D'ANESTHESIQUES LOCAUX ET D'ACIDE GRAS EN TANT QU'ANALGESIQUE,

ANTALGIQUE OU EN TANT QUE RETARDANT SEXUEL

L'invention concerne de nouvelles formulations pour Tanesthésie locale topique, l'antalgie ou en tant que retardant sexuel.

Les crèmes anesthésiantes sont appliquées sur la peau avant une prise de sang, une piqûre ou en dermatologie avant un acte de chirurgie ou de laser. Deux médicaments disponibles actuellement en France sont l'EMLA ^® et son générique, l'anesderm ^® .

La phase huileuse de la crème EMLA ^® utilisée actuellement pour les anesthésies locales topiques est un mélange eutectique liquide d'anesthésiques (EMLA : Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic). L'EMLA ^® présente également un effet antalgique (i.e. atténuation de la douleur) (Archives de Pédiatrie, 2004, 11 , 921 -925).

L'EMLA est un mélange contenant des masses égales de deux anesthésiques locaux, la prilocaïne (CAS 721-50-6) et la lidocaïne (CAS 137-58-6). L'EMLA est liquide à température ambiante, alors que les deux composés purs sont solides. L'abaissement mutuel de la température de fusion des deux composés dans le mélange résulte d'un effet physique qui ne modifie pas la nature chimique des constituants du mélange : l'effet eutectique. Cette phase liquide est à la fois le principe actif et la phase huileuse d'une émulsion huile dans eau dont la formulation galénique est une crème : la crème EMLA ^® . La phase huileuse de la crème EMLA ^® diffuse à travers le Stratum Corneum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine.

L'EMLA ^® présente cependant un effet indésirable causé par la prilocaïne, elle peut provoquer des méthémoglobinémies, en particulier chez les nouveau nés et les jeunes enfants. Il s'agit de la transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine à des seuils toxiques, induite par des métabolites de la prilocaïne (Best Pratice & Research Clinical Anaesthesiology, 2003, 17, 111-136, Cox et al). Plusieurs accidents provoqués par la prilocaïne ont été reportés (Eur. J. Pediatr., 1999, 158, 785-788, Frey et al ; The Journal of Emergency Medicine, 2004, 26, 85-88, Hahn et al).

Pour pallier ce problème, une formulation liposomale a été mise au point et est commercialisée aux Etats-Unis, l'ELA-Max ^® , mais elle n'est pas commercialisée en France. Des essais cliniques en double aveugle de l'effet anesthésique de l'EMLA ^® et de l'ELA-Max ^® sur la peau avant des injections intraveineuses ont démontré qu'il n'existait pas de différences significatives entre les deux formulations (Pédiatrie Anesthesia, 2004, 14, 977-982, Koh et al). Une autre étude clinique de l'effet anesthésique sur la douleur induite par la chaleur montre que l'EMLA ^® est supérieure à l'ELA-Max ^® (Journal of Dermatologie Treatment-2004, 15, 84-87, Tang e/ o/.).

L'un des buts de l'invention est l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la préparation d'émulsions huile dans eau.

Un deuxième but de l'invention est de fournir une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), liquide, homogène, riche en anesthésique et qui ne contienne pas nécessairement de prilocaïne. Cette phase huileuse à invariant eutectique (PHE) possède des propriétés physicochimiques avantageuses par rapport à l'EMLA en terme de stabilité thermodynamique et intéressantes en tenues de diffusion à travers le Stratum Corneum humaine.

Un troisième but de l'invention est de fournir une émulsion huile dans eau, lipophile dans hydrophile (L/H), comprenant ladite phase huileuse à invariant eutectique (PHE).

Un autre but est d'utiliser ladite émulsion en qualité d'anesthésique local, d'antalgique ou de retardant sexuel.

La présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est notamment compris de 6 à 8, plus particulièrement de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, soit ledit anesthésique local est associé à au moins un second anesthésique local différent de ceux-ci, soit au moins deux acides gras différents sont utilisés, de manière à obtenir un invariant eutectique.

