Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En- zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen- zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbin- dungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyper- lipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklerose. Wei- tere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich far die Behand- lung von hyperproliferativen Haut-un Gefässerkrankungen, Tu- moren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind far die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hy- perlipidamien zu nennen, die Risikofaktoren far das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran- kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt- risikofaktor far das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver- anderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri- gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrank- heiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 1991 ; Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 441-455 (1997). Da der grotte Teil des Cholesterols im Or- ganismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosyn- these einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Chole- sterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho- lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut-un Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein- satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz- ten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio- synthese in Saugerzellen verlauft.

Die Cholesterol-bzw. die Ergosterolbiosynthese verlauft, aus- gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions- schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein- griSEsmöglichten, von denen als Beispiele genannt seien : Fur die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coen- zym A (HMG-CoA)-Synthase werden ß-Lactone-und ß-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40,1356 (1987, US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren 8-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin sowie Cerivastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauter- krankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumor- erkrankungen (US-A-5,106,992 ; Lancet 339,1154-1156 [1992).

Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova- statin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl.

3,354 [1991. Tocotrienol, ein ungesättigtes Analoges des Vi- tamin E, und dessen Analoga stellen eine weitere Substanz- klasse dar, die auf die HMG-CoA-Reduktase einwirkt (Exp. Opin.

Ther. Patents 7 (5), 446 1997).

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isoprenoid - (phosphinylmethyl)-phosphonate, deren Eignung zur Behandlung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorerkran- kungen in EP-A-0 409 181 sowie in J. Med. Chemistry 34,1912 [1991] beschrieben ist, ferner a-Phosphonosulfinat-Verbindungen (EP-A-0 698 609), die Verbindungen J-104,118 und J-104,123 (Tetrahedron 52,13881-13894, [1996]) sowie Cyclobutanderivate (WO 96/33159). Ein Überblick über Squalen-Synthethase-Inhibi- toren findet sich in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997.

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Al- lylamine wie Naftidin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Viol. Chemistry 265,18075-18078 1990) und Fluorsqualen- Derivate mit hypocholesterolamischer Wirkung (US-A-5,011,859).

Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung be- schrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklart ist und welche Squalenepoxidase-und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lano- sterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457). Weitere Vertreter sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 1997.

Beispiele far Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano- sterol-Cyclase sind Diphenylderivative (EP-A-0 464 465), Ami- noalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, 1997) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 1992, die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450 ; J. Biol. Chemistry 254,11258-11263 1981 ; Biochem. Pharmacology 37,1955-1964 [1988 und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydro- squalen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 1985), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem.

Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) und 29-Methyliden-2,3-oxido- squalen (J. Amer. Chem. Soc. 113,9673-9674 (1991) inhibiert.

Weitere Beispiele sind Pyridin-bzw. Pyrimidin-Derivate (WO 97/06802), heterobicyclische Alkylamine (WO 96/11201), Imidazolderivate (EP-A-0 757 988) sowie Isochinolinderivate (J. Med. Chemistry 39,2302-2312, [1996]). Des weiteren sind beschrieben Harnstoffe (DE-A-4 438 021), Oxime (DE-A-4 412 692), eine Reihe von Amiden (DE-A-4 407 134, DE-A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) sowie Ester (WO 95/29148). Weitere Beispiele sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997).

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14a-De- methylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperlipi- dämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,431 ; J. Biol. Chemi- stry 266,20070-20078 1991 ; US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befind- lichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk- same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc- lase (Internationale Klassifizierung : EC 5.4.99.7) darstellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert ei- nen Schlüsselschritt der Cholesterol-bzw. Ergosterol-Bio- synthese, namlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren fruherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der hoche- ren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Me- valonsaure fuhrt und dadurch auch die Biosynthese der meva- lonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopen- tenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265,18075-18078 1990.

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der An- häufung von Intermediarprodukten mit Steroidstruktur im Orga- nismus und der Auslosung dadurch bedingter toxischer Effekte.

