Die Erfindung betrifft neue substituierte Diazaverbindungen, insbeson¬ dere Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin und R„ unabhängig voneinander carbocyclisches Aryl und/oder Heteroaryl bedeuten, A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest dar¬ stellt und R Formyl oder acetalisiertes Formyl bedeutet, ihre Isomeren und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, Verfah¬ ren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die solche Verbin- - düngen enthalten, und ihre Verwendung, z.B. als Arzneimittelwirkstoffe oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.

Carbocyclisches Aryl ist beispielsweise monocyclisches carbocycli¬ sches Aryl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl.

Heteroaryl ist beispielsweise monocyclisches, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei mindestens ein Ringglied ein Hetero- atom, wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, darstellt, wobei ein Stickstoffatom auch gegebenenfalls in oxidierter Form vor¬ liegen kann. Solche 5-gliedrigen Reste sind z.B. Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolyl, Furyl, wie.2-Furyl, Thienyl, wie 2- oder 3-Thienyl.

Als 6-gliedriges Heteroaryl kommt z.B. Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, wie l-0xido-3-pyridyl oder l-Oxido-4-pyridyl, und Pyrimidyl, wie 2-Pyrimidyl, in Frage.

/^ ^s ^^T\ O PI

Als Substituenten von carbocyclischem Aryl, wie Phenyl, bzw. Hetero¬ aryl, wie Pyridyl oder 1-Oxido-pyridyl, kommen beispielsweise Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Acyloxy in Betracht. Acyloxy ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure abgelei¬ tet und bedeutet z.B. Niederalkanoyloxy.

Ein Kohlenwassers offrest A ist beispielsweise ein zweiwertiger ali- phatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

Als zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen beispiels¬ weise Niederalkylen, Niederalkyliden, Niederalkenylen oder Nieder- alkenyliden in Frage. Zweiwertige cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise monocyclische 3- bis 8-gliedrige Cycloalkylene oder Cycloalkylidene. Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoff¬ reste sind beispielsweise solche, die als cycloaliphatischen Rest einen monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen cycloaliphatischen Rest und als aliphatischen Rest Niederalkyliden aufweisen, wie Cycloalkyl-nie- deralkyliden.

Unter acetalisiertem Formyl ist beispielsweise mit einem aliphatischen Alkohol, wie Niederalkenol, Niederalkendiol oder insbesondere Nieder- alkanol sowie Niederalkandiol, acetalisiertes Formyl zu verstehen, beispielsweise Dimethoxy-, Methoxy-ethoxy-, Diethoxyformyl oder Methylendioxy-, Ethylendioxy-methyl.

In der vorliegenden Beschreibungsind unter "niederen" organischen Res¬ ten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome (C-Atome) enthalten.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung in erster Linie die folgenden Bedeu ^¬ tungen:

OMPI

Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, ferner Iod.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso- butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner ein Pentyl-, Hexyl oder Heptyl- rest.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n- Butyloxy, Isobutyloxy, sec.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl oder tert.-Butylthio.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Phenylmethoxy, Phenylethoxy oder Phenyl- propyloxy.

Phenylniederalkylthio ist z.B. Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropyl- thio.

Hydroxyniederalkoxy ist z.B. Hydroxyethoxy, Hydroxypropyloxy oder 1,2- Dihydroxypropyloxy.

Niederalkoxyniederalkoxy ist z.B. Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, Methoxy- propyloxy oder Methoxybutyloxy.

Phenylniederalkoxyniederalkoxy ist z.B. 2-Benzyloxyethoxy oder 2-(2- Phenylethoxy)-ethoxy.

Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Iso- _j Sec- oder tert.-Butyryloxy.

Niederalkylen ist z.B. geradkettig, wie Methylen, Ethylen, 1,3-Propy- len oder 1,4-Butylen, oder verzweigt, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder l,3-(2-Methyl)-propylen oder 1,2-Butylen.

Niederalkyliden weist ein tertiäres oder insbesondere ein quartäres C- Atom auf und ist z.B. Ethyliden oder 1,1- oder 2,2-Propyliden, ferner 1,1- oder 2,2-Butyliden oder 1,1-, 2,2- oder 3,3-Pentyliden.

Niederalkenylen ist z.B. Ethenylen, 1,2- oder 1,3-Propenylen oder 1,2-, 1,3- oder l,4-Buten-2-ylen.

Niederalkenyliden ist z.B. Ethenyliden, 1,1-Propen-l-yliden, 1,1- Propen-2-yliden, ferner ein Butenyliden, wie l,l-Buten-3-yliden.

Cycloalkylεn ist z.B. Cyclopropylen, 1,2- oder 1,3-Cyclobutylen, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclopentylen, ferner ein Cyclohexylen.

Cycloalkyliden ist z.B. Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyl- iden oder Cyclohexyliden.

Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. einCyclopropyl-, Cyclobutyl-, Qyclo- pentyl- oder Cyclohexyl-mεthylen , -ethyliden oder -propyliden, ferner ein Cyclohexyl-butyliden.

Carboxyniederalkoxy ist z.B. Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 2-, 3- Carboxypropyloxy, l-Carboxy-2-propyloxy, 2-, 3- oder 4-Carboxy-n-butyl- oxy, l-Carboxy-2-methyl-propyl-3-oxy oder l-Carboxy-2-methyl-propyl-2- oxy.

Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy enthält jeweils im Nieder- alkoxyteil unabhängig voneinander die vorstehend unter. Niederalkoxyauf geführten Bedeutungen.

Salze von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind vorzugs¬ weise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäure, mit Sulfaminsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, gegebenen¬ falls ungesättigte Dicarbonsäuren, mit durch Hydroxy und/oder Oxo sub¬ stituierten Carbonsäuren oder mit Sulfonsäuren, beispielsweise Sulfate oder Hydrohalogenide, wie Hydrobromide oder Hydrochloride, Oxalate, Malonate, Fumarate oder Maleinate, Tartrate, Pyruvate oder Citrate, Sulfonate, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonate. _.

OMPI

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Ins¬ besondere besitzen sie, z.B. bei lokaler Anwendung, eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung.

Diese Eigenschaft lässt sich beispielsweise nach der von G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology T , ⁶²⁵ (1965) entwickelten Methode durch Hemmung des mit Crotonöl induzierten Rattenohroedems bei der Normal¬ ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/ml nachweisen. So wurde beispielsweise für die Verbindung 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imid- azol-2-yl]-acetaldehyd-dimethylacetal im vorstehend beschriebenen Test ein EU- -Wert von 18 mg/ml ermittelt.

