VASCULAIRES DE LA FACE

L'invention concerne une association de composés et des compositions pour le traitement de crises de migraines, et en particulier pour le traitement de crises d'algies vasculaires de la face.

ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE L'algie vasculaire de la face (AVF) est une céphalée primaire, sans lésion sous-jacente. Ce syndrome est caractérisé par des crises douloureuses hémifaciales récurrentes, toujours du même côté, de forte intensité et d'assez courte durée, accompagnées le plus souvent de signes vasomoteurs, survenant à horaires souvent identiques d'un jour à l'autre, et évoluant le plus souvent au cours de l'année sur un mode périodique. Différentes formes d'AVF ont été décrites. La douleur associée à l'A VF est si vive qu'elle est également appelée "céphalée suicidaire", tellement la violence des attaques et leur fréquence rendent infernale la vie des personnes qui en sont atteintes.

La forme épisodique est la plus fréquente, et a été décrite ci-dessus. La forme chronique, se distingue de la forme épisodique par l'absence ou la brièveté des périodes de rémission (moins de 14 jours par an). Le malade est sujet a minima à 1 à 5-8 crises quotidiennes pendant plusieurs années consécutives. Cette chronicité peut apparaître d'emblée ou survenir secondairement après une phase initiale à caractère périodique. Cette variante clinique n'est pas rare: DIAMOND retrouve plus de 36 % de patients souffrant d'AVF chronique. D'autres formes sont plus rares: paresthésies discrètes dans un territoire périorbitaire pendant quelques minutes précédant l'apparition de la douleur; persistance d'une sensation hémifaciale anormale entre les périodes douloureuses; syndrome de Claude-Bernard-Horner incomplet persistant entre les périodes douloureuses; manifestations neurologiques transitoires semblables à celles rencontrées lors des migraines accompagnées (troubles visuels, manifestations sensitivomotrices).

A ce jour, il n'existe pas de traitement curatif définitif de l'A VF. Cependant des traitements efficaces existent pour soulager la douleur lors des crises (traitements aigus) et pour limiter la fréquence des crises (traitements prophylactiques). En traitement de crise, le sumatriptan (IMIJECT©) est utilisé en injection sous-cutanée et calme la crise en 5 à 10 minutes. Il s'agit d'un agoniste des récepteurs à la sérotonine de type 5HT1D qui entraîne une vasoconstriction, il est donc formellement contre-indiqué en cas d'antécédent de coronaropathie, d'infarctus cérébral, d'artérite des membres inférieurs, de syndrome de Wolff Parkinson White, d'HTA non contrôlée et de syndrome de Raynaud. La dose maximale recommandée d'Imiject est de 2 injections par 24 heures. Cependant certains patients ont plus de 2 crises par 24 heures (jusqu'à 8 à 10) ce qui pose le problème d'augmenter la dose journalière de sumatriptan, d'associer un autre traitement de crise, ou de trouver un traitement de fond efficace. Le second traitement de crise d'efficacité démontrée est l'oxygénothérapie au masque (6 à 9 litres/mn pendant 20 min). Ce traitement est à proposer systématiquement en cas d'échec ou de contre-indication au sumatriptan, par ailleurs, il est très utile en cas de crises quotidiennes fréquentes mais il n'est pas autant efficace que les traitements médicamenteux et nécessite un équipement lourd et encombrant disponible au moment de la crise, ce qui n'est pas nécessairement le cas.

Le vérapamil, le lithium, le méthysergide, la prednisone, le bloc du grand nerf occipital et le topiramate peuvent être utilisés comme traitements prophylactiques. Dans les cas réfractaires, la stimulation profonde de l'hypothalamus et les stimulateurs du grand nerf occipital ont fait l'objet d'essais expérimentaux. L'évolution de la maladie est imprévisible. Certains patients n'auront qu'une seule période de crises, d'autres verront leur maladie évoluer d'une forme épisodique à chronique.

Il est donc clair que les traitements disponibles à l'heure actuelle pour soigner l'AVF et les maladies apparentées telles que l'hémicrânie paroxystique chronique et le SUNCT ne sont pas satisfaisants.

RESUME DE L'INVENTION

Un premier aspect de l'invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.

Un second aspect de l'invention concerne l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol, éventuellement combiné(s) avec un anti- inflammatoire non stéroïdien (AINS), pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des crises de migraines.

Un troisième aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.

Un quatrième aspect de l'invention concerne un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant un AINS dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'inventeur a découvert que l'administration de phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, seul(s) ou en association avec un anti- inflammatoire non stéroïdien (AINS) tel que le diclofénac, permettait le traitement symptomatique et le traitement de fond des crises de migraine, et plus particulièrement d'une AVF. En conséquence, la présente invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.