Dies ist beispielsweise far Triparanol, einem Desmosterol- Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt ge- nommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265,18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bereits in der Literatur be- schrieben. Es sind jedoch keinerlei Urethane sowie deren Thio- oder Dithioanaloge als Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lano- sterol-Cyclase bekannt.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole- sterolamischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen durch eine bessere antihypercholesterolamische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicher- heit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Bio- synthese im Pilzorganismus inhibieren konnen, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Urethane sowie deren Thio-und Dithioanalogen der allgemeinen Formel in der m die Zahlen 0 oder 1, n die Zahlen 1 oder 2, A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Cl-8--Alkylengruppe, eine C2-8-Alkenylen-oder C2-8-Alkiny- lengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, R1 eine geradkettige oder verzweigte Cl-8-Alkylgruppe, eine CI-6-Alkenylgruppe oder eine Cl-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr- fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cl-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Cl-6-Alkenylgruppe oder eine Cl-6-Alkinylgruppe, wobei ein Hydroxy-und Alkoxy-Substituent nicht in 1-Stellung gebunden ist und eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder R1 und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-lied- rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine-NH-oder-N (Alkyl)- Gruppe er- setzt sein kann, R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome oder Alkylgruppen, R7 eine geradkettige oder verzweigte Cl-G-Alkylgruppe, eine Cl-6-Alkenylgruppe oder eine Cl-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr- fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, R8 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri- fluormethyl-oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh- lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwahntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom bedeuten kann, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertraglichen Saure- additionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1, n die Zahl 1, A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C,-G-Alkylengruppe, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, R1 eine geradkettige oder verzweigte Cl-G-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cl-G-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eineCl-4-Alkenylgruppe oder eine CI-4-Alkinylgruppe, wobei die Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung gebunden und die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso- liert ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-lied- rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- atom ersetzt sein kann, R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome oder Methylgruppen, R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine Cl-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stick- ist,stoff-Kohlenstoff-Bindungisoliert R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor- methyl-oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-oder Naphtyl- gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh- lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom bedeuten kann, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertraglichen Saure- additionssalze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For- mel I, in der m die Zahl 1, n die Zahl 1, A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, R eine Methyl-oder Ethylgruppe, Rz eine Methyl-, Ethyl-, Allyl-oder Propargylgruppe oder R2 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring, R3 bis R6 Wasserstoffatome, R eine Methylgruppe, Ru veine gegebenenfalls durch ein Chlor-oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiolo- gisch vertraglichen Saureadditionssalze, insbesondere jedoch die Verbindungen (1 ? trans-S- (4-Chlorphenyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (2) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(3-Fluorbenzyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (3) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Fluorbenzyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (4) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Chlorbenzyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (5) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Chorpbenzyl) phenyl]cyclohexyl-N-methcarbamat, (6) (dimethylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (7) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, (8) trans-S- (4-Chlorphenyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat, (9) -N-methyl-N-4-[4-(piperidino-(4-Chlorphenyl) methyl)phenyl] cyclohexylcarbamat, (10) -N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidino-(4-Chlorphenyl) methyl)cyclohexylcarbamat, (11) -N-4-[4-(diethylaminomethyl)-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat, (12) trans-O- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (N-methyl-N- allylaminomethyl)cyclohexylcarbamat, (13) trans-O- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (N-methyl-N- propargylaminomethyl)cyclohexylcarbamat, (14) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexy-N-[4- methyl-O- (4-methylphenyl)carbamat, (15) trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyl) cyclohexyl-N- methyl-o- (4-methylphenyl)thiocarbamat, (16) trans-N-Methyl-O- (4-methylphenyl)-N-4- [4- (piperidinomethyl)undcyclohexylthiocarbamat (17) phenyl]cyclohexyl-O-(4-[4-(Dimethylaminomethyl) fluorphenyl)-N-methylcarbamat, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiolo- gisch verträglichen Säureadditionssalze, beispielsweise deren Hydrochloride, Methansulfonate oder Tartrate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei- spielsweise nach folgenden Methoden herstellen : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der m, n und R1 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit ei- ner Verbindung der allgemeinen Formel in der A, X, Y und R8 wie eingangs erwahnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom bedeutet, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedin- gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge- genwart von wenigstens einem Aquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt-10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re- aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy- droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Casiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B.

Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiaire Amine, beispielswei- se Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di- azabicyclo [2,2,2] octan oder 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Diethylether, Methylenchlorid, Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dio- xan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Me- thyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder-acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Stellt R2 ein Wasserstoffatom dar, so wird die Reaktion zweck- mäßigerweise so durchgeführt, daß zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R eine Schutzgruppe, wie vor- zugsweise den tert. Butyloxycarbonylrest, darstellt, zur Re- aktion gebracht wird und nach beendeter Umsetzung die Schutz- gruppe nach üblichen Methoden wieder abgespalten wird, bei- spielsweise durch Einwirkung von Trifluoressigsaure oder Chlorwasserstoff in Dioxan. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils ein Schwefelatom bedeuten und m, n, A und R2 bis R8 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt de- finiert sind, daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phe- nyl-oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet: Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m, n und R2 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkylierungs- mittel der allgemeinen Formel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Z1?A?R8<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A (IV),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> in der<BR> <BR> <BR> <BR> A und R8 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phenyl-oder Naph- tylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, und zI eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe <BR> <BR> <BR> mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenen- halls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitro- gruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen.

Stellt R2 ein Wasserstoffatom dar, wird zweckmäßigerweise zu- nächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R2 eine Schutzgruppe, beispielsweise einen tert. Butoxycarbonyl- rest darstellt, zur Reaktion gebracht und anschliessend die Schutzgruppe nach üblichen Methoden abgespalten, beispiels- weise durch Trifluoressigsaure oder Chlorwasserstoff in Diox- an.

Stellt Reine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkyl- gruppe dar, empfiehlt es sich, die Hydroxygruppe vor der Um- setzung zu schutzen, beispielsweise durch den Tetrahydro- pyranylrest, der nach der Umsetzung wieder abgespalten wird, beispielsweise durch Trifluoressigsäure oder durch Chlorwas- serstoff in Dioxan.

Dìe Umsetzung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem geeigneten Lö- sungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, zunächst in das Lithiumsalz überführt wird, beispielsweise mit n-Butyl- lithium bei einer Temperatur von-20 bis-10°C, und dann mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird. Anschliessend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lö- sungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder einem Gemisch der beiden Lösungsmittel, zuge- geben und die Umsetzung bei 20-60°C durchgefuhrt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-oder Alkylamino-während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest far eine Hydroxygruppe die Trimeth-ylsilyl-, Acetyl-, Benzol-, tert. Butyl-, Trityl-, Ben- zyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest far eine Amino-oder Alkylaminogruppe die Ace- tyl-, Trifluoracetyl-, Benzol-, Ethoxycarbonyl-, tert. But- oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und far die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß- rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi- schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen- wart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in ei- nem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Aceto- nitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden reinigen und isolieren, beispielsweise mittels Kristallisa- tion, Destillation oder Chromatographie.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Diastereo- meren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff- atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer- den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saule- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op- tisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Wein- saure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- Camphersulfonsäure,Glutaminsäure,Aspara-säure,Mandelsäur e, ginsäure oder Chinasaure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) oder (-)-Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere far die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfur beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch- WeinsäureoderMaleinsäureinBetracht.säure,Zitronensäure, In den erfindungsgemäSen Verbindungen der allgemeinen Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stickstoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung ein- nehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind be- kannt und lassen sich nach den in DE-A-4 438 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden herstellen.