Die erfindungsgemäss anwendbaren Verbindungen der Formel I sind daher als Arzneimittel, insbesondere externe (topische) Hautphlogistatika für die Behandlung entzündlicher Dermatosen jeglicher Genese, wie bei leichten Hautirritationen, Kontaktdermatitis, Exanthemen, Ver¬ brennungen, sowie als Schleimhautphlogostatika für die Behandlung von Mukosaentzündungen, z.B. der Augen, Nase, Lippen, Mund, Genital-, Analregion, geeignet. Ferner können die Verbindungen als Sonnenschutz¬ mittel verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der er- findungsgemässen Verbindungen und deren Salze zur Behandlung von Entzündungen, z.B. von entzündlichen Erkrankungen unterschiedlichster Genese, sowie zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin einerseits R, und R_ unabhängig voneinander Phenyl und/oder durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyl substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste und R Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, welches jeweils unsubstituiert oder durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substi¬ tuiert sein können, und der andere Phenyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, welches jeweils unsubstituiert oder durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy

OM

und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sein können, und jeweils A Niederalkylen, Niederalkyliden, Niederalkenylen, Niederalkenyliden, Cycloalkylen, Cycloalkyliden oder Cycloalkyl-niederalkyliden darstellen und R„ Formyl oder mit einem aliphatischen Alkohol acetalisiertes Formyl bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin undR unabhängigvoneinander Phenyl und/oder durch Halogen, Hydro¬ xy,- Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituier¬ tes Phenyl bedeuten, A Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie 2,2-Propyli- den, Niederalkenylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie l,3-Propen-2- ylen, Niederalkenyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie 1,1-Buten- 3-yliden, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkylen, wie Cyclopropylen, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyliden, wie Cyclopentyliden, oder Cycloalkyl- niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylidenteil und mit einem 3- bis 8-gliedrigem Cycloalkylteil, wie 2-Cyclohexyl-l,l-ethyliden, bedeutet und R_ Formyl oder mit einem Niederalkanol, Niederalkenol, Niederalkandiol oder Niederalkendiol acetalisiertes Formyl bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwend¬ bare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R. und R Pyridyl oder 1-Oxido-pyridyl, die unsubsti¬ tuiert und/oder jeweils durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Nieder¬ alkoxyund oder Niederalkanoyloxy substituiert sein können, und der an¬ dere Phenyl, Pyridyl oder 1-Oxidopyridy1, die unsubstituiert und/oder jeweils durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sein können, bedeutet, A Nieder¬ alkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, Niederalkenylen mit bis und mit 7 C-Atomen, wie l,3-Propen-2-ylen, Niederalkenyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie l,l-Buten-3-yliden, 3- bis 8-gliedri-

ges Cycloalkylen, wie Cyclopropylen, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyliden, wie Cyclopentyliden, oder Cycloalkyl-niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylidenteil und mit einem 3- bis 8-gliedrigem Cyclo¬ alkylteil, wie 2-Cyclohexyl-l,l-ethyliden, bedeutet und R_ mit einem Niederalkanol, Niederalkenol, Niederalkandiol oder Niederalkendiol acetalisiertes Formyl bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, ins¬ besondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin und R_ unabhängig voneinander Phenyl und/oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeuten, A Nieder¬ alkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyliden mit ^• bis und mit 7 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, Niederalkenyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie l,l-Buten-3-yliden, oder 3- bis 8-gliedriges Cycloniederalkyliden, wie 1,1-Cyclopentyliden, darstellen und R„ Formyl oder Dinieder ^' alkoxy-methyl jeweils mit bis undmit 4 C-Atomen im Nieder- alkoxyteil, wie Dimethoxy-methyl, oder Niederalkendioxy-methyl mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylenteil, wie l,3-Dioxolan-2-yl, bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R und R Phenyl oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C- Atomen, wie Methyl, und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeutet und der andere Pyridyl, wie 3-Pyridyl, oder 1-Oxido-pyridyl, wie l-0xido-3-pyridyl, bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C- Atomen, wie Methoxy, substituiert sein können, A Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyliden mit bis und mit 7 C- Atomen, wie 2,2-Propyliden, Niederalkenyliden mit bis und mit 7 C-Ato-

men, wie l,l-Buten-3-yliden, oder 3- bis 8-gliedriges Cycloniederalkyliden, wie 1,1-Cyclopentyliden, dartellen und R_ Formyl oder Diniederalkoxy- methyl jeweils mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylteil, wie Di- methoxymethyl, oder Niederalkyendioxy-methyl mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylenteil, wie l,3-Dioxolan-2-yl, bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betriff insbesondere Verbindungen der Formel I, worin und R_ unabhängig voneinander Phenyl und/oder durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeu¬ ten, A Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, oder insbesondere Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2,2-Pro- pyliden, darstellt und R, Formyl oderDiniederalkoxy-methyl jeweils mitbis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxyteil, wie Diethoxy-methyl, oder Niederalkylendioxy-methyl mit bis und mit 4 C-Atomen im Nieder¬ alkylenteil, wie l,3-Dioxolan-2-yl, bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betriff in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R.. und Phenyl oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeutet und der andere Pyridyl, wie 3— oder 4-Pyridyl, oder 1-Oxidopyridyl, wie l-0xido-3- pyridyl oder l-0xido-4-pyridyl, darstellt, A Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, bedeutet, und R_ Formyl oder Dinieder¬ alkoxy-methyl jeweils mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxyteil, wie Diethoxy-methyl, oder Niederalkylendioxy-methyl mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkylenteil, wie l,3-Dioxolan-2-yl, bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwend¬ bare Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, wo¬ rin einer der Reste R und R Phenyl oder durch Halogen mit Atomnum-

mer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet und der an¬ dere Pyridyl, wie 3- oder 4-Pyridyl, oder 1-Oxidopyridyl, wie 1-Oxido- 3-pyridyl oder l-Oxido-4-pyridyl, darstellt, A ein ein quartäres C- Atom aufweisendes Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2,2- Propyliden, wobei das quartäre C-Atom direkt an den Imidazolring geburden ist, bedeutet, und R„ Formyl oder Diniederalkoxy-methyl mit bis und mit 4 C-Atomen jeweils im Niederalkylteil, wie Diethoxy-methyl, dar¬ stellt, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R.. und R„ Phenyl und der andere Pyridyl, wie 3- Pyridyl, oder 1-Oxidopyridyl, wie l-0xido-3-pyridyl, bedeutet, A 2,2- Propyliden darstellt und R„ Formyl oder Diniederalkoxy-methyl jeweils mit bis und mit 4 C-Δtomen im Niederalkyl- wie Diethoxy-methyl, bedeutet, ihre Isomeren sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie die in den Beispielen aufgeführten topisch applizierbaren pharmazeutischen Präparate.

