Die Erfindung betrifft neue trisubstituierte Oxazaverbindungen, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

worin einer der Reste R. und R_ Heteroaryl und der andere carbocycli- sches Aryl oder Heteroaryl bedeutet und A einen zweiwertigen Kohlen¬ wasserstoffrest darstellt und R_ Carboxy, verestertes oder amidier¬ tes Carboxy bedeutet, ihre Isomeren und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) , ihrer Isomeren und ihrer Salze als Arzneimittelwirkstoffe und/oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.

Carbocyclisches Aryl ist beispielsweise onocyclisches carbocycli- sches Aryl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl.

Heteroaryl ist beispielsweise monocyclisches, vorzugsweise 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl, wobei mindestens ein Ringglied ein Heteroatom, wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, darstellt, wobei ein Stickstoffatom auch gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegen kann. Solche 5-gliedrigen Reste sind z.B. Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolyl.

Als 6-gliedriges Heteroaryl kommt z.B. Pyridyl, wie 2-, 3- odei 4- Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, wie l-0xido-3-pyridyl oder l-Oxido-4-pyridyl, und Pyrimidyl, wie 2-Pyrimidyl, in Frage.

OMP

Als Substituenten von carbocyclischem Aryl, wie Phenyl, bzw. Hetero¬ aryl, wie Pyridyl oder 1-Oxido-pyridyl, kommen beispielsweise Halogen, Niederalkyl, Hydrαxy, Niederalkoxy und/oder Acyloxy in Betracht. Acyloxy ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure abgelei¬ tet und bedeutet z.B. Niederalkanoyloxy.

Ein Kohlenwasserstoffrest A ist beispielsweise ein zweiwertiger ali- phatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

Als zweiwertige aliphatische Kohleήwasserstoffreste kommen beispiels¬ weise Niederalkylen, Niederalkyliden, Niederalkenylen oder Nieder- alkenyliden in Frage. Zweiwertige cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise monocyclische 3— bis 8-gliedrige Cycloalkylene oder Cycloalkylidene. Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoff¬ reste sind beispielsweise solche, die als cycloaliphatischen Rest einen monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen cycloaliphatischen Rest und als aliphatischen Rest Niederalkyliden aufweisen, wie Cycloalkyl-nie- deralkyliden.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls sub¬ stituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy. Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, ^* sec- oder tert.-Butanol, während als cycloaliphatischer Alkohol beispiels¬ weise ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkanol, wie Cyclopentanol,-hexanol oder -heptanol, in Frage kommt. Als Substituenten solcher Niederalkan- ole bzw. Cycloalkanole kommen beispielsweise Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxy, Niederal¬ kylthio , gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylnieder- alkylthio, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, gegebenen¬ falls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxyniederalkoxy, Hydroxy-hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy- niedεralkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylnieder- alkoxyniederalkoxyniederalkox .

Carboxyniederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, gege¬ benenfalls substituiertes Phenyl aufweisendes Niederalkoxycarbonyl- niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy in Betracht. Ein aromatischer Alko ^¬ hol ist beispielsweise ein Phenol oder heterocyclischer Alkohol, welche jeweils gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein können, insbesondere Hydroxy- pyridin, -z.B. 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridin.

Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, durch Hydroxy, Amino, oder gegebenenfalls substituiertes ^' Phenyl monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch 4- bis 7-gliedriges Alkylen bzw. 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-0xo- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl. Als Beispiele sind Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diethyl- oder N,N-Dipropylcarbamoyl, Pyrrolidino- oder Piperidino- carbonyl, Morpholino-, Piperazino- bzw. 4-Methylpiperazino- sowie Thiomorpholinocarbonyl, Anilinocarbonyl oder durch Niederalkyl, Nieder¬ alkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbonyl zu nennen.

In der vorliegenden Beschreibungsind unter "niederen" organischen Res¬ ten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome (C-Atome) enthalten.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung in erster Linie die folgenden Bedeu¬ tungen:

Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, ferner Iod.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso- butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner ein Pentyl-, Hexyl-oder Heptyl- rest.

OMPI

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n- Butyloxy, Isobutyloxy, sec.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl oder tert.-Butylthiσ.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Phenylmethoxy, Phenylethoxy oder Phεnyl- propyloxy.

Phenylniederalkylthio ist z.B. Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropyl- thio.

Hydroxyniederalkoxy ist z.B. Hydroxyethoxy, Hydroxypropyloxy oder 1,2— Dihydroxypropyloxy.

Niederalkoxyniederalkoxy ist z.B. Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, Methoxy- propyloxy oder Meth ^' oxybutyloxy.

Phenylniederalkoxyniederalkoxy ist z.B. 2-Benzyloxyethoxy oder 2-(2- Phenylethoxy)-ethoxy.

Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyl-, Prop onyl-, Butyryl-_ Iso-.sec- oder tert.-Butyryloxy.

Niederalkylen ist z.B. geradkettig, wie Methylen, Ethylen, 1,3-Propy- len oder 1,4—Butylen,- oder verzweigt, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder l,3-(2-Methyl)-prσpylen oder 1,2-Butylen.

Niederalkyliden weist ein tertiäres oder insbesondere ein quartäres C- Ato auf und ist z.B. Ethyliden oder 1,1- oder 2,2-Propyliden, ferner 1,1- oder 2,2-Butyliden oder 1,1-, 2,2- oder 3,3-Pentyliden.

Niederalkenylen ist z.B. Ethenylen, 1,2- oder 1,3-Propenylen oder 1,2-, 1,3- oder l,4-Buten-2-ylen.

OMP

Niederalkenylideh ist z.B. Ethenyliden, 1, 1-Propen-l-yli en, 1,1- Propcn-2-yliden, ferner ein Butenyliden, wie l,l-Buten-3-yliden.

Cycloalkylen ist z.B. Cyclopropylen, 1,2- oder 1,3-Cyclobutylen, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclopentylen, ferner ein Cyclohexylen. Cycloalkyliden ist z.B. Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyl- iden oder Cyclohexyliden.

Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo- pentyl- oder Cyclohexyl-methylen , -ethyliden oder -propyliden, ferner ein Cyclohexyl-butyliden.

Carboxyniederalkoxy ist z.B. Carboxy ethoxy, 2-Carboxyethoxy, 2-, 3- Carboxypropyloxy, l-Carboxy-2-propyloxy, 2-, 3- oder 4-Carboxy-n-butyl- oxy, l-Carboxyτ2-methyl-proρyl-3-oxy oder l-Carboxy-2-methyl-propyl-2- oxy.

Niederalkoxycarbonyl-niederalk'oxy enthält jeweils im Nieder- alkoxyteil unabhängig voneinander die vorstehend unter Niederalkoxy aufr geführten Bedeutungen.

Salze von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind vorzugs¬ weise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare

Säureadditionssalze, und/oder, wenn R Carboxy bedeutet, innere Salze oder Salze mit Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind bei¬ spielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäure, mit Sulfaminsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, gegebenenfalls unge¬ sättigte Dicarbonsäuren, mit durch Hydroxy und/oder Oxo substi¬ tuierten Carbonsäuren oder mit Sulfonsäuren, beispielsweise Sulfate oder Hydrohalogenide, wie Hydrobromide oder Hydro- chloride, Oxalate, Malonate, Fumarate oder Maleinate, Tartrate, Pyruvate oder Citrate, Sulfonate, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonate.

OMPI

Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkali¬ metallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeu¬ tisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder von substituierten organischen Aminen, wie cyclische Amine, z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrroli- din, wie Mono-, Di- bzw. Triniederalkyla ine oder Mono-, Di- bzw. Trihydroxyniederalkylamine , z.B. Mono-, Di- bzw. Triethanolamin. Mononiederalkylaraine sind beispielsweise Ethyl- oder tert.-Butylamin. Diπiederalkylamine sind z.B. Diethyl- oder Diisopropylamin, und als Triniederalkylamin kommt z.B. Triethylamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendba¬ ren Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Ins¬ besondere besitzen sie, z.B. bei lokaler Anwendung, eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung.

Diese Eigenschaft lässt sich beispielsweise nach der von G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77 _» 625 (1965) entwickelten Methode durch Hemmung des mit Crotonöl induzierten Rattenohroedems bei der Normal¬ ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 100 mg ml nachweisen. So wurde beispielsweise für die Verbindung 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-imidazσl- 2-yl]-essigsäureethylester im vorstehend beschriebenen Test ein ED - Wert von 17 mg/ml ermittelt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind daher als Arznei¬ mittel, insbesondere externe (topische) Hautphlogistika für die Behand¬ lung entzündlicher Dermatosen jeglicher Genese, wie bei leichten Haut- irridationen, Kontaktdermatitis, Exanthemen, Verbrennungen, sowie als Schleimhautphlog stika für die Behandlung von MukosaentZündungen, z.B. der Augen, Nase, Lippen, Genital-, Analregion, geeignet. Ferner können die Verbindungen als Sonnenschutzmittel verwendet werden.

Die Erfindung betrifft z.B. Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R. und R einen 5- oder 6-gliedrigen, als Heteroatom(e) Stickstoff aufweisenden Heteroaryl bedeutet, welcher unsubstituiert oder durch

OMPI

Halogen, Niederalkyl, Hydrox ; Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sein kann, und der andere unsubstituiertes oder durch Halo¬ gen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyl substi¬ tuiertes Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, als Heteroatom(e) Stick¬ stoff aufweisenden Heteroarylrest darstellt, der unsubstituiert oder durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, bedeutet, A Niederalkylen, Niederalkyliden, Nie- deralkenylen, Niederalkenyliden, Cycloalkylen, Cycloalkyliden oder Cyclo¬ alkyl-niederalkyliden darstellt und R» Carboxy, mit einem Niederalkanol,

3- bis 8-gliedrigem Cycloalkanol, Phenol, einem Hydroxypyridin, einem substituierten Phenol bzw. Hydroxypyridin verestertes Carboxy, Carbamoyl oder durch Hydroxy, Amino, Phenyl oder substituiertes Phenyl mono-sub- stituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch

4- bis 7-gliedriges Alkylen bzw. 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-0xa- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl bedeutet, wobei ein Nieder¬ alkanol .unsubstituiert oder durch Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil sub¬ stituiertes Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkylthio, Hydroxyniedera.lkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Nieder- alkoxyniederalkoxyniederalkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil substi¬ tuiertes Phenylniederalkoxyniederalkoxyniederalkoxy, Carboxyniederalkoxy, Niederalkox carbonyl-niederalkoxy, gegebenenfalls subs ituiertes Phenyl aufweisendes Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituiert sein kann und substituiertes Phenyl, Phenol bzw. Hydroxy¬ pyridin jeweils durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri- fluormethyl substituiert sein kann, ihre Isomeren sowie ihre Salze, ins¬ besondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R.. und R Pyridyl oder l-Oxido-pyridyl, bedeutet, die unsubstituiert und/oder jeweils durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sein können, und

OMPI

der andere Phenyl, Pyridyl oder l-Oxidopyridyl, die unsubstituiert und/ oder jeweils durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sein können, bedeutet, A Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, Niederalkenylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie l,3-Propen-2-ylen, Niederalkenyl-iden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie l,l-Buten-3-yliden, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkylen, wie Cyclopropylen, 3- bis 8-gliedriges Cyclalkyliden, wie Cyclopentyl- iden, oder Cycloalkyl-niederalkyliden mit bis und mit 7 C-Atomen im Alkylidenteil und mit einem 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylteil, wie 2-Cyclohex l-l,l-ethyliden, bedeutet und R Carboxy, mit einem Nieder¬ alkanol, einem 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanol, Phenol oder einem substituierten Phenol verestertes Carboxy, Carbamoyl, N-Mono-, N,N-Di- niederalkylcarbamoyl, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Pipera- zino—, 4-Niederalkyl-piperazino—, Thiomorpholino-, Anilino— oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbo¬ nyl darstellt, wobei das Niederalkanol unsubstituiert oder durch Hydroxy, Mercapto, Phenyl, substituiertes Phenyl, Niederalkoxy, Phenylnieder¬ alkoxy, im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Phenylniederalkylthio, im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkyl¬ thio, Hydroxyniederalkox , Niederalkoxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy- niederalkoxy, im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxynieder- alkoxy, Hydroxyniederalkoxyπiederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxynieder- alkoxy, gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkoxy- niederalkoxyniederalkoxy, Carboxyniederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl- niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl aufweisendes Nieder— alkoxycarbonyl— iederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituiert sein kann und substituiertes Phenol bzw. Phenyl jeweils durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und oder Trifluormethyl substituiert sein kann, ihre Isomeren sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R und R unsubstituiertes oder in zweiter Linie durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und/oder Niederalkoxy mit bis

und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeutet und der andere Pyridyl, wie 3-Pyridyl, oder 1-Oxido-pyridyl, wie l-0xido-3- pyridyl, bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder in zweiter Linie durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy und/oder Nieder¬ alkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiert sein können, A Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, Niederalkyl¬ iden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, Niederalkenyliden mit bis und mit 7 C-Atomen, wie l,l-Buten-3-yliden, oder 3- bis 8-glied¬ riges Cycloniederalkyliden, wie 1,1-Cyclopentyliden, darstellen und R Carboxy^ Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxy- carbonyl, wobei das Niederalkoxycarbonyl durch Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Pivaloyloxy, substituiert sein kann, Hydroxy- niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, wie 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethoxycar- bonyl, Niederalkoxyniederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, wie 2-(2-Methoxy- ethoxy)-ethoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy-niederalkoxy- carbonyl, wie 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxycarbonyl, oder Nie- deralkoxyniederalkoxyniederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, wie 2-[2—(2-Me- thoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxycarbonyl, jeweils mit bis und mit 4 C-Atomen im Niederalkoxy-Teil, bedeuten, ihre Isomeren sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R. und R„ unsubstituiertes oder in zweiter Linie durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Hydroxy oder Nieder¬ alkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeutet und der andere Pyridyl, wie 3- oder 4-Pyridyl, oder 1-Oxido- pyridyl, wie l-Oxido-3-pyridyl oder l-0xido-4-pyridyl, darstellt, A Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, bedeutet, und R Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbo- nyl, darstellt, ihre Isomeren sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R. und R unsubstituiertes oder in zweiter Linie durch Halogen mit Ato nummer bis und mit 35 , wie Chlor, Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy substituiertes Phenyl

OMPI

bedeutet und der andere Pyridyl, wie 3- oder 4-Pyridyl, oder 1-Oxido- pyridyl, wie l-0xido-3-pyridyl oder l-0xido-4-pyridyl, darstellt, A ein ein quartäres C-Atom aufweisendes Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2,2-Propyliden, wobei das quartäre C-Atom direkt an den Imidazolring gebunden ist, bedeutet, und R- Niederalkoxycar¬ bonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl, darstellt, ihre Isomeren sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft in. allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin R Phenyl bedeutet, R 1-Oxidopyridy1, wie l-0xido-3-pyridyl, darstellt, A 2,2-Propyliden bedeutet und R- Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl, darstellt, ihre Isomeren sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch ver¬ wendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie die in den Beispielen aufgeführten Herstellungsverfahren.

Eine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver¬ bindung der Formel

H

^• IXIΛN C - A - R. (II)

ein Tautomeres und/oder ein Salz davon, worin einer der Reste X und X« gegebenenfalls substituiertes Imino und der andere Oxy oder gegebenenfalls substituiertes Imino bedeutet, cyclisiert oder worin _τ Oxy und X_ Oxo darstellen, unter Kondensation cyclisiert und gewühschtenfalls eine verfahrensgemäss erhätliche Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung überführt, eine verfah¬ rensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in ein anderes Salz

oder in eine freie Verbindung überführt und, wenn erwünscht, ein ver¬ fahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in seine Komponenten auf¬ trennt.

Tautomere von Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise solche, bei denen eine partielle Enol- bzw. Enamin-Gruppierung in Form der entsprechenden tautomeren Keto- bzw. Ketiminform vorliegt und umge¬ kehrt, wobei die jeweiligen Tautomeren miteinander im Gleichgewicht stehen.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II, einem Tautomeren und/oder Salz davon erfolgt in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise, erforderlichenfalls unter Erwärmen, wie in einem Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 250°C, unter Druck und/oder in Gegenwart eines katalytischen Mittels, vorzugsweise einer Säure oder einem Säureanhydrid. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwe¬ felsäure, Polyphosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder organische Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Als Säureanhydride kommen z.B. Mineralsäureanhydride, wie Sulfuryl- oder Phosphor(oxy)halogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, in Betracht. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten Koh¬ lenwasserstoff, wie Chloroform, Chlorbenzol, Hexan, Pyridin oder Toluol, einem Niederalkanol, wie Methanol, z.B. Dimethylformamid oder Formamid, oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, und/ oder unter Inertgas, wie Stickstoff.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, ihre Tautomeren und/oder Salze werden nach an sich bekannten Verfahren zum überwiegenden Teil in situ gebildet und unter den Reaktionsbedingungen ohne Isolierung weiter zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. Dabei kann die Cyclisierung im Anschluss an eine vorgelagerte Kondensation erfolgen.

So kann man in einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens beispielsweise eine Verbindung der Formel

H

(Ha)

ein Tautomeres und/oder Salz davon, worin Y gegebenenfalls funk¬ tioneil abgewandeltes Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R -A-Y (Ilb) , worin Y mindestens ein Stickstoffatom auf¬ weisender funktionell abgewandeltes Carboxy darstellt, oder einem Salz davon oder eine Verbindung der Formel (Ha) , ein Tautomeres und/oder Salz davon, worin Y.. Amino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (Ilb), worin Y_ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy darstellt, oder einem Salz davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzen. Dabei kann beispielsweise eine ent¬ sprechende Verbindung der Formel (II). oder ein Tautomeres davon ge- bildet werden, die unter den Reaktionsbedingungen erfindungsgemäss weiter reagiert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des vorstehend beschrie¬ benen Verfahrens setzt man beispielsweise Verbindungen der Formel

(Ha) ,

worin Y, gegebenenfalls reaktionsfähig verestertes Hydroxy bedeutet, mit Carbonsäuren der Formel R -A-C00H (IIc) , deren Salze oder deren funktioneile Derivate und mit Ammoniak um, oder Verbindungen der Formel

welche durch Kondensation von Verbindungen der Formel (Ha) mit gege¬ benenfalls funktionellen Derivaten von Verbindungen der Formel (IIc) erhältlich sind, mit Ammoniak um.

^ υK

Salze von Verbindungen der Formel (II) und (Ha) sind beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide. Funktionell abgewandeltes Hydroxy Y^ ist beispielsweise Amino oder reaktions¬ fähiges verestertes Hydroxy, wie mit einer anorganischen Mineral¬ säure, z.B. Halogenwasserstoffsäure,' oder mit einer organischen Sul- fonsäure, z.B. gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure, verestertes Hydroxy. Als Beispiele für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy seien in erster Linie Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Sulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy, genannt. Funktionell abgewan¬ deltes Carboxy Y ist beispielsweise anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl, Niederalkanoyloxycarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl- oxycarbonyl, Carbamoyl oder Amidino.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist beispielsweise eine Vorzugs- weise mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineral¬ säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Brom— oder Chlorwasser¬ stoffsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie. gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, verester¬ tes Hydroxy. Funktionell abgewandelte Carboxyderivate der Formel (IIc) sind beispielsweise entsprechende gegebenenfalls veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxyverbindungen, wie entsprechende Nieder¬ alkoxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Halogen¬ carbonyl-, Niederalkanoyloxycarbonyl- oder Niederalkoxycarbonyloxy- carbonyl-Derivate.

Als geeignete Kondensationsmittel kommen beispielsweise starke Protonsäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasser¬ stoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, oder Carbonsäuren, wie Niederalkan- carbonsäuren, oder Anhydride von Mineralsäuren, wie entsprechende Anhydride von Phosphorsäuren, Kohlensäure oder Schwefelsäure, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Thionyl- chlorid oder Phosgen, in Betracht.

^JH

_ OMPI

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, erforderlichenfalls unter Erwärmen und in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff.

In einer bevorzugten Verfahrensweise gelangt man zu Verbindungen der Formel (II), worin X und jeweils Oxy bedeuten, indem man Verbin¬ dungen der Formel (Ha), worin Y. Hydroxy darstellt-, mit Säurehalo- geniden der Formel (IIc) , insbesondere den entsprechenden Säurehalo- geniden, umsetzt. Aus den so erhältlichen Verbindungen der Formel (Hd) können mit Ammoniak in Gegenwart einer Säure, wie Eisessig, die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) gebildet werden.

Insbesondere gelangt man zu Verbindungen der Formel (II) , worin X Oxy und X Imino darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (Ha), worin Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, in erster Linie Halogen darstellt, mit einer entsprechender Verbindung der F Foorrmmeell ((IIllbb)) ,, wwoorriinn YY CCaarrbbaammooyyll bbeeddeeuuttet, unter den vorstehend an- gegebenen Reaktionsbedingungen umsetzt.

Insbesondere gelangt man zu Verbindungen der Formel (II), worin X' Imino und X ₂ Oxo bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ha) , worin Y ₁ Amino darstellt, einem Salz und/oder Tau-* to eren davon mit einer Verbindung der Formel (Ilb) , worin Y anhydridisiertes Carboxy, in erster Linie Halogencarbonyl bedeutet unter den angegebenen Reaktionsbedingungen.

Verbindungen der Formel (II) , worin X. und X Imino bedeuten, sind bevorzugt erhältlich, wenn man eine Verbindung der Formel (Ha) , worin Y.. gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, in erster Linie Hydroxy, bedeutet, ein Salz und/oder Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel (Ilb), worin Y Amidino bedeutet umsetzt.

JJRE

OMPI

Die Ausgangsstoffe der Formel (Ha) , (Ilb) und (IIc) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (Ha) durch Ester¬ kondensation von veresterten Säuren der Formeln R..-CH -CO0H bzw. R„-CH ₂ - COOH mit veresterten Säuren der Formeln R.-COOH bzw. R ₂ ~C00H, vorzugs¬ weise in Gegenwart einer Base erhalten. Das resultierende α-Methylen- keton der Formel

R- — CH

Z ₂ - .H - 0 ^IIβ) wird beispielsweise bromiert und somit in eine Verbindung der Formel (Ha) bzw. ein Salz, z.B. Hydrohalogenid, davon überführt, worin Y.. Brom bedeutet.

Verbindungen der Formel I oder Salze davon kann man weiterhin her¬ stellen, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel

0

^• f .

oder ein Salz davon zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel (I) in eine andere freie Verbindung überführt, eine verfahrens¬ gemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensge¬ mäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und gewünschtenfalls ein verfahrensgemäss erhältliches Isome¬ rengemisch in seine Komponenten auftrennt.

Die Reduktion erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. So behan¬ delt man Verbindungen der Formel (III) oder deren Salze mit Was¬ serstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Dithionit, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem Phosphorhalogenid, z.B. Phosphortrichlorid. Als Hydrierungskatalysatoren lassen sich beispielsweise Elemente der VIII. Nebengruppe sowie Derivate davon, wie Platin, Palladium oder Palladiumchlorid, die gegebenenfalls auf

OMP

einem üblichen Trägermaterial, wie Aktivkohle oder Erdalkalimetall¬ verbindungen, z.B. Bariumcarbonat, aufgezogen sind, oder Raney- Nickel, verwenden. Ebenso kann die Reduktion mit einem System aus einem geeigneten unedlen Metall und einer Protonsäure, beispiels¬ weise mit Zink/Eisessig, durchgeführt werden.

Die Reduktion lässt sich erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 150°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlor¬ benzol, oder einem Ether, wie Dimethoxyethan, Diεthylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff»durchführen. ^*

Die Ausgangsstoffe der Formel (III) oder deren Salze sind in an sich bekannter Weise erhältlich, beispielsweise in dem eine Verbindung der Formel

R _L - C = N - OH

1 (Hla) R ₂ - C = 0

ein Tautomeres oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel Rg" ^* A-C( ^** 0)-H (Hlb) , gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer Säure, wie Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Sulfon- säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäure, z.B. Essig¬ säure, umsetzt.

Verbindungen der Formel I lassen sich ferner herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel

worin R' einen in R_ überführbaren Rest bedeutet, den Rest R' in einen Rest R überführt und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel (I) in eine andere freie Verbindung über¬ führt, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und gewünschtenfalls ein verfahrens¬ gemäss erhältliches Isomerengemisch in seine Komponenten auftrennt.

Derartige Gruppen R ' sind beispielsweise durch Solvolyse oder Oxida- tion in gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy R über¬ führbare Gruppen. Als solvolytisch in R_ überführbare Gruppen kommen von R„ verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy in Frage; zu nennen sind in erster Linie Cyano, anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl, Niederalkanoyloxycarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl- oxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Amidino, wie Niederalkyl- amidino, gegebenenfalls verestertes Thiocarboxy, wie Niederalkylthio- carbonyl, gegebenenfalls verestertes Dithiocarboxy, -gegebenenfalls substituiertes Thiocarbamoyl, wie Mono- oder Diniederalkyl-thiocarba- moyl, gegebenenfalls verestertes oder anhydridisiertes Carboximidoyl, wie Niederalkoxy- oder Halogeniminocarbonyl, oder sich von Ortho- a eisensäureester ableitende Reste, wie Triniederalkoxy- oder Tri- ^■ halogenmethyl. Solche Gruppen können durch Solvolyse, z.B. Hydrolyse oder Alkoholyse, ferner Ammono- oder Aminolyse, in einen Rest R_ über¬ führt werden.

Solvolysemittel sind beispielsweise Wasser, der gewünschten verester¬ ten Carboxygruppe entsprεchende Alkohole, Ammoniak oder der gewünschten amidierten Carboxygruppe entsprechende Amine.

Die Behandlung mit einem entsprechenden Solvolysemittel wird gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, gεgεbenenfalls unter Kühlεn oder Erwärmen oder erforderlichenfalls in einem inerten Lösungs¬ oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispiels¬ weise anorganische oder organische Protonsäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, wie Sulfonsäure, z.B. Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, oder wie Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren. Als Basen können

beispielsweise Hydroxide,, wie Alkalimetallhydroxide, verwendet werden.

So können beispielsweise die Cyanogruppe, gegebenenfalls verestertes Thiocarboxy, gegebenenfalls verestertes Dithiocarboxy, gegebenenfalls substituiertes Thiocarbamoyl, gegebenenfalls verestertes oder anhydri¬ disiertes Carboximidoyl, oder sich von Orthoameisensäure ableitende Reste R', gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonsäure zu Carboxy F _* 3hydrolysiert werden, während beispielsweise Cyano, gegebεnenfalls S-verestertes Thiocarboxy oder anhydridisiertes Carboxy R' mit einem geeigneten Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonsäure, zu verestertem Carboxy R_ alkoholysiert werden können. Amidiertes Car¬ boxy R_ kann z.B. auch durch Aminolyse bzw. durch Behandeln mit einem geeigneten Amin aus Cyano, wobei beispielsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, gearbeitet wird, oder anhydridi- siεrtεm Carboxy erhalten werden.

Weitere in Carboxy bzw. verestertes Carboxy R_ überführbare Gruppen sind beispielsweise oxidativ in diese überführbare Reste, wie gege¬ benenfalls hydratisiertes bzw. acetalisiertes For yl. Diese kann vor¬ teilhaft im Verlaufe der Oxidationsreaktion, z.B. aus der Acylgruppe einer α,ß-ungesättigten oder α,ß-dihydroxilierten aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure, einer gegebenenfalls an der Hydroxy— gruppe veresterten Form Igruppe, in situ gebildet oder aus einem ihrer funktioneilen Derivate, z.B. einem ihrer Acetale, Acylale oder Imine in Freiheit gesetzt werden. Acylgruppen von α,ß-ungesättigten oder α,ß-dihydroxyliεrten Carbonsäuren sind beispielsweise Acyl¬ gruppen von α,ß-ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbon- säuren, z.B. Acryloyl, Crotonyl oder die Acylgruppe der gegebεnen¬ falls funktionell abgewandelten Fumar- oder Maleinsäure, Acylgruppen von α,ß-ungesättigten araliphatischen Carbonsäuren, z.B. gegebεnen¬ falls substituiertes Cinnamoyl, oder Acylgruppen von aliphatischen α,ß-Dihydroxydicarbonsäuren, wie der Weinsäure, oder monofunktioneller Carboxyderivate, wie Estern oder Amiden, derselben. Verεstεrtε Hydro- xymethylgruppen sind beispielsweise an der Hydroxygruppe mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, z.B. mit Essigsäure

OM

oder der gegebenenfalls substituierten Benzoesäurε, veresterte Gruppen. Acetalisierte Formylgruppen sind beispielswεise mit Niederalkanolen oder einem Niederalkandiol acetalisierte Formylgruppen, wie Dimethoxy-, Diethoxy- oder Ethylendioximethyl. Acylalisierte Formylgruppen sind ^• z.B. Diniederalkanoyloxymethyl- ider Dihalogenmεthylgruppen, wie Diacetoxymethyl oder Dichlor ethyl. Imine von Formylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte N-Benzylimine oder N-(2- Benzothiazolyl)-imine derselben oder Imine mit 3,4-Di-tert.-butyl-o- chinon. Weiterε oxidativ in die Carboxygruppe überführbare Reste sind z.B. gegebenenfalls substituierte, wie in 5-Stellung einer acetali- sierten Formylgruppe, wie Diethoxymethyl, aufweisende 2-Furoylgrupρen. Zu veresterten Carboxygruppen oxidierbare Gruppen sind veretherte Hydroxymethyl- oder Dihydroxymethylgruppen, wie Niederalkoxymethyl- oder Diniederalkoxymethylgruppen.

Die Oxidation derartiger Gruppen R' erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung in einem geeigneten ^• Ox ^y dationsmittel, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einer Niederalkancarbonsäure z.B. Essigsäure, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ether,z.B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z.B. Pyridin, oder Wasser oder einem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmεn, z.B. von etwa 0° bis etwa 150°C. Als Oxidationsmittel kommen-beispielsweise oxidierende Uebergangsmetallverbindungen, insbesondere solche mit Elementen der I., VI., VII., oder VIII. Nebengruppe, in Frage. Als Beispielε seien genannt: Silberverbindungen, wie Silbernitrat, -oxid oder -picolinat, Chromverbindungen, wie Chromtrioxid oder Kaliumdichromat, Mangan¬ verbindungen, wie Kaliu ferrat, Tetrabutylammonium- oder Benzyl(tri- ethyDammoniumpermanganat. Weitere Oxidationsmittel sind beispiels¬ weise geeignete Verbindungen mit Elementen der 4. Hauptgruppe, wie Bleidioxid, oder Halogen-Sauerstoff-Verbindungen, wie Natriumiodat oder Kaliumperiodat.

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So führt beispielsweise die Oxidation von Hydroxymethyl bzw. von mit einεm Niederalkanol verethertεm Hydroxymethyl zu Carboxy bzw. zu mit einεm Niεderalkanol verestertem Carboxy R . Diese Umsetzung wird z.B. vorteilhaft mit Kaliu permanganat in Aceton oder wässrigem Pyridin bei Raumtemperatur durchgeführt. Entsprechend erfolgt die Oxidation von gegebenenfalls hydratisiertεm Formyl zu Carboxy R z.B. mit Iod in einer methanolischen Kaliumhydroxidlösung. Für die Oxidation von acetalisiεrtεm Formyl zu vεrestertem Carboxy R„ wird als Oxidationsmittel insbesondere Brom- oder N-Bromsuccinimid ver¬ wendet.

Die AusgangsStoffe der Formel (IV) werden nach an sich bekannten

Verfahrεn hergestellt. Beispielsweise geht man von einem Hydroxy- keton der Formel

H I R. - C - OH (IVa)

¹ I R ₂ - C = 0 aus und setzt diesεs mit einer Verbindung der Formel R'-A-Y' (IVb) oder ein Salz davon, worin Y' gegebenenfalls funktionell abgewan¬ deltes Carboxy bedeutet, bzw. R'-A-COOH, einem funktioneilen Derivat oder Salz davon und Ammoniak in einem inertεn Lösungsmittεl und unter Erwärmen in situ zu der Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung von Zwischenproduktεn um.

In dem vorstehend beschriebenen Verfahrεn zur Herstellung von z.B. Verbindungen der Formel IV, kann das Ammoniak, welches überwie¬ gend im Ueberschuss zugegeben wird, auch in Form eines Ammoniak abgebenden Mittels eingesetzt werden, wobei die Freisetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter Druck erfolgt. Als Ammoniak abgebende Mittel kommen z.B. Ammoniumsalze von Niedεr- alkancarbonsäuren, vorzugsweise A moniumacetat, ferner ein geeig¬ netes Niederalkancarbonsäureamid, insbεsondεrε Formamid, in Fragε.

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Der Aldehyd der Formel R -A-C(=0)-H (IHb) kann in dem vorste ^¬ hend beschriebenen Herstellungsverfahrεn für Verbindungen der Formel III bεispielsweise auch unter den Reaktionsbedingungen aus einem Oxazinderivat der Formel

freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (IHc) lassen sich beispielsweise herstellen, indem man 2-Methyl-2,4-ρentandiol mit εinεm Nitril der Formel R -A-CN in Gegenwart von Schwefel ^¬ säure umsetzt. Das dabei gebildete, entsprechend substituierte Dihydro-l,3-oxazin wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethanol bei -45°C und einem pH-Wert von etwa 7 unter Einwirkung von Natriumborhydrid zu dem Tetrahydro-l,3-oxazin der Formel (IHc) reduziert.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann in üblicher Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.

So kann man in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For¬ mel I freie und veresterte Carboxygruppen R~ ineinander umwandeln.

Eine freie Carboxylgruppe R lässt sich beispielswεise in üblicher Weise z.B. durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan, Diniedεr- alkyl-for amidacetal, Alkylhalogenid oder Triniederalkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcarboniumsalzε, wie Hexachloroanti onat oder Hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäure¬ ester, z.B. einem Niederalkancarbonsäurees er, Triniederalkyl- phosphit, Diniederalkylsulfit oder dem Pyrocarbonat, oder einem

Mineralsäure- oder Sulfonsäurees ter , z .B. dem Chlor- oder Bro wasser-

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stoffsäure- oder Schwefelsäure-, ßenzolsulfonsäure-, Toluolsulfon- säure- oder Methansulfosnäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxyl- gruppe R verestem.

Diε Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer ^' Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder eine Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Etherat, in einem inerten Lösungs¬ mittel, insbesondere einem Ueberschuss ^' des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/ oder unter destillativer, z.B. azeotroper, Entfernung des Rεaktions- wassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechendεn Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einεm Carbon—, Phosphorig-, Schwεflig- odεr Kohlensäureestεr beispielsweise in Gegenwart einεs saurεn Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einεm inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, oder einem Ueberschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder dεs εntsprechenden Alkohols. Ausgehend von einεm Minεralsäure- oder Sul¬ fonsäureester setzt man die zu verestεrnde Säure vorteilhaft in Form εines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, und arbeitet ^' erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einεr anorganischεn Base, z.B. von Natrium— oder Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbasε, z.B. von Triethyla in oder Pyridin, und/oder in einem inertεn Lösungsmittel, wie einer der vorstehend tertiären Stickstoff¬ basen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Dirnethylformamid und/oder bei erhöhter Temperatur.

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Die Reaktion mit einem Diniederalkyl-formamidacetal, wiε Dimethyl- formamidacetal, erfolgt gegebεnenfalls unter Erwärmen, während die Umsetzung mit einεm Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, z.B. Triethyla in, durchgεführt wird.

Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäurε, wiε Bortri- fluorid, εiner Sulfonsäure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether odεr Tεtrahydrofuran, erfolgen.

Die vorstehεnd beschriebenen Umwandlungen freier in verεsterte CarboxyIgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R_ Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispiels¬ weise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z.B. mittels Phosportrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein 5 äurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elεktronenanziehendεn Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thio- phεnol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise z.B. wie nachstehend für die Umεsterung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter Carbox Igruppen R ^* beschrieben, mit einem entsprechendεn Alkohol zu der gεwünschten Gruppe R umsetzt.

Einε vεresterte Carboxylgruppe R„ kann in üblicher Weise z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Carboxyl¬ gruppe R überführt werden.

Einε vεrεstεrtε Carboxylgruppe R_ kann in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einεm Mεtallsalz, wie Natrium— oder Kalium ^¬ salz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesε selbst in

Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, .oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phos ^¬ phorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol- sulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Etherat, zu einer anderεn veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.

Weitεrhin kann man freiεs Carboxy bzw. reaktionsfähig funktioneile Carboxyderivate durch Solvolyse mit Ammoniak oder εinεm primären bzw. sεkundären Amin, wobei auch Hydroxylamine bzw. Hydrazine eingεsetzt werdεn können, in üblicher Wεise unter Dehydratisierung, gegebenen¬ falls in Anwesεnhεit eines Kondensationsmittels, in eine gewünschte- amidierte Form überführen. Als Kondensationsmittel werdεn vorzugsweise Basen verwendet, beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetall- hydroxidε, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, organische Stickstoff¬ basen, wie tert.-Aminε, z.B. Pyridin, Tributylamin odε N-Dimethyl- anilin,oder Tetrahalogεnsilane, wie Tetrachlorsilan.Ebenso kann man in erfindungsgemäss erhältlichεnVεrbindungen der Formel I, worin R, ami¬ diertes Carboxy bedeutet, nach an sich bekanntεn Mεthodεn diε A id- bindung spalten und so das Carbamoyl in freies Carboxy überführen. Hierzu arbeitεt man in Gegenwart eines Katalysators, beispielswεise einer Base, wie einεs Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer Säure, wie einer Mineralsäurε, z.B. Salzsäure, Schwefεlsäure oder Phosphorsäure.

Enthält mindestens einer der Substituentεn R , R und R als zusätzlichεn Substituenten Hydroxy, so lässt sich dieser nach an sich bekannter Weise verethεrn. Die Umsetzung mit εinεr Alkoholkomponεnte, z.B. mit einem Niederalkanol, wiε Ethanol, in Gegenwart von Säuren,

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- 25 - z.B. Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder von Dehydratisierungs- itteln, wie Dicyclohexylcarbodii id, führt zu Niederalkoxy.Phenole bzw. deren Salze lassen sich z.B. in Gegenwart von Basen, wie Alkali- etallhydroxiden oder -carbonaten, z.B. Natriumhydroxid oder Kalium- carbonat, mit Hilfe von Diniederalkylsulfaten, Diazoniederalkanen oder Alkyl- bzw. Arylhalogeniden in entsprechende Niederalkylphenyl- ether bzw. Arylphenylether ^' überführen. Umgekehrt kann man Ether in Alkohole spalten. So entstehen z.B. aus Alkoxyarylverbindungen aromatische Alkohole, indem man die Etherspaltung mittels Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, oder wie Lewissäuren, z.B. Halogeniden von Elementen der 3. Haupt¬ gruppe, wie Bortribro id, oder mittels Basen, z.B. Niederalkyl- aminen, wie Methylamin, durchführt.

Weitεrhin lässt sich Hydroxy in Niεderalkanoyloxy umwandeln, bei¬ spielsweise durch Umsetzung mit einer gewünschten Niederalkancarbon- säurε, wiε Essigsäurε oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, bei¬ spielsweise in Gegεnwart εinεr Säurε, wie eine Protonsäure, z.B. Chlor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder einer Benzol- sulfonsäure, in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid- Etherat, oder in Gegenwart ^' eines wasserbindendεn Mittels. Umgekεhrt kann verestertεs Hydroxy, z.B. durch Basen-Katalyse, zu Hydroxy sol- volysiert werdεn.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I können in an sich bekann- tεr Weise, in Salze überführt werden. Hydroxy aufweisεnde Gruppen R^ bzw. R_ sowie Carboxy werden mit entsprechenden Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, in die eingangs aufgeführten Salze mit Basen, oder durch Behandeln mit einer wie vorstehεnd aufgeführten, Säure¬ additionssalze bildenden Säure in Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weisε in diε frεiεn Ver¬ bindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagenz, wie einεr Mineralsäure, bzw. einer Base, z.B. Alkalihydroxid.

Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung in freiεr Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweck- gεmäss gegebenenfalls auch die entsprechεndεn Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Verbindung kann, je nach der Wahl, der Ausgangsstoffe und Ar¬ beitsweisen, in Form eines der möglichen Isomεrεn oder als Gemische dersεlben vorliegen.

Die Verbindung einschliesslich ihrer Salze kann auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zu Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Die Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoff¬ atome als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomeren¬ gemische, wie racemate, Diastereoisomerengεmische oder Racemat- gεmische, ferner als Tautomere vorliegεn.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktioniεrte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfε von Mikroorganismεn odεr durch Umsetzung einεs saurεn Endstoffεs mit einer mit der racemischεn Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer vεrschiedenen Lδslich- ^k eiten, in die Diastεreomerεn, aus dεnεn diε Antipodεn durch Einwirkung geeignεter Mittel freigesetzt werdεn können, zerlegt. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beidεn Antipoden.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigεn Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendεiner Stufe des Ver¬ fahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungεn ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondεre unter den Reaktionsbedin¬ gungen bildet.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV, die speziell für die Herstεllung der erfindungsgεmässεn Verbindungen entwickelt wurden, die Verfahrεn zu ihrer Herstεllung sowie ihre Verwendung bilden ebenfalls einεn Gεgenstand dεr Erfindung.

Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischεn Präparaten, welche .mindestεns einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten, handelt es sich vorzugsweise um solche zur topischen Anwendung an Warmblüter(n) , wobei der phar akologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwend¬ baren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellεn Zustand sowiε von der Applikationsweisε ab. Entsprechende Mittel mit einem Konzentrationsbereich von etwa 1 bis etwa 10 % G/G, z.B. in Form von Cremεn, Salbεn oder Lösungen, können beispielswεise 2 bis 3 x täglich appliziert werden.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate- kommen in erster Linie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,1 bis etwa 10.% des Wirkstoffs enthalten.

Cremen sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als.50 % Wasser auf¬ weisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlεnwasserstoffe, z.B. Vaseline

(Petrolatum) oder ParaffinÖl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie ent¬ sprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyal- koholεn odεr Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfessäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens) , ferner Polyoxy- ethylenfcttalkoholεthεr oder -fettsäureestεr, odεr entsprechende ioni¬ sche Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetyl- alkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindεrn, z.B. Poly- alkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylεnglykol und/odεr Polyethylen- glykole, ferner Ko serviεrungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Oεl-Emulsionεn, diε bis zu 70 %, vorzugsweise jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phasεn ent¬ halten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, ParaffinÖl und/oder Hartparaffinε In Frage, die zur Ver¬ besserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxy- verbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatorεn sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureestεr (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätzε zur Wasser¬ phase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservie¬ rungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthaltεn als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoff, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfett- säuretriglycerid, odεr vorzugswεisε gehärtete Oelej z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die i.m Zusammenhang mit den Salben εrwähntεn, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbcstand- teilen, wie Mctalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel ver¬ wendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. ParaffinÖl, Fettalkoholε, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andεrε Wachse. Als Emulgatoren ver¬ wendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens) , und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitan- fettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konser¬ vierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Ver¬ dunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedri¬ gen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilft- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls not¬ wendig. Bei Verarbeitung des VJirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Ver-

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arbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfin¬ dung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise ein-τ schränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiεl 1: Eine Lösung von 39,0 g l-Phenyl-2-(3-ρyridyl)-glyoxal (frisch destilliert) in 500 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° portionenweise während 5 Stunden mit 2,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch 2 Stunden bei 0° gerührt, 15 Stunden bei 0° stehengεlassεn und anschliessend mit 200 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Man engt die Suspension unter vermindertem Druck - zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Eis und stellt durch Zu¬ gabe von 2-n. Natriumcarbonatlösung alkalisch. Die wässrige Suspen¬ sion wird dreimal mit je 200 ml Ethylacεtat extrahiert. Die vereinig¬ ten Ethylacetatlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° einge¬ dampft. Der Rückstand, ein braunes Oel, wird an 500 g Kieselgel chro- matographiεrt. Diε Fraktioπεn 1 und 2, εluiεrt mit je 1000 ml Toluol- Ethylacetat (1:1), enthalten den Ausgangsstoff (l-Phenyl-2-(3-pyridyl)- glyoxal). Die Fraktionen 3 und 4, eluiert mit je 1000 ml Toluol-Ethyl- acεtat (1:1), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether-Petrolether kristal¬ lisiert. Das α-Hydroxy-benzyl—(3-pyridyl)-kεton schmilzt bεi 109 - 111°. Die Fraktionen 5 und 6, eluiεrt mit jε 1000 ml Toluol-Ethylacεtat (1:1), werden verworfen. Die Fraktionen 7 - 14, eluiert mit je 1000 ml Toluol-Ethylacetat (40:60), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether-Pεtrolether. Das α-Hydroxy-phenyl-[(3-pyridyl)-methyl]-keton schmilzt bei 93 bis 95°.

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Beispiel 2: Eine Mischung von 6,0 g -Hydroxyρhenyl-[(3-pyridyl)- methyl]-keton und 1 ml Triethylamin in 80 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff bei 10° mit einer Lösung von 6,0 g Dimethyl-malonsäure-mono-εthylester-chlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol während 20 Minuten versetzt drei Stun¬ den bei Raumtemperatur gerührt, mit 30 ml Ethylacetat und 90 ml Wasser versεtzt und nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Man trennt die wässrige Phase ab und wäscht sie zweimal mit je 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wer¬ den mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, 30 ml 2-n. Kalium- bicarbonat und nochmals 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschεn, über Magnesiumsulfat getrocknεt und untεr vεrmindertem Druck εingeengt. Den Rückstand, ein Oel, chromatographiεrt man an 200 g Kieselgel. Die Fraktionen 1 bis 2, eluiert mit je 200 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 3 bis 9, eluiert mit Chloroform- Methanol (99:1), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der Dimethyl-malon- ^• säure-monoethylester-[ -bεnzoyl-(3-ρyridyl-methyl)-ester liegt als Oel vor.

Analog wird erhaltεn: Methyl-malonsäure-mono-ethylestεr-[α-bεnzoyl-

(3-pyridyl-methyl)-ester (Oel), ausgehend von α-Hydroxy-phenyl-[(3-pyridyl)-methyl]-keton und Methylmalonsäure- mono-ethylester-chlorid.

Malonsäure-mono-ethylester-[ -benzoyl-(3-pyridyl-methyl)-ester

(Oel), ausgehend von -Hydroxy-phenyl-[ (3-pyridyl)-methyl]-keton und Malonsäure-mono- ethylester-chlorid.

Beispiel 3: Eine Mischung von 3,1 g Dimethylmalonsäure-mono-ethyl- ester-[ -benzoyl-(3-pyridyl-mεthyl)-ester, 2,4 g Ammoniumacetat und 24 ml Eisessig wird unter Rühren 2 Stunden bei einer Badtempera¬ tur von 140° gerührt. Man kühlt ab, giesst das Reaktionsgemisch

auf 100 ml Eiswasser und stellt mit konzentrierter wässriger Am¬ moniaklösung auf pH 8,0. Man εxtrahiεrt dreimal mit je 70 ml Ethyl¬ acetat und wäscht _, die Ethylacetatextrakte zweimal mit je 20 ml Was- sεr. Diε vεreinigten organischεn Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 100 g Silikagel. Die Frak ^¬ tionen 1 bis 7, eluiert mit je 100 ml Chloroform, werdεn verwor¬ fen. Die Fraktionen 8 und 9, eluiεrt mit jε 100 ml Chloroform, wεrdεn vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne einge¬ dampft. Der Rückstand, ein Oel, wird mit Petrolether angerieben. Die ausgeschiεdεnen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Petrolεthεr nachgewaschen. Der 2-[4-Phenyl-5-(3-ρyridyl)-oxazol-2- yl]-2-methyl-propionsäureethylester schmilzt bei 70 bis 71°.

Analog wird erhalten:

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-propionsäureethyl ester (Oel),

NMR (CDC1 ₃ ): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4');

7,64 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (übrige aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5');

4,03 (q, CH-CH ₃ ); 1,70 (d, CI^CH) , ausgehend von Methyl-malonsäure-mono-ethylεster-[α-benzoyl-(3-pyri- dyl-methyl)-ester.

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-essigsäureethyles ter (Oεl) ,

NMR (CDC1 ₃ ): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4');

7,64 ( , H-2",6"); 7,35-7,45 (übrigε aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5');

3,92 (s, C| ₂ C0), ausgehend von Malonsäure-mono-ethylester-[α-bεnzoyl-(3-pyridyl- mεthyl)-εstεr.

Beispiel 4: Eine Lösung von 1,6 g 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-

2-yl]-2-methyl-propionsäureeth ^' ylester in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 0° tröpfenweise mit einer Lösung von 1,0 g m-Chlor- perbenzoesäure in 20 ml Mεthylenchlorid versεtzt. Diε Mischung wird zwεi Stundεn bεi 0° gεrührt, nochmals mit 0,1 g m-Chlor- perbenzoesäure versεtzt und 30 Minutεn bei 0° gerührt. Die Mischung wird zweimal mit je 10 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung gewaschεn, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur

Trockne eingedampft. Den Rückstand, ein Oel, chromatographiert man an 40 g Kieselgel. Die Fraktionen 1 bis 3, eluiert mit je 50 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 4 bis 11, eluiert mit je 50 ml Chloroform, werden vereinigt und unter ver¬ mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-ρyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-pro pion- säureethylεster liegt als Oel vor.

NMR (CDC1 ): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'.) ; 7.10 (dd, H-5'); 7,2-7,6 (m, übrige atomatische H) ; 1,65 (s, gem. CH ) .

Analog wird erhalten:

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-propionsä ureethyl- ester (Oel), ausgehend von 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]- propionsäureethylester.

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-ρyridyl)-oxazol-2-yl]-essigsäu reethyl- ester (Oel) , ausgehend von 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-essigsäure-εthylest er.

OMPI

Beispiel 5: Eine Lösung von 2,1 g 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3- pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester in 10 ml Methanol wird unter Rühren mit 7,2 ml 1-n. Natronlauge ver¬ setzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser und extrahiεrt diε wässrige Lösung mit 20 ml Methylenchlorid. Dann wird die wässrige Phase abge¬ trennt und mit 2-n. Salzsäure genau auf pH 4,0 gestellt. Die Sus¬ pension wird 5 Minuten bei O ^α gerührt und abfiltriert. Die 2-[4- Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazo1-2-yl]-2-rαethyl-propion säure schmilzt bei 136 - 137°.

Analog wird erhalten:

2-[4-Phεnyl—5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-pro ionsäure aus 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-propionsäure ethyl- ester.

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-essigsaure ausge¬ hend von

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-essigsäur eεthyl- ester.

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-o ^χ azol-2-yl]-2-methyl-propionsäure,

Smp. 111-112° (aus Mεthanol) , ausgehend von 2-[4-Phenyl-5- (3-pyridyl)- oxazol-2-yl]-2-methylpropionsäureethylester.

OMPI

Beispiel 6: In einε Suspεnsion von 11,3 g α-0ximobenzyl-(3-pyridyl)- kεton und 12,2 g 2-(2,2-Dimethyl-carbethoxymethyl)-4,4,6-trimethyl- 2,3,5,6-tetrahydro-l,3-oxim in 300 ml Eisessig wird ohne Kühlung und unter gutem Rühren Salzsäuregas eingeleitet. Die Temperatur steigt dabei auf 45° und es entsteht eine klare Lösung. In die Lösung wird bei 115° während 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet, dann wird die Lösung 15 Stunden bei 115° erhitzt, abgekühlt und unter vermindεrten Druck bei 50° zur Trockene eingεdampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mitkonzentrierter wassriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und die ausgeschiedenen Kristalle mit 300 ml Ethylacetat-methylenchlorid (1:1) gelöst. Die organische Phase wird mit 50 ml Wassεr gεwaschεn, über Magnεsiumsulfat gεtrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockenε eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Ether. Der 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)- (3-oxido-oxazol)-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester schmilzt bei 195-210°.

Analog wird erhalten:

2-[4-Phenyl-5-(3-pyrido)~ (3-oxido-oxazol)-2-yl]-propionsäureethylester, ausgehend von -0ximo-benzyl-(3-pyridyl)-kεton und 2-(2-Mεthyl-carb- ethoxymethyl)-4,4,6-trimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,3-oxazin,

2-[4-Phenyl-5-(3-pyrido)-(3-oxido-oxazol)-2-yl]-essigsäu reethylestεr, ausgehend von α-0ximo-benzyl-(3-pyridyl)-kεton und 2-(carbethoxy- mεthyl)-4,4,6-trimεthyl-2,3,5, 6-tetrahydro-l,3-oxazin.

Beispiel 7: Eine Lösung von 1,2 g 2-[4-Phenyl-5-(3-pyrido)-(3- oxido-oxazol)-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylεster in 10 ml Eisessig wird bei 10° unter Rühren portionenweise mit 1,2 g Zinkstaub ver¬ setzt. Nach beendeter Zugabe werden noch 0,05 ml konzentrierte Salz¬ säure zugesetzt. Man erhitzt die Mischung eine Stunde bei 90°, kühlt

-£t_RE

OMPI

ab, filtriert und wäscht mit 5 ml Eisessig nach. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockenε eingedampft. Den Rück ^¬ stand löst man in 20 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit wassriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die Suspension wird dreimal mit e 30 ml Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die ver¬ einigten organischen Phasen mit 10 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand chromatographiert man an 80 g Silicagel. Die Frak¬ tionen 1-5, eluiert mit je 50 ml ^' Chloroform, werdεn vεrworfen. Die Fraktionen 6-9, eluiεrt mit jε 50 ml Chloroform, werden vεreinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingεdampft. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Petrolether. Der 2-f4-Phenyl-5-(3- pyridyl)-oxazol—2-yll-2-methyl-propionsäureethylester schmilzt bei 70-71°.

^" Beispiel 8: Eine Mischung von 3,6 g -Brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketoπ, 1,7 g Dimethylmalonsäure-mono-ethylester-mono-amid und 1,3 g Colüdin in 100 ml Xylol wird 15 Stunden bei 120-130° erhitzt, wobei das gebil- dete Wasser mit einεm Wasserabscheider abgetrennt wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindεrtem Druck zur Trockene einge¬ dampft. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml Wasser und konzentriεrtεr wassriger Ammoniaklösung und extrahiert dreimal mit je-40 ml Ethyl¬ acetat. Die vereinigten Ethylacetatlδsungen werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknεt und untεr vεrmindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 80 g Silicagel. Die Fraktionen 1-3, euliert mit je 100 ml Chloro¬ form, werden verworfen. Die Fraktionen 4-6, eluiert mit je 100 ml Chloroform, enthaltεn den 2-[4-Phen l-5-(3-pyridyl)-oxazol-2- yl]-2-methyl-propionsäureethylester. Sie werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Petrolether und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Smp. 70-71°.

- EA

OMPI

Beispiel 9: Eine Mischung von 3,56 g α-Brom-benzyl-(3-pyridyl)- keton-hydrobromid und 3,66 g Dimethyl-malonsäure-mono-ethylester- Natriumsalz in 100 ml wässerigem Ethanol wird unter Rühren zum Rück- fluss erhitzt. Nach Zusatz von 1 ml konzentrierter Schwefelsäurε wird die Lösung eine Stunde unter Rückfluss und 15 Stunden bei 50° gerührt. Man kühlt ab und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand, ein Oel, chromatographiert man an 250 g Silicagel. Die Fraktionen 1 bis 5, εluiert mit je 300 ml Chloroform, werdεn ver- worfen. Die Fraktionen 6 bis 8, eluiert mit je 300 ml Chloroform, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne einge¬ dampft. Der Rückstand, der Dimethyl-malonsäure-mono-ethylester- [α-nicotinoyl-benzyl]-ester liegt als Oel vor.

Analog wird erhalten:

Methyl-malonsäure-mono-ethylester-[α-nicotinθyl-benzyl ]-ester (Oel), ausgehend von α-Brorn-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid und Methyl-malonsäure-mono-ethylestεr-Natriumsalz.

Malonsäure-mono-ethylεstεr-[ -nicotinoyl-bεnzyl]-ester (Oel) , aus¬ gehend von α-Brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid und Malonsäure- mono-εthylεstεr-Natriumsalz.

Beispiel 10: Eine Mischung von 6,5 g Dimethyl-malonsäure-mono— ethylester-[ -nicotinoyl-benzyl]-ester, 4,8 g Ammoniumacetat und 50 ml Eisεssig. wird unter Rühren 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 140° gerührt. Man kühlt ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 400 ml Eiswasser und stellt mit konzentriertεr wässrigεr Ammoniak¬ lösung auf pH 8,0. Man εxtrahiert dreimal mit je 100 ml Ethylacetat und wäscht die Ethylacetatextrakte zweimal mit je 30 ml gesättigter Kochsalzlösung. Die vereinigten organischen Phasen wεrdεn über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 300 g Silicagεl. Fraktion 1, eluiert mit 300 ml Chloroform, wird verworfen. Die Fraktionen 2-4, eluiert mit je 300 ml Chloroform, werdεn vereinigt

und unter vermindεrtem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether angeriebεn. Diε ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Petrolεthεr nachgewaschen. Der 2-[4-Phenyl- 5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester schmilzt bεi 70-71°.

Die Fraktionen 5-10, eluiεrt mit jε 300 ml Chloroform, wεrden ver ^¬ worfen. Die Fraktionen 11-15, eluiert mit je 300 ml Chloroform, werdεn vεrεinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene einge¬ dampft. Der Rückstand, der 2-[4-(3-Pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-2- methyl-propionsäureethylεs er, kristallisiert beim Anreiben mit kaltem Petrolεster. Smp. 41-42°.

Analog wird erhalten:

2-[4-Phen l-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-propionsäurεethylester (Oel) und 2-[4-(3-Pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-ρropionsäurεεthyl εstεr

(Oεl), ausgεhend von Methyl-malonsäure-mono-ethylester-[α-nicotinoyl- benzyl]-estεr.

2—[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-7θxazol—2-yl]-essigsäure� �thylester (Oel) und

2-[4-(3-Pyridyl-5-phenyl-oxazol-2-yl]-εssigsäureethylε ster (Oel), ausgehend von Malonsäure—mono-ethylester-[α—nicotinoyl—bεnzyl)-ε ster.

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-mεthyl-propions äurε-tert.- butylester, Oel,

NMR (CDC1 ): 8,85 (s, br, H-2 ¹ ); 8,56 (d, br, H-6*); 7,87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (ürbige aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5'); 1,75 (s,gem. CH_), und

2-[4-(3-Pyridyl)-5-phεnyl-oxazol-2-yl]-2-mεthyl-propion säure-tert.- butylεstεr, Oεl,

NMR (CDC1 ₃ ) 8,90 (s, br, H-2'); 8,57 (d, br, H-6'); 8,00 (dt, H-4'); 7,55 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (m, übrige aromatische H) ; 7,32 (dd, H-5'); 1,73 (s, gem. CH ₃ ) , ausgehεnd von Malonsäure-mono-tert.-butylεstεr-[α-nicotinoyl-bεnzyl]- ester.

Beispiel 11: Analog wie in Beispiel 4 beschrieben wird erhaltεn:

2-[4-(l-Oxido-3-ρyridyl)-5-ρhεnyl-oxazol-2-yl]-2-methy l-propionsäure- ethylester (Oel) , ausgehend von 2-[4-(3-Pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2- yl]-2-methyl-propionsäureεthylεstεr. Smp. 85-90° (Ethεr-Petrolether) .

2-[4- (l-Oxido-3-pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-propionsäureethyl estεr, ausgehend von. 2-[ 4-(3-Pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-propionsäure- ethylester.

2- [4-(l-Oxido-3-ρyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-essigsäureeth ylester, ausgehend von. 2-[4- (3-pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-essigsäureethyl- ester.

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methylpr opionsäure- tert.-butylester, Oel, NMR (CDC1 ₃ ) : 8,39 (t , H-2' ) ; 8,03 (dt, H-6 ') ; 7,10 (dd, H-5 ' ) ; 7 ,2-7 , 6 (m, übrige aromatische H) ; 1, 65 (s , gem. CH~) ', ausgehend von

2-(4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propions� �ure-tert. - butylester,

2-[4-(l-Oxido-3-ρyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-proρions äure-tert. - butyl-estεr, Oel, ausgehend von

2-[4-(3-Pyridyl)-5-phenyl-oxazol-2-yl]-2-methyl-proρions äure- tert.-butylεstεr.

Bεispiel 12: Eine Lösung von 6, 2 g α-Aminobenzyl- (3-pyridyl)-keton in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gas mit 8, 8 g Dimethyl-malonsäure-monoethylestεr-chlorid und 7, 2 ml N, N-Diisoproρyl-ethylamin versetzt. Die Mischung wird 15 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockenε εinge- dampft. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Silicagel. Die Fraktionen 1-6, eluiert mit j e 400 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 7-10, eluiεrt mit j e 400 ml Chloroform, werdεn vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das N-[ -(3- Pyridyl)-phenacyl]-dimethyl-malonsäure-mono-ethyleεter-mon o-amid ,0el .

OMPI

Analog wird εrhaltεn:

N-[α-(3-Pyridyl)-phεnacyl]-methylmalonsäure-mono-ethyl ester-mono-amid (Oel), ausgehend von r-Amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton und Methyl- malonsäure-mono-ethylester-chlorid.

N-[α-(3-Pyridyl)-phenacyl]-malonsäure-mono-ethylester-m ono-amid, ausgehend von α-Amino-benzyl-(3-pyridyl)-kεton und Malonsäurε-mono- ethylεster-chlorid.

Beispiel 13: Eine Lösung von 2,1 g N-[α-(3-Pyridyl)-phenacyl]-di- mεthyl-rαalonsäure-mono-ethylestεr-mono-amid in 40 ml Phosphoroxy- chlorid wird 4 Stundεn unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und giesst die Mischung auf Eis. Das ausgeschiedene Oel wird mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird zweimal mit je 20 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml 1-n. Natriumkarbonatlösung und ^' nochmals mit 20 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand chromatogra¬ phiert man an 70 g Silicagel. Die Fraktionen 1-5, eluiert mit je 80 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 6-8, eluiεrt mit je 80 ml Chloroform, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Petrolether, wobei der 2—[4-Phenyl]5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propion- säureethylester kristallisiert. Smp. 70-71°.

Analog wird hergestellt:

2-[4-Phen l-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-proρionsäurεεthylester (Oel), ausgehend von N-[ -(3-Pyridyl)-phenacyl]-methyl-malonsäure-mono- ethylester-mono-amid.

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-εssigsäurεethyl ester (Oel), ausgehend von N-[ -(3-Pyridy1)-phenacy1]-malonsäure-mono-εthylεstεr- mono-amid.

α-Amino-bεnzyl-(3-pyridyl)-keton kann auf folgende Weise hergestεllt wεrden:

OMPI

10,8 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton werdεn zusammen mit 40 ml Pyridin und einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Pyridin 6 Stun ^¬ den bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis Wasser gegos¬ sen und 15 Minuten nachgerührt. Die ausgefallenεn Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Benzyl-(3-pyridyl)-keton-oxim vom Smp. 122-126°.

Zu einer bei -10° gerührtεn Lösung von 8,5 g Benzyl-(3-pyridyl)- keton-oxim in 20 ml Pyridin wird innerhalb von 5 _. Minuten einε Lösung von 7,7 g p-Toluolsulfochlorid in 15 ml Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird.24 Stunden im Eisschrank aufbewahrt und dann auf Eis/Wasser gegossen. Nach einigem Rühren und Verreiben erstarrt das ausgefallεnε Oel zu Kristallen. Diese werden abgenutscht, mit Wasser gewaschεn und im Hochvakuum gεtrocknεt. Man erhält den Benzyl-(3-pyridyl)-keton-oxim-p-toluolsulfonsäureεstεr, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingεsetzt wird.

11,6 g roher Benzyl-(3-ρyridyl)-keton-oxim-p-toluolsulfoester werden in 90 ml absolutem Ethanol suspendiert. Dann werdεn bei 0° unter Rüh¬ ren die Lösung von 3,7 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml absolutεm

Ethanol zugεtropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° ge¬ rührt. Die Suspension wird abgenutscht und das Filtrat, welches das gewünschte α-Amino-benzyl-(3-pyridyl)-kεton enthält, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Beispiel 14: Eine Salbe, enthaltend 5 % 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3- pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureεthylεstεr, kann wiε folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5, 0 7.

Vaseline 45,0 7.

ParaffinÖl 19 ,6 %

Cetylalkohol 5,0 7.

Bienenwachs 5, 0 %

Sorbitan-sesquioleat 5 ,0 % p-Hydroxybenzoes äureester 0,2 %

Wasser , ent ineralisiert bis zu 100,0 %

Die Fettstoffe und Emulgatoren wεrden zusammengeschmolzen. Das Konser- viεrungsmittεl wird in Wasser gelöst, und die Lösung in die Fettschmεl- ze bei erhöhter Temperatur einemulgiert . Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffs in einem Teil der Fettschmelze in die Emul¬ sion eingearbeitet.

Beispiel 15: Eine Creme, enthaltend 10 % 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)- oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester, kann wie folgt herge¬ stellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 10,0 %

Isopropylpalmitat 8,0 %

Cetylpalmitat 1 ,5 %

Siliconöl 100 0,5 7.

Sorbita monos tεarat 3 ,0 7.

Polysorbat 60 3,5 7.

1,2-Propylεnglykol PH 20, 0 %

Acrylsäurεpolymerisat 0,5 %

Tr ie thano 1 amin 0 , 7 %

Wassεr, entmineralisiert bis zu 100,0 %

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OMPI ^"

Das Acrylsäurepolymerisat wird in einem Gemisch aus entminεralisiertem Wasser und 1,2-Propylenglykol suspendiert. Unter Rühren wird hierauf

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Triethanolamin zugegeben, wodurch ein Schleim erhalten wird. Ein Gemisch aus Isopropylpalmitat, Cetylpalmitat, Siliconöl, Sorbitan- monostearat und Polysorbat wird auf ca. 75° erwärmt und unter Rühren in den gleichfalls auf ca. 75° erwärmten Schleim eingearbεitεt. Diε auf Raumtemperatur abgekühlten Creme-Grundlage wird hierauf zur Her¬ stellung eines Konzentrates mit dem Wirkstoff verwendet. Das Konzen¬ trat wird mittels einεs Durchlaufhomogεnisators homogenisiert und dann protionsweisε dεr Grundlage hinzugefügt.

Beispiel 16: Eine Creme, enthaltend 5 % 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3- pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester, kann wie folgt erhalten werden.

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5 _: ,o %

Cetylpalmitat PH 2 _; , 0 %

Cetylalkohol PH 2 , , 0 %

Triglyceridgemisch gesättigter mittelfettiger Fettsäuren 5 , , 0 %

Stearinsäure 3 _: , 0 %

Glycerinstearat PH k , , 0 %

Cetomacrogol 1000 1. , 0 % mikrokristalline Cellulose 0 _: ,5 %

1,2-Propylenglykol, dest. 20 _: , 0 %

Wasser, entmineralisiert, bis zu 100. , 0 %

Cetylalkohol, Cetylpalmitat, das Triglyceridgemisch, Stearinsäure und Glycerinstearat werden zusammengeschmolzen. Die mikrokristalline Cellulose wird in einen Teil des Wassers dispergiert. Im restlichen Teil des Wassers wird.Cetomacrogol gelöst und das Propylenglykol so-

OM

wie der Schleim dazu gemischt. Die Fettphase wird anschliessend unter Rühren zu Wasserphase gegeben und kaltgerührt. Schliesslich wird der Wirkstoff mit einem Teil der Grundlage angerieben und hierauf die An- rεibung in dεn Rest der Creme eingearbeitet.

Beispiel 17: Ein transparentes Hydrogel enthaltεnd 5 % 2-[4-Phεnyl- 5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureeth ylester wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 5 %

Propylenglykol 10 - 20 Z

Isopropanol 20 %

Hydroxypropyl-methylcellulose 2 %

Wasser ad 100 %

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirk¬ stoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit einem gequollenen Cellulose- Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0,1 %) ver¬ setzt.

Beispiel 18: Ein transparentεs Hydrogεl, enthaltend 5 % 2-[4-Phenyl- 5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-mεthyl-propionsäureet hylestεr, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensεtzung:

Wirkstoff 5 %

Propylenglykol 20 %

Isopropanol 20 %

Acrylsäurepolymerisat 2 %

Triethanolamin 3 % Wasser ^* ad 100 %

Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Tri- ethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessεnd wird die Wirk¬ stofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 %) zugegeben werden kann.

Beispiel 19: Ein Schaumspray, enthaltend 1 % 2-[4-Phenyl-5-(l-oxido- 3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäure, kann folgendεrmassen hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 1,00 %

Cetylalkohol PH 1,70 %

ParaffinÖl, dickflüssig 1,00 %

^' Isopropylmyristat 2,00 %

Cetomacrogol 1000 2,40 %

Sorbitanmonostearat 1,50 %

1,2-Propylenglykol PH 5,00 %

Methylparaben 0,18 %

Propylparaben 0,02 %

Chemoderm 314 0,10 %

Wasser, entmineralisiεrt, bis zu 100,00 %

Cetylalkohol, ParaffinÖl, Isopropylmyristat, Cetomacrogol und Sorbitan- stearat werden zusammengeschmolzεn. Methyl- und Propylparaben werden in hεissεm Wasser gelöst. Die Schmelzε und diε Lösung werden an¬ schliessend vermischt. Der Wirkstoff, in Propylenglykol suspendiert, wird in die Grundlage eingearbeitet. Anschliessend wird Chemoderm zu¬ geführt und mit Wasser auf das Endgev.icht ergänzt.

Abfüllung:

20 ml des Gemisches wird in einε Aluminiumblockdose eingefüllt. Die Dose wird mit εinem Ventil versehen, und das Treibgas xvird unter Druck. eingefüllt.

Beispiel 20: Eine Mischung von 4,0 g α-Hydroxyphenyl-[ (3-pyridyl)- methyl]-kεton und 0,6 ml Triethylamin in 70 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff bei 10° mit einer Lösung von 3,7 g 2-Ethoxymethyl-2-methyl-propionsäurechlorid in 20 ml wasser¬ freiem Benzol während 20 Minuten versetzt. Anschliessend wird die Mischung während drei Stunden bei Raumtempεratur gεrührt, mit 30 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser versetzt und nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man trennt die wässrige Phase ab und wäscht sie zweimal mit je 20 ml Ethylacetat. Die vereinigtεn organischen Phasen werdεn mit 20 ml gεsättigtεr Kochsalzlösung, 20 ml 2-n. Kalium- bicarbonatlösung und nochmals 20 ml gesättigter Kochsalzlösung ge¬ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeεngt. Dεn Rückstand (2-Ethoxymεthyl-2-mεthyl-propionsäure-[α- benzoyl-(3-pyridyl-methyl) ]-ester, (Oel), löst man in 40 ml Eis¬ essig, setzt 4,1 g Ammoniumacetat zu und erhitzt die Mischung unter Rühren 2 Stunden bei einεr Badtemperatur von 140°. Man kühlt ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 150 ml Eiswasser und stellt mit kon¬ zentrierter wassriger Ammoniaklösung auf pH 8,0. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Ethylacetat und wäscht die Ethylacetatextrakte zweimal mit je 20 ml Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werdεn übεr Magnεsiumsulfat gεtrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 150 g Silicagel. Die Fraktionen 1-5, eluiert mit je 150 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 6-9, eluiert mit je 150 ml Chloroform, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, das 2-[4-(Phenyl-5-(3-pyridyl)-σxazol-2-yl]~2-methyl- 1-ethoxy-ρropan, liegt als Oel vor.

Beispiel 21: Eine Lösung von 2,0 g (2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol- 2-yl_-2-methyl—1-ethoxy-ρropan in 40 ml Aceton und 12 ml Wasser wird bei Raumtεmpεratur unter kräftigem Rühren portionenwεise mit Kalium- pεrmanganat versetzt, bis keine Entfärbung mehr zu beobachten ist.

OMPI

Anschliessend wird die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach abfiltriert. Man engt das Filtrat unter 11 Torr bei 50° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 15 ml Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknεt und unter vermindεrtem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chro¬ matographiert man an 70 g Silicagel. Die Fraktionen 1-3, eluiεrt mit jε 50 ml Chloroform,- wεrden verworfen. Die Fraktionen 4-8, eluiεrt mit je 50 ml Chloroform, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingεdampft. Den Rückstand verreibt man mit kaltem Petrol- ether. Nach Stehenlassen über Nacht werden die ausgeschiedenen Kri¬ stalle abfiltriert. Der 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2- methyl-propionsäureethylester schmilzt bei 70-71°.

Beispiel 22: Eine Mischung von 1,0 g 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)- oxazol-2-yl]-2-methylpropionsäure, 0,6 g Triethylεnglykol- onomεthyl- ether und 40 mg 4-Dimethylaminopyridin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter gutem Rühren und Einleiten von Stick¬ stoff mit 0,7 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt 48 Stun¬ den bei Raumtemperatur, setzt 40 ml Toluol zu und filtriert ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 20 ml Methylenchlorid. Die Methylenchlorid¬ lösung wird mit 5 ml 0,1-n Natriu carbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der 2-[4-Phenyl-5- (3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäure-2-[2-(2-meth oxyethoxy)- ethoxy]-εthylester liegt als Oel vor,

NMR (CDC1 ₃ ): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (übrige aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5'); 1,75 s, gem.CH.) .

Analog wird erhalten:

__ OMP ^~

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-prop ionsäure- 2- [2-(2-methoxyethoxy) -ethoxy] -ethyles er (Oel) ,

NMR (CDC1 ₃ ): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5');, 7,2-7,6 (m, übrige aromatische H) ; 1,65 (s, gem. CH ) , und

2-[4-Phenyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-p ropionsäure- 2-[2-(2-hydroxyεthoxy)-εthoxy]-ethylester, (Oεl) ,

NMR (CDC1 ₃ ): 8,39 (t, H-2'); ^" 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5');, 7,2-7,6 (m, übrige aromatische H) ; 1,65 (s, gem. CH.) ,

ausgehend von 2- [ -Phenyl-5- ( l-oxido-3-pyr idyl ] -2-methylprop ionsäure und Triethylenglykol-monomethylether bzw. Triethylenglykol. 2-[4-Phen l-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäurε-2[2-(2- hydroxyethoxy) -ethoxy] -ethyles ter (Oel) ,

NMR (CDC1 ₃ ): ^' 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (übrige aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5 ¹ ); 1,75 s, gem.CH-). ^'

ausgehend von 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propion- säurε und Triεthylenglykol.

Beispiel 23: Eine Lösung von 1,43 g Diethylenglykolmonαchlorhydrin in 6 ml Hexa ethylphosphorsäurεtriamid wird bei 50-60° unter Rühren mit 3,46 g 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methylpropion- säurε-Natriumsalz vεrsetzt. Diε Mischung wird 4 Stunden bei 100° gerührt, abgekühlt und auf 50 ml Eiswasser gegossen. Das ausgeschie¬ dene Oel wird mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit 20 ml Wasser, 20 ml 2-n. Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand chro atographiεrt man an 100 g Silicagel. Die Fraktionen 1-3, eluiert mit je 80 ml Chloro¬ form, werden verworfen. Die Fraktionen 4-6, eluiert mit je 80 ml

- ü ⁾ Ϊ OMPI

Chloroform, werdεn vereinigt und unter vermindεrtεm Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, dεr 2-[4-Phεnyl-5-(l-oxido-3-pyridyl)- oxazol-2-yl]-2-methyl-propionsäure-[2-(2-hydroxyethoxy)-eth yl]-εster liegt als Oel vor.

NMR (CDC1 ): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5');, 7,2-7,6

( , übrigε aromatische H) ; 1,65 (s, gem. CH ₃ ) .

Analog erhält man:

2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-propions� �ure-2-(2- hydroxyethoxy)-ethylester, (Oel),

NMR (CDC1 ): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4');

7,64 (m, H-2",6"); 7,35-7,45 (m, übrige aromatische H) ; 7,18 (dd, H-5');

1,75 (s, gem. CH ) , ausgehεnd von 2-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-ρro- pionsäure-Natriu salz und Diethylenglykol-monochlorhydrin..

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