La présente invention concerne l'utilisation de la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine ou de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La SLA est une grave maladie du motoneurone à évolution progressive qui conduit à l'atrophie musculaire et évolue le plus souvent en quelques années en une insuffisance respiratoire fatale.

Très peu de produits sont à l'étude pour la SLA notamment des composés peptidiques, tels que l'IGF-1 (de l'anglais Insulin-like Growth Factor 1) et le BDNF (de l'anglais Brain Derived Neurotrophic Factor) décrits dans Annals of Neurology, 1995, 3_£:971 et Nature, 1992, 3^0:753-759.

Le seul composé non-peptidique qui a été testé dans cette maladie est le riluzole dont le nom chimique est 2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole, qui serait apparemment en mesure de ralentir la progression de la maladie chez un groupe particulier de sujets atteints de SLA (G. Bensimon et al., N. Engl. J. Med., 1994, 3_3_Q:585-591; Scrip, 1995, No 2035:21), mais aucun produit efficace dans le traitement de cette maladie n'est actuellement disponible sur le marché pharmaceutique. Selon l'article de G. Bensimon et al. cité ci-dessus, le riluzole prolonge la survie des patients atteints de SLA, mais les effets secondaires tels que l'asthénie, la spasticité et l'augmentation des taux de transaminases, détériorent la qualité de la vie desdits patients. EP-A-458696 décrit l'utilisation de la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, dénommée en littérature SR 57746, pour la préparation de médicaments destinés à combattre des états neurodégéneratifs. Dans ce document, l'activité neurotrophique du SR 57746 est indiquée comme utile dans les troubles de la mémoire, la démence vasculaire, les troubles post-encéphalitiques, les troubles post-apoplectiques, les syndromes post-traumatiques dûs à un traumatisme crânien, les troubles dérivant d'anoxies cérébrales, la maladie d'Alzheimer, la démence sénile, la démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, la démence provoquée par le SIDA, les neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, les maladies cérébrales telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses.

L'action neurotrophique du SR 57746 sur le système nerveux est semblable à celle du NGF, de l'anglais Nerve Growth Factor (EP-A-458696) et il est notamment réputé assurer une neuroprotection en induisant les effets du système NGF (J. Foumier, Neuroscience, 1993, 5^(3):629-641). II a été maintenant trouvé que l'administration de SR 57746 ou de l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ralentit significativement la progression de la SLA tout en améliorant également la qualité de vie des patients. Cette action thérapeutique du SR 57746 n'est pas liée à la libération du NGF car ce dernier n'est pas réputé être un facteur trophique pour les motoneurones, comme indiqué par exemple dans Neuron, 1988, l(4):335-43; J. Comp. Neurol., 1982, 210/2:174-189; et Eur. J. Neurosci., 1993, 5_(5):466-474.

L'activité du SR 57746 dans le traitement de la SLA est donc inattendue. Ainsi la présente invention a pour objet, selon un de ses aspets, l'utilisation de la 1- (2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-t étrahydropyridine ou de l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique. L'activité clinique du SR 57746 dans cette maladie a été mise en évidence par une étude conduite pour évaluer les indices d'activité sur les signes cliniques et fonctionnels de la SLA et pour évaluer la tolérance après administration prolongée du chlorhydrate de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6 -tétrahydropyridine (SR 57746 A).

Dans cette étude clinique, 54 patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir le SR 57746 A par voie orale à une dose correspondant à 2 mg/jour de base libre, pendant une durée de 8 mois. Les doses indiquées dans la présente description se réfèrent toujours à la quantité de base libre administrée ou contenue dans l'unité de dosage.

Plusieurs variables ont été prises en considération pour évaluer ladite activité du SR 57746 A dans le traitement de la SLA, notamment:

- un test sur la capacité vitale par lequel on mesure la capacité respiratoire maximale ; - un test musculaire par lequel on évalue la force musculaire ;

- un examen neurologique par lequel on évalue les réflexes ;

- les examens de Norris (bulbaire et membres), par lesquels on évalue la capacité des patients à effectuer certains mouvements.

L'évaluation de l'efficacité du composé en examen est exprimée en scores qui indiquent l'état de progression de la maladie chez le patient par rapport aux sujets sains.

