Prepolymer, das durch Umsetzung von aliphatischen Polyisocyanaten mit Polyesterpolyolen erhält- lieh ist. Die beschriebenen 2-Komponenten Polyharnstoff-Systeme können als Gewebekleber für den Verschluss von Wunden in menschlichen und tierischen Zellverbänden eingesetzt werden. Dabei kann ein sehr gutes Klebeergebnis erzielt werden. Die Polyharnstoff-Systeme sind dafür ausgelegt, innerhalb einer Zeit von bis zu 6 Monaten biologisch abgebaut zu werden. Bei den aus der WO 2009/106245 A2 bekannten Systemen befindet sich die primär beim biologischen Abbau gespaltene Estergruppe in der Polyolkomponente des verwendeten Prepolymers. Die Herstellung einer entsprechenden Komponente ist mit einem relativ großen Aufwand verbunden. Es war daher wünschenswert, ein neues Prepolymer bereit zu stellen, das einerseits leichter zugänglich ist und andererseits eine zusätzliche oder alternative, unter physiologischen Bedingungen spaltbare funktionelle Gruppe aufweist.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein solches Prepolymer bereit zu stellen.

Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein isocyanatfunktionelles Prepolymer A) erhältlich durch Umsetzung

eines Isocyanats AI) der allgemeinen Formel (I)

O

(I)

in der

X ein Propyl-, ein Butyl- oder ein Pentyl-Rest und

Y ein linearer oder verzweigter aliphatischer C2 bis C10 Rest ist mit

einem Polyol A2) einer mittleren OH-Funktionalität von 2 bis 6

gelöst.

Es wurde gefunden, dass ein derartiges Prepolymer, wenn es mit einer aminofunktionellen Verbindung umgesetzt wird, zu einem unter physiologischen Bedingungen abbaubaren Polyharnstoff- System reagiert.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein Polyharnstoff-System als unter physiologischen Bedingungen abbaubar angesehen, wenn es sich in einer isotonischen NaCl-Lösung (enthaltend 0,9 Gewichtsprozent NaCl gelöst in Wasser) bei 37 °C auflöst.

Geeignete Isocyanate AI) sind beispielsweise auf folgendem Weg erhältlich: Durch saure Spaltung von ε-Caprolactam kann unter Wasserabspaltung und gleichzeitigem Einleiten von HCl-Gas das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden, welches in situ weiter mit dem gewünschten Alko- holamin-Hydrochlorid umgesetzt wird. Das erhaltene Dihydrochlorid wird durch Kristallisation gereinigt und anschließend in einem geeigneten Lösemittel phosgeniert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass Y ein linearer, aliphatischer C2 bis C8, bevorzugt C2 bis C6 Rest und besonders bevorzugt ein Ethyl-, ein Propyl- oder ein Butyl-Rest ist.

Beispiele für besonders bevorzugte Isocyanate AI) sind 2-Isocyanatoethyl-6-isocyanatohexanoat, 3- Isocyanatopropyl-6-isocyanatohexanoat, 3 -Isocyanatobuyl-6-isocyanatohexanoat,

Bevorzugt ist ebenfalls, wenn das Polyol A2) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol, bevorzugt > 4000 und < 8500 g/mol aufweist.

Das Polyol A2) kann insbesondere ein Polyesterpolyol und / oder ein Polyester-Polyether-Polyol und / oder ein Polyetherpolyol umfassen oder daraus bestehen. Besonders bevorzugt kann das Polyol A2) ein Polyesterpolyol und / oder ein Polyester-Polyether-Polyol umfassen oder daraus bestehen. Mit einem solchen Prepolymer kann ein Polyharnstoff-System erhalten werden, dass auf Grund der vergrößerten Anzahl der unter physiologischen Bedingungen spaltbaren funktionellen Estergruppen besonders schnell abbaubar ist.

Weiter bevorzugt kann das Polyester-Polyether-Polyol und / oder das Polyetherpolyol einen Ethylen- oxidanteil von > 60 und < 90 Gew.-% aufweisen.

