La présente invention concerne la prévention de la prolifération néo-intimale, et donc de la réocclusion artérielle, consécutives à un trauma intravasculaire induit par une procédure interventionnelle (ex. dilatation par angioplastie transluminale percutanée à I'aide d'un ballonnet, endartériectomie, pose de stent...).

L'angioplastie transluminale