Eine weitere Darstellungsmethode far Verbindungen der all- gemeinen Formel II, in denen R3 his Rs Wasserstoffatome be- deuten und der Phenylrest 1,4-disubstituiert ist, besteht dar- in, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der m, n und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, nach den in DE-A-4 438 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden in eine Verbindung der Formel VI überführt wird, die anschließend, vorzugsweise nach Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoffatom, beispielsweise einer Trifluoracetylgruppe oder 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, durch Chlormethylierung in eine Verbindung der Formel (VII) überführt wird, in der m, n und R Wie eingangs erwähnt definiert sind und T eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise die 2.2.2-Trichlor- ethoxycarbonyl-oder die Trifluoracetylgruppe, und abschlies- send die Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der Formel H-NR R, in Rl und Ruz vie eingangs erwahnt definiert sind, um- gesetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel II uberfuhrt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes- sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer niolo- gischen Eigenschaften sind sie geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Cholesterol-Biosynthese eine Rolle spielt, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe der Hyper- cholesterolamie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertrigly- ceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischåmie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe- nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie- rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage : -gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti- pol und andere, -Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. Bs Sitosterol und Neomycin, -Verbindungen, die aber einen anderen Mechanismus als Hemmung der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase in die Cholesterolbio- synthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorva- statin, Cerivastatin und andere, -Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie -Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid- (phosphinylmethyl) phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei- spielsweise Acipimox, sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge- eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und mut far die Zellprolifera- tion, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskel- zellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele fur Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro- liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur-und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339,1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb auf- grund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung po- tentiell fUr die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet.

Sie konnen dabei alleine oder zur Unterstutzung bekannter The- rapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi- thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen- nen. Der hier verwendete Ausdruck"Psoriasis"bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu- lierungsmechanismus der Haut verandert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primaire und sekundare Veranderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Molekule wie Lymphoki- ne und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszel- len, verdickte Epidermis, anormale Keratinisierung entzündli- cher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonuclea- re Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusatzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck"Keratosis","Basalzellkarzinome","Plattenepithel- karzinome"und"Keratinisierungsstorungen"bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulie- rungsmechanismus far die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbrochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper- proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin- dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperpro- liferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzi- nomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der For- mel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden können.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By- pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun- gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera- tion glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich these Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk- taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unter- drücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Chole- sterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkran- kungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit be- kannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes He- parin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin- dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand- lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird da- durch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüs- sigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Chole- sterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralsteroiden tuber die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu fuhren Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lo- vastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbil- dung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Chole- sterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den soge- nannten lithogenen Index, ein MaS far die Wahrscheinlichkeit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut L1,348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].

Dauber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxy- cholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch far die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung.

Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit be- kannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Urso- deoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge- eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta- grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwahnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn- these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das far die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er- gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des- halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge- meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden.

Dabei korinen sie entweder alleine oder in Kombination mit be- kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe- sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosyn- these eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidase- hemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14a-De- methylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Keto- conazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der all- gemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Gela- gelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 1, A 533, Ab- stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Anderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Gela- gelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung fin- den, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen For- mel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt : I. Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digi- tonin fallbaren Steroide : Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde nach der in J. Lipid.

Res. 37,148-157 (1996) beschriebenen Methode bei Testkonzen- trationen von 10-8 und 10-9 Mol/l durchgeführt.

Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbin- dungen (A) bis (R) der allgemeinen Formel I sowie der Ver- gleichssubstanzen (U), (V) und (W) bei diesen Testkonzentra- tionen angegeben : (A) trans-S- (4-Chlorphenyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)-phe- nyllcyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,<BR> <BR> (E) trans-S- (3-Fluorbenzyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)-phe- nyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, (C) trans-S- (4-Fluorbenzyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)-phe- nyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, (D) trans-S- (4-Chlorbenzyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)-phe- nyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, (E) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phe-(4-Chlorphenyl) nyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, (F) cis-S-Benzyl-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl]-cyclo- hexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, (G) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phe-(4-Chlorphenyl) nyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, (H) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phe-(4-Chlorphenyl) nyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, (I) trans-o- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (piperidino- methyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, (K) -N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidino-(4-Chlorphenyl) methyl) cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, (L) -N-4-[4-(diethylaminomethyl)-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, (M) trans-0- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (N-methyl-N-allyl- aminomethyl) phenyl]cyclohexylcarbamat, (N) trans-0- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (N-methyl-N-pro- pargylaminomethyl) cyclohexylcarbamat, [4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-(O)trans-N-4- methyl-O-(4-methylphenyl)(4-methylphenyl) carbamat-hydrochlorid, (P) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-[4- methyl-O-(4-methylphenyl)(4-methylphenyl) thiocarbamat-hydrochlorid, (Q) trans-N-Methyl-o- (4-methylphenyl)-N-4- [4- (piperidino- methyl) cyclohexylthiocarbamat-hycrochlorid, (R) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-(4-[4- fluorphenyl)-N-methylcarbamat-hydrochlorid, -4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-benzyl-iden](U)1-(4-Chlorbenzoyl) -piperidin (EP-A-0 596 326, S. 16, dort Verbindung A ; J.