Les résultats obtenus montrent que les deux groupes de traitement (2 mg/jour de SR 57746 A et placebo) se différencient progressivement au cours des 8 mois, de façon remarquable pour les trois variables principales étudiées: capacité vitale respiratoire, force musculaire et échelles fonctionnelles de Norris. Les moyennes des pentes évolutives des patients traités pendant 8 mois par le SR

57746 A sont de l'ordre de 40% plus faibles que celles des patients traités par placebo.

Les résultats obtenus par cette étude montrent que le SR 57746 A est en mesure de ralentir de manière significative la progression de la SLA. Le produit est également très bien toléré comme il a été constaté pendant les 8 mois de traitement. Selon un autre de ses aspets, la présente invention concerne une méthode de traitement de la sclérose latérale amyotrophique qui comprend l'administration d'une dose efficace de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6 -tétrahydropyridine, ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables à des patients atteints de cette maladie. Selon la présente invention, le SR 57746 peut être administré seul ou en association avec d'autres principes actifs, notamment avec le riluzole en thérapie combinée ou dans la même forme pharmaceutique.

Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation de la l-(2-napht-2- yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydrop yridine et du 2-amino-6- trifluorométhoxybenzothiazole ou de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Les compositions pharmaceutiques contenant l'association de SR 57746 et de riluzole ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et l'utilisation de ladite association pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique, constituent des aspects ultérieurs de la présente invention.

Ainsi, la présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine et le 2-amino-6-trifluorométhoxy- benzothiazole ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. D'autres compositions contiennent du SR 57746 et des facteurs de croissance protéique, tels que l'IGF-1 (de l'anglais "Insulin-like growth factor") et le BDNF (de l'anglais "brain derived neurotrophic factor") actifs dans le traitement de la SLA.

Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de la l-(2- napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tét rahydropyridine ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation

de médicaments destinés au traitement de la sclérose latérale amyotrophique en association avec un autre principe actif, choisi parmi le BDNF et l'IGF-1 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne aussi une méthode de traitement de la SLA qui consiste à administrer à un patient atteint de cette maladie une dose efficace de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, et une dose efficace de 2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, lesdites administrations étant simultanées, séquentielles ou étalées dans le temps.

Selon un autre de ses aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement de la SLA qui consiste à administrer à un patient atteint de cette maladie une dose efficace de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, et une dose efficace d'un autre principe actif choisi parmi le BDNF et l'IGF- 1 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lesdites administrations étant simultanées, séquentielles ou étalées dans le temps.

Selon un autre aspect, l'invention concerne également une trousse destinée au traitement de la SLA qui contient : (a) une ou plusieurs doses unitaires de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; et

(b) une ou plusieurs doses unitaires de 2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole, de BDNF ou d'IGF-1 ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; ladite trousse étant destinée à l'administration simultanée, séquentielle ou étalée dans le temps des composants (a) et (b).

Le SR 57746 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, le SR 57746 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci utilisé comme principe actif, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.

La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avance¬ ment de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,5 à 10 mg, avantageusement de 1 à 5, de préfé- rence de 1 à 3 mg, par exemple 1 - 1,5 - 2 - 2,5 - 3 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 50 mg par jour, par exemple de 1 à 20 mg par jour.

Lorsque on administre le SR 57746 en association avec d'autres principes actifs, notamment avec le riluzole, les doses sont choisies parmi les doses qui seraient administrées pour chaque médicament, selon la gravité de la maladie, l'âge et du poids du patient. Des associations avantageuses contiennent de 0,5 à 10 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de 30 à 100 mg de riluzole ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par unité de dosage, celles contenant 0,5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 50 mg de riluzole ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 1 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels

pharmaceutiquement acceptables et 50 mg de riluzole ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 1,5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 50 mg de riluzole ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 2 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 50 mg de riluzole ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par unité de dosage, en mélange avec un excipient pharmaceutique, étant particulièrement préférées. Ces unités de dosage peuvent être administrées 1 ou 2 fois par jour.

Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 à 3

On prépare des gélules contenant 0,5 mg, 1 mg, et 2 mg, de SR 57746 (préparé comme décrit dans EP-A-0 101 381).

Le produit SR 57746 A est tamisé à 0,200 mm puis prémélangé avec les excipients. Ce mélange est tamisé à 0,315 mm, rémélangé, puis à nouveau tamisé à 0,315 mm. Après un dernier mélange, le remplissage des gélules est effectué.

SR 57746 A 0,548 mg 1,096 mg 2,192 mg

Amidon de maïs modifié 142,852 mg 142,304 mg 141,208 mg

Cellulose microcristalline 26,0 mg 26,0 mg 26,0 mg

Silice colloïdale anhydre 0,20 mg 0,20 mg 0,20 mg

Stéarate de magnésium 0,40 mg 0,40 mg 0,40 mg