Geeignete Polyetheresterpolyole können entsprechend dem Stand der Technik durch Polykondensati- on aus Polycarbonsäuren, Anhydriden von Polycarbonsäuren, sowie Estern von Polycarbonsäuren mit leichtflüchtigen Alkoholen, bevorzugt Cl bis C6 Monoolen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, mit molar überschüssigem, niedermolekularem und/oder höhermolekularem Polyol hergestellt werden. Dabei kann als Polyol ethergruppenhaltige Polyole gegebenenfalls in Mischungen mit anderen ethergruppenfreien Polyolen eingesetzt werden. Selbstverständlich können zur Polyethe- restersynthese auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden. Geeignete molar überschüssige niedermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxyliunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin verzweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sein können. Derartige niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-1,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl- propandiol-1,3, Pentandiol-1,5, Hexandiol-1,6, 3-Methyl-pentandiol-l,5, 1,8-Octandiol, 1, 10- Decandiol, 1,12-Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropylenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1, 1, 1- Trimethylolpropan, sowie Oligo-tetrahydrof rane mit Hydroxylendgruppen. Molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dal- ton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- und / oder Propylen- oxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffnende Polymerisation von Tetrahydrof ran, erhalten werden können. Zur ringöffnenden Polymerisation von Epoxiden können entweder Alkalihydroxide oder Doppelmetallcyanidkatalysatoren verwendet werden.

Als Starter für ringöffnende Epoxidpolymerisationen können alle mindestens bif nktionellen Moleküle aus der Gruppe der Amine und der o.g. niedermolekularen Polyole verwendet werden. Typische Vertreter sind 1, 1, 1-Trimethylolpropan, Glycerin, o-TDA, Ethylendiamin, Propylenglykol-1,2, etc. sowie Wasser, einschließlich deren Gemische. Der Aufbau der höhermolekularen Polyole, soweit es sich um Hydroxylgruppen terminierte Polyal- kylenoxide aus Ethylen- und/oder Propylenoxid handelt, kann statistisch oder blockweise erfolgen, wobei auch Mischblöcke enthalten sein können.

Polycarbonsäuren sind sowohl aliphatische als auch aromatische Carbonsäuren, die sowohl cyclisch, linear, verzweigt oder unverzweigt sein können und die zwischen 4 und 24 C-Atome aufweisen kön- nen.

Beispiele sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1, 10- Decandicarbonsäure, 1 , 12-Dodecandicarbonsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure, Milchsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Trimellitsäure, Pyromellitsäure. Besonders bevorzugt sind Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure.

Weiterhin umfasst die Gruppe der Polycarbonsäuren auch Hydroxycarbonsäuren, bzw. deren innere Anhydride, wie z.B. Caprolacton, Milchsäure, Hydroxybuttersäure, Ricinolsäure, usw. Mit umfasst sind weiterhin auch Monocarbonsäuren, insbesondere solche, die über mehr als 10 C-Atome verfügen, wie Sojaölfettsäure, Palmölfettsäure und Erdnussölfettsäure, wobei deren Anteil am gesamten, das Polyetheresterpolyol aufbauenden Reaktionsmischung 10 Gew.-% nicht übersteigen sollte und zusätzlich die einhergehende Minderfunktionalität durch Mitverwendung von mindestens trif nktio- nellen Polyolen, sei es auf Seiten der niedermolekularen oder der hochmolekularen Polyole, ausgeglichen wird.

Die Herstellung der Polyetheresterpolyol erfolgt entsprechend dem Stand der Technik, bevorzugt bei erhöhter Temperatur im Bereich von 120 bis 250 °C, vorzugsweise zunächst unter Normaldruck, später insbesondere unter Anlegen von Vakuum von 1 bis 100 mbar, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise unter Verwendung eines Veresterungs- oder Umesterungskatalysators, wobei die Reaktion so weit vervollständigt wird, dass die Säurezahl auf Werte von 0,05 bis 10 mg KOH/g, bevorzugt von 0, 1 bis 3 mg KOH/g und besonders bevorzugt von 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g absinkt.

Weiterhin kann im Rahmen der Normaldruckphase vor dem Anlegen von Vakuum ein Inertgas verwendet werden. Selbstverständlich können alternativ oder für einzelne Phasen der Veresterung auch flüssige oder gasförmige Schleppmittel zum Einsatz kommen. Beispielsweise kann das Reaktionswasser unter Verwendung von Stickstoff als Trägergas ebenso ausgetragen werden wie unter Einsatz eines Azeotropschleppmittels wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, etc.