Lipid. Res. 38,564-575 [1997]), (V) trans-N- (4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- [4- (4-dimethylamino)- methyl) phenyl] cyclohexylamin (DE-A-44 38 020 ; J. Lipid. Res.

37,148-157 (1996) und (W) trans-O- (p-Tolylacetyl)-4- (4-dimethylaminomethylphenyl)- cyclohexanol (WO 95/29148, S. 28, dort Verbindung I).

Die Prozentwerte, um die obigen Verbindungen den 14C-Acetat- Einbau hemmen, sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 : X,. ¢ : v. : m X B o.., xt, i. < < -39 (B)-85-59 (C)-87-52 (D)-85-51 (E)-85-57 (F)-83-40 (G)-85-43 (H)-87-65 w-83-43 (K)-81-53 (L)-83-53 -93-74 (N)-90-75 (O)-83-57 (P)-83-60 2)-79-51 (R)-86-63 (U)-54-07 (V)-59-23 = == (W)-72-21 Von den Verbindungen E, G, H, O und R wurden die IC50-Werte be- stimmt. Diese sind zusammen mit den IC50-Werten der Verbindun- gen U, V und W in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 : < w b w mX tt- l. n n, w, N. a.. r.'d. m wy r2w<-, (E) 0. 3 (G) 0.4 (H) 0.5 (O) 0.8 (R) 0.5 (U) 5.5 (V) 3.8 (W) 9.6 Aus Tabelle 2 ist eine signifikante Überlegenheit der erfin- dungsgemäßen Verbindungen gegenüber den vorbeschriebenen Ver- gleichssubstanzen ersichtlich. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>IIo Messung der in-vivo Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes MaS far die Wirkstärke am Gantier. Die Bestimmung wurde nach der in J. Lipid. Res. 38,564-575, [1997 beschrie- benen Methode nach t 3 bzw. 8 Stunden nach Substanzgabe mit Konzentrationen von c = 0. 01,0.03,0.1,0.3 und 1.0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle 3 sind beispielhaft die Ergebnisse far die vorstehend erwahnten Substanzen A, B, C, E, G, H, O und R angegeben. Tab. 3 : 2,3-Epoxysqualen-Konzentration [µg/g] in der Leber (Ratte) t. :, l ' (4' :', G. n y 7. C A 0.0 14.6 11.8 66.0 62.6 312.5 136.5 291.9 B 24.5 57.1 96.0 150.9 98.5 234.5 C o. o 84.8 33.1 57.8 47.0 133.1 77.8 196.5 68.1 243.9 E 20.3 32.7 39.0 44.6 92.5 191.5 63.4 180.0 G 5.2 30.1 12.8 42.3 66.2 115.3 57.5 225. 5 H 2.9 31.3 25.7 25.3 117.7 202.3 70.3 112.6 O 53.4 94.3 72.6 113.2 117.9 224.8 R 5.1 25. 6 38.2 67.2 53.8 152.9 79.7 191.0 106.2 340.0 Bei den Kontrolltieren traten unter diesen Bedingungen keine messbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.

III. Lipidsenkung am normolipämischen Goldhamster Diese Bestimmung wurde nach der in J. Lipid. Res. 38,564-575, (1997) beschriebenen Methode durchgefuhrt. Am Ende des Ver- suchs wurde Gesamtcholesterol, ß-Lipoprotein-Cholesterol sowie HDL-Cholesterol bestimmt und mit den Werten einer ohne Test- substanz gefütterten Kontrollgruppe verglichen.

Geprüft wurde die lipidsenkende Wirkung der vorstehend erwahn- ten Verbindungen E, G und I.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4 : _ . v#x.'. :'. :. J, Y,,, 6.. :....... m. M.,. 2.,.4 ; ; 1-9 , b.. : ios : s : arricYio.. a r '. k : erz a E 0.5-22.5-27.5-18.2 1.5-34.1-48.4-24.0 4.9-34.3-45.1-25.1 G 0.5-27.7-40.2-21.1 1.5-31.1-42.2-26.5 4.9-26.5-33.2-24.3 I 0.46-16.1-26.2-3.3 1.34-20.2-33.7-5.0 4.89-25.7-36.1-16.2 O 5.87-17.3-22.5-12.7 R 1.73-16.5-14.3-19.7 6.37-27.8-34.3-20.0 Unter diesen Bedingungen zeigten die Verbindungen keine toxi- schen Effekte.

IV. Hemmung der Zellproliferation HaCat-Zellen (humane Keratinozyten) werden mit einer Dichte von 10 000 Zellen pro well in eine 96 well Mikrotiterplatte ausgesät. Als Kulturmedium dient Dulbeccos modifie eagle me- dium (DMEM) unter Zusatz von 10 % Kälberserum. Die Zellen wer- den zwei Tage im Brutschrank inkubiert, anschließend wird die in Dimethylsulfoxyd gelöste und mit Kulturmedium verdunnte Testsubstanz zugegeben. Nach zwei weiteren Tagen Inkubation im Brutschrank wird 5-Brom-2'-deoxyuridin zugegeben und nach Vor- schrift (Boehringer Mannheim, Cell Proliferation ELISA, BrdU (colorimetric)) das Testergebnis bestimmt. Die BrdU-Mes- sung erfolgt bei 380-490 nm in Plate Reader der Firma Bio Rad.

Geprüft wurde die proliferationshemmende Wirkung der Ver- bindungen E, G und H. Es wurde der Mittelwert von jeweils drei Messungen errechnet und das Ergebnis in % der Kontrolle ange- geben (Tabelle 5).

