DESSOLIN JEAN (FR)
LAGUERRE MICHEL (FR)
COMMANDEUR CLAUDE (FR)
UNIV BORDEAUX 1 (FR)
CENTRE NAT RECH SCIENT (FR)
DEPIERRE GAELLE (FR)
DESSOLIN JEAN (FR)
LAGUERRE MICHEL (FR)
COMMANDEUR CLAUDE (FR)
| EP0014984A1 | 1980-09-03 |
LAMSON D W ET AL: "The anticancer effects od vitamin K", ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW, THORNE RESEARCH INC., SANDPOINT,, US, vol. 8, no. 3, August 2003 (2003-08-01), pages 303 - 318, XP002997652, ISSN: 1089-5159
BOK HEE KIM: "Synthesis and Evaluation of Antitumor Activity of Novel 1,4-Naphthoquinone Derivatives (IV)", ARCH PHARM RES, vol. 29, no. 2, March 2006 (2006-03-01), pages 123 - 130, XP009078364
REVENDICATIONS
1. Composé isolé de formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament :
A est —O-, -S-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C 1- ^aIkYIe, C 2 _ 18 alcène ou C 2 . 18 alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1- ^aIkOXy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; un radical C 6 _ 10 aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-1 ( J aIkOXy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; un radical Cg. K jaryleCj.galkyle ou C^alkyle C 6 . 10 aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-1B aIkOXy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C^^alkyle, C 2 _ 18 alcène ou C 2 _ 18 alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO 2 -, -c(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et (iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z ' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
- R2 , R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical Cg.i o
aryleCi.galkyle ou Cj.galkyleCg.maryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1
. 18
alkoxy, C 6
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical C 6
_ lo
aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-
^aIkOXy, C 6
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical C 6
_ 10
aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-1B
aIkOXy, C 6
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical un radical ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C^ a alkyle, C 2 _ 18 alcène ou C 2 _ 18 alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé ex, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z;
ou dans laquelle A est—NY- ; et (a)
Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical d'acide carboxylique, C 1-18 BIkOXy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C j .^alkyle, C 2 _ 18 alcène ou C 2 _ 18 alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z ' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C 6 -io ar y le Ci_ 6 alkyle ou C^alkyle C 6 _ 10 aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1. 18 alkoxy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; un radical C 6 _ 10 aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-1S aIkOXy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; un radical C 6 -i 0 aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-18 alkoxy, C 6 _ 10 aryle ou hydroxy ; un radical un radical C 6-10 aryleC 1-6 alkyle ou C 1-6 alkyle C 6 . 10 aryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-18 alkoxy, C 5 _ 10 aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente indépendamment de Rl, R3, R4 et R5 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle substituée ; un radical
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C 1-1B alkyle, C 2-18 alcène ou C 2-18 alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
- Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou |, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide
(b)
Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C 1-1B
aIlCyIe, C 2
_ 18
alcène ou C 2
. 18
alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-1S
aIkOXy, C 6
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical C 6
_ 10
aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1-
^aIkOXy, C 6
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical inverso amide, une liaison ester, ou une liaison suifonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical
R2 représente une fonction hydroxyle; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les
- Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α,, β ou γ , la fonction aminé terminale ( i . e . , non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide ;
ou dans laquelle: (e) - Rl représente un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C 1
. 18
alkyle, C 2
_ 18
alcène ou C 2
_ 18
alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C j
. j
galkoxy, C 6
_ lo
aryle ou hydroxy ; un radical C 6
_ 10
aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C 1
. 18
alkoxy, C s
_ 10
aryle ou hydroxy ; un radical (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison suifonamide , une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R2 représente une fonction hydroxyle;
R3 , R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, - Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide,
notamment, pour les composés décrit dans les parties (a), (b) et (c) ci-dessus, et pour les composés de formule (I) ci-dessus où A est —O- , -S-, -SO 2
-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une pu plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C^alkyle; C 2
. 6
alcène; C 2
_ 6
alcyne; C 3
_ 8
cycloalkyle; Cx.ghétéroalkyle; C 1
, 6
haloalkyle; C 6
_ 10
aryle; C 3
_ 10
hétéroaryle ; C 5
_ 20
hétérocyclique; C j
.galkylC j
.i Q
aryle ; C 1
_ 6
alkylC 3
_ :o
hétéroaryle ; C 1
^aIkOXy ; C 6
_ 10
aryloxy ; C 3
_ 10
hétéroalkoxy ; C 3
_ 10
hétéroaryloxy ; C 1
. 6
hétéroalkylthio ; C 6
_ 10
arylthio ;
NR G2
C(=O)S-, -Ct=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2
NR 02
-, où chaque occurrence de R G1
, R G2
et R G3
est indépendamment des autres occurrences de R G1
un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction
2. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule (II) suivante ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
- Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement —(CH 2 ) nl -NY'-Z ' , où
- ni représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- Y et Y' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à — NY- ou -NY'-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z et Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NY- ou -NY'-, respectivement, via une liaison amide;
- X représente un groupement -(CH 2 J n -, n représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou une fonction hydroxyle éventuellement substituée.
3. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle.
4. Composé selon la revendication 3 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle.
5. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 5 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle.
7. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule
(II) dans laquelle Rl représente un groupement - (CH 2 ) nl -NY'-
COCHRNH 2 , où
-COCHRNH 2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, dans lequel R désigne la chaîne latérale dudit résidu acide aminé,
-ni représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
-Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur.
8. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement - (CH 2 ) nl -NY'- COCHRNH 2 et R5 représente une fonction hydroxyle.
9. Composé selon la revendication 2 répondant à l'une des formules suivantes : . •
(i) .
allant de 1 à 12, notamment de 2 à 8 ; et Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical -NH- via une liaison amide ;
(ϋ)
NO 2 r -CN -CF, ; -CH,CF 3 / -CHCl, -CH,0H -CH 5 CH 7 OH
CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -C(=0)0-, -
C(=0)NR G2 -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, -OC(=O)NR G2 -, -
NR G2 C(=O)O-, -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC ( =S ) S- f -C ( =NR G ' ) - , -C ( =NR G2 ) O- , -C ( =NR GZ ) NR G3 - , -OC t =NR" 2 ) - ,
-NR G<! C ( =NR tJ ) - , -NR^SO 2 - , -NR G2 SO 2 NR G3 - , -NR^C(=S)-,
SCf=S)NR^-, -NR G
"C(=S)S-, -NR G2
C( =S )NR G
'-, -SC(=NR G2
)- (
R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d' hydrogène ; un atome d' halogène ; ou une fonction C 1-1B aIkYIe, Ci.ighétéroalkyle, C 2 _ 18 alcène ou C 2 . 18 alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C 6 _ 10 aryle, C s _ 10 hétéroaryle, C 5 . 10 hétérocycle, Ci.galkyleCg. K jaryle ou Ci.galkyleCg. jo hétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR -, -,Gl et R conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
(iii)
10 aryloxy ; C 3 _ 10 hétéroalkoxy ; C 3 _ 10 hétéroaryloxy ; C 1 . 6 hétéroalkylthio ; C 6 _ 10 arylthio ; C α _ 6 hétéroalkylthio ; C 3 . 10 hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO 2 ; -CN ; -CF 3 ; - CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH ; -CH 2 CH 2 OH ; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR G1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -Cf=O)O-, -C(=0)NR G2 -, -0C(=0)-, - NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, -OC(=O)NR G2 -, -NR G2 C ( =0 ) 0- ,
NR 02 C (=0) NR 02 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )0-, -C(=NR G2 )NR G3 -, -0C(=NR 02 )-, NR G2 C(=NR G3 )- r -NR 02 SO 2 -, -NR 02 SO 2 NR 03 -, -NR 02 C(=S)-,
SC(=S)NR 02
-, -NR 02
C (=S) S-, -NR 02
C (=S )NR G2
-, -SC(=NR G2
)-, C(=S)NR 02
-, -0C(=S)NR 02
-, -NR 02
C (=S)0-, -SC (=0)NR 02
-, NR 02
C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2
NR 02
-, où chaque occurrence de R 01
, R 02
et R 03
est indépendamment des autres occurrences de R 01
un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction
(iv)
CH 2 CH 2 OH -CH,NH 2 / -CH,SO,CH 3 / - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NR ,G2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -
C(=0)0-, -Cf=O)NR 1 "-, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, -
0C(=0)N
NR fa/ C(=S)-, -SC(=S)NR GZ -, -NR G "C(=S)S-, -NR G2 C(=S )NR G2 -,
SC(=NR G ^)-, -C(=S)NR G2 -, -OC(=S)NR G2 -, -NR 02 C ( =S ) 0- , SC(=O)NR G2 -, -NR 13 X (=0) S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -
C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- OU -SO 2
NR - , où chaque occurrence de R ,Gl , R G2
et R est indépendamment des autres occurrences de R G1
un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction
éventuellement substituée ; ou un groupe C 6
_ 10
aryle, C 6
. 10
hétéroaryle, C 5
_ 10
hétérocycle,
(V)
Cl ; Br; I; -NO 2 r -CN -CF 3 I -CH,CF 3 r -CHCl, -CH 2 OH
CH 2 CH 2 OH ; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR G1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, - C(=0)0-, -C(=O)NR G2 -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, - OC(=O)NR G2 -, -NR G2 C(=0)0-, -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )O-, -C ( =NR G2 ) NR G3 - , -0C(=NR G2 )-, -NR G2 C(=NR G3 )-, -NR 02 SO 2 -, -NR G2 SO 2 NR G3 - , NR G2 C(=S)-, -SC(=S)NR G2 -, -NR 52 C (=S) S-, -NR 02 C (=S)NR G2 -, SC(=NR G2 )-, -C(=S)NR G2 -, -0C(=S)NR G2 -, -NR G2 C ( =S ) 0- , SC(=O)NR G2 -, -NR G2 C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -
C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2
NR G2
-, où chaque occurrence de R G1
, R G2
et R G3
est indépendamment des autres occurrences de R G1
un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction Cj.i a
alkyle, C^^hétéroalkyle, C 2
_ 18
alcène ou C 2
_ 18
alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C 6
_ 10
aryle, C 6
. 10
hétéroaryle, C 5
_ 10
hétérocycle,
(vi)
indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; et R x
est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C^alkyle; Cj.ghétéroalkyle; C 1
. 6
haloalkyle; C 6
_ 10
aryle; C 3
_ 10
hétéroaryle ;
(vii)
10. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans un support pharmaceutiquement acceptable .
11. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la préparation d'une composition destinée à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer, et en particulier un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l 'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non- Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment.
12. Composition pro-apoptotique et/ou anti-proliférative comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou anti-prolifératif . |
COMPOSéS DE TYPE 1, 4-NAPHTOQUINONES, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSéS EN TANT QU'AGENTS
ANTI-CANCéREUX
Priorité
La présente invention revendique le droit de priorité à la demande de brevet français N° 06/51461 déposée le 25 avril 2006. Cette demande est incorporée, par la présente, par référence, dans son intégralité.
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale.
Elle concerne plus précisément des composés de type 1,4-naphtoquinones, notamment à titre de médicament, et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer. L'invention concerne également des compositions pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératives comprenant des composés de ce type, ou encore l'utilisation de ce type de composés en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou anti-prolifératif .
Etat de la technique Le cancer est l'une des causes de mortalité les plus importantes et par conséquent l'un des problèmes de santé publique les plus graves dans le monde d'aujourd'hui. De nombreux médicaments ont été et sont développés. Cependant, ces médicaments ne permettent pas de traiter tous les cas avec succès. D'autre part, les drogues utilisées dans le
cadre des chimiothérapies peuvent présenter des effets secondaires indésirables, une efficacité et/ou une spécificité d'action vis-à-vis des cellules cancéreuses insuffisante. Parmi les agents utilisés dans des thérapies anticancéreuses on peut citer un certain nombre d'agents qui sont inducteurs de l'apoptose. En effet, les cellules cancéreuses sont fréquemment résistantes à l'apoptose, ce phénomène de mort cellulaire programmée étant inhibé. L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus physiologique indispensable au maintien de l'homéostasie tissulaire, c'est le mécanisme par lequel l'organisme régule la quantité de cellules nécessaires à son bien-être et à son développement. Ce processus est particulièrement intéressant car, contrairement à la nécrose, il ne présente pas de libération de médiateurs de l'inflammation dans le milieu extracellulaire. Ainsi, dans le cadre d'une application en thérapie anti-cancer, il peut permettre d'induire une « mort propre », par comparaison avec la nécrose, au niveau des cellules tumorales .
Parmi les composés pro-apoptotiques, on peut citer les peptides de SMAC (second mitochondria activator of caspases). Cependant, les fragments peptidiques de SMAC peuvent poser de multiples problèmes lors d'une utilisation in vivo, par exemple une faible biodisponibilité, une dégradation trop rapide et/ou une immunogénicité trop forte.
II subsiste un besoin pour de nouveaux composés présentant une activité anti-cancéreuse, en particulier présentant une très bonne spécificité d'action envers les cellules malignes, une efficacité améliorée, au moins dans certains types de cancers, et/ou dont les effets secondaires sont réduits.
Description de l'invention
Les inventeurs ont maintenant découvert que les composés tels que définis ci-dessous présentent une activité anticancéreuse, notamment reliée à une activité pro-apoptotique et/ou antiproliférative, tout en résolvant au moins en partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Sans vouloir être lié par aucune hypothèse, il est possible que le mode d'action des molécules selon l'invention soit lié au fait que ces molécules miment au moins une partie essentielle de SMAC.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet les composés isolés répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament :
Formule ( I ) dans laquelle : - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2 , à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide
carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle :
(i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide , où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (ϋi) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z ' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z' ;
- R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou
plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
- A est -O- , -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups In Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z ; notamment X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé
naturel ; Ci.galkyle; C 2 _ 6 alcène; C 2 _ 6 alcyne; C 3 _ 8 cycloalkyle; Ci.ghétéroalkyle; Ci.ghaloalkyle; C 6 _ 10 aryle; C 3 _ 10 hétéroaryle ; C 5 _ 20 hétérocyclique; C 1 _ 6 alkylC 6 _ 10 aryle ; C^alkylC^
10
hétéroaryle ; C^aIkOXy ; C 6
_ 10
aryloxy ; C 3
_ 10
hétéroalkoxy ; C 3
_ 10
hétéroaryloxy ;
6 hétéroalkylthio ; C 3 _ 10 hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; - NO 2 ; -CN ; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH ; -CH 2 CH 2 OH ; - CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; ou une fonction — GR G1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, _C(=0)0-, - C(=0)NR G2 -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NR G2 - f
-NR G2 C ( =0 ) 0- , -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )0-, -C(=NR G2 )NR G3 - , -0C(=NR G2 )-, -NR 02 Ct=NR 53 )-, -NR 02 SO 2 -, -NR G2 SO 2 NR G3 - , -NR G2 C(=S)-, SC(=S)NR G2 -, -NR G2 C(=S)S-, -NR G2 C(=S )NR G2 -, -SC(=NR G2 )-, C(=S)NR 02 -, ~0C(=S)NR 02 -, -NR 02 C ( =S ) 0- , -SC (=0)NR G2 -,
NR G2 C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR 02 - , où chaque occurrence de R G1 , R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR 02 -, R G1 et R 02 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué, notamment, ladite liaison bioisostère de la liaison amide est selon les exemples cités dans les articles suivants:
(1) Giannis, A.; Kolter, T. « Peptidomimetics for Receptor Ligands Discovery, Development and Médicinal Perspectives, » Angew. Chem. , Int. Ed. Eng., 1993, 32, 1244-1267 ;
(2) Roark, W.; Roth, B.; Holmes, A.; Trivedi, B.; Kieft, K.; Essenburg, A.; Krausse, B.; Stanfield, R. « Inhibitors of Acyl-CoA: Cholestérol Acyltransferase (ACAT) - 2. Modification of Fatty Acid Anilide ACAT Inhibitors: Bioisosteric Replacement of the Amide Bond, » J. Med. Chem. , 1993, 36, 1662-1668.
Ces définitions ne sont pas limitatives, et l'on peut considérer, par exemple, une aminé substituée (secondaire, tertiaire) comme un isostère de la liaison amide par exemple.
Dans un mode de réalisation particulier, Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, et A est —0- , -S- ou -NY- où le groupe Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007. La fonction aminé terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées .
Dans un mode de réalisation particulier, Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, et A est -SO 2 -, -C(=S)- ou -CO-. La fonction carboxyle terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, la fonction aminé terminale de Z peut être sous la forme d'un sel d'aminé quaternaire tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un trifluoroacétate (etc...). Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, la fonction aminé terminale de Z, ainsi que les éventuelles fonctions portées par la chaîne latérale du résidu acide aminé Z (hydroxyle, aminé, guanidine, etc...), peuvent être protégées par un groupement protecteur de
ladite fonction tel que ceux décrits dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene et PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition 2007. La fonction aminé terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, la fonction carboxyle terminale de Z peut être sous la forme d'un sel tel qu'un sel de sodium ou de potassium. Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, la fonction carboxyle terminale de Z, ainsi que les éventuelles fonctions portées par la chaîne latérale du résidu acide aminé Z (hydroxyle, aminé, guanidine, etc...), peuvent être protégées par un groupement protecteur de ladite fonction tel que ceux décrits dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene et PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition 2007. La fonction carboxyle terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Plus particulièrement, le groupe X représente un radical divalent du type -(CH 2 ) n - dans lequel n est un nombre entier allant de 1 a 10, notamment de 2 à 8.