Die Erfindung betrifft ebenso Verfahren zur Herstellung von Verbin¬ dungen der Formel I und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grup¬ pen, sowie die in den Beispielen aufgeführten Herstellungsverfahren.

Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.

Eine Verfahrensweise besteht beispielsweise darin, dass man aus einer Verbindung der Formel ___

OMPI

R ₂ -.0

* worin einer der Reste Y- und Y,. Hydroxy oder .Amino und der andere

1 o sowie Y„ Wasserstoff darstellt und Y, gemeinsam mit Y, und Y^ eine

Gruppe der Formel =N- bedeutet oder worin Y.. gemeinsam mit Y- eine

1 b

Bindung darstellt, Y„ Wasserstoff ist, Y_ Hydroxy oder Amino bedeutet und Y, gemeinsam mit Y_ eine Gruppe der Formel -NH- darstellt oder worin Y gemeinsam mit Yg eine Bindung darstellt, Y_ gemeinsam mit Y eine zusätzliche Bindung und einer der Reste Y, und Y. Amino und der andere Amino, Hydroxy oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen oder Sulfonyloxy, darstellt oder worin Y. Hydroxy ist, Y sowie Y Wasserstoff bedeutet, Y Hydroxy oder Amino darstellt

-- -r 4 und Y ₅ gemeinsam mit Y _g eine Gruppe der Formel =NH oder, sofern Y, Amino ist, Oxo oder Imino bedeutet, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, unter Einführung einer gegebenenfalls zusätzlichen Bin¬ dung H-Z abspaltet, und gewünschtenfalls die Verfahrensgemäss erhält¬ liche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I, eine verfah- rensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfah- rensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erfindungsgemäss erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Dabei bedeutet Z Hydroxy oder Amino Y, bzw. Y _r , Y„ oder Y. bzw. Y _c

1 o 3 4 _> oder Halogen bzw. Sulfonyloxy Y, bzw. Y .

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer anorganischen Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls

substituierte Benzolsulfonsäure, verestertes Hydroxy und bedeutet in erster Linie Halogen, z.B. Chlor oder Brom, sowie Sulfonyloxy, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy.

Tautomere von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise solche, in denen eine partielle Enol- bzw. Enamin-Gruppierung der Formel

worin Y^ _^ gemeinsam mit Y, eine zusätzliche Bindung darstellt und Y _ς Hydroxy bzw. Amino bedeutet, in Form der entsprechenden tautomeren Keto- bzw. Ketiminform, worin Y. Wasserstoff ist und Y. gemeinsam mit Yg Oxo bzw. Imino bedeutet, vorliegt und/oder solche, in denen eine partielle Enol- bzw. Enamingruppierung der Formel

worin r. gemeinsam mit Y eine Bindung darstellt und Y Hydroxy bzw. - Amino bedeutet, in Form der entsprechenden tautomeren Form vorliegt, worin Y^ Wasserstoff ist und Y gemeinsam mit Y, Oxo bzw. Imino dar¬ stellt, vorliegt, wobei die genannten Tautomeren miteinander im Gleich¬ gewicht stehen.

Die Abspaltung von H - Z aus einer Verbindung der Formel II, einem Tautomeren und/oder Salz davon erfolgt in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise, erfor ^¬ derlichenfalls unter Erwärmen, wie in einem Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 250°C, unter Druck und/oder in Gegenwart eines kata- lycischen Mittels, vorzugsweise einer Säure. Als Säuren eignen sich

beispielsweise anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefel¬ säure, Polyphosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasser¬ stoffsäure, oder organische Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsv-isse einem gegebenenfalls halogenierten Koh¬ lenwasserstoff, wie Chloroform, Chlorbenzol, Hexan oder Toluol, einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, einem Carbσnsäureamid, wie Niederalkancarbonsäureamid, z.B. Dimethylfor amid oder Formamid, oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff.

Die AusgangsStoffe der Formel II, ihre Tautomeren und/oder Salze werden nach an sich bekannten Verfahren zum überwiegenden Teil in situ gebildet und unter den Reaktionsbedingungen ohne Isolierung weiter zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. Dabei kann die Abspaltung von H - Z unter direkter Cyclisierung oder im Anschluss an eine vorgela¬ gerte Cyclisierung erfolgen.

So kann man in einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahren beispielsweise ein acyliertes α-Aminoketon der Formel

0 0

II II ? C-A-R.

I (lila) vj - - N 1

H H

oder ein Salz davon mit Ammoniak umsetzen. Dabei arbeitet man beispiels¬ weise unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 250°C, und unter inerten Bedingungen.

Die AusgangsStoffe der Formel (lila) sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise geht man von einer Verbindung der Formel 3 ^s EÄζ

oder einem Salz davon aus und setzt diese mit einem Säurederivat der Formel R--A-C0OH (IIIc) , beispielsweise einem entsprechenden Anhydrid, wie einer Halogencarbonylverbindung, um.

In einer weiteren, besonders bevorzugten Variante des eingangs be¬ schriebenen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel

H I

^R l ^{1 " c} ι ^{" z} ι ^l (llld)

R ₂ - C = 0 worin Z gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

R ₃ - A - Z ₂ (Ille), worin Z,. ein A idinorest oder Ammoniumcarboxylat bedeutet, oder ein Salz davon gegebenenfalls mit Ammoniak um.

Die Umsetzung mit einem Amidin der Formel (Ille) erfolgt üblicherweise unter Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 250°C.

Die Reaktion des Ammoniumcarboxylats der Formel (Ille) mit einer Ver¬ bindung der Formel (llld) wird mit einem mindestens 3-molaren, oder, falls die Verbindung der Formel (llld) in Salzform vorliegt, mindestens 4-molaren Ueberschuss des Ammoniumsalzes der Verbindung der Formel (Ille), gegebenenfalls unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbe¬ reich von etwa 50° bis etwa 250°C, vorzugsweise bei 90° bis 120°C, durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (Ille) gleichzeitig als

Lösungsmittel dienen kann. Diese Variante kann beispielsweise auch dahingehend abgewandelt werden, dass man das Ammoniumsalz der Formel Ille, in bezug auf den reaktionsf higen Ester Z , in etwa äquimolarer Menge einsetzt und zusätzlich Ammoniak, gegebenenfalls in Form eines Salzes einer gegenüber R--C00H schwächeren Säure, in überschüssiger Menge, vorzugsweise in 3- bis 5-fachem Ueberschuss, zugibt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z.. ist beispielsweise eine vorzugsweise durch starke anorganische oder organische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor¬ oder Bromwasserstoffsäure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie entsprechende Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, z.B. Methan- oder eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe und stellt z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, Nieder- alkylsulfonyloxy, z.B. Methyl- oder Ethylsulfonyloxy, oder Arylsulfo- nyloxy, z.B. p-Toluol- oder Benzolsulfonyloxy, dar.