Une « émulsion huile dans eau », lipophile dans hydrophile (L/H), est constituée de deux phases liquides : une phase lipophile discontinue, en particulier une huile, dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase continue hydrophile.

Un « anesthésique local » est un principe actif qui inhibe de façon réversible la propagation des signaux le long des nerfs par blocage des canaux sodium et qui produit des effets anesthésiques sur une partie du corps d'un patient sans nécessité de l'endoimir. Un « acide gras » est un composé hydrophobe à fonction acide carboxylique en C ₅ à C ₂₄ , préférentiellement Cj ₂ à C ₂₄ à chaîne aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé.

De préférence, l'acide gras est peu soluble dans la phase aqueuse et ne forme pas de co- cristaux avec l'anesthésique local.

L'expression « acide gras » peut également désigner un analogue d'acide gras de balance hydrophobe-hydrophile similaire, constitué comme l'acide gras d'une partie hydrocarbonnée hydrophobe et d'un groupe acide carboxylique, mais incluant en plus une autre fonction chimique comme une fonction ester ou une fonction alcool par exemple.

L'expression « phase huileuse à invariant eutectique » signifie qu'à une température constante, dite eutectique, la fusion totale d'au moins un des deux solides constituant le mélange est observée, quelle que soit la proportion des composés présents dans le mélange. Est entendu par solide soit un des deux corps purs s'il y a immiscibilité totale entre eux à l'état solide, soit une solution solide formée par un mélange homogène des constituants purs. La composition particulière où la fusion de tous les solides constituant le mélange est totale, à la température eutectique, est dite composition eutectique. Une propriété essentielle des mélanges à invariant eutectique, pour des solides non miscibles à l'état solide, est d'abaisser le point de fusion des composés purs constituant le mélange, autrement dit la courbe de liquidus, sur l'ensemble du domaine de compositions. En effet, de part et d'autre du point eutectique, et au-dessus de la température eutectique, seul un des deux constituants purs est en équilibre avec un liquide homogène. Cet abaissement de température est maximum à la composition eutectique. Lorsqu'une miscibilité partielle existe à l'état solide, la courbe de liquidus correspond, à ce moment-là, à un équilibre entre un liquide homogène et une solution solide dont la composition varie avec la température. Il n'en reste pas moins vrai que la température de ce liquidus, à laquelle disparaît la totalité de la solution solide, est toujours plus basse que le point de fusion du corps pur à partir duquel la courbe de liquidus correspondante prend naissance.

Les phases huileuses de l'invention sont donc sous forme liquide quels que soient les anesthésiques et acide gras utilisés.

Lorsque l'obtention d'une phase huileuse liquide n'est pas possible entre un anesthésique et un acide gras, l'homme du métier doit alors ajouter un autre anesthésique et/ou un autre acide gras de manière à obtenir une phase huileuse liquide. Les anesthésiques locaux de l'invention présentent une fonction aminé et celle-ci est quasi totalement sous forme base non salifiée, et l'acide gras présent dans la phase huileuse est sous forme acide quasi totalement non salifiée.

L'expression « étant de nature faiblement ionique » signifie que la fonction aminé de la lidocaïne n'est pas sous sa forme acide RRTSfH ⁺ et que la fonction acide carboxylique de la lidocaïne n'est pas sous sa forme basique R"COO ^" . Le taux de sel est négligeable, inférieur à une valeur de 10% en masse, en particulier inférieur à une valeur de 5% en masse, plus particulièrement inférieur à une valeur de 1% en masse.

Le terme « homogène » signifie selon l'invention que la totalité du ou des anesthésique(s) présent(s) et du ou des acide(s) gras présent(s) dans le mélange liquide sont miscibles.

Le terme « stable » signifie que la phase huileuse reste liquide et homogène, sans altération de sa nature chimique, idéalement indéfiniment. En pratique, le mélange eutectique lidocaïne-acide laurique dans un flacon fermé disposé à l'abri de la lumière demeure sous sa forme de liquide transparent durant au moins 10 mois, en particulier au moins 18 mois.