Plus particulièrement , le groupe X représente un radical divalent ramifié répondant à la formule - ( CH 2
) p
- CHR x
- ( CH 2
) q
- dans lequel p et q sont indépendamment l ' un de l ' autre un nombre entier allant de 0 à 12 , et la somme p+q est un nombre entier allant de 1 à 12 , notamment de 1 à 7 , et R x
est une chaîne latérale d ' un acide aminé naturel ; C x
_ 6
alkyle ; Ci.ghétéroalkyle ;
10
hétéroaryle ; C 1
^aIkOXy ; C 6
_ 10
aryloxy ; C 3
_ 10
hétéroalkoxy ; C 3
_ 10
hétéroaryloxy ;
6 hétéroalkylthio ; C 3 _ I0 hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; - NO 2 ; -CN ; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH ; -CH 2 CH 2 OH ; - CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR G1 dans laquelle G est -O-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -C(=0)0-, - C(=0)NR G2 -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NR 02 -, -
NR G2 C(=0)0-, -NR 02 C (=0) NR 02 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NR 02 )-, -C(=NR 02 )0-, -C ( =NR G2 ) NR G3 - , -0C(=NR 02 )-, -NR G2 C ( ≈NR 03 ) - , -NR 02 SO 2 -, -NR G2 SO 2 NR G3 -, -NR 02 C (=S)-, SC(=S)NR G2 -, -NR 02 C (=S) S-, -NR 02 C ( =S ) NR 02 -, -SC(=NR 02 )-, C(=S)NR 02 -, -OC(=S)NR 02 -, -NR G2 C (=S )0-, -SC(=0)NR 02 -,
NR 02 C(=0) S-, -C(=O)S-, -SC (=0)-, -SC(=0)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR 02 -, où chaque occurrence de R 01 , R 02 et R 03 est indépendamment des autres occurrences de R 01 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente - NR 02 -, R 01 et R G2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
Dans un mode de réalisation particulier, X représente un radical divalent ramifié répondant à la formule - (CH 2
) p
- CHR x
-(CH 2
) g
- dans lequel p et q sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 0 à 7, et la somme p+q est un nombre entier allant de 1 à 7, et R x
est Ci.galkyle, linéaire, ramifié ou cyclique;
Selon un mode de réalisation particulier, A est -NY-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison amide, en particulier répondant à la formule Z 'CONYX, dans laquelle le radical Z 'CO- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -CO-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, en particulier répondant à la formule Z 'NYCOX, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est —0-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison ester, en particulier répondant à la formule
Z 'COOX, dans laquelle le radical Z 'CO- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -SO 2 -, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison sulfonamide, en particulier répondant à la formule Z 'NYSO 2 X, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus . Selon un mode de réalisation particulier, A est -C(=S)- et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison thioamide, en particulier répondant à la formule Z 'NYC(S=O)X, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -S- et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison thioester, en particulier répondant à la formule Z'C(=O)SX, dans laquelle le radical Z'C(=O)- représente le
résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, le groupe Y, dans les formules Z 'CONYX, Z 'NYCOX, Z 'NYC(S=O)X et Z 'NYSO 2 X précitées, représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007.
Les composés décrits dans la présente peuvent être substitués par des substituants ou fonctions chimiques, qui peuvent être aussi nombreux et variés que la valence chimique du composé le permet. En général, le terme « substitué » , précédé ou non du terme « éventuellement » , et les substituants décrits dans les formules de la présente, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Lorsque plus d'une position dans une structure donnée peut être substituée avec plus d'un substituant sélectionné parmi un groupe spécifié, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. Le terme « substitué » couvre tous les substituants des composés organiques possibles et envisageables par l'homme du métier. Selon un aspect, les substituants envisagés incluent tout substituant carbone ou hétéroatome de composés organiques, qu'ils soient cycliques ou non, linéaires ou ramifiés, hétérocycliques ou carbocycliques, aromatiques ou non. Pour ce qui concerne la présente invention, les hétéroatomes, tels que l'atome d'azote, peuvent porter des atomes d'hydrogène et/ou tout substituant permissible de composés organiques décrits dans la présente, qui satisfont la valence chimique desdits hétéroatomes. De plus, l'invention telle que décrite dans la présente ne doit en aucun cas être interprétée comme
étant limitée par les substituants permissibles des composés organiques. Les combinaisons de substituants et de groupes chimiques envisagés dans la présente invention sont de préférence ceux qui résultent en la formation de composés stables et utilisables pour le traitement et la prévention de maladies, troubles et affections, tels que ceux décrits dans la présente. Les substituants incluent, de manière non limitative, alkyle; alcène, alcyne, cycloalkyle, cycloalcène, cycloalcyne, hétéroalkyle; haloalkyle; aryle; hétéroaryle ; hétérocycle ; alkylaryle ; alkylhétéroaryle ; alkoxy ; aryloxy ; hétéroalkoxy ; hétéroaryloxy ; hétéroalkylthio ; arylthio ; hétéroalkylthio ; hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO 2 ; - CN ; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH ; -CH 2 CH 2 OH ; -CH 2 NH 2 ; - CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction —GR G1 dans laquelle G est —0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -C(=0)0-, -C(=0)NR G2 -, -OC (=0)-, -NR G2 C(=0)-, -OC (=0)0-, -0C(=0)NR G2 -, -NR 52 C ( =0)0- , -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )0-, -C(=NR G2 )NR G3 -, -0C(=NR G2 )-, NR G2 C (=NR G3 ) - , -NR G2 SO 2 -, -NR G2 SO 2 NR G3 - , -NR G2 C(=S)-, SC(=S)NR G2 -, -NR G2 C(=S)S-, -NR G2 C ( =S )NR G2 -, -SC(=NR G2 )-, C(=S)NR G2 -, -0C(=S)NR G2 -, -NR G2 C (=S )0- , -SC (=0)NR G2 -, NR G2 C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR G2 -, où chaque occurrence de R G1 , R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocylique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR G2 -, R G1 et R G2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
D'autres exemples de substituants généralement acceptables pour la mise en œuvre de l'invention pourront apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous , donnés à titre illustratif . Le terme « stable » désigne de préférence des composés qui sont suffisamment stables pour permettre leur préparation, et dont l'intégrité est maintenue pendant une durée suffisante pour permettre leur détection, et de préférence pendant une durée suffisante pour être utilisables pour les objectifs détaillés dans la présente.
Par atome d'halogène, on désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les radicaux alkyles peuvent comprendre de 1 à 18 atomes de carbones, notamment de 1 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 à 6 atomes de carbone.
Les radicaux alcènes peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs double liaison(s).
Les radicaux alcynes peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs triple liaison(s). Sauf mention contraire, les radicaux alkyles, alcènes et alcynes peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques.
Le terme « hétéroalkyle » désigne un radical alkyle dans lequel au moins un atome de carbone dans la chaîne principale a été remplacé par un hétéroatome. Ainsi, un hétéroalkyle désigne un radical alkyle comprenant, dans sa chaîne principale, au moins un hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium à la place d'un atome de carbone.
Ainsi, un radical
hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium.
Le terme « aryle » désigne un système hydrocarbure mono-, bi- ou tricyclique comprenant un, deux ou trois cycles satisfaisant la règle d'aromaticité de Hϋckel. Par exemple, un radical aryle peut être un groupe phényle, naphthyle, tétrahydronaphthyle, indanyle, indényle et radicaux similaires. Les radicaux aryles peuvent comprendre de 6 à 14 atomes de carbone et notamment de 6 à 10 atomes de carbone.
Le terme « hétéroaryle » désigne un système hétérocycligue insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de 5 à 14 chaînons, parmi lesquels au moins un chaînon du système cyclique est sélectionné parmi S, O et N ; zéro, un ou deux chaînons du système cyclique sont des hétéroatomes additionnels sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, 0 et N; le reste des chaînons du système cyclique étant des atomes de carbone ; le radical hétéroaryle étant lié au reste de la molécule via l'un quelconque des chaînons du système cyclique (qu'il s'agisse d'un atome de carbone ou d'un hétéroatome). Par exemple, un radical hétéroaryle peut être un radical pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle , pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isooxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiophenyle, furanyle, quinolinyle, isoquinolinyle, et radicaux similaires.