Selon un mode particulier de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol formant l'association de l'invention sont contenus dans la même composition, ou dans des compositions différentes. Dans ce dernier cas, il peut être envisagé d'administrer chacune des compositions de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

Selon un mode particulièrement préféré de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol sont contenus dans une seule et même composition pharmaceutique, comprenant éventuellement un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De telles compositions sont connues de l'homme du métier, disponible commercialement et font l'objet d'autorisations de mise sur le marché pour le traitement d'autres pathologies. Ainsi, on peut citer en France la spécialité médicamenteuse Spasfon®. Spasfon® est commercialisé sous différentes formes, notamment comprimé (phloroglucinol hydraté 80 mg / triméthylphloroglucinol 80 mg), solution injectable (par ampoule de 4 mL: phloroglucinol hydraté 40 mg / triméthylphloroglucinol 0,04 mg) et suppositoire (phloroglucinol hydraté 150 mg / triméthylphloroglucinol 150 mg). L'homme du métier veillera à sélectionner la forme galénique la plus adaptée au cas à traiter.

Selon un autre mode particulier de réalisation, l'association selon l'invention est prévue pour une administration combinée avec un AINS, en particulier du diclofénac ou de l'indométacine. Bien entendu, l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol selon l'invention, ainsi que l'AINS lorsqu'il est administré en combinaison avec ladite association, peut être éventuellement administrée de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps des crises de migraines. En d'autres termes, l'homme du métier veillera à adapter le régime thérapeutique au patient à traiter. Le phloroglucinol et triméthylphloroglucinol peuvent être administrés simultanément, à partir d'une même composition (telle que Spasfon®, notamment par voie intraveineuse). Alternativement, une composition contenant l'un de ces deux actifs est administrée puis, après un temps donné qui peut être de quelques minutes (par exemple entre 1 et 20 minutes, notamment 1 et 10 minutes, ou encore entre 1 et 5 minutes après l'administration du premier actif), voire jours (par exemple 1 à 15 jours après l'administration du premier actif).

De même, l'administration de l'AINS pourra être réalisée simultanément à celle de l'association selon l'invention, ou de manière séparée ou étalée dans le temps. On pourra notamment administrer une ou plusieurs fois l'AINS, par exemple par injection quotidienne de 25 à 75 mg de diclofénac pendant 1 à 15 jours, voire 1 à 10 jours, avant d'administrer l'association selon l'invention (notamment par voie intraveineuse).

L'association selon l'invention, et éventuellement l'AINS qui lui est combiné, ainsi que les compositions selon l'invention, peuvent être administrées de différentes manières et se présenter sous différentes formes galéniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale, notamment par voie systémique (par exemple par voie intraveineuse ou intra-artérielle). Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et / ou adjuvants appropriés, calculés pour obtenir un effet thérapeutique donné. En particulier, ladite association et/ou ledit AINS peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, poudres, granulés, lyophilisais, solutés buvables ou injectables, sirops, suspensions ou encore suppositoires. Selon un mode préféré de réalisation, l'association selon l'invention est administrée sous forme injectable par voie intraveineuse.

Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19è édition, 1995, Mack Publishing Company et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de l'art.

Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade en conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0,001 et 100 mg/Kg/jour pour chacun des actifs utilisés. Dans un mode particulier de réalisation, l'association de phloroglucinol/triméthylphloroglucinol est administrée une à trois fois par jour, par voie intraveineuse, chacun des actifs étant respectivement en une quantité de 20-60 mg / 0.02-0.06 mg par dose unitaire. Dans un mode particulier de réalisation, la dose unitaire injectée est 40 mg de phloroglucinol hydraté 40 mg et 0,04 mg de triméthylphloroglucino 1.

L'administration de l'association selon l'invention peut être répétée dans le temps, soit au déclenchement de chaque crise, et ceci de préférence par voie intraveineuse pour obtenir une action rapide (typiquement en moins de 5 minutes, voire en 3 minutes), soit comme traitement de fond, c'est-à-dire en dehors de tout épisode de crise, pour soigner la maladie. En effet, l'inventeur a pu démontrer que l'utilisation de l'association selon l'invention permettait de traiter les symptômes d'une crise de migraine telle que l'A VF, mais il a également été observé que cette association constituait un traitement efficace de la maladie, avec espacement des crises voire rémission complète de la maladie. L'invention concerne par ailleurs, le phloroglucinol ou le triméthylphloroglucmol, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique de phloroglucinol et/ou de triméthylphloroglucmol. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS.

Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. L'association et les compositions de la présente invention peuvent ainsi être utilisées chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. L'expression "quantité efficace sur le plan thérapeutique" désigne une quantité d'un composé suffisante pour produire le résultat biologique souhaité. Une quantité efficace sur le plan thérapeutique est donc une quantité efficace pour prévenir, améliorer, traiter ou retarder l'apparition de la maladie ou condition. L'homme du métier pourra adapter cette quantité au sujet et à la pathologie à traiter, ainsi qu'à l'état d'avancement de la maladie. Les quantités mentionnées ci-dessus représentent des quantités illustratives, non limitatives, susceptibles d'être administrées à un sujet souffrant d'une des maladies mentionnées dans la présente description.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucmol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une composition comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucmol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS (présent dans la même composition, ou administré de manière séparée). Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition comprenant, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol et un AINS, notamment du diclofénac. L'invention concerne par ailleurs l'utilisation du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, éventuellement en combinaison avec un AINS tel que le diclofénac, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des crises de migraine, et en particulier pour le traitement d'une AVF. Ainsi, l'association et la composition selon l'invention peut notamment être utilisée dans traitement d'une forme chronique ou épisodique d'algie vasculaire de la face, d'un syndrome SUNCT ou d'une hémicranie chronique paroxystique (ou HP). Comme mentionné ci-dessus, ce traitement peut être accompagné de l'administration d'un anti- inflammatoire non stéroïdien, notamment le diclofénac, de manière simultanée, séparée ou combinée dans le temps.