Les inventeurs ont établi que certains acides gras, de masse molaire définie, pouvaient être avantageusement associés à la lidocaïne pour formuler des phases liquides à invariant eutectique (PHE), homogènes et riches en lidocaïne, ainsi que des émulsions (L/H) incluant ces phases huileuses (PHE).

Un avantage est le choix de l'anesthésique local, qui permet dans le cas de l'exclusion de la prilocaïne d'éviter des méthémoglobinémies chez les prématurés, les nouveaux nés et les jeunes enfants.

L'idée d'associer un acide gras à la lidocaïne pour la formulation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) est originale et judicieuse. Les acides gras incluent une fonction acide carboxylique (COOH) qui est connue pour s'associer par des doubles liaisons hydrogène spécifiques aux fonctions amides primaire ou secondaires (NHCO). Il se trouve que les anesthésiques locaux de la classe esters d'amides, comme la lidocaïne, incluent une telle fonction. Mais il se trouve également, que ces associations hydrogène spécifiques, mènent dans de nombreux cas à la formation de co-cristaux solides entre les deux composés. Dans le cas de la formulation de la phase huileuse d'une émulsion, la formation spontanée de co- cristaux solides serait fâcheuse. Néanmoins, les acides gras possèdent une autre vertu, ils incluent une chaîne hydrocarbonée, dont la symétrie moléculaire, linéaire ou ramifiée, est très éloignée de celle des anesthésiques locaux, comme celle de la lidocaïne, qui inclut un système conjugué et qui est plus compacte. Une telle différence de symétrie moléculaire diminue fortement les probabilités de formation de co-cristaux. Cependant, ces interactions hydrogène spécifiques demeurent in fine à l'état liquide, ce qui a pour effet d'abaisser significativement la température de fusion eutectique. L'intérêt de ces mélanges, découlant directement de ce qui précède, est donc de posséder une température de fusion eutectique basse, inférieure à celle de tous les mélanges binaires eutectiques de la lidocaïne reportés à ce jour, ce qui élargit la gamme de température de stockage et d'utilisation de ces formulations : pour l'invention, les températures de fusion des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque sont respectivement de 5°C et 6°C. Pour les mélanges binaires de la lidocaïne connus à ce jour, les températures de fusion eutectique sont de 29°C et 38°C pour le mélange lidocaïne-menthol (Journal of Physical Chemistry B, 2010, 1 14, 5420-5426, Corvis et al.) et de 18°C pour les mélanges lidocaïne-salol (Thermochimica Acta, 2010, 497, 124-128, Lazerges et al.) et lidocaïne-prilocaïne (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73, 481- 484, Brodin et al).

Au-delà de 60% en masse d'anesthésique local, il n'est plus possible d'obtenir une phase huileuse liquide.

En deçà de 10%, la proportion d'anesthésique est trop faible pour pouvoir avoir une action.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 10% à 50% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 50% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 20% à 60% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 40% à 80% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30%o à 60% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30% à 50% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 50% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 40% à 50% en masse et ledit acide gras en proportion de 50% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C.

Préférentiellement, la phase aqueuse huileuse telle que définie ci-dessus comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40 %, 41%, 42%, 43 %, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50%) en masse et au moins un acide gras en proportion de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%o, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% ou 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.

Chez les prématurés et les enfants de 0 à 3 ans, ladite phase huileuse ne peut contenir de la prilocaïne en raisons des risques de méthémoglobinémies.

Les numéros d'enregistrement dans la base de données des « Chemical Abstract Services » (CAS) des différents anesthésiques locaux sont les suivants :

lidocaïne (137-58-6), mépivacaïne (96-88-8), bupivacaïne (38396-39-3), levobupicaïne

(27-262-47-1), prilocaïne (721-50-6), articaïne (23964-58-1), ropivacaïne (84057-95-4), dibucaïne (85-79-0).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone.

Les acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes : H ₃ C-(CH ₂ )„-COOH, où n varie de 10 à 22. Des exemples d'acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque (C12:0), l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque (C13:0), l'acide myristique ou acide tétradécanoïque (C14:0), l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque (C16:0), l'acide stéarique ou acide octodécanoïque (Cl 8:0), l'acide arachidique ou acide eicosanoïque (C20:0), l'acide béhénique ou acide docosanoïque (C22:0) et l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque (C24:0).