Tabelle 5 : Kontrolle 100 ..-. : rilol'. t.. Kontrolle 100 0 .., v. < 5yMO/yi} S : > i ssX': s-B >,Kontrolle 100W E 19.6 G-2.8 H-8.6 V. Bestimung der fungistatischen Wirkung Die wurdeüberdenReihenverdünnungs-Wirkng test (Mikrotitersystem) bestimmt. Als Nahrmedium diente Sa- bouraud-Bouillon. Das Inoculum betrug ca. 104 bis 105 KBE/ml (KBE---koloniebildende Einheiten) ; die Bebrütungszeit betrug 2 bis 4 Tage bei 26°C.

Es wurde die niedrigste Konzentration, die sichtbares Wachstum nichez mehr zuließ (minimale Hemmkonzentration MHK), bestimmt. geprüft wurden die vorstehend erwähnten Verbindungen B, E, G, I, K, L, N, Q und R. Die Ergebnisse sind in der folgenden Ta- belle 6 zusammengefaßt. Die MHK ist in yg/ml angegeben.

Folgende Testkeime wurden verwendet : TestkeimAbkürzung Candi albicans ATCC 10231 Cand. Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sacc. Rhod. rubra 49 Rhod. Aspo niger ATCC 16404 Asp. Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich. PenOnotatum CBS 19746 Pen.

Tabelle 6 : acd*.' w}-Sät g g ß f .. Y yy3i.. Y ¢W . n4 n Pf : Ci_ilivV !. : ifW 4.. :. , d B 2 8 2 2 1 2 E 16 128 16 4 2 2 G 4 32 8 4 1 1 I 64 64 64 256 8 64 K 64 128 32 16 2 8 L 32 128 8 32 1 64 N 8 64 16 >512 8 8 Q 16 32 8 128 2 64 R 64 512 16 16 2 16 Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üb- lichen pharmazeutischen Zubereitungsformen far die orale, rek- tale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen far die orale Verabreichung umfassen beispiels- weise Tabletten, Dragées und Kapseln. FUr die rektale Verab- reichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 0.1 und 200 mg far einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg far einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht.

Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben auf- geteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun- gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk- stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal- ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge far die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm For- mulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulie- rung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt wer- den bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topi- schen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des un- teren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol- armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0.01 bis 1t, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.59, 5.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden.

So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel far Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwahnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.01 bis lot, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5k zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an : a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E) b) Kieselgel 60 F-254 Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien : BeispielA (plperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamintrans-N-Methykl-4-[4- 26 g (0.15 Mol) 4-Phenylcyclohexanon werden mit 160 ml einer 6 t-igen Methylaminlösung in Toluol in Gegenwart von 30 g Mo- lekularsieb M 3 A aber Nacht im verschlossenen Kolben gerührt.

Nach Filtrieren und Einengen wird der Rückstand in 200 ml Methanol gelöst und bei-20°C portionsweise mit 7.8 g Natrum- borhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtempe- ratur aber Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Methanols wird in 150 ml Eiswasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure stark angesäuert. Nach Sattigen mit Kochsalz wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt, die Mutterlauge mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das abgesaugte Hydrochlorid wird in einem Wasser-Essigsaureethylester-Gemisch suspendiert und unter Kühlung mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die Essigsäureethylesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristal- lisation des Rückstands aus Petrolether ergibt 15.1 g trans-N- Methyl-4-phenylcyclohexylamin (farblose Kristalle). Die Petro- lethermutterlauge wird eingedampft und mit dem Eindampfrück- stand der Hydrochloridfallung vereinigt. Trennung an Aluminiu- moxid (Aktivitatsstufe III, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1 bis 2 : 1, v : v) ergibt 2.4 g cis-N-Methyl-4- phenylcyclohexylamin, 4.4 g trans-Verbindung sowie 5.1 g eines Gemisches aus cis-und trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin.

Gesamtausbeute an trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin : 19.5 g (68.6 k d. Th.), farblose Kristalle.

19.5 g (0.103 mol) trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin und 12.1 g (0.12 mol) Triethylamin werden in 200 ml Essigsaure- ethylester gelöst. Unter Eiskühlung werden 24.0 g (0.113 mol) Chlorameisensäure-2. 2.2-trichlorethylester in 50 ml Essig- säureethylester zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nach Stehen aber Nacht bei Raumtemperatur wird mit Essigsäure- ethylester verdünnt und mit Wasser, verdunnter Salzsaure, nochmals mit Wasser und abschliessend mit gesättigter Koch- salzlösung gewaschen. Der nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhaltene Rückstand wird in der Hitze in einem Ge- misch aus Petrolether und Essigsäureethyleser (10 : 1, v : v) ge- liste Langsames Abkühlen, zuletzt bei 0°C, ergibt 34.3 g (91e3o deTh.) trans-N-Methyl-N-2.2.2-trichlor-ethoxycarbonyl- 4-phenylcyclohexylamin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 84-86 C. <BR> <BR> <P>Weitere 1.1 g (2. 9 % d. Th.) dieses Produkts werden nach Ein- dampfen der Mutterlauge und Reinigung des Rückstands an Kie- selgel. (Petrolether/Essigsaureethylester =10 : 1 bis 5 : 1, v : v) erhalten.