Un autre objet concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition selon l'invention, éventuellement en combinaison avec un AINS, dans le traitement des crises douloureuses d'algies vasculaires de la face, du SUNCT, de l'HP et de migraine entraînant un arrêt du cycle de crises douloureuses, ou en limitant les apparitions, et/ou entraînant l'arrêt prolongé de la maladie.

L'invention concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition décrite ci- dessus, éventuellement en association avec un AINS, pour le traitement d'un syndrome douloureux vasomoteur aigu. On peut citer à ce titre le traitement d'une AVF, d'une migraine avec ou sans aura et d'un syndrome SUNCT.

Selon un mode particulier de réalisation, la composition ou l'association selon l'invention est combinée à un autre actif ou traitement utilisé à l'heure actuelle pour le traitement des crises de migraines. Ainsi à titre illustratif, on pourra combiner la composition ou l'association selon l'invention à une oxygénothérapie ou à un traitement combiné avec du sumatriptan, vérapamil, lithium, méthysergide, prednisone, lidocaïne, un corticoïde tel que le Solupred®, un corticoïde retard tel que l'Altim, le mesilate de dihydroergotamine, le bloc du grand nerf occipital ou le topiramate. L'invention concerne par ailleurs un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant du diclofénac dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De préférence, les compositions du kit sont des compositions injectables.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLES

Le patient est une personne de 52 ans atteinte depuis plus de quinze ans d'une forme typique d'algie vasculaire gauche. Les crises, pluriquotidiennes, sont atrocement douloureuses. Elles touchent uniquement le côté gauche dans les territoires du nerf trijumeau, selon les cas 1+2, 1+2+3, a seul. Les périodes de crises duraient de 2 à 3 mois, avec des périodes libres pouvant atteindre 4 mois.

Un traitement de fond a été institué (vérapamil 120 mg 6 à 8 fois par jour) accompagné d'un traitement des crises par oxygénothérapie à 6/8 litres minutes en début de crise pendant 15 minutes et/ou Imiject® injectable, efficace au début de crise, la coupant, mais avec des effets indésirables pénibles et surtout, à cause du risque vasculaire, limité à deux injections par jour.

Après cette phase, où la maladie était maîtrisée, survint une phase d'échappement avec escalade thérapeutique. De nombreux traitements médicamenteux ont été administrés, sans résultats probants, mais s'étant plutôt traduit par une aggravation de la maladie. Les rémissions se raccourcirent jusqu'à disparaître, et depuis 7 ans, la phase chronique de la maladie remplaça l'épisodique, avec des crises douloureuses pluriquotidiennes, un retentissement considérable sur la vie professionnelle et familiale. Le patient était somnolent, car sous antalgiques puissants de type morphiniques.

Après s'être cassé la tête de l'humérus du bras droit il a été admis à l'hôpital, puis traité avec des antalgiques assez forts, notamment une injection quotidienne de Voltarène® IM 75 mg et ce pendant 10 jours. Le patient fît par la suite une crise de colique néphrétique qui fut soignée par trois injections de Spasfon® (qui comprend l'association de phloroglucinol et de triméthylphloroglucinol 40 mg/0,04 mg) par voie intraveineuse. Alors que la douleur lombaire était encore présente, une nouvelle injection de Spasfon a été réalisée et au même moment survint une crise très douloureuse d'algie. Non seulement la douleur lombaire s'est évanouie pour ne plus revenir suite à l'injection, mais la crise d'algie fut balayée en trois minutes. Quand le lendemain, une nouvelle crise se présenta, une autre injection de Spasfon® fut réalisée, qui se révéla aussi efficace, avec une efficacité en moins de 5 minutes. De manière surprenante, le patient constata trois jours sans crise. Une autre crise survint, qui fut traité de la même manière, résultant encore une fois en un traitement efficace.

Il est à noter que le patient n'était plus sous AINS (Voltarène® en l'occurrence, soit du diclofénac). Ensuite se passa une semaine environ et advint la dernière crise, soignée de la même manière avec le même résultat. Ainsi, à plusieurs reprises, en monothérapie, sur des crises de même nature, en début de crise, l'injection IV de Spasfon® a été efficace et a fait disparaître rapidement la crise, plus rapidement que l'Imiject®, les effets secondaires en moins.

Trois mois après la dernière injection, le patient n'a souffert d'aucune nouvelle crise et a arrêté tous les médicaments pour soigner des algies vasculaires.