Selbstverständlich können auch Abmischungen von Polyetherpolyolen mit Polyesterpolyolen in beliebigen Verhältnissen eingesetzt werden. Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid.

Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherfunktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfunktionellen Alkoholen oder Aminen.

Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty- lenglykol, Glycerin, TMP, Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethylendiamin.

Ebenfalls können Hydroxylgruppen aufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten M _n von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt von 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten wie Diphenylcarbonat, Di- methylcarbonat oder Phosgen mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich. Beispiele geeigneter Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3-Propandiol, 1,3- und 1,4-Butandiol, 1,6- Hexandiol, 1 ,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1 ,4-Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3- propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylenglykole, Dibutylen- glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art.

Zur Herstellung des Prepolymers A) kann das Isocyanat AI) mit dem Polyol A2) bei einem NCO/OH- Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 12: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschließend der Anteil an nicht umgesetztem Isocyanat mittels geeigneter Methoden abgetrennt werden. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei ein Prepolymer mit einem Restmonomergehalten von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% erhalten wird. Gegebenenfalls können während der Herstellung des Prepolymers A) Stabilisatoren wie Benzoylchlo- rid, Isophthaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur bei der Herstellung des Prepolymers A) beträgt dabei bevorzugt 20 bis 120 °C und weiter bevorzugt 60 bis 100 °C.

Das Prepolymer A) hat bevorzugt einen nach DIN EN ISO 1 1909 gemessenen mittleren NCO- Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 2,5 bis 8 Gew.-%.

Die mittlere NCO-Funktionalität des Prepolymers A) beträgt bevorzugt 1,5 bis 2,5, weiter bevorzugt 1,6 bis 2,4, noch weiter bevorzugt 1,7 bis 2,3, ganz besonders bevorzugt 1,8 bis 2,2 und insbesondere 2.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Polyharnstoff-System umfassend

ein erfindungsgemäßes isocyanatfunktionelles Prepolymer A) und

eine aminofunktionelle Verbindung B) der allgemeinen Formel (II)

in der Ri ein organischer Rest, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, R ₂ ein linearer oder verzweigter Cl- bis C4 Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyc- lohexyl-Rest, H oder ein CH2-COOR3-Rest ist, wobei R3 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist,

ein linearer oder verzweigter, unsubstituierter oder mit Heteroatomen auch in der Kette substituierter organischer Rest und

> 1 und < 6

ist.

Zur Definition von Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff wird auf Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart verwiesen. Bevorzugt werden unter Gruppen mit Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff OH, NH oder SH verstanden. Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System eignet sich besonders gut zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe. So kann mit ihm eine schnell aushärtende, elastische und belastbare Klebung hergestellt werden. Diese ist darüber hinaus unter physiologischen Bedingungen abbaubar.

Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems sind Ri und gegebenenfalls R3 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein C l bis C I O, bevorzugt ein C l bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl- und / oder ein Ethyl-Rest.

Bevorzugt ist auch, wenn Q ein linearer oder verzweigter, unsubstituierter oder mit Heteroatomen auch in der Kette substituierter C l bis C IO, bevorzugt C2 bis C8, besonders bevorzugt C3 bis C6 Rest ist.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass Q eine (CEb p-O-Gruppe mit p > 2 < 4 ist oder ein CEb-Gruppe umfasst.

Besonders bevorzugt ist k > 1 und < 4 und weiter bevorzugt > 2 und < 3.

Es ist ebenfalls möglich, dass Q insbesondere in der Kette eine Acetalgruppe aufweist. Dies führt dazu, dass das resultierende Polyharnstoff-System noch schneller abbaubar ist.

Besonders bevorzugt ist daher eine aminof nktionelle Verbindung B) der Formel (III)

gelöst, in der

R ₃ ein C 1 - bis C6-Alkyl-Rest oder H ist,

R4 ein organischer Rest enthaltend eine sekundäre Aminof nktion ist,

R5, R5 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist,

R7, R« jeweils unabhängig voneinander ein CEb-COORsi-Rest, bei dem R9 ein organischer

Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter Cl - bis C4-Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind, Zi, Z ₂ jeweils unabhängig voneinander ein (CH ₂ ) _p -0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein

CH2-Rest sind,

n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und

o > 1 und < 10 ist.