35.4 g (0.097 mol) dieser Verbindung werden in 950 ml Di- chlormethan gelöst. Nach Zugabe von 30.7 g (0.345 mol) Para- formaldehyd und 30.7 g (0.226 mol) Zinkchlorid wird Chlor- wasserstoff eingeleitet (2 Stunden bei Raumtemperatur) und aber Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiger Chlor- wasserstoff wird im Stickstoffstrom entfernt und das Reak- tionsgemisch in gekuhlte, wassrige Dinatriumhydrogenphos- phatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die or- ganischen Phasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magne- siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigsaure- ethylester = 20 : 1 bis 15 : 1, v : v) gereinigt. Neben 14.0 g (39.5 k d. Th.) unverändertem Ausgangsmaterial erhält man<BR> 19.0 g (47.4 % d. Th.) trans-4- (4-Chlormethylphenyl)-N-methyl- N-2.2.2-trichlorethoxycarbonyl-cyclohexylamin als farblose Kristalle vom Rf-Wert 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essig- säureethylester 10 : 1, v : v).

830 mg (2mmol) dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus jeweils 10mol Tetrahydrofuran und Ethanol gelöst, 510 mg (6mmol) Piperidin zugegeben, tuber Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend 3 Stunden bei 50°C Gerührt. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsaureethylester ex- trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung des Ruckstands durch Chromatographie (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäure-III, ethylester = 10 : 1) ergibt 750 mg (81. 2 k d. Th.) trans-N-Me- thyl-N-2.2.2-trichlorethoxycarbonyl-4- [4- (piperidinomethyl)- phenyl] cyclohexylamin (schwach gelbliche Kristalle), Rf-Wert 0.52 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester 5 : 1).

730 mg (1.58 mmol) dieser Verbindung werden in 1 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelost Bei Raumtemperatur werden 1.5 g Zink- pulver in einer Portion zugegeben (nach kurzer Zeit starkes Schaumen). Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stun- de bei abgekühlt,WasserundEssigsäure-nachgerührt, ethylester zugegeben und mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt. Nach Filtration wird die organische Phase abge- trennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Man erhält 340 mg (75.1 k d Th.) trans-N-Methyl-4- [4- (piperidinomethyl)- phenyl] cyclohexylamin (farblose Kristalle), Rf-Wert 0.3 (Alu- miniumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40 : 1, v : v).

Analog werden erhalten : (1) (pyrrolidinomethyl)phenyl]-cyclohexyl-[4- amin, aus 4-Phenylcyclohexanon und Pyrrolidin ; farblose Kristalle ; Rf-Wert 0.44 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester 5 : 1, v : v) (2) (Diethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexyl-[4- amin, aus 4-Phenylcyclohexanon und Diethylamin ; farbloser Feststoff ; Rf-Wert 0.25 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40 : 1, V : V)<BR> <BR> (3) trans-4- [4- [ (2-Hydroxyethyl) methylaminomethyll phenyl]-N- methylcyclohexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylethanolamin ; farbloser Feststoff ; Rf-Wert 0.33 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Me- thanol 20 : 1, v : v) <BR> <BR> (4) trans-4- [4- (Di-n-hexylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo-<BR> hexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und Di-n-hexylamin ; farbloser Fest- stoff ; Rf-Wert 0.26 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40 : 1, v : v) (5) trans-4- [4- (Di-sec-butylaminomethyl) phenyll-M-methylcyclo- hexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und Di-sec-butylamin ; farbloser Fest- stoff ; Rf-Wert 0.58 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 20 : 1, v : v) (6) (N-methylallylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylallylamin ;, farbloser Feststoff ; Rf-Wert 0.22 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Me- thanol 40 : 1, v : v) (7) (N-methylpropargylaminomethyl)phenyl)-[4- cyclohexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylpropargylamin ; farblose Kristalle ; Rf-Wert 0.23 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Me- thanol 40 : 1, v : v (8) cis/trans-N-Methyl-4- [4- (morpholinomethyl) phenyllcyclo- hexylamin, aus 4-Phenylcyclohexanon und Morpholin ; farbloser Feststoff ; Rf-Werte 0.26 und 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäure- ethylester = 5 : 1, v : v) Beispiele zur Herstellung der Endprodukte : Beispiel1 trans-O- (4-Chlorphenyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylJ- cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid 250 mg (1 mmol) trans-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N- methylcyclohexylamin und 0.3 ml Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt und 210 mg (1.1 mmol) Chlorameisen- säure-4-chlorphenylester in wenig Methylenchlorid zugetropft.

Es wird tuber Nacht geruhrt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrock- net und eingedampft. Der Rückstand wird durch Saulenchromato- graphie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol=9 : 1, v : v) ge- reinigt. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelost, mit etherischer Salzsdure versetzt und das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether gefällt. Nach Waschen mit Ether und Trocknen <BR> <BR> <BR> erlidlt man 276 mg (63. 1 % d. Th.) der Titelverbindung als farb- loses, amorphes Pulver.