Das Ammoniumsalz der Formel (Ille) kann auch unter den Reaktionsbe¬ dingungen in situ gebildet werden, beispielsweise indem man im Reak¬ tionsgemisch die freie Säure der Formel (Ille) vorlegt und mit flüssi¬ gem oder gasförmigem Ammoniak versetzt. Bei dieser Ausführungsform kann das Ammoniak auch in Form eines Salzes mit einer gegenüber R -A-C00H schwächeren Säure, wie Kohlensäure, zugegeben werden. Als geeignete Lösungsmittel kommen z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Toluol, Chloroform, oder Chlorbenzol, Alkanole, wie Propanol, Isopropanol, Butanole, Pentanole oder Octanole, Ether, wie Dimethoxyethan, Ethylenglykolmonoeth lether, Dioxan oder Tetra- hydrofuran, Niederalkancarbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure oder vorzugsweise Säuren der Formel (IIIc), Amide, wieNiederalkancarbon- säureamide, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, sowie Lactame, z.B. N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Wasser in Frage.

Eine bevorzugte Ausführung dieser Variante zur erfindungsgemässen Dar¬ stellung von Verbindungen der Formel I über Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel llld, worin Z beispielsweise Halogen, wie Brom, bedeutet, mit einem Ammoniumsalz der Formel (Elle)bei einer Reaktionstemperatur von etwa 100°C um¬ setzt. Die Verbindung der Formel (Ille) wird im Ueberschuss zugege¬ ben, beispielsweise in einem Verhältnis gegenüber dem Ester der For¬ mel (llld) von etwa 4:1 bis etwa 6:1, und lässt sich in situ bilden, indem man z.B. die entsprechende Säure unter den Reaktionsbedingungen mit flüssigem Ammoniak umsetzt ^' .

Die Ausgangsstoffe der Formel (llld) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

So lassen sie sich beispielsweise durch Esterkondensation von ver- esterten Säuren der Formeln R -CH--C00H bzw. R,-CH ₂ -C00H mit veres- terten Säuren der Formeln R -C00H bzw. R -C00H, vorzugsweise in Gegen¬ wart einer Base erhalten. Das resultierende α-Methylenketon der Formel

R - CH

¹ | ² (Ulf) ₂ - C=0

wird beispielsweise bromiert und somit in eine Verbindung der Formel (llld) bzw. ein Salz, z.B. Hydrohalogenid, davon überführt, worin Z Brom bedeutet.

Ausserdem kann man in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein Oxazol der Formel

mit Ammoniak über Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der For¬ mel I umsetzen.

Diese Reaktion wird gegebenenfalls unter Druck, beispielsweise bei 185 atü, und/oder Erwärmen, z.B. auf etwa 100° bis etwa 250°C, durch¬ geführt.

Die Verbindungen der Formel (Illg) ihrerseits lassen sich nach an sich bekanntem Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Ver¬ bindungen der Formel

worin Z. gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, mit einer Carboπsäure der Formel R,-A-C00H (IIIc) , einem funktionellen Derivat oder Salz davon, wie einem entsprechenden Anhydrid, z.B. einem Halogencarbonylderivat, gegebenenfalls über eine Verbindung der Formel

R ₂ -C(=0)-CH(R ₁ )-0-C(=0)-A-R ₃ (Uli), und mit Ammoniak.

Dabei wird jeweils eine Verbindung der Formel II gebildet, die er- findungsgemäss, insbesondere in situ, zu einer Verbindung der Formel I weiterreagiert.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfah¬ rens kann man beispielsweise das Diketon der Formel

mit einem Aldehyd der Formel R -A-C(=0)-H (Uli) oder einem Salz davon, und mit einem Ueberschuss an Ammoniak unter Erwärmen umsetzen. Dabei wird beispielsweise intermediär eine Verbindung der Formel (II), z.B. eine solche, worin Y Hydroxy, Y sowie Y, Wasserstoff bedeuten und Y- gemeinsam mit Y, und Y,. eine Gruppe der Formel =N- darstellt, z.B.

(Ulm) oder eine tautomere Form davon gebildet, die unter den Reaktionsbedingungen erfindungsgemäss weiterreagiert.

Dabei wird jeweils eine Verbindung der Formel II gebildet, die er¬ findungsgemäss, insbesondere in situ, zu einer Verbindung der Formel I weiterreagiert.

Einige der vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten lassen sich durch Anwendung milder Bedingungen so durchführen, dass die Ver¬ bindungen der Formel II bzw. ihre Tautomeren und/oder Salze iso¬ liert werden können.

Verbindungen der Formel I oder Salze davon kann man weiterhin herstellen, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel

0

oder ein Salz davon zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Die Reduktion erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. So behandelt man Verbindungen der Formel (IV) oder deren Salze mit Was¬ serstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Dithionit, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem Phosphorhalogenid, z.B. Phosphortrichlorid. Als Hydrierungskatalysatoren lassen sich bei¬ spielsweise Elemente der VIII. Nebengruppe sowie Derivate davon, wie Platin, Palladium oder Palladiumchlorid, die gegebenenfalls auf einem üblichen Trägermaterial, wie Aktivkohle oder Erdalkalimetallverbindun¬ gen, z.B. Bariumcarbonat, aufgezogen sind, oder Raney-Nickel^ verwenden.

Die Reduktion lässt sich erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 150°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlor¬ benzol, oder einem Ether, wie Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoffdurchführen-.-

Das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wird in erster Linie mmiitt ssoollcchheenn VVeerrbbiinndduunnggeenn ddeerr FFooirmel (IV) durchgeführt, worin R, acetalisiertes Formyl darstellt.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV oder deren Salze sind in an sich bekannter Weise erhältlich, beispielsweise in dem eine Verbindung der Formel

R.. - C = N - OH Va) ,

R _£ ¹ I (I - C = 0

^eα -n Tautomeres oder ein Salz davon in situ mit einem Ueberschuss an Ammoniak und einem Aldehyd der Formel R_-A-C(=0)-H (Uli) bei erhöhter Temperatur umsetzt.