Les radicaux arylalkyles et alkylaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Tout particulièrement le radical alkylaryle peut représenter un benzyle.
Les radicaux hétéroarylalkyles et alkylhétéroaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone.
Lorsque R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, celui-ci peut présenter de 4 à 10 chaînons, et notamment de 6 à 8 chaînons . Le terme « hétérocycle » désigne un système cyclique mono- ou polycyclique saturé ou insaturé et non-aromatique comprenant de 5 à 20 chaînons, et comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles à 5 ou 6 chaînons ayant entre 1 et 3 hétéroatomes sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, O, N, P, Se et Si dans lesquels (i) chaque cycle à 5 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, et chaque cycle à 6 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, (ii) les atomes de soufre et/ou d'azote sont éventuellement oxydés, et (iii) les atomes d'azote sont éventuellement sous forme de sel quaternaires. Par exemple, un radical hétérocyclique peut être un groupe pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, ou tetrahydrofuryle.
Un hétérocycle comprend dans son système cyclique outre des atomes de carbone au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, l'azote, le soufre, le phosphore, le sélénium et le silicium. Le terme « aminé » ou « amino » désigne un radical répondant à la formule -N(R) 2 dans laquelle chaque occurrence de R est indépendamment l'une de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, hétéroalkyle, alcène, alcyne, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, éventuellement substitué ; ou dans laquelle les groupes R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou hétéroaryle éventuellement substitué. La fonction aminé peut éventuellement être sous la forme d'un sel d'aminé quaternaire.
Le terme « dérivé d'acide carboxylique » désigne un radical répondant à la formule —C(=O)R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ; un halogène ; un radical alkyle, hétéroalkyle, alcène, alcyne, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, éventuellement substitué ; ou une fonction —GR G1 dans laquelle G est —0- ou -NR G2 -, où R G2 est indépendamment de R G1 un atome d'hydrogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué, ou bien R G1 et R G2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
Les résidus d'acides aminés peuvent être des résidus d'acides aminés naturels ou d'acides aminés synthétiques, notamment d'acides β, γ ou ω aminés. Les résidus d'acides aminés peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme énantiomériquement enrichie, voire pure, en forme D ou L. La fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X ou X' ) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales des résidus d'acides aminés peuvent être protégées ou non.
D'une manière générale, tous le résidus acide α-, β- et γ-aminés, naturels (L) ou non (D, ou synthétiques), peuvent être utilisés. Par exemple, les acides a- aminés comme l'ornithine ou la norleucine, les acides β-aminés comme la β-alanine, les acides γ-aminés comme la statine, ou des structures plus exotiques utilisées en synthèse de peptidomimétiques comme par exemple le Tic (acide 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-3-carboxylique) , peuvent être employés.
Ceci ne constitue pas une liste exhaustive.
Les résidus d'acides aminés peuvent par exemple être choisis dans le groupe comprenant : - les résidus d'acides aminés naturels, notamment Glycine, Alanine, Valine, Leucine, Isoleucine, Phénylalanine, Tyrosine, Tryptophane, Acide Glutamique, Glutamine, Acide Aspartique, Asparagine, Serine, Thréonine, Méthionine, Cystéine, Lysine, Arginine, Histidine, Proline,
- les résidus d'acides aminés « rares », notamment hydroxyproline, hydroxylysine, allo-hydroxylysine, 6-N-méthylysine, N-éthylglycine, N-méthylglycine, N- éthylasparagine, allo-isoleucine, N- méthylisoleucine, N-méthylvaline, pyroglutamine , acide aminobutyrique ,
- les résidus d'acides aminés synthétiques, notamment ornithine, norleucine, la norvaline, cyclohexyl- alanine, - statine, et
- tic (acide l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3- carboxylique ) ,
Ces résidus peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme D ou L. Le terme « isolé », lorsqu'il est utilisé pour caractériser les composés de l'invention, désigne des composés qui sont (i) séparés d'au moins un composé avec lequel ils sont associés dans la nature, et/ou (ii) produits, préparés ou fabriqués par les soins de l'homme. Selon une première définition de l'invention, les composés répondent à la formule (I) telle que définie ci- dessus, de laquelle les composés suivants sont exclus :
Selon une deuxième définition de l'invention, les composés répondent à la formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
A est —O-, -S-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide
carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle :
(i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z'; - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical
aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z;
ou dans laquelle A est-NY- ; et (a)
- Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs
groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z'; - R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé
d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente indépendamment de Rl, R3, R4 et R5 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle substitué ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, éventuellement interrompu par un hétéroatome ,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X)
ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide;
(b)
- Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X λ représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (ϋi) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X' ) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso
amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente une fonction hydroxyle; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires ou cycliques, non substitués, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage
« Protective Groups in Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition,
2007, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z
étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide ;
ou dans laquelle: (C)
- Rl représente un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O-, -S-, -NY'-, -SO 2 -, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (iϋ) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso
amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z ' ;
R2 représente une fonction hydroxyle;
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amiήo, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, éventuellement interrompu par un hétéroatome ,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide,
notamment, pour les composés décrits dans les parties (a), (b) et (c) ci-dessus, et pour les composés de formule (I) ci- dessus où A est —0-, -S-, -SO 2
-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ;
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
10 hétéroaryle ; C 1 ^aIkOXy ; C 6 _ 10 aryloxy ; C 3 _ 10 hétéroalkoxy ; C 3 _ 10 hétéroaryloxy ; Cj.ghétéroalkylthio ; C 6 _ 10 arylthio ; C 1 . ghétéroalkylthio ; C 3 _ 10 hétéroarylthio Cl Br; I; -
NO 2 I -CN -CF 3 / -CH 2 CF 3 -CHCl, -CH,0H -CH 7 CH 5 OH
CH 2 NH 2 -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, -C (=0)0-, - C(=0)NR G2 -, -OC (=0)-, -NR 52 C (=0)-, -OC (=0)0-, -0C(=0)NR G2 -, - NR G2 C(=0)0-, -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )0-, -C (=NR G2 )NR G3 -, -0C(=NR G2 )-, -NR G2 C(=NR G3 )-, -NR G2 SO 2 -, -NR G2 SO ' 2 2N L R 53 -, -NR G2 C(=S)-,
SC(=S)NR -, -NR G2 C(=S)S-, -NR^C(=S)NR G2 -, -SC ( =NR G2 ) - ,
C(=S)NR G ω 2-, -0C(=S)NR G2 -, -NR G2 C ( =S ) 0- , -SC(=0)NR G2 -,
NR G T(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, -
OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR -.G2-, où chaque occurrence de R G 1 l R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un
groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )O-, -C(=NR G2 )NR G3 -, -OC(=NR G2 )-,
NR 02 C ( =NR G3 )-, -NR 52 SO 2 -, -NR G2 SO 2 NR G3 - , -NR G2 C(=S)-,
SC(=S)NR -, -NR G<d C(=S)S-, -NR G ∞ 2 C n ( / =S. )NR -, -SC (=NR G2 ) -,
C(=S)NR GZ -, -0C(=S)NR -, -NR G 'C ( =S ) 0- , -SC(=O)NR -,
NR ï≈ ω nC /( ==O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, -
OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR G -, où chaque occurrence de R Gl
R et R est indépendamment des autres occurrences de R' Gl un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ou une
fonction alkyle, hëtéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
NR i GG2
'nC i( =
SC(=NR G2 )-, -C(=S)NR G2 -, -OC(=S)NR G2 -, -NR 02 C(=S )O-, SC(=O)NR G2 -, -NR G2 C(=O)S-, -C(=O)S-, -SCt=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O- f -OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR 02 - , où chaque occurrence de R G1 , R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
Cl ; Br; I; -NO 2 ; -CN -CF 3 I -CH,CF 3 / -CHCl, -CH 2 OH
CH 2 CH 2 OH -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction — GR G1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR G2 -, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO 2 -, - C(=0)0-, -C(=0)NR G2 -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=0)-, -0C(=0)0-, - 0C(=0)NR G2 -, -NR G2 C(=0)0-, -NR G2 C(=O)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )0-, -C ( =NR G2 ) NR G3 - , -0C(=NR G2 )-, -NR G2 C(=NR G3 )-, -NR 02 SO 2 -, -NR 02 SO 2 NR 03 -, NR 02 C(=S)-, -SC(=S)NR G2 -, -NR 02 C (=S) S-, -NR 02 C ( =S ) NR 02 -, SC(=NR 02 )-, -C(=S)NR G2 -, -0C(=S)NR 02 -, -NR 02 C ( =S ) 0- , SC(=O)NR 02 -, -NR G2 C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -
C(=S)O-, -OC (≈S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR G2 -, où chaque occurrence de R G1 , R G2 et R G3 est indépendamment des autres occurrences de R G1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
Cl Br; I; -NO2 / -CN ; -CF 3 ; -CH 5 CF3 / -CHCl, -CH,OH
CH,CH,OH -CH 2 NH 2 -CH 2 SO 2 CH 3 ; - ou une fonction -GR G1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR ,G2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO 2 -, - C(=0)0-, -C(=O)NR GZ -, -0C(=0)-, -NR G2 C(=O)-, -0C(=0)0-, - OC(=O)NR G2 -, -NR G2 C (=0) 0- , -NR 02 C (=0)NR G2 -, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NR G2 )-, -C(=NR G2 )O-, -C (=NR G2 )NR G3 - , -OC(=NR G2 )-, -NR 02 C (=NR G3 )-, -NR 02 SO 2 -, -NR 02 SO 2 NR 03 -, NR 02 C(=S)-, -SC(=S)NR 02 -, -NR 02 C(=S) S-, -NR 02 C(=S)NR 02 -, SC(=NR G2 )-, -C(=S)NR 02 -, -OC(=S)NR G2 -, -NR 02 C ( =S ) 0-, SC(=O)NR 02 -, -NR G2 C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO 2 NR 02 -, où chaque occurrence de R 01 , R 02 et R 03 est indépendamment des autres occurrences de R 01 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z/Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NH- via une liaison amide.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule (II) suivante ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
Formule (II) dans laquelle - Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement — (CH 2 ) nl -NY'-Z' f où
- ni représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- Y et Y' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NY- ou - NY'-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z et Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NY- ou -NY'-, respectivement, via une liaison amide;
- X représente un groupement -(CH 2 J n -, n représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou une fonction hydroxyle éventuellement substituée.