Rf-Wert der freien Base : 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me- thanol = 9 : 1, v : v) lH-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm : 1.5-1.95 (m, 8H), 2.5-2.7 (s + m, 7H), 2.8-3.0 (2s, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H) Ånalog werden erhalten : (1) (dimethylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexyl-N-methylcarbamat, aus trans-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Chlorameisensäurebenzylester ; farbloses Öl (nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Essig- säureethylester/Petrolether = 3 : 1, v : v)) ; Rf-Wert : 0.44 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether :1)=3 (2) (dimetylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexyl-N-methylcarbamat, aus trans-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Chlorameisencyclohexylester ; Schmelzpunkt : 72°C (nach Saulenchromatographie an Aluminiumoxid (Petrole- ther/Essigsaureethylester = 3 : 1, v : v)) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(3)trans-S-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, aus trans-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Dithiochlorameisensäure-4-chlorphenylester (her- gestellt aus 4-Chlorthiophenol und Thiophosgen) ; farbloses Pulver (nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Methylenchlo- rid/Methanol = 9 : 1, v : v)) ; Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, v : v) (4) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus cis-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Dithiochlorameissensäure-4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, v : v) (5) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-(4-Chlorphenyl) phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid, aus trans-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und S-(4-Chlorphenyl) -chlorthioformat ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.5 (Kieselgel, Methylen- chlorid/Methanol = 9 : 1, v : v) (6) cis/trans-o- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (morpholino- methyl) phenyl] cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus cis/trans-N-Methyl-N-4- [4- (morpholinomethyl) phenyll- cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farb- loses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.35 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) (7) trans-O- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (piperidino- methyl) cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-Methyl-N-4- [4- (piperidinomethyl) phenyl] cyclo- hexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.48 (Aluminiumoxid, Petrol- ether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) (8) trans-O- (4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (pyrrolidino- methyl) cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus (pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclo-[4- hexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.32 (Aluminiumoxid, Petrol- ether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) (9) -N-4-[4-(diethylaminomethyl)phe-(4-Chlorphenyl) nyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (diethylaminomethyl) phenylJ-N-methylcyclo- hexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base. 0.48 (Aluminiumoxid, Petrol- ether/Essigsaureethylester = 5 : 1, v : v) (10) trans-0- (4-Chlorphenyl)-N-4- [4- [ (2-hydroxyethyl)-methyl- aminomethyl]phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus phenyl]-N-methylaminomethyl] methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rif-vert der freien Base : 0.19 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v : v) (11) trans- (0-4-Chlorphenyl)-N-4- [4- (di-n-hexylaminome- thyl) cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (Di-n-hexylaminomethyl) phenyl)-N-methylcyclo- hexylamin und Chlorameisensäure 4-chlorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.58 (Aluminiumoxid, Petrol- ether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) (12) (Di-sec-butylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-[4- -N-methylcargbamat-hydrochlorid,O-(4-chlorphenyl) aus (Di-sec-butylaminomethyl)phenyl]-N-methyl-[4- cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester ; farb- loses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.60 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) (13) -N-methyl-N-4[4-(N-methyl-N-(4-Chlorphenyl) allylaminomethyl) cyclohexylcarbamat, aus (N-methyl-N-allylaminomethyl)-[4- undChlorameisensäure-4-chlorphenyl-phenyl]cyclohexylamin ester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert : 0.58 (Petrolether/Essig- säureethylester = 5 : 1, v : v) (14) -N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-(4-Chlorphenyl) propargylaminomethyl) phenyllcyclohexylcarbamat, aus (N-methyl-N-propargylaminomethyl)-[4- phenyl]phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenyl- ester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert : 0.38 (Aluminiumoxid, Petro- lether/Essigsaureethylester = 5 : 1, v : v) (15) -N-methyl-N-4-[4-(methylamino-(4-Chlorphenyl) methyl) phenyllcyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (tert.-Butyloxycarbonylmethylaminomethyl)- undChlorameisensäure-4-phenyl]-N-methylcyclohexylamin chlorphenylester, gefolgt von Abspaltung der tert.-Butyl- oxycarbonylgruppe mit etherischer Salzsdure ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlo- rid/Methanol = 40 : 1,. v : v) (16) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-[4- carbamat,methyl-O-(4-methylphenyl) aus N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-methylphenylester; Rf-Wert der freien Base : 0.47 (Aluminiumoxid, Petrolether/Es- sigsäureethylester = 5 : 1, v : v) ; Schmelzpunkt der freien Base : 93°C.

Durch Behandeln mit Salzsäure wurde das Hydrochlorid erhalten ; farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 260°C.

Durch Behandeln der freien Base mit Methansulfonsaure in einem Essigsaureethylester-Ether-Gemisch wurde das Methansulfonat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 165°C.

Durch Behandeln der freien Base mit L-Weinsaure in einem Me- thanol-Essigsäureethylester-Gemisch wurde das Tartrat erhal- terri. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 135°C.

(17) trans-N-Methyl-o- (4-methylphenyl)-N-4- [4- (piperidino- methyl) phenyllcyclohexylthiocarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-Methyl-N-4- [4- (piperidinomethyl) phenyllcyclohexyl- amin und Chlorthioameisensäure-0-4-methylphenylester ; farb- loses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.35 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) (1-8) trans-N-Methyl-o- (4-methylphenyl)-N-4- [4- (piperidino- methyl) cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus (piperidinomethyl)phenyl]cyclohexyl-[4- amin und Chlorameisensaure-4-methylphenylester ; farbloses Pul- ver ; Rf-Wert der freien Base : 0.43 (Aluminiumoxid, Petrole- ther/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) (1-9) trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyllcyclohexyl-N- methyl-o- (4-methylphenyl)thiocarbamat-hydrochlorid, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo-[4- hexylamin und Chlorthioameisensdure-0-4-methylphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.29 (Aluminium- oxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) (20) trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-O-4- fluorphenyl-N-methylcarbamat, aus trans N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Chlorameisensaure-0-4-fluorphenylester ; Rf-Wert der freien Base : 0.34 (Aluminiumoxid, Petrolether/Es- sigsaureethylester = 5 : 1, v : v) ; Schmelzpunkt der freien Base 85°C.

Durch Behandeln mit Salzsdure wurde das Hydrochlorid erhalten ; farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 250°C.

Durch Behandeln der freien Base mit Methansulfonsäure in einem Essigsaureethylester-Ether-Gemisch wurde das Methansulfonat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 190°C.