_O PI ^" ~

Verbindungen der Formel I lassen sich ferner herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel

worin R' einen im R überführbaren Rest bedeutet, den Rest R' in einen Rest R überführt und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältli¬ che freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Derartige Gruppen R' sind beispielsweise reduktiv in den Rest R„ über¬ führbare Gruppen, wie gegebenenfalls funktioneil abgewandeltes Carboxy. Insbesondere werden Carboxy, Halogencarbonyl, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl R' durch Reduktion in Formyl R überführt.

Die Reduktion der genannten Reste R' erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter ^* Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen. So wird beispielsweise Halogencarbonyl durch Wasserstoff an Edelmetall¬ katalysatoren, wie Palladium, welche gegebenenfalls an Trägermaterialien, wie Bariumsulfat, gebunden sind, zu Formyl reduziert, während Reduktion von Carboxy zu Formyl beispielsweise mit Hilfe von Ameisensäure. oder gegebenenfalls komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithyium-tri-tert.-butoxy- oder Lithium-triethoxy-aluminat, reduziert wird. Ebenso kann Niederalkoxycarbonyl bzw. Carbamoyl mit Hilfe von geeigneten gegebenenfalls komplexen Hydriden reduktiv zu Formyl redu¬ ziert werden.

Weitere in R„ überführbare Gruppen sind beispielsweise oxidativ in diesen überführbare Reste, wie gegebenenfalls verestertes oder ver- ethertes Hydroxymethyl.

OMPI s λ

Verestertes Hydroxymethyl ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Halogenwasserstoff-, wie ^' Chlorwasserstoffsäure, oder einer Carbon- . säure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, öder gegebenen¬ falls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxymethyl. Verether- tes Hydroxymethyl ist beispielsweise mit einem Niederalkanol verethert.

Die Oxidation derartiger Gruppen R' erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung in einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einer Niederalkyl- carbonsäure z.B. Essigsäure, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z.B. Pyridin, oder Wasser oder einem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. von etwa 0° bis etwa 150°C. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise oxidierende Uebergangsmetallverbindungen, ins¬ besondere solche mit Elementen der I., VI., VII., oder VIII. Neben¬ gruppe, in Frage. Als Beispiele seien genannt: Silberverbindungen, wie Silbemitrat, -oxid oder picolinat, Chromverbindungne, wie Chrom- trioxid oder Kaliumdichromat, Manganverbindungen, wie Tetrabutylam- monium- oder Benzyl(triethyl)-ammoniumpermanganat, ferner Eisenverbin¬ dungen, wie Kaliumferrat. Insbesondere werden selektive Oxidations¬ mittel verwendet, wie Pyridiniumchlorochromat, ein geeignetes Keton, wie Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminium-tert.-butylat, oder, wenn Hydroxymethyl mit p-Toluolsulfonsäure reaktionsfähig verestert ist, Dirnethylsulfoxid.

So wird beispielsweise Hydroxymethyl Rl mit Bis-tetrabutylammonium- dichromat, während z.B. mit Chlorwasserstoffsäure verestertes Hydroxy¬ methyl R' mit 4-Dimethylamino-pyridin-N-oxid zu Formyl R_ oxidiert wird.

Weitere, in R., überführbare Gruppe R' sind funktionell abgewandelte Formylgruppen oder durch Schutzgruppen geschütztes Formyl. Funktionell

OMPI

abgewandeltes Formyl weist als funktionell abgewandeltes Oxo beispiels¬ weise Thioxo, gegebenenfalls N-substituiertes Imino, wie N-Niederalkyl- oder N-Phenyl-imino, Hydroxyimino, gegebenenfalls substituiertes Hydrazono, wie N-Tosyl- oder N,N-Diniederalkyl-hydrazono, auf. Derartig funktionell abgewandeltes Formyl wird in üblicher Weise hydrolytisch, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Protonsäure, in Formyl R, über¬ geführt. Durch Schutzgruppen geschütztes Formyl ist beispielsweise mit einem Mercaptan, wie Niederalkandiol oder Niederalkylendiol, oder mit einem Mercaptan und Alkohol, wie Niederalkanol und Niederalkan- thiol oder Mercaptoniederalkanol, acetalisiertes Formyl. Weiterhin kann Formyl als Di- oder Tetrahydro-l,3-oxazin, wie 3,3,5-Trimethyl-l,3- oxazin-2-yl, oder als Imidazolidin, wie gegebenenfalls N-mono- oder N,N-disubstituiertes Imidazolidin-2-yl, sowie als Halbacetal mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, oder mit einem Mercaptan, wie Niederalkan- thiol, vorliegen. Entsprechende Schutzgruppen können oxidativ, hydroly¬ tisch, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Protonsäure abgespaltet, werden. Insbesondere werden entsprechende Thioacetale, bzw. -halbacetale oxidativ, beispielsweise unter Einwirkung von N-Bromsuccinimid, Chlor- amin-T, Thallium-(III)-nitrit, Schwermetallverbindungen, z.B. Queck¬ silber(II)oxid, Kuρfer(II)oxidbarchlorid, oder elektrochemisch in Formyl übergeführt werden, während aus entsprechenden Oxazin- bzw. Imidazolidin¬ Derivaten sowie Halbacetalen mit Niederalkanolen der Rest Formyl hydro¬ lytisch in Gegenwart von starken Protonsäure, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren oder Phosphorsäuren, wie Sul¬ fonsäuren,z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder wie Carbonsäuren, z.B. Eis¬ essig, freigesetzt werden.

Die AusgangsStoffe der Formel V werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise geht man von einem Diketon der Formel

R _χ - C = 0

R ₂ - C = 0 < ^III >

aus und setzt dieses mit Ammoniak und einem Aldehyd der Formel R'-A-C(=0)-H in einem inerten Lösungsmittel und unter Erwärmen in

die in situ gebildete Verbindung der Formel V ohne Isolierung weiter um.

Der Aldehyd der Formel R -A-C(=0)-H (III1) kann in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formeln II und IV beispielsweise auch unter den Reaktionsbedingungen aus einem Oxazinderivat der Formel

freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel" (V) lassen sich bei¬ spielsweise herstellen, indem man 2-Methyl-2,4-p ^' entandiol mit einem Nitril der Formel R.-A-CN in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt. Das dabei gebildete, entsprechend substituierte Dihydro-l,3-oxazin wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethanol bei -45°C und einem pH-Wert von etwa 7 unter Einwirkung von Natriumborhydrid zu dem Tetrahydro-l,3-oxazin der Formel V reduziert.