L'expression « acide gras insaturé comprenant de 12 à 24 atomes de carbone » désigne un acide gras monoinsaturé ou polyinsaturé.

Les acides gras linéaires monoinsaturés comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes :

H ₂ C=CH-(CH ₂ ) _p -COOH, où p varie de 9 à 21

H ₃ C-(CH ₂ )„-HC=CH-(CH ₂ ) _p -COOH, où n et p varient de 0 à 20 et n + p varient de 8 à 20.

La stéréoisomérie de chaque insaturation peut être cis ou irons.

Des exemples d'acides gras monoinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants :

L'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque (C12: l-w-3), l'acide oléique ou acide cw-9-octadécénoïque (C18:l-w-9) et l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique (C24: l-w-9).

Des exemples d'acides gras polyinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : L'acide linoléique ou acide cw-cw-9,12-octadécadiénoïque (C18:2-w-6), l'acide g- linoléique ou acide cw-cw-cw-6,9,12-octadécatriéno ^' ique (C18:3 w-6) et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,l l,14-icosatétraénoïque (C20:4-w-6).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5, 8,1 1,14- icosatétraénoïque, telle que définie ci-dessus, et comprenant de plus un acide gras insaturé tel que défini ci-dessus.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque (exemple 1).

Dans ce mode de réalisation seul un anesthésique local, la lidocaïne, est utilisé.

L'un des avantages de l'invention et en particulier des mélanges lidocaïne-açide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque est qu'ils présentent un large domaine de composition massique pour lequel le mélange est un liquide homogène à 25°C. Les propriétés de diffusion de l' anesthésique local sont légèrement plus lentes que pour l'EMLA ^® , mais d'une meilleure régularité, dans le cas où la phase huileuse (PHE) est un mélange de lidocaïne à 46% en masse et d'acide laurique (exemple 2).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 25°C, en particulier de 0°C à 10°C.

Un autre avantage de l'invention est de pouvoir conserver à froid les émulsions huile dans eau de l'invention car la phase huileuse présente dans les dites émulsions, à des températures comprises de 0°C à 10°C, reste homogène et liquide durant toute la durée de la conservation autorisée pour l'utilisation de ladite émulsion, ce qui permet d'éviter l'oxydation possible des phases huileuses à des températures comprises de 25°C à 37°C.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle P anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivaçaïne ou la bupivacaïne, soit ledit anesthésique local est associé à au moins un second anesthésique local différent de ceux-ci, soit au moins deux acides gras différents sont utilisés, de manière à obtenir un invariant eutectique, telle que définie ci-dessus, et dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5.

L'un des avantages des émulsions de l'invention est qu'elles possèdent une diffusion plus lente, ce qui permet d'avoir des propriétés d'effet retard ou d'effet plus long dans le temps, Par rapport à l'EMLA qui possède une cinétique de diffusion qui diminue rapidement, les émulsions de l'invention possèdent une cinétique de diffusion plus lente qui diminue donc plus lentement.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 20% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 80%) en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 60% à 70%) en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40%, 41%, 42%, 43%, 44%o, 45%, 46%, 47%), 48%), 49% ou 50%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%), 58%>, 59%) ou 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% et l'acide gras est en proportion de 50%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse étant sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,\2- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque, telle que définie ci-dessus, et comprenant de plus un acide gras insaturé tel que défini ci-dessus.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) est choisie parmi les phases huileuses (PHE) suivantes : lidocaïne-acide laurique ou lidocaïne- acide tridécanoïque.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, ladite phase huileuse à invariant eutectique (PHE) étant en proportion par rapport à la masse totale de l'émulsion de 5% à 25% en masse, préférentiellement de 10% à 25% en masse.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle la phase huileuse est dispersée dans une phase hydrophile incluant un ou plusieurs épaississants et un ou plusieurs émulsionnants. . Le terme « épaississants » désigne tous les épaississants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier.