Durch Behandeln der freien Base mit L-Weinsaure in einem Me- thanol-Essigsaureethylester-Gemisch wurde das Tartrat erhal- ten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 165°C.

(21) trans-O- (4-Fluorphenyl)-N-methyl-N-4- [4- (piperidino- methyl) cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus (piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin[4- und Chlorameisensaure-4-fluorphenylester ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.49 (Aluminiumoxid, Petrolether/Es- sigsäureethylester = 5 : 1, v : v) (22) (piperidinomethyl)phenyl]-[4- cyclohexylcarbamat-hydrochlorid, aus trans (piperidinomethyl)phenyl]cyclo-[4- hexylamin und Chlorameisensäurephenylester ; farbloses Pulver ; Schmelzpunkt: 218-223°C.

Beispiel2 -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-trans-O-(4-Chlorphenyl) cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid Eine Lösung von 8.6 g (35 mmol) trans-4- [4- (Dimethylaminome- thyl) phenyl] -N-methylcyclohexyamin in 100 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit 35 ml 1N-Natronlauge und 70 ml Wasser versetzt. Unter starkem Rühren werden unter Eiskühlung 7.4 g Chlorthioameisensdure-0-4-chlorphenylester in 50 ml Chloroform innerhalb von 20 Minuten zugetropft und 30 Minuten bei 0°C und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organi- sche Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Magne- siumsulfat getrocknet und eingedampft. Das nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Metha- nol = 5 : 1, v : v) erhaltene Produkt wird in 50 ml Methylenchlo- rid gelost und mit etherischer Salzsdure und dann Ether ver- setzt. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 11.3 g (71. 2 k d. Th.) der Titelverbindung ; farbloses Pulver ; Schmelzpunkt : 257-259°C (Zers.).

1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6) ; Signale bei ppm : 1.5-2.0 (m, 8 H), 2.55-2.7 (s+m, 6+1H), 3.3-3.4 (d, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 und 4.9 (2m, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H) Beispiel3 (dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-trans-S-Benzyl-N-4-[4 - N-methyldithiocarbamat Zu 500 mg (2mmo1) trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyl]-N- methylcyclohexylamin, gelöst in 12mol Tetrahydrofuran, werden bei-15 bis -10°C 1.25 ml einer 6-molaren Lösung von n-Butyl- lithium in n-Hexan getropft. Es wird 1 Stunde bie -15°C nachge- rührt und dann 182 mg (2.4 mmol) Schwefelkohlenstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einer Stunde bie -10°C werden 340 mg in2mlTetrahydrofuranbei0°Czu-Benzylbromid getropft und anschliessend tuber Nacht bei Raumtemperatur ge- rührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und einge- dampft. Nach Reinigung durch Saulenchromatographie (Aluminium- oxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) erhält man <BR> <BR> <BR> 280 mg (33.9 W d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kri- stalle.

Rf-Wert : 0.46 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v).

1H-NMR-Spektrum (200MHz, DMSO-d6) ; Signale bei ppm : 1.4-2.0 (m, 8H), 2.1 (s, 6H), 2.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (3s, 5H), 4.5+5.5 (2m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 9H) Analog werden erhalten : (1) (dimethylaminomethyl)-[4- phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, aus phenyl]-N-methylcyclo-(Dimethylaminomethyl) hexylamin und (Brommethyl)-cyclohexan ; farblose Kristalle ; Rf-Wert : 0.5 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäure-ethylester = 5 : 1, v : v) (2) (dimethylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo-[4- hexylamin und Cyclohexylbromid ; farblose Kristalle ; Rf-Wert : 0.53 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl- ester = 5 : 1, v : v) (3) -N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-(n-Butyl) cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo-[4- hexylamin und n-Butylbromid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.48 (Aluminiumoxid, Petrol- ether/Essigsäureethylester = 5 : 1) (4) (Dimerthylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-(2-[4- fluorbenzyl)-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und 2-Fluorbenzylchlorid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.63 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v) (5) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-3-[4- fluorbenzyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo-[4- hexylamin und 3-Fluorbenzylchlorid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me- thanol = 5 : 1, v : v) (6) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-(4-[4- fluorbenzyl)-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, au trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyl]-N-methylcyclo- hexlamin und 4-Fluorbenzylchlorid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.57 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v).

(7) trans-S- (4-Chlorbenzyl)-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo-[4- hexylamin und 4-Chlorbenzylchlorid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.48 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v) (8) (Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-[4- methyl-S- (l-phenethyl)dithiocarbamat-hydrochlorid, aus (Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo[4- hexylamin und 1-Phenethylchlorid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v) (9) (dimethylaminomethyl)phenyl]-[4- cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus cis-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-methylcyclo- hexylamin und Benzylbromid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der frein Base : 0.51 (Kieselgel.Methylenchlorid/Methanol=5 : 1, v:v) (10) (dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo-[4- hexyl-N-isopropyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyll-N-isopropyl- cyclohexylamin und Benzylbromid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base. 0.58 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v) (11) (dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo-[4- hexyl-N-(n-hexyl)dithiocarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenyl]-N- (n-hexyl ?- cyclohexylamin und Benzylbromid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.63 (Kieselgel, Methylenchlo- rid/Methanol = 5 : 1, v : v).

(12) trans-N-Allyl-S-benzyl-N-4- [4- (dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyldithiocarbamat-hydrochlorid, aus (dimethylaminomethyl)phenyl]ctclo-[4- hexylamin und Benzylbromid ; farbloses Pulver ; Rf-Wert der freien Base : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me- thanol = 5 : 1, v : v).