In den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbin¬ dungen der Formeln II, IV und V kann das Ammoniak, welches überwiegend im Ueberschuss zugegeben wird, auch in Form eines Ammoniak abgebenden Mittels eingesetzt werden, wobei die Freisetzung bei erhöhter Tempera¬ tur und gegebenenfalls unter Druck erfolgt. Als Ammoniak abgebende Mittel kommen z.B. Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, vorzugs¬ weise Ammoniumacetat, oder einer Carbonsäure der Formel R -A-C00H, ferner ein geeignetes Niederalkancarbonsäureamid, insbesondere Form- amid, in Frage.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann in üblicher Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.

Ein verfahrensgemäss erhältliches Acetal der Formel I (R' = acetali¬ siertes Formyl) kann in üblicher Weise, erforderlichenfalls in Gegen¬ wart eines geeigneten Hydrolysemittels zu einem Aldehyd der Formel I (R' .= gegebenenfalls hydratisiertes Formyl) hydrolysiert werden. Ge¬ eignete Hydrolysemittel sind beispielsweise Protonensäuren, wie Mine¬ ralsäuren, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Nieder- alkansäuren, z.B. Essigsäure, oder Niederalkyl- bzw. Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure. Umgekehrt kann man einen verfahrensgemäss erhältlichen Aldehyd (I, R* = Formyl) in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure oder organischen Sulfon¬ säure, vorteilhaft unter destillativer bzw. azeotrop-destillativer Entfernung des Reaktionswassers, oder durch Umsetzung mit einem Ortho¬ carbonsäureester, z.B. einem Orthoameisensäureniederalkylester, oder mit einem Acetal, bzw. Ketal einen z.B. mit Benzaldehyddiniederalkyl- acetal bzw. -niederalkylenacetal bzw. einem Acetophenon-diniederalkyl- ketal bzw.— iederalkylenketal, vorteilhaft in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineral- oder Sulfonsäure, z.B. von Chlorwasserstoff- oder p-Toluolsulfonsäure, in Acetale (I, Rl = acetalisiertes' Formyl) über¬ führen.

Enthält mindestens einer der Substituenten , R„ und R„ als zu¬ sätzlichen Substituenten Hydroxy, so- lässt sich dieser nach an sich bekannter Weise verethern. Die Umsetzung mit einer Alkoholkomponente,

^{^} JΕ ^E T

OMPI

z.B. mit einem Niederalkanol, wie Ethanol, in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder von Dehydratisierungs- itteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, führt zu Niederalkoxy.Phenole bzw. deren Salze lassen sich z.B. in Gegenwart von Basen, wie Alkali- metallhydroxiden oder -carbonaten, z.B. Natriumhydroxid oder Kalium- carbonat, mit Hilfe von Diniederalkylsulfaten, Diazoniederalkanen oder Alkyl- bzw. Arylhalogeniden in entsprechende Niederalkylphenyl- ether bzw. Arylphen lether überführen. Umgekehrt kann man Ether in Alkohole spalten. So entstehen z.B. aus Alkoxyarylverbindungen aromatische Alkohole, indem man die Etherspaltung mittels Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, oder wie Lewissäuren, z.B. Halogeniden von Elementen der 3. Haupt¬ gruppe, wie Bortribromid, oder mittels Basen, z.B. Niederalkyl- aminen, wie Methylamin, durchführt.

Weiterhin lässt sich Hydroxy in Niederalkanoyloxy umwandeln, bei¬ spielsweise durch Umsetzung mit einer gewünschten Niederalkancarbon- säure, wie Essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, bei¬ spielsweise in Gegenwart einer Säure, wie eine Protonsäure, z.B.

Chlor—, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder einer Benzol¬ sulfonsäure, in Gegenwart- einer Lewissäure, z.B. von Bαrtrifluorid- Etherat, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels. Umgekehrt, kann verestertes Hydroxy, z. ^' B. durch Basen-Katalyse, zu Hydroxy solvolysiert werden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I können in an sich bekann¬ ter Weise in Salze überführt werden. Hydroxy aufweisende Gruppen R bzw. R werden mit entsprechenden Basen wie Alkalimetallhydroxiden, in die eingangs aufgeführten Salze mit Basen, oder durch Behandeln mit einer wie vorstehend aufgeführten, Säureadditionssalze bildenden Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Ver¬ bindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagenz, wie einer Mineralsäure, bzw. einer Base, z.B. Alkalihydro¬ xid.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfol¬ gend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweck- gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Verbindungen der Formel (0 kann, je nach der Wahl der Ausgangs¬ stoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben vorliegen.

Die Verbindung der Formel (I) einschliesslich ihre Salze kann auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Die Verbindungen der Formel (I) können, je nach der Wahl der Ausgangs¬ stoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, ferner als Tautomere vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch ak¬ tiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung

eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhal-r tenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeig¬ neter Mittel freigesetzt werden können, zerlegt. Vorteilhaft iso¬ liert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfah¬ rens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die feh¬ lenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die AusgangsStoffe der Formeln II, IV und V, die speziell für die Her¬ stellung der erfindungsgemässen Verbindungen entwickelt wurden, die Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemässe Verbindung oder pharmazeutisch verwendbaren Salze davon enthalten, handelt es sich vorzugsweise um solche zur topischen Anwendung an Warmbrüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägerma¬ terial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applicationsweise ab. Entsprechende Mittel mit einem Konzentra ionsbereich von etwa 1 bis etwa 10 % G G, z.B. in Form von Cremen, Salben oder Lösungen, können beispielsweise 2 bis 3 x täglich appliziert werden.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,1 bis etwa 10 % des Wirkstoffs enthalten.

Cremen sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50 % Wasser auf¬ weisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinδl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie ent¬ sprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyal- koholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfessäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens) , ferner Polyoxy- ethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ioni¬ sche Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetyl- alkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z.B. Poly- alkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylen- glykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70 , vorzugsweise jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phasen ent¬ halten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Ver¬ besserung des WasserbindungsVermögens vorzugsweise geeignete Hydroxy- verbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasser¬ phase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservie¬ rungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoff, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine,

ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfett¬ säuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestand¬ teilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z;B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Was ^" ser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel ver¬ wendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, ^' z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren ver¬ wendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens) , und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitan- fettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen" Zusätze, wie Konser¬ vierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Ver¬ dunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedri¬ gen Polyethylenglykolen, -d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls not¬ wendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Ver¬ arbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfin¬ dung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise ein¬ schränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

Eine Mischung von 30,0 g -Brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid und 50,0 g Ammoniumsalz des Malonaldehydsäure-dimethylacetals in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoffgas während vier Stunden auf 100° erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt und bei 70° unter 11 Torr zur Trockene einge¬ dampft. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Wasser und 400 ml Ethyl- acetat. Durch Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wird der pH auf 8,0 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Silikagel. Die Fraktionen 1-4, eluiert mit je 600 ml Chloro¬ form, werden verworfen. Die Fraktionen 5-16, eluiert mit je 600 ml

Chloroform-Methanol (98:2), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das N-[α-(3-Pyridyl)- phenacyl]-malonaldehyd-säure-dimethylacetal-amid liegt als gelbes Oel vor.