Des épaississants préférés sont les suivants : cellulose et dérivés (méthyl et carboxyméthyl celluloses), alginates, gélatine, polymère anioniques, gommes (arabique, adragante), silice colloïdale, graisse de laine, cire d'abeille.

Le terme « émulsionnants » désigne tout les émulsionnants et auto-émulsionnants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier.

Des émulsionnants préférés sont les suivants : émulsionnants non ioniques à liaison ester (esters de sorbitane, polysorbates), à liaison éther (éthers d'alcool gras et de PEG), lécithines, glycérol, esters de glycérol et d'acide gras (triglycérides).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :

- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,

- de 30% à 40%) en masse de glycérol,

- de 5%> à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et

- de 22% à 60%o en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0%> à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose.

Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l' émulsion correspond donc à une autoémulsion.

Le terme « autoémulsionnant » désigne une émulsification qui se réalise spontanément, en d'autres termes, il désigne tout agent ou composition capable de former une émulsion stable avec une phase aqueuse, pratiquement sans apport d'énergie (c'est-à-dire sans nécessité d'un apport d'énergie thermique et/ou mécanique) par exemple par dispersion dans la phase aqueuse par agitation mécanique lente, et autrement dénommée autoémulsion.

Les émulsions décrites dans ce mode de réalisation sont donc des émulsions ayant des propriétés d'autoémulsion, c'est-à-dire que, si au bout d'un certain temps de stockage, par exemple 15 jours dans un contenant, Pémulsion a démixée, il suffit d'agiter à nouveau manuellement ledit contenant pour reformer ladite émulsion dans ledit contenant sans avoir à fournir une agitation forte ou une énergie d'activation. Elles possèdent également l'avantage d'avoir une taille de vésicule inférieure à celles des émulsions classiques, c'est-à-dire inférieure à Ι μηι alors que celle des émulsions classique est supérieure à 1 μιη.

L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application analgésique.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :

- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 10%>,

- de 1% à 3%> en masse de lécithines, en particulier d'œuf ou de soja,

- de 74% à 93% en masse d'une phase hydrophile, notamment épaissie par 1% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose.

Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l'émulsion correspond donc à une autoémulsion.

L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :

- de 5%> à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,

- de 40% à 50% en masse de glycérol,

- de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et

- de 22% à 60%> en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse d'un alginate.

Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l'émulsion correspond donc à une autoémulsion.

L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à υηε· application antalgique ou retardant sexuel.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :

- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,

- de 40%) à 50% en masse de glycérol, - de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et

- de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse de gélatine.

L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :

- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,

- de 40% à 50% en masse de glycérol,

- de 5%o à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et

- de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse d'un polymère anionique.

L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue.

Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte », il faut comprendre acides gras à chaînes courtes (< 8 atomes carbones) tels que l'acide propionique, l'acide butyrique.

Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne moyenne », il faut comprendre acides gras à chaînes moyennes (8 à 12 atomes de carbone) tels que les acides caprylique, caprique, laurique et l'huile de coprah.

Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne longue », il faut comprendre acides gras à chaînes longues (>C12) tels que les acides palmitique, oléique, linoléique, linolénique et les huiles d'olive, de soja, de maïs, d'arachide, de tournesol.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite huile de triglycérides est une huile de triglycérides à chaîne moyenne, ladite huile de triglycérides à chaîne moyenne étant présente en particulier jusqu'à 15% en masse. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la phase huileuse (PHE) de l'émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie précédemment est constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique.

Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la phase huileuse (PHE) de l'émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie précédemment est constituée ^' de 50% en masse de lidocaïne et de 50%> en masse d'acide tridécanoïque.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », est entendu un support permettant de véhiculer la phase huileuse et qui n'est pas un excipient. Des exemples de support sans être limités à ceux-ci sont la crème, le gel et le timbre.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable telle que définie ci-dessus, sous une forme administrable par voie topique à une dose de 0,5g/10cm ² à 4g/10cm ² .

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, en particulier en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel.