Ganz besonders bevorzugt ist hier, wenn R5 ein Rest der Formel (IV)

ist, in der jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist.

Rio kann ein linearer oder verzweigter, gesättigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroato- men substituierter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer Cl bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sein.

RH kann dabei vorzugsweise ein Rest der Formel (V)

sein, in der

Rl2, Rl3 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis CIO, bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.

Derartige Verbindungen reagieren besonders schnell mit dem Prepolymer zu einem dreidimensionalen Polyharnstoff-System.

Bevorzugt ist auch, wenn in der Formel (IV) R«, R9 jeweils ein CFb-COORvRest sind, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist. Re, R7 und gegebenenfalls R9 können jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis CIO, bevorzugt ein Cl bis C8, besonders bevorzugt ein C2 bis C6 Alkyl-Rest und ganz besonders bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.

Bevorzugt ist auch, wenn Zi und Z2 jeweils gleichzeitig ein Orb-Rest sind.

Die Indizes n und m können jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sein.

Ebenfalls vorteilhaft ist, wenn o > 1 und < 10, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist.

Vorteilhaft ist auch, wenn Q insbesondere in der Kette eine sekundäre Aminofunktion aufweist. Dies führt dazu, dass das System besonders schnell aushärtet.

Besonders vorteilhaft ist daher eine aminofunktionelle Verbindung der Formel (VI)

O O

/ \

14 <15

(VI) in der

R14, R15 jeweils unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene organische Reste, die keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweisen und jeweils unabhängig voneinander gesättigte, linearer oder verzweigter, gege benenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierte, organische Res te, die keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweisen sind.

In der Formel (I) können die Reste Rie, R17, Ris jeweils unabhängig voneinander lineare oder ver zweigte, insbesondere gesättigte, aliphatische Cl bis C12, bevorzugt C2 bis CIO, besonders bevor zugt C3 bis C8 und ganz besonders bevorzugt C3 bis C6 Kohlenwasserstoffreste sein. Derartig aminofunktionelle Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie besonders schnell mit dem Pre- polymer zu einem stark klebenden, elastischen und festen Polyharnstoff-Netzwerk aushärten.

Die Reste Ru, R15 können jeweils unabhängig voneinander lineare oder verzweigte organische Cl bis C 10, bevorzugt Cl bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C6, ganz besonders bevorzugt C2 bis C4 Reste und insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Auch diese Verbindung zeichnet sich durch eine schnelle Netzwerkbildung bei einer Umsetzung mit dem Prepolymer aus.

Bevorzugt ist ebenfalls, wenn jeweils die Reste R^und R15 gleich und / oder jeweils die Reste Rie, R17, Ri8 gleich sind.

Ganz besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (VI), bei der Ru und R15 jeweils gleichzei- tig Methyl oder Ethyl und Rie, R17, Ris jeweils gleichzeitig Ethyl, Propyl oder Butyl sind.

Bevorzugt ist auch eine aminofunktionellen Verbindung B) der allgemeinen Formel (VII)

in der

Z3 ein organischer Rest, bevorzugt enthaltend eine sekundäre Aminofunktion, ist,

R19, R20 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweisen und

s eine ganze Zahl von mindestens 2 ist,

Besonders bevorzugt ist s in der Formel (VII) eine ganze Zahl >2 < 4 und ganz besonders bevorzugt gleich 2.

Z3 kann insbesondere ein Rest der Formel (VIII)

sein, in der

jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zere- witinoff-aktiven Wasserstoff aufweist. Besonders bevorzugt ist hier, wenn R21, R22 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter gesättigter organischer Rest, insbesondere ein linearer oder verzweigter, gesättigter, aliphatischer C 1 bis CIO, bevorzugt C2 bis C8 und ganz besonders bevorzugt C2 bis C6 Kohlenwasserstoffrest sind. Derartige Polyharnstoff-Systeme härten besonders schnell aus.

Ebenfalls vorteilhaft ist eine Verbindung der Formel (VII) in der die Reste R19, R20 jeweils unabhängig voneinander lineare oder verzweigte Cl bis C 10, bevorzugt Cl bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C6, ganz besonders bevorzugt C2 bis C4 organische Reste und insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind. Beispiele besonders geeigneter Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Bevorzugt ist weiterhin, wenn das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System einen organischen Füllstoff C) umfasst.