Die Fraktionen 19-24, eluiert mit je 600 ml Chloroform-Methanol (97:3), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Ether-Petrolether kristallisiert.

- Ö ^' RE

OMPI

Das 2-[4-(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd- dime- thylacetal schmilzt bei 142-145°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 10,0 g N-[α-(3-Pyridyl)-phenacyl]-malonaldehyd-säure- dimethylacetal-amid, 30,0 g Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 200 g Eis und 150 ml konzentrierter wäss- riger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird zweimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsülfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Silikagel. Die Fraktionen 1-4, eluiert mit je 500 ml Chloroform-Methanol (99:1), werden verworfen. Die Fraktionen 5-15, eluiert mit je 500 ml Chloroform-Methanol (99:2), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether-Petrolεther. Das 2-[4(5)-Phenyl-5(4)- (3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimethylacetal schmilzt bei 142-145°..

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 19,7 g Malonaldehyd- säure-dimethylacetal (V.V. Shikina et al. J. Gen. Chem. U.S.S.R. 25_, 723-725 (1955)) werden in 300 ml wasserfreiem Ether gelöst. In die Lösung wird bei 0° während einer Stunde Ammoniakgas eingeleitet. Anschliessend wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Ammoniumsalz des Malonaldehyd-säure-dimethylacetals liegt als Oel vor.

Beispiel 2ι Eine Lösung von 5,9 g 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)- imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimethylacetal in 120 ml Methylen¬ chlorid wird auf 0-5° abgekühlt und mit 3,5 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt.Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Die gelbe Lösung wird anschliessend zweimal mit je 20 ml 2 N Kaliumhydro¬ genkarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40° unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück¬ stand wird in wenig Methanol gelöst. Nach Zusatz von Wasser

siert der 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]- acetaldehyd-dimethylacetal.

Beispiel 3: Eine Suspension von 3,29 g 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)- imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäure-Natriumsalz- in 70 ml wasser¬ freiem Benzol wird unter Rühren während 10 Minuten bei 5° 3,2 ml Oxalyl- chlorid zugetropft. Die Mischung wird eine Stunde bei 5° und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 70 ml wasserfreiem ^' Benzol und engt wieder unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Das 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methyl-prop ionsäure- chlorid liegt als Oel vor. Das Säurechlorid ist unstabil und wird sofort umgesetzt.

3,4 g g frisch hergestelltes 2-[4(5)-Phenyl-8(4)-(3-pyridyl)-imidazol- 2-yl]-2-methyl-propionsäurechlorid werden in 60 ml Diethylenglykol- dimethylester gelöst. Die Lösung wird auf -75° abgekühlt und unter Rühren und Einleiten von Stickstoffgas während 30 Minuten mit einer Suspension von 2,54 g Lithium-tri-tert.butoxy-aluminiumhydrid versetzt. Die Suspension wird nach beendetem Zutropfen noch 30 Minuten bei -70° und eine Stunde ohne Kühlung gerührt, wobei die Innentemperatur auf 0° ansteigt. Man giesst die Mischung auf 500 ml Eiswasser und filtriert durch eine Schicht Hyflo Super Cd. Das Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8,0 gestellt. Das Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid geschüttelt. Man filtriert die Wasser-Methylen¬ chloridmischung durch eine Schicht Hyflo Super Cd. Das Filtrat wird dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht mit 50 ml Wasser und engt unter vermin¬ dertem Druck zur Trockene ein. Anschliessend wird bei 50° unter 0,1 mm vom Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand chromatogra- phiert man an einer Lobar Fertigsäule (Grosse C, Merck) für Nieder¬ druck-Flüssigkeits-Chromatographie. Die Fraktionen 1-14, eluiert mit

OMPI

je 10 ml Chloroform-Isopropanol (95:5), werden verworfen. Die Fraktio¬ nen 15-29, eluiert mit je 10 ml Chloroform-Isopropanol (85:15) werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der 2-[4(5)-Pheny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-ylj-2-methy1- propionaldehyd liegt als Oel vor.

NMR (CDC1 ₃ ): 9,70 (s, CHO), 8,68 (br, H-2'), 8,34 (dbr, H-6'), 7,85 (dm, H-4'), 7,1-7,5 (m, übrige arom. H), 1,60 (s, CH ₃ ) .

Beispiel 4: In analoger Weise wie in Beispiel 1-3 beschrieben sowie entsprechend der in der Beschreibung aufgezeigten Weise kann man er¬ halten:

2-[4(5)—Pheny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propanol dimethylacetal, Oel, NMR (CDC1 ), 8,72 (br. H-2'), 8,45 (dbr, H-6'), 7,84 (dm, H-4*), 7,1-7,5 (m, übrige Arom. H), 4,61 (d, CH-0) , 3,4 (OCH , 3,51 (dq, CH-CH ₃ ), 1,63 (d, C-CH ₃ );

2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methyl-p ropanol-di7 methylacetal, Oel, NMR (CDC1 ) : 8,73 (br, H-2'), 8,41 (dbr, H-6'), 7,85 (dm, H-4 ^f ), 7,1-7,5 (m, übrige Arom. H) , 4,60 (s, CH) , 3,47 (s, 0CH ₃ ), 1,65 (CCH ₃ );

2-[ (5)-Pheny1-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-propanol- di- methylacetol, Oel;

2-[4(5)-Pheny1-5(4)-(l-xoido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2- methy1-ρro- panol-dimethylacetol, Oel;

2-[4(5)-Pheny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methy1-1 ,1-methylen- dioxypropan, Oel;

2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methyl-l,l- ethylen- dioxypropan, Oel;

2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-butyraldeh yd, Oel;

2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehy d, Oel,

NMR (CDC1 ₃ ): 9,70 (s, CHO) , 8,71 (br, H-2'), 8,35 (dbr, H-6'), 7,84

(dm, H-4'), 7,1-7,5 (m, übrige Arom. H), 4,03 (s, CH ₂ );

2-[4(5)-Pheny1-5(4)-(3-pyridy1)-imidazol-2-y1]-propionald ehyd, Oel, NMR (CDC1 ₃ ): 9,72 (s, CHO), 8,73 (br, H-2 ^f ), 8,40 (br, H-6'), 7,85

(dbr, H-4'), 7,1-75, (m, übrige Arom. H), 3,97 (q, CHCH ₃ ) , 1,65 (d,

CH ₃ );

2- [ 4 (5) -Pheny 1-5 (4) - (l-oxido-3-pyr idy 1) -imidazol-2- 1 ] -acetaldehyd ,

Oel;

2- [ (5) -Pheny 1-5 (4) - (l-oxido-3-ρyridy 1) -imidazol-2-yl ] -propionaldehyd ,

Oel;

2-[4 (5)-Pheny 1-5 (4)- (l-oxido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl] -2-methy 1-pro- pionaldehyd, Oel ;

2- [ 4 (5) -Pheny 1-5 (4 ) - ( l-oxido-3-pyr idy 1) -imidazo 1-2-y 1 ] -bu tyraldehy d ,

Oel, ausgehend aus dem entsprechenden Natriumsalz der j eweiligen Säure über das j eweilige Säurechlorid.