De par la présence de la phase huileuse qui est riche en anesthésique, ladite émulsion par application topique sur la peau permet la diffusion de l'anesthésique à travers le Stratum Comeum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine.

Un autre avantage de l'invention est que la phase huileuse à invariant eutectique comprend un acide gras dénué de toxicité, qui joue le rôle de promoteur de diffusion transdermique de l'anesthésique.

Le terme « antalgique » fait référence à un médicament destiné à réduire la douleur. Le terme « retardant sexuel » fait référence à un médicament permettant de ralentir l'arrivée de l'éjaculation.

La capacité de diffusion plus lente des émulsions de l'invention leurs permet d'avoir des propriétés d'effet retard ou d'effet plus long dans le temps comme indiqué ci-dessus, propriétés qui sont particulièrement intéressantes dans le cadre de l'antalgie ou de l'analgésie. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant qu'analgésique.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant qu'antalgique.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant que retardant sexuel.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, il soit associé à un anesthésique local différent de ceux-ci ou à au moins deux acides gras différents, de manière à obtenir un invariant eutectique,

dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide- arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis- 9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis~cis-cis-6,9,12-octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis- 5,8,11,14-icosatétraénoïque.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, il soit associé à un anesthésique local différent de ceux-ci ou à au moins deux acides gras différents, de manière à obtenir un invariant eutectique,

dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5, 8,1 1,14- icosatétraénoïque.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 10% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 60%> à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 20%> à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 40% à 80%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 30% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 50% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 40% à 50%> en masse et ledit acide gras en proportion de 50%o à 60%o en masse, ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, en particulier de 0°C à 10°C.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 41 %, 42%, 43%, 44 %, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50%) en masse et ledit acide gras en proportion de 50%>, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%>, 57%, 58%, 59% ou 60% en masse.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est choisi parmi l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et ledit acide gras est choisi parmi l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque en proportion de 50%.

Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et ledit acide gras est l'acide laurique en proportion de 50%, ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.

DESCRIPTION DES FIGURES

Figure 1 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant eutectique constitué de lidocaïne et d'acide laurique établi par analyse calorimétrique différentielle. Axe des abscisses : pourcentage massique en lidocaïne dans le mélange lidocaïne- acide laurique.

Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius. Figure 2 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant eutectique constitué de lidocaïne et d'acide tridécanoïque établi par analyse calorimétrique différentielle.

Axe des abscisses : pourcentage en lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide tridécanoïque.

Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius.

Figure 3 : Diffusion des anesthésiques dans les mélanges à invariant eutectique (phases huileuses) sur une durée de 6 heures.

Axe des abscisses : t(h) est le temps exprimé en heures.

Axe des ordonnées : n/mol.

Pour les temps 1, 2, 4, 6 heures, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas) :

- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne

- prilocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne

- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide laurique conforme à l'invention

Figures 4 A et B : Autoémulsion de l'exemple 5 incluant un mélange lidocaïne-acide laurique

Figure 4A : autoémulsion démixée. La figure 4A présente clairement deux phases.

Figure 4B : après agitation manuelle de l'autoémulsion démixée. La composition est sous forme d'émulsion et ne présente qu'une seule phase.

Figure 5 : Diffusion des anesthésiques dans l'émulsion selon l'exemple 5 et dans l'EMLA sur une durée de 6 heures.

Axe des abscisses : t(h) est le temps exprimé en heures.

Axe des ordonnées : n/mol.

Pour le temps 1 heure, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas) :

- lidocaïne dans la crème EMLA

- prilocaïne dans la crème EMLA - lidocaïne dans l'émulsion de l'invention

Pour les temps 2 et 6 heures, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas)

- prilocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne (EMLA)

- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne (EMLA)

- lidocaïne dans l'émulsion de l'invention

A 0 et 4 heures, tous les cercles sont confondus.

La diffusion de Panesthésique est plus lente dans le cas de l'émulsion selon l'invention, ce qui permet notamment dans le cadre des application antalgique et retardant sexuel d'avoir un effet atténué mais mieux réparti dans le temps et donc supérieur à l'EMLA.