Bei den organischen Füllstoffen C) kann es sich bevorzugt um hydroxyfunktionelle Verbindungen, insbesondere um Polyetherpolyole mit sich wiederholenden Ethylenoxid Einheiten handelt.

Vorteilhaft ist auch, wenn die Füllstoffe C) eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und besonders bevorzugt von 2 aufweisen.

Beispielsweise können als organische Füllstoffe bei 23 °C flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glyce- rin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) eingesetzt wer- den.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems werden als organische Füllstoffe Polyethylenglykole, die ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt von 200 bis 400 g/mol aufweisen, verwendet.

Die Viskosität der organischen Füllstoffe gemessen nach DIN 53019 bei 23 °C beträgt bevorzugt von 10 bis 20.000 mPas, weiter bevorzugt 50 bis 4000 mPas und besonders bevorzugt 50 bis 2000 mPas.

Um die Aushärtungsgeschwindigkeit zu erhöhen, kann das Polyharnstoff-System zusätzlich Wasser und / oder ein tertiäres Amin D) umfassen.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systems ist daher vorgesehen, dass die Komponente D) ein tertiäre Amine der allgemeinen Formel (IX) ^R 23

N

^R 25 ^R 24

(IX) enthält, in der

Pv23, Pv24, Pv25 unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroatomen in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R7 und R« gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Hete- roatome enthalten kann.

Bei dem tertiären Amin kann es sich insbesondere um eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethanamin, 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}ethanol, 3,3',3"-(l,3,5-Triazinan-l,3,5- triyl)tris(N,N-dimethyl-propan- 1 -amin) handeln.

Besonders hohe Aushärtungsgeschwindigkeiten können auch erzielt werden, wenn die Komponente D) 0,2 bis 2,0 Gew.-% Wasser und / oder 0, 1 bis 1,0 Gew.-% des tertiären Amins enthält.

Das Polyharnstoff-System kann auch eine pharmakologisch aktive Verbindung E), insbesondere ein Analgetikum mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, ein Antiphlogistikum, eine antimikrobiell wirksame Substanz oder ein Antimykotikum umfassen.

Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System kann auch ganz besonders bevorzugt zur Herstellung eines Mittels zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von menschliches oder tierisches Zellgewebe verwendet werden. Mit seiner Hilfe können schnell aushärtende, stark am Gewebe anhaftende, transparente, flexible und biokompatible Klebnähte hergestellt werden, die unter physiologischen Bedingungen abbaubar sind.

Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer das Prepolymer A) und in der anderen Kammer die aminofunktionelle Verbindung B) sowie gegebenenfalls der Füllstoff C), das Wasser und / oder das Amin D) und die aktive Verbindung E) enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem eignet sich insbesondere dafür, dass Polyharnstoff-System als Kleber auf Gewebe zu applizieren. Beispiele:

Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Methoden:

Molekulargewicht: Die Molekulargewichte wurden mittels Gelpermeationschromato- graphie (GPC) wie folgt bestimmt: Die Kalibrierung erfolgt mit Polystyrol-Standards mit Molekulargewichten von Mp 1.000.000 bis 162. Als Eluent wurde Tetrahydrofuran p.A. verwendet. Die folgenden Parameter wurden bei der Doppelmessung eingehalten: Entgasung: Online - Degasser; Durchfluß: 1 ml/Min; Analysenzeit: 45 Minuten; Detektoren: Refraktometer und UV-Detektor; Injektionsvolumen: 100 μΐ - 200 μΐ. Die Berechnung der Molmassenmittelwerte Mw; Mn und Mp sowie der Polydispersität Mw/Mn erfolgte softwaregestützt. Basislinienpunkte und Auswertegrenzen wurden entsprechend der DIN 55672 Teil 1 festgelegt.

NCO-Gehalt: Der NCO-Gehalt wurde, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 1 1909 bestimmt.

Viskosität: Die Viskosität wurde nach ISO 3219 bei 23°C bestimmt.

Restmonomergehalt: Der Restmonomergehalt wurde nach DIN ISO 17025 bestimmt.