Beispiel 5: Eine Salbe, enthaltend 5 %• 2- ^i' l^ ^-Phenyl-vS W- α-oxido- S-pyridy -imidazol^-yll^-methylpropanal-dimethylacetal, kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5 , 0 %

Vaseline 45 ,0 %

Paraffinöl 19 , 6 %

Cetylalkohol 5 , 0 %

Bienenwachs 5 , 0 %

Sorbitan-sesquioleat 5 , 0 % p-Hydroxybenzoesäureester 0, 2 %

Wasser , entmineralisiert bis zu 100, 0 % ^EX& OMPI

Die Fettstoffe und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen. Das Konser¬ vierungsmittel wird in Wasser gelöst, und die Lösung in die Fettschmel¬ ze bei erhöhter Temperatur eine ulgiert. Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffs in einem Teil der Fettschmelze in die Emul¬ sion eingearbeitet.

Beispiel 6- Eine Creme, enthaltend 10 % 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3- pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimethylacetal, kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 10,0 %

Isopropylpalmitat 8,0 %

Cetylpal itat 1,5 %

Siliconöl 100 0,5 %

Sorbitanmonostearat 3,0 %

Polysorbat 60 ^{' •} 3,5 %

1,2-Propylenglykol PH 20,0 %

Acrylsäurepolymerisat 0,5 %

Triethanolamin - 0,7 %

Wasser,entmineralisiert bis zu 100,0 %

Das Acrylsäurepolymerisat wird in einem Gemisch aus entmineralisierte Wasser und 1,2-Propylenglykol suspendiert. Unter Rühren wird hierauf

I

Triethanolamin zugegeben, wodurch ein Schleim erhalten -wird. Ein Gemisch aus Isopropylpalmitat, Cetylpalmitat, Siliconöl, Sorbitan¬ monostearat und Polysorbat wird auf ca. 75° erwärmt und unter Rühren in den gleichfalls auf ca. 75° erwärmten Schleim eingearbeitet. Die auf Raumtemperatur abgekühlten Creme-Grundlage wird hierauf zur Her¬ stellung eines Konzentrates mit dem Wirkstoff verwendet. Das Konzen¬ trat wird mittels eines Durchlaufhomogenisators homogenisiert und . dann protionsweise der Grundlage hinzugefügt.

OMPI

Beispiel 7: Eine Creme, enthaltend 5 % 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(l-oxido- 3-ρyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanal-dimethylacetal, kann wie folgt erhalten werden.

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5 , 0 %

Cetylpalmitat PH 2 _; ,o %

Cetylalkohol PH 2 _; , 0 %

Triglyceridgemisch gesättigter mittelfettiger Fettsäuren 5 _: , 0 %

Stearinsäure • 3 , , 0 %

Glycerinstearat PH 4 _; , 0 %

Cetomacrogol 1000 1 = ,0 % mikrokristalline Cellulose o, ,5 %

1,2-Propylenglykol, dest. 20, ,0 %

Wasser, entmineralisiert, bis zu 100, 0 %

Cetylalkόhol, Cetylpalmitat, das Triglyceridgemisch, Stearinsäure und Glycerinstearat werden zusammengeschmolzen. Die mikrokristalline Cellulose wird in einen Teil des Wassers dispergiert. Im restlichen Teil des Wassers wird Cetomacrogol gelöst und das Propylenglykol so¬ wie der Schleim dazu gemischt. Die Fettphase wird anschliessend unter Rühren zu Wasserphase gegeben und kaltgerührt. Schliesslich wird der Wirkstoff mit einem Teil der Grundlage angerieben und hierauf die An- reibung in den Rest der Creme eingearbeitet.

Beispiel 8 : Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5 %■ 2-(4(5)- Phenyl-5(4)-(4-pyridyl)-imidazol-2-yl]-acetaldehyd-dimethyla cetal, wird wie folgt hergestellt.

OMPI

Zusammensetzung:

•Wirkstoff _ 5 %

Propylenglykol - ^" 10 - 20 %

Isopropanol 20 %

Hydroxypropyl-methylcellulose 2 %

Wasser ad 100 %

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirk¬ stoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit einem gequollenen Cellulose- Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0,1 %) ver¬ setzt.

Beispiel 9 : Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5 % 2-[4(5)- Phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropa nal-di- methylacetal, wird wie folgt hergestellt.

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5 %

Propylenglykol 20 %

Isopropanol 20 %

Acrylsäurepolymerisat 27..

Triethanolamin ^" 3 % Wasser _. ad 100 %

Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Tri¬ ethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirk¬ stofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 %) zugegeben werden kann.

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OMPI

Beispiel 10: Ein Schaumspray, enthaltend 1 % 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(l- oxido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanal-dimethylace tal, kann folgendermassen hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 1,00 %

Cetylalkohol PH 1,70 %

Paraffinöl, dickflüssig 1,00 %

Isopropylmyristat 2,00 %

Cetomacrogol 1000 2,40 %

Sorbitanmonostearat 1,50 %

1,2-Propylenglykol PH 5,00 %

Methylparaben 0,18 %

Propylparaben 0,02 %

Chemoderm 314 0,10 %

Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00 %

Cetylalkohol, Paraffinöl, Isopropylmyristat, Cetomacrogol und Sorbitan- stearat werden zusammengeschmolzen. Methyl- und Propylparaben werden in heissem Wasser gelöst. Die Schmelze und die Lösung werden an¬ schliessend vermischt. Der Wirkstoff, in Propylenglykol suspendiert, wird in die Grundlage eingearbeitet. Anschliessend wird Chemoderm zu¬ geführt und mit Wasser auf das Endgewicht ergänzt.

Abfüllung:

20 ml des Gemisches wird in eine Aluminiumblockdose eingefüllt. Die Dose wird mit einem Ventil versehen, und das Treibgas wird unter Druck eingefüllt.