Par ailleurs, l'utilisation d'acides gras qui sont présents dans la peau permet d'avoir une formulation adaptée à une utilisation topique qui plus est sans prilocaïne.

EXEMPLES

Exemple 1. Préparation de phases huileuses à invariant eutectique comprenant un anesthésique local et un acide gras

Le mélange à température ambiante dans un récipient d'un anesthésique local et d'un acide gras, tous deux solides initialement, conduit à la fusion spontanée partielle ou totale des deux composés en un liquide homogène. Cette fusion est totale par le choix approprié de l'anesthésique, de l'acide gras et de leur proportion relative dans le mélange. Les mélanges binaires de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque présentent une telle propriété. Les diagrammes de phases des mélanges de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque, établis par analyse calorimétrique différentielle, sont présentés respectivement présentés sur les figures 1 et 2. Les propriétés des mélanges binaires lidocaïne - acides gras sont reportés dans le tableau I, en regard des propriétés du mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA). Les mélanges binaires lidocaïne-acide gras possèdent de meilleures propriétés thermodynamiques que le mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA), c'est à dire une température de fusion plus basse et un plus large domaine de composition pour lequel le mélange binaire est liquide à température ambiante (25°C) et à basse température (10°C). Le tableau I présente les propriétés thermodynamiques caractéristiques des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique, lidocaïne-acide tridécanoïque conformes à l'invention et du mélange eutectique lidocaïne-prilocaïne (EMLA) à titre comparatif. Tableau I

Les valeurs de pourcentage sont exprimées avec ± 2% d'erreur, c'est-à-dire que pour L-C12, par exemple, le domaine varie de 31 ±2 à 60 ± 2.

Exemple 2. Cinétique de diffusion au travers une membrane lipophile de la lidocaïne d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique. La cinétique de diffusion de la lidocaïne du mélange de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique, au travers une membrane lipophile, a été mesurée à l'aide d'une cellule à diffusion de Franz. La cinétique de diffusion de la lidocaïne et de la prilocaïne du mélange de 50% en masse de lidocaïne et de 50% masse d'acide tridécanoïque, qui correspond à la phase huileuse eutectique de la crème EMLA, a été mesurée dans les mêmes conditions à titre comparatif. Les cinétiques de diffusion des anesthésiques de ces deux mélanges sont présentées sur la figure 3. -Les conditions expérimentales sont les suivantes : la membrane de diffusion est en film de silicone de 125 μιη d'épaisseur; la surface de la membrane de diffusion est de 3,1 cm ² ; la solution du réservoir de la cellule de Franz est Une solution aqueuse tampon de pH 6,2, cette valeur est proche du pH physiologique de la peau humaine; le réservoir de la cellule de Franz est thermostaté à 37°C, la température du corps humain. Exemple 3. Emulsion à base de triglycérides, de lécithine d'oeuf et de cellulose.

Emulsion huile dans eau (L/H) constituée de :

10% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique,

10% en masse d'huile de triglycérides à chaîne moyenne,

1,2% en masse de lécithines d'œuf, dispersée dans 78,3% en masse d'une phase hydrophile épaissie par de la méthylcellulose à 0,5% en masse.

Les lécithines sont dispersées dans l'huile de triglycérides à chaîne moyenne portée à une température de 60°C. La méthycellulose est dispersée à 25°C dans la phase aqueuse. L'émulsification est réalisée à 25°C selon la méthode d'inversion de phase à l'aide d'un disperseur, en appliquant une vitesse de 13000 tour/min pendant 10 minutes. L'émulsion grossière ainsi obtenue est ensuite homogénéisée à l'aide d'un homégénisateur à ultra sons pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 100 nm, avec indice de polydispersité de 0,1, et un potentiel zeta de -50 mV.

Exemple 4. Emulsion à base de glycérol et de polysorbate.

Emulsion huile dans eau (L/H) constituée de :

15% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique,

40% en masse de glycérol,

5% en masse de polysorbate 85, et

40% en masse d'eau.