Schmelzpunkt: Der Schmelzpunkt wurde nach EN ISO 1 1357-1 bestimmt.

Substanzen:

HDI: Hexamethylendiisocyanat (Bayer MaterialScience AG)

Alle anderen eingesetzten Chemikalien und Lösemittel stammen von den Firmen Aldrich und Fluka. 2-Isocyanatoethyl-6-isocyanatohexanoat

2-Aminoethyl-6-aminocaproat-dihydrochlorid

339 g (3 mol) ε-Caprolactam wurden mit 72 g (4 mol) Wasser auf 80 °C erhitzt, wobei so lange HCl-Gas eingeleitet wurde, bis nichts mehr aufgenommen wurde. Nach Zugabe von 250 ml Toluol wurde an einem Wasserabscheider überschüssiges Wasser abdestilliert. Zu der entstandenen Emulsi- on wurden 293 g (3 mol) Ethanolaminhydrochlorid zugetropft. Unter weiterem Einleiten von HCl- Gas wurde so lange Wasser abdestilliert, bis die Reaktion beendet war.

Nach Umkristallisation aus Isopropanol wurde das Dihydrochlorid in einer Ausbeute von 85 % (697 g) erhalten. (Smp.: 183-189 °C)

2-Isocyanatoethyl-6-isocyanatocaproat

Das Dihydrochlorid wurde in Chlorbenzol zu einer 10-15 %-igen Suspension aufgeschlämmt und bei 100-125°C so lange phosgeniert, bis eine klare Lösung entstanden war. Das Lösemittel wurde abdestilliert und das Diisocyanat durch Dünnschichtdestillation gereinigt.

Es wurden 65 % des Produktes erhalten. Sdp.: 140-142°C (0, 1 mbar).

Prepolymer 1

56,5 g 2-Isocyanatoethyl-6-isocyanatocaproat wurde in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h wurden bei 80 °C 84,03 g eines Polyethers mit einem Ethylenoxidgehalt von 71% und einem Propylenoxidgehalt von 29% (jeweils bezogen auf dem gesamten Alkylenoxidgehalt) gestartet auf TMP (3 -funktionell) hinzugefügt und lh nachgerührt. Anschließend wurde durch Dünnschichtdestillation bei 150 °C und 0, 13 mbar das überschüssige Monomer abdestilliert. Das erhaltene Prepolymer hat einen NCO-Gehalt von 2,7 %. Der Restmonomerengehalt betrug 0,05 %

Viskosität: 7000 mPas/23°C

Aspartat A Z u 2 M ol Diethylmaleat wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam 1 Mol 2-Methyl-l,5- diaminopentan getropft, so dass die Reaktionstemperatur 60 °C nicht überschritt. Anschließend wurde so lange auf 60 °C erwärmt, bis kein Diethylmaleat mehr im Reaktionsgemisch nachweisbar war. Es fand eine quantitative Umsetzung statt.

in vitro Klebung von Muskelgewebe

4 g des Prepolymers 1 wurden mit 0,6 g Aspartat A in einem Becher gut verrührt und auf das zu klebende Muskelgewebe dünn aufgetragen. Es hat nach 2 min eine starke Klebung stattgefunden. Durch Zug konnten die Gewebestücke nicht ohne Faserschädigung voneinander getrennt werden. Bei Auftragung auf die Oberfläche des Gewebes fand eine vollständige Aushärtung unter Bildung eines durchsichtigen Filmes innerhalb von 5 Minuten statt.

Gewebekleber aus Prepolymer 1 und Aspartat B, Untersuchung zur Bioabbaubarkeit

0,54 g Aspartat A wurde mit 4 g des Prepolymers 1 gut vermischt und in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur Aushärtung gebracht. Der dabei entstandene Prüfkörper wurde in jeweils 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) 48 h bei 60 °C im Schüttelinkubator mit 150 U/min gequollen. Anschließend wurde die Probe mit vollentionisiertem Wasser abgespült und trocken getupft. Das Gewicht der Probe wurde als Startgewicht ermittelt. Die Probe wurde weiterhin in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) bei 60 °C im Schüttelinkubator unter gleichen Bedingungen geschüttelt. Das Gewicht der Probe wurde wöchentlich bestimmt.

Nach 32 Wochen bei 60°C war der Probenkörper vollständig abgebaut.