Selon un premier mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle.
Selon une première variante, ces composés appartiennent à la famille des Plumbagones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle, et R5 représente une fonction hydroxyle.
Selon une deuxième variante, ces composés appartiennent à la famille des Ménadiones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle, et R5 représente un atome d'hydrogène.
Selon un deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène. Tout particulièrement ces composés appartiennent à la famille des Juglones à simple substitution, lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle.
Selon un troisième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement -(CH 2 ) nl -NY' -COCHRNH 2 , où
-COCHRNH 2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, dans lequel R désigne la chaîne latérale dudit résidu acide aminé,
-ni représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
-Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groupe in Organic Synthesis « de T.
W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007.
Tout particulièrement, ces composés appartiennent à la famille des Juglones à double substitution lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement -(CH 2 ) nl -NY' -COCHRNH 2 et R5 représente une fonction hydroxyle.
Les composés de formule (I) ou (II) peuvent le cas échéant être sous forme solvatée, de sel, ou d'autres dérivées physiologiquement acceptables. Les sels et les solvants qui sont acceptables pour une utilisation pharmaceutique sont généralement ceux dans lesquels le contre ion ou le solvant associé est pharmaceutiquement acceptable.
Les sels utilisables peuvent être des acides ou des bases organiques ou minérales. Parmi les sels d'addition acides acceptables, on peut citer ceux formés à partir d'acide chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique, citrique, tartrique, phosphorique, lactique, pyruvique, acétique, trifluoroacétique, phénylacétique, triphénylacétique .
On peut également citer parmi les sels basiques acceptables, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino- terreux, tels que le calcium et le magnésium, et les sels formés à partir de bases organiques, tels que les aminés mono-, di- ou tri-substituées.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable.
En particulier, la composition peut être anticancéreuse et/ou pro-apoptotique et/ou antiproliférative.
Dans la composition pharmaceutique, les composés sont employés en quantité efficace. Celle-ci sera déterminée par l'homme du métier, selon différents paramètres, en particulier par rapport à la substance utilisée, l'âge, le poids, et l'état physique du patient, le mode d'administration, et le régime requis. L'Homme du Métier sera à même de déterminer le mode d'administration et le dosage pour chaque patient.
Tout particulièrement, le composé selon l'invention peut être administré à une dose allant de 0,1 à 5 000 mg par jour et par patient.
La composition pharmaceutique peut comprendre une quantité en composé selon l'invention allant de 0,1 mg à 5 g- La composition pharmaceutique peut être administrée sous toute forme, topique ou systémique, notamment sous forme parentérale ou entérale.
Lorsque la composition ou le médicament sont administrés par voie entérale, elle peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères.
Dans le cas d'une administration par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
La composition peut comprendre en outre au moins un additif, choisi notamment parmi les agents de couleur, de saveur, et les conservateurs. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les additif (s) de manière à ce que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée.
Selon un mode de réalisation particulier La composition selon l'invention peut comprendre en outre un autre composé
destiné à traiter le cancer. Parmi les composés utilisables selon l'invention, on peut citer la doxorubicine, dont la dénomination commerciale est l'adriamycine ® , l'épothilone, le paclitaxel, dont la dénomination commerciale est le taxol ® et le cis-platine.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention à pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter et/ou à prévenir une prolifération anormale des cellules.
Ladite composition peut être destinée à la médecine humaine et/ou vétérinaire, et en particulier elle peut être destinée à traiter ou à prévenir au moins un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l 'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment.
Par « prolifération anormale », on entend une prolifération qui est indépendante des mécanismes de régulations normaux, par exemple l'arrêt de prolifération cellulaire dû à la mise en jeu de l'apoptose (mort cellulaire programmée).
Selon un autre de ses aspects, l'invention à également pour objet une composition pro-apoptotique et/ou anti- proliférative comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou antiprolifératif .
Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention.
Des avantages autres que ceux décrits dans la présente demande pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif.
EXEMPLES
Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées .
AcOEt = acétate d'éthyle
AgNO 3 ≈ nitrate d'argent
BoC 2 O = carbonate de di-tert-(butyloxy) carbonyle CH 2 Cl 2 = dichlorométhane
CH 3 CN = acétonitrile
DCHA = dicyclohexylamine
DIEA = diisopropyléthylamine
H 2 O = eau HBTU = hexafluorophosphate de O-benzotriazolyl- N,N,N,N ' -tétraméthyluronium
HOBt = N-hydroxybenzotriazole
MgSO 4 = sulfate de magnésium itiL = millilitre mmol = millimoles
NaCl = chlorure de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium
(NH 4 ) 2 S 2 O B = persulfate d'ammonium
TFA = acide trifluoroacétique
Les acides aminés protégés proviennent de chez Novabiochem, notamment Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Ser (OtBu)-OH, Boc-L-Thr(OtBu) -OH, Boc-D-Val-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L- Thr(0Bn)-0H et Boc-D-Tyr (OBn) -OH. Tous les autres composés chimiques utilisés proviennent de chez Aldrich, Fluka ou Acros et sont de qualité standard.
Les solvants sont distillés avant utilisation.
Exemple 1 : Synthèse de l'acide N-teri-butyloxycarbonyle-2- aminoacétique (Boc-tf-glycine)
Dans un ballon de 500 mL, on introduit
COOH 4,002 g de glycine (1 éq. ; 53 mmol), on
I o verse 150 mL d'un mélange dioxane : eau (rapport 2 :1), soit 100 mL de dioxane et 50 mL d'eau puis on ajoute une solution aqueuse préparée à partir de 2g de NaOH pour 50 mL d'eau. On refroidit à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 12,72g de carbonate di-tert-butyloxy carbonyle (1,1 éq. ; 58 mmol). Le milieu réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. On évapore le dioxane et l'eau, puis on ajoute 40 mL d'acétate d'éthyle, et on fait un lavage à l'aide d'acide citrique 5% puis de chlorure de sodium saturé, et on réalise une extraction des phases aqueuse au dichlorométhane . On rassemble les phases organiques, qui sont séchées sur MgSO 4 et on évapore. On obtient 7,705g d'un solide blanc (Rdt = 83%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation.
Exemple 2 : Synthèse de l'acide N-iert-butyloxycarbonyle-4- aminobutanoxque
H Dans un ballon de 250 mL, contenant
° χ N \ /\^C00H
3,004 g d'acide 4-aminobutanoïque (1
1 O éq. ; 29 mmol), on ajoute 75 mL d'un mélange dioxane : eau (rapport 2 :1) soit 50 mL de dioxane et 25 mL d'eau. On additionne une solution diluée d'une solution de NaOH (1 g de NaOH pour 25 mL d'eau). On place le ballon, dans un bain de glace et on additionne 6,984 g de BoC 2 O (carbonate di-tert-butyloxy carbonyle 1,1 eq. ; 32 mmol), puis on laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. Une fois la réaction terminée, on évapore le dioxane et l'eau, et on reprend le milieu réactionnel avec 30 mL d'AcOEt, on lave avec de l'acide citrique aqueux 5% (2 fois 10 mL), puis avec du NaCl saturée. Les phases organiques sont réextraites au CH 2 Cl 2 , assemblées puis séchées sur MgSO 4 et évaporées. On obtient 5,182 g d'une huile visqueuse incolore (Rdt = 88%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation.
Exemple 3 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-aminométhyl) -1,4-naphtoquinone
Dans un ballon de 25 mL, contenant 1,200 g de ménadione commerciale (Aldrich Co. 1 éq. ; 6,9 mmol), on introduit 3,660 g
3,6 mmol) dissout dans 7 mL d'un mélange CH 3 CN H 2 O
(rapport 7 : 3). L'addition est réalisée pendant deux heures, le mélange est maintenu sous agitation une heure de plus à 65 0 C. On extrait ensuite trois fois au CH 2 Cl 2 , on lave les phases organiques une fois à l'eau puis elles sont séchées sur MgSO 4 et évaporées. Le produit est ensuite purifié grâce à une chromatographie sur colonne avec comme éluant 10% AcOEt : 90% Cyclohexane. On obtient 0,961 g d'un solide orange (38%). On peut consulter pour plus de précisions l'article de Anderson J.M. and Kochi J.K. dans J. Am. Chem. Soc. 1970, 92(6), 1651-1659.
Exemple 4 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-2-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Dans un ballon de 50 mL, on pèse 0,500 g de ménadione (léq. ; 2,9 mmol), 1,648 g (3 éq. ; 8,71 mmol) de BocβAla (Aldrich Co.), et 0,147 g de
Exemple 5 : Synthèse du trifluoroacétate de 2-méthyl-3- (méthyl ammonium) -1 , 4-naphtoquinone
Dans un ballon 25 mL ; plongé dans un bain de glace 1,277 g (1 éq. ; 4,23 πimol) du composé de l'exemple 3 est dissout dans un mélange acide trifluoroacétique : dichlorométhane
Exemple 6 : Synthèse du trifluoroacétate de 2-méthyl-3- (éthyl ammonium) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé (j e
l'exemple 5 dans un ballon de 25 mL on introduit 0,881 g du composé de l'exemple 4 soit (1 éq. ; 2,79
CH 2 Cl 2 et 5,5 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, on récupère 0,916g d'un solide brun ( Rdt = 99 % )•
Exemple 7 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminométhyl) -1 ,4-naphtoquinone
réactionnel sous azote pendant deux heures pour activer l'acide. On ajoute ensuite 0,102 g (léq. ; 0,323 mmol) du composé de l'exemple 5, puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore le CH 2 Cl 2 , on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant 40% AcOEt : 60% Cyclo et on obtient 0,030 g d'un solide jaune (Rdt = 25%).
Exemple 8 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N'-terfc- butyloxycarbonyl-L-sérinyl (OtBu) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Dans un premier temps avant de faire le couplage, on doit déprotéger la fonction acide carboxylique de la serine commerciale. Pour cela dans une petite
chromatographie avec 30% AcOEt ; 70% Cyclo et on obtient 0,080 g d'une huile orange (Rdt = 62%).
Exemple 9 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-D-valinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l ' exemple 7 on utilise 0,084 g de BocDValOH (1,2 éq. ; 0,376 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5
Exemple 10 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N' -ieri- butyloxycarbonyl-L-thréoninyl (OtBu) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,106 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ;
Exemple 11 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-glycinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l ' exemple 7 on
Exemple 12 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, dans un ballon de 10
(1,2 éq. ; 0,18 mmol), 0,090 g de HBTU soit (1,5 éq. ; 0,22 mmol), et 0,025 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,18 mmol). On ajoute 3 mL de CH 2 Cl 2 distillé, ainsi que 0,135 mL de DIEA (5éq. ; 0,76 mmol). On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures pour activer l'acide. On ajoute ensuite 0, 50 g (léq. ; 0,15 mmol) du composé de l'exemple 6 puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore CH 2 Cl 2 et on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt, et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant 50% AcOEt : 50% Cyclo et on obtient 0,030 g d'une huile jaune (Rdt = 52%).
Exemple 13 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-iert- butyloxycarbonyl-L-sérinyl (OtBu) -aminoéthyl) -1 , 4- naphtoquinone
Comme pour le composé de l'exemple 8, le sel de DCHA permettant la cristallisation du résidu serine doit être hydrolyse: pour cela dans une
Exemple 14 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-D-valinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,037 g de Boc-D-ValOH (1,2 éq. ; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,2 éq. ;
sous azote. On ajoute ensuite 0,050 g du composé de l'exemple 6, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec 25% AcOEt; 75% Cyclo on obtient 0,034 g d'un solide jaune (Rdt = 55%).
Exemple 15 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-teri- butyloxycarbony1-L-thréoniny1(OtBu) -méthy1) -1 , 4- naphtoguinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,042 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g
Exemple 16 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N'-tert- butyloxycarbonyl-glycinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,040g de BocGlyOH (1,5 éq. ; 0,23
Exemple 17 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- alaninyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple
Exemple 18 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- sérinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple
Exemple 19 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- valinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé
Exemple 20 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- thréoninyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé
Exemple 21 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (glycinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de 1 ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030
Exemple 22 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- alaninyl-aminoéthyl)-l,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de 1 ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030
Exemple 23 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (L- sérinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole ci" opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030
Exemple 24 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- valinyl-aminoéthyl)-l,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple
Exemple 25 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- thréoninyl-méthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 inL on introduit 0,030 g du composé
0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH 2 Cl 2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et 2 O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans 1 ' éther deux fois . Après évaporation et séchage on récupère 0,020 g d'un solide brun ( Rdt = 89 % ).
Exemple 26 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (glycinyl-aminoéthyl) -1, 4-naphtoquinone
Selon le protocole ci" opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030
Exemple 27 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-D-tryptophanyl-aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Exemple 28 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-L-thréoninyl (OBn) -aminoéthyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,118 g de Boc-L- Thr(Bn)OH (1,27 éq. ; 0,38 mmol), 0,180 g de HBTU (1,6 éq. ; 0,47
Exemple 29 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-D-tyrosinyl (OBn) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,141 g de Boc-D-Tyr(Bn)OH (1,20 éq. ;
Exemple 30 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- tyrosinyl (OBn) -aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit
Exemple 31 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- tryptophanyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit
Exemple 32 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (thréoninyl-aminoéthyl) -1 ,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,065 g du composé de l'exemple 28 (1 éq. ; 0,128 mmol), et on
Exemple 33 : Synthèse du O-Trichloroéthoxycarbonyl- plumbagone
A une solution de 0,200 g de plumbagone (1 éq., 1,060 mmol) dans 5 mL de CH 2
Cl 2
à O 0
C sous argon, est ajoutée goutte à goutte 0,25 mL de pyridine (3 éq., 3,100 mmol).
Exemple 34 : Synthèse du 3-(N' -tert-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -O-trichloroéthoxycarbonyl-plumbagone
chromatographie sur colonne avec éluant AcOEt : Cyclohexane (10 : 90) et on récupère 0,044 g d'une huile orange (Rdt = 31%).
Exemple 35 : Synthèse du 3-(N'-ieri-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -plumbagone
Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de plumbagone (Aldrich Co.) soit (1 éq. ; 1,06 iranol), on introduit
VVG
(3 éq. ; 3,19 mmol) et 0,054 g d'AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,032 mmol). On additionne le mélange CH 3 CN : eau (2 : 1), soit 2,0 mL de CH 3 CN et 1,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 0,315 g de J^S. (NH 4 J 2 S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,38 mmol) dissout dans 1,5 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases organiques. On 2>O sèche les phases organiques sur MgSO 4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 20 : 80) et on récupère 0,153 g d'une huile orange (Rdt = 43%).
A^ Exemple 36 : Synthèse du 3-(N'-teri-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl)-0-acétyl-plumbagone
un ballon de 10 mL, on dissout 0,183 composé de l'exemple 35 soit (1 0,55 mmol) dans 5,5 mL de CH 2
Cl 2
o
2,16 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 10 min à température ambiante. 0,2 mL de chlorure d'acétyle (5
éq. ; 2,80 xnmol) est ajouté lentement à 0 0 C et le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé avec de la saumure puis extrait par CH 2 Cl 2 . Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO 4 , filtrées sur Célite et concentrées sous pression réduite. 0,194 g de produit est obtenu sous forme d'un solide brun (Rdt = 94%).
Exemple 37 : Synthèse du chlorhydrate de 3-aminoéthyl-O- acétyl-plumbagone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on
Exemple 38 : Synthèse des 2-(N' -tert-butyloxycarbonyl- aminoéthyl)-5-hydroxy-l, 4-naphtoquinone et 3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-aminoéthyl) -5-hydroxy-l , 4-naρhtoquinone
Dans un ballon de 25 mL, contenant 0,348 g de juglone (Aldrich Co.) soit (1 éq. ; 2,00 inmol), on introduit 1,135 g de Boc- βAla (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 6,00
la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
Exemple 39 : Synthèse du 2,3-bis-(N'-tert-butyloxycarbonyl- aminoéthyl) -5-hydroxy-l ,4-naphtoquinone Dans un ballon de 5 mL, contenant 0,100 g du mélange de composés de l'exemple 38
AO soit (1 éq.; 0,315 mmol), on introduit
S "
Exemple 40 : Synthèse du 2-méthyl-(N'-acétyl-l'-méthyl- aminométhyl) -1, 4-naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de ménadione soit (1 éq.; 1,16 mmol), on introduit 0,456 g de N-Ac-D,L-AIa (Aldrich
Co.) soit (3 éq. ; 3,48 mmol) et 0,059 g d'AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,035 mmol). On additionne le mélange CH 3 CN : eau (2 : 1), soit 3,0 mL de CH 3 CN et 1,5 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,344 g de 5 (NHJ 2 S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,51 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases organiques . On
10 sèche les phases organiques sur MgSO 4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,048 g d'une huile orange (Rdt = 17%). Après transformations synthétiques adéquates, similaires à
15 celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide
20 aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
Exemple 41 : Synthèse du 2-méthyl-(N'-acétyl-l '-benzyl- aminométhyl) -1 ,4-naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de ménadione soit (1 éq.; 1,16 mmol), on
introduit 0,722 g de W-Ac-L-Phe (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 3,48 mmol) et 0,065 g d'AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,038 mmol). On additionne le mélange CH 3 CN : eau (2 : 1), soit 3,0 mL de CH 3 CN et 1,5 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 0,375 g de (NH 4 J 2 S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,64 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,387 g d'une huile orange (Rdt = 22%) . Après transformations synthétiques adéquates, similaires à celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
Exemple 42 : Synthèse du 3-propanoate de méthyle de 2- méthyl-1, 4-naphtoquinone
Dans un ballon de 100 mL, contenant 1,000 g de ménadione (Aldrich Co.) soit (1 ®q. ; 5,81 mmol), on introduit 2,300
Exemple 43 : Synthèse du 3-propanoate de méthyle de 1,4- naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,097 g de 1,4-naphtoquinone (Acros Co.) soit (1 éq. ; 0,61 mmol), on introduit 0,242
organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (gradient de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,042 g d'une huile orange (Rdt = S " 28%).
Exemple 44 : Synthèse du 2-méthyl-3-propanoγl-l,4- naphtoquinone Dans un ballon de 5 mL, on pèse 0,120 g du composé de l'exemple 42 (1 éq. ; 0,46 ia mmol). On ajoute 0,5 mL d'une solution
,yiS" sont séchées sur MgSO 4 , filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2
(gradient de 0 : 100 à 10 : 90) et on récupère 0,053 g d'une huile jaune (Rdt = 46%).
So
Synthèse du 3-propanoyl-l,4-naphtoquinone
Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Après addition de CH 2 Cl 2 et extraction de la phase aqueuse par CH 2 Cl 2 , les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO 4 , filtrées et concentrées 3° sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (gradient de 0 : 100 à 10 : 90) et on récupère 0,048 g d'une huile jaune (Rdt = 42%).
Après transformations synthétiques adéquates, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, les intermédiaires des exemples 44 et 45 peuvent donner lieu à des composés de formule I où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Les composés obtenus répondraient par exemple aux formules suivantes si les intermédiaires précités étaient couplés avec un Diacide aminé:
Exemple 46 Synthèse du 2-méthyl-3-propanol-l,4- naphtoquinone
Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,100 g du composé de l'exemple 42 (1 éq. ; 0,39 mmol) que l'on dissout dans 5 mL
Exemple 47 : Synthèse du 3-propanol-l,4-naphtoquinone
Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,100 g du composé de l'exemple 43 (1 éq. ; 0,41 mmol) que l'on dissout dans 5 mL
Après transformations synthétiques adéquates, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, les intermédiaires des exemples 46 et 47 peuvent donner lieu à des composés de formule I où Z est lié au radical X via une liaison ester, par couplage avec un acide aminé approprié. Les composés obtenus répondraient par exemple aux formules suivantes si les intermédiaires précités étaient couplés avec un α-acide aminé:
(R désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 48 : Synthèse du 3-(N'-ierfc-butyloxycarbonyl-2- aminométhy1) -1 , 4-naphtoquinone Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,950 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 6,0 mmoi), 3,150 g (3 éq. ; 18,0 mmol) de
AgNO 3 (0,3 éq. ; 1,8 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 30,0 mL de CH 3 CN et 15,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 1,78 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 7,8 mmol) 5 dissout dans 15 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 10 et on évapore. Le produit est purifié par chrornatographie sur colonne avec comme éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on obtient 0,812 g d'une huile orange (Rdt= 47% )•
15 Exemple 49 : Synthèse du 3-(N' -terf-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,950 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 6,0 mmol), 3,410 g (3 éq. ; 18,0 mmol) de ip
AgNO 3 (0,3 éq. ; 1,8 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 30,0 mL de CH 3 CN et 15,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 1,78 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 7,8 mmol)
25 dissout dans 15 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4
30 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant CH 3 OH : CH 2 Cl 2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on obtient 0,488 g d'une huile orange (Rdt= 27% )•
Exemple 50 : Synthèse du 2,3-bis-(N'-tert-butyloxycarbonyl- 2-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Méthode A : Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,475 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 3,0 mmol), 1,580 g (3 éq. ; 9,0 mmol) de
Boc-Gly (Aldrich Co. ), et 0,153 g de
Méthode B : Dans un ballon de 25 mL, on pèse 0,300 g du composé de l'exemple 48 soit (léq. ; 1,04 mmol), 0,549 g (3 éq. ; 3,13 mmol) de Boc-Gly (Aldrich Co.), et 0,053 g de AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,31 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 7,0 mL de CH 3 CN et 3,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 0,310 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,36 mmol) dissout dans 5 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65 0 C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 :
100 à 30 : 70) et on obtient 0 f 292 g d'une huile orange (Rdt= 67%) .
Exemple 51 : Synthèse du 2-(N' -tert-butγloxycarbonyl-2- 5 aminométhyl)-3-(N'-teri-butyloxycarbonyl-2-aminoéthyl)-l,4
- naphtoquinone llon de 25 mL, on pèse 0,287 g de l'exemple 48 soit (léq. ; °' 568
9 (3 é<
3- ? 3
'° mmo l) d
e
AgNO 3 (0,3 éq.; 0,30 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 5,0 mL de CH 3 CN et 2,5 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 0,297 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,30 5 mmol) dissout dans 4,5 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures . Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 0 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 10 : 90 à 70 : 30) et on obtient 0,330 g d'une huile orange (Rdt≈ 76%) .
5 Exemple 52 : Synthèse du 2,3-bis-(N' -tert-butyloxycarbonyl- 2-aminoéthyl) -1 ,4-naphtoquinone
Méthode A : Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,475 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ;
3,0 mmol), 1,703 g (3 éq. ; 9,0 mmol) de o
AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,9 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 20,0 mL de CH 3 CN et 10,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65 0 C. L'addition de 0,890 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 3,9
mmol) dissout dans 15 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65 0 C puis on extrait au
CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les
5 phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 :
100 à 30 : 70) et on obtient 0,160 g d'une huile orange
(Rdt≈ 12%).
10 Méthode B : Dans un ballon de 25 mL, on pèse 0,300 g du composé de l'exemple 49 soit (léq. ; 0,99 mmol), 0,565 g (3 éq. ; 2,99 mmol) de Boc-βAla (Aldrich Co.), et 0,051 g de AgNO 3 (0,3 éq. ; 0,30 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 7,0 mL de CH 3 CN et
15 3,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,295 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 1,29 mmol) dissout dans 5 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures . Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au
20 CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 30 : 70) et on obtient 0,208 g d'une huile orange
25 (Rdt= 47%) .
Exemple 53 : Synthèse du 2-(N'-tert-butyloxycarbonyl-3- aminopropyl) -1 , 4-naphtoquinone Dans un ballon de 50 mL, on pèse 0,545
"
3G g de
l/4- na
Phtoquinone soit (léq. ; 3 f45 mmo
i) f
2,10 g de l'acide iV-Boc-4-
soit 16,0 mL de CH 3 CN et 8,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 1,020 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 4,47 mmol) dissout dans 12,0 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu 5 réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant
10 AcOEt : Cyclohexane (de 10 : 90 à 70 : 30) et on obtient 0,142 g d'une huile orange (Rdt= 13%).
Exemple 54 : Synthèse du 2-(N'-tert-butyloxycarbonyl-2- aminoéthy1) -3- (N' -tert-butyloxycarbony1-3-aminopropy1) -1 , 4- naphtoquinone
λï "
Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,071 g du composé de l'exemple 53 soit (léq. ; 0,23 mmol), 0,128 g (3 éq. ; 0,68 mmol)
AgNO 3 (0,3 éq.; 0,071 mmol). On additionne le mélange
20 acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 2,0 mL de CH 3 CN et 1,0 mL d'H 2 O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,067 g de (NH 4 )S 2 O 8 (1,3 éq. ; 0,29 mmol) dissout dans 1,5 mL d'un mélange CH 3 CN : H 2 O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu
25 sous agitation pendant une heure à 65 0 C puis on extrait au CH 2 Cl 2 trois fois et on lave une seule fois avec H 2 O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO 4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 10 :
30 90 à 70 : 30) et on obtient 0,045 g d'une huile orange (Rdt= 43%) .
Exemple 55 : Synthèse du chlorhydrate de 2-aminométhyl-l,4- naphtoquinone
opératoire précédemment omposé de l'exemple 5, 10 mL on introduit 0,100
Exemple 56 : Synthèse du chlorhydrate de 2-aminoéthyl-l,4- naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,100 g du composé de
La liaison sulfonamide est intéressante car isostère de l ' amide .
Comme illustré ci-dessus, la formation de la liaison sulfonamide, peut être réalisée en utilisant une naphtoquinone fonctionnalisée sous la forme d'une aminé terminale (ou sous forme de sel d'ammonium) comme les composés des exemples 5-6 ou 55-56, qui peut réagir avec un chlorure de sulfonyle pour conduire à un sulfonamide.
On peut également envisager une liaison inverse dans laquelle la naphtoquinone serait fonctionnalisée par un thiol, lui-même provenant soit d'une fonction alcool (comme les composés des exemples 46-47, soit d'une fonction aminé. Ce thiol peut être oxydé pour conduire à un acide
sulfonique, qui peut alors être activé sous la forme d'un chlorure de sulfonyle avant de réagir avec une aminé convenablement fonctionnalisée.
Exemple 58 : Synthèse de liaisons amides rétro-inverso, d'esters
Parmi les isostères de la liaison amide, la liaison rétro- inverso contient les mêmes groupes fonctionnels, et demeure donc très semblable à l ' amide classique.
Le composé naphtoquinone est fonctionnalisé sous la forme d'un acide carboxylique (comme dans les exemples 44 ou 45), qui peut être activé selon la procédure décrite pour l'exemple 7, puis être mis en présence d'une aminé convenablement fonctionnalisée, ou d'un acide aminé protégé sur sa fonction carboxylique pour conduire à une amide rétro-inverso. Par exemple, si cet acide aminé est une alanine, dans le schéma ci-dessus R 6 est CH-CO 2 GP, où GP est un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique, la liaison amide est inversée par rapport au composé de l ' exemple 7.
A partir des composés des exemples 44 ou 45, on peut selon la même procédure décrite ci-dessus, réaliser des esters, en faisant réagir l'acide carboxylique activé avec un
composé comportant une fonction alcool. R 6 OH peut être la chaîne latérale d'un acide aminé comme la Ser ou la Thr dont les fonctions aminé et acide carboxylique seraient protégées, ou bien R 6 pourrait être du type CH-NHGP, et serait donc un dérivé d'acide aminé préalablement réduit.
On peut également réaliser des carbonates à partir des composés tels que ceux des exemples 46 ou 47, en utilisant un alcool R 6 OH comme décrit précédemment, R 6 pourrait être un dérivé d'acide aminé (ou autre chose), selon la formule Naphtoquinone-espaceur-O- (CO) -0-R 6 .
On peut imaginer de réaliser des liaisons thioesters, thioamides selon les procédés décrit ci-dessus.
Exemple 59 : Synthèse de thioamides et de thioesters
Comme illustré ci-dessus, la formation de la liaison thioamide, peut être réalisée par la transformation d'une liaison amide (ou rétro-inverso amide) en présence de pentasulfure de soufre. On peut également réaliser ce même type de liaison selon d'autres procédés, par exemple en générant un thioaldéhyde en présence d'une aminé convenablement substituée (un acide aminé protégé sur sa fonction carboxylique, et sur sa chaîne latérale par exemple ) .
On peut envisager la transformation d'une liaison ester selon le même procédé ou bien en présence de thiourée. Dans ce cas également, de nombreuses procédures différentes existent, comme la réaction entre un alcool convenablement substitué (qui peut être un dérivé d'acide aminé par exemple) et un thioamide dans lequel le groupe aminé (un aromatique nitré par exemple ) tient lieu de groupe partant qui sera déplacé par l'alcool pré-cité.
Les diverses transformations chimiques permettant la préparation de composés illustrés dans les exemples qui précèdent apparaîtront à l'homme du métier à la lecture du texte de la demande, et à la lumière de l'ensemble des connaissances qui lui sont disponibles dans le domaine de la chimie organique en général, et plus particulièrement des transformations synthétiques, telles que répertoriées dans de nombreux ouvrages de référence, comme par exemple:
1. "Advanced Organic Chemistry — Reactions, mechanisms and structure", Jerry March, John Wiley & Sons, 5th édition, 2001;
2. "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group préparations", Richard C. Larock, VCH publishers, 2nd édition, 1999 ;
3. « Benzotriazole-Assisted Thioacylation » Katritzky, A. R.; Witek, R. M.; Rodriguez-Garcia, V.; Mohapatra, P. P.; Rogers, J. W.; Cusido, J.; Abdel-Fattah, A. A. A.; Steel, P. J., J. Org. Chem., 2005, 70(20) :7866-7881.
Exemple 60: tests biologiques
Les tests biologiques d'activité (Sub-Gl) portent sur la mesure de l'apoptose. Pour cela, un traceur fluorescent, intercalant de l'ADN, permet de visualiser la fragmentation de l'ADN. Cette fragmentation de l'ADN résulte de l'induction du phénomène apoptotique dans les cellules. Les cellules sont incubées en présence de différentes concentrations des composés présentés ci-dessus. La mesure de l'apoptose dans les cellules est suivie grâce à la mesure de la fluorescence, permettant ainsi de déterminer l'activité des composés en microMolaires (μM) . Les tests d'activités (Sub-Gl) de certains composés sont présentés ci-dessous .
Composé Activité (sub-Gl) μM
1 Composé de l 'exemple 17 13.3
2 Composé de l ' exemple 18 11.8
3 Composé de l'exemple 19 12
4 Composé de l ' exemple 20 12.2
Ces tests biologiques montrent que les composés répondant à la formule (I) (entrées 1, 2, 3, 4) présentent une activité pro-apoptotique .
Exemple 61: tests biologiques
Les activités sont mesurées par des tests multiplexes en cytométrie en flux, par un couplage de la mesure de l'apoptose et de la prolifération cellulaire. La mesure de la prolifération cellulaire est réalisée grâce au suivi de la dilution d'un traceur fluorescent spécifique au cours des divisions cellulaires :
- les cellules sont incubées en présence de plusieurs concentrations de composés, puis
- les mesures d'apoptose et de prolifération cellulaire sont effectuées simultanément par la technique de cytométrie en flux ; des courbes de type dose / réponse de l'action des composés sur l'apoptose et sur la prolifération cellulaire sont obtenues.
Il est donc possible de mettre en évidence l'action des composés sur les phénomènes d'apoptose et de prolifération cellulaire, et de déterminer l'activité des composés en microMolaires (μM) .
Les mesures des activités de certains composés sont présentées ci-dessous.
Ces tests biologiques montrent clairement que les composés répondant à la formule (I) (entrées 5, 6, 7, 8) présentent une activité pro-apoptotique et antiproliférative.
Next Patent: METHOD OF THERMOLYSIS AND THERMOLYSIS TUNNEL SYSTEM