Le procédé de fabrication est réalisé par autoémulsification à 25°C, il est suivi d'une homogénéisation à l'aide d'un homégénisateur pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 140 nm, un index de polydispersité de 0,3, et un potentiel zêta de -50mV.

Exemple 5. Autoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide laurique épaissie par du polysorbate

Une autoémulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique a été formulée. Ce type d'émulsion ne nécessite pas de chauffage on d'agitation agitation mécanique vigoureuse pour être formée. La composition en masse de cette autoémulsion est la suivante :

polysorbate 85 5%

glycérol 43%

eau 40%

lidocaïne 6%

acide laurique 6%

Le mélange de ces composés est présenté avant (figure 4-A) et après agitation manuelle (figure 4-B), une émulsion blanche est formée à partir d'un mélange initial dont la phase hydrophile inférieure est séparée de la phase lipophile supérieure.

Exemple 6. Cinétique de diffusion au travers une membrane lipophile de la lidocaïne d'une émulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique

La cinétique de diffusion, au travers une membrane lipophile, de la lidocaïne d'une émulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide, a été mesurée à l'aide d'une cellule à diffusion de Franz. La cinétique de diffusion de la lidocaïne et de la prilocaïne d'un générique de la crème EMLA a été mesurée dans les mêmes conditions à titre comparatif. Les cinétiques de diffusion des anesthésiques de l'émulsion à base de lidocaïne et d'acide gras et autoémulsion, et de la crème EMLA, sont présentées sur la figure 5. Les conditions expérimentales de ces mesures de diffusion sont décrites dans l'exemple 2. Exemple 7. Autoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide lauYique

Une autoémulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique a été formulée. Ce type d'émulsion ne nécessite pas de chauffage ou d'agitation agitation mécanique vigoureuse pour être formée. La composition en masse de cette autoémulsion est la suivante : triglycérides chaînes moyennes 8%

lidocaïne 6%

acide laurique 6%

lecithine E80 1,2% méthylcellulose 0,5%

eau 78,3%

L'agitation manuelle de ces composés suffit pour former l'autoémulsion.

Exemple 8. Nanoémulsions incluant un mélange lidocaïne-acide laurique et de l'alginate de sodium en qualité d'épaississant

Une nanoémulsion est une émulsion dont la taille de certains globules est de l'ordre du nanomètre. Une nanoémulsion, incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique ainsi que de l'alginate de sodium en qualité d'épaississant, a été formulée. Cette émulsion est également une autoémulsions, qui peut être formées par simple agitation manuelle de ses constituants et sans chauffage. Les compositions en masse de cette nanoémulsion est renseignée ci-après. Le Dv0,5, qui est le diamètre maximum des globules présentant 50% de la population, a été mesuré, ainsi que son évolution sur 3 jours (tableau II ) après la formulation de l'émulsion. Ce diamètre maximum est inférieur à 1 μηι. composition

polysorbate 85 5%

glycérol 43%

eau 39%

lidocaïne 6%

acide laurique 6%

alginate de sodium 1%

Le pH de l'émulsion est ajusté à 7,0 avec de la soude.

Tableau II

Évolution du Dv 0,5 de l'émulsion

jour 0 1 3

Dv0,5 (nm) 280 340 390 Exemple 9. Nanoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide laurique et du carbopol 981 en qualité d'épaississant

Une nanoémulsion, incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique ainsi que du carbopol 981 en qualité d'épaississant, a été formulée. Cette émulsion est également une autoémulsion, qui peut être formée par simple agitation manuelle de ses constituants et sans chauffage. La composition en masse de cette nanoémulsion est renseignée ci-après. Le Dv0,5 a été mesuré, ainsi que son évolution sur 7 jours après la formulation de l'émulsion (tableau III). Ce diamètre maximum est inférieur à 1 μηι.

composition en masse:

PS85 5%

glycérol 43%

eau 39%

lidocaïne 6%

acide laurique 6%

carbopol 981 1%

Le pH de l'émulsion est ajusté à 6,7 avec de la soude.

Tableau III

Évolution du Dv 0,5 de l'émulsion

jour 0 1 3 7

Dv0,5 (nm) 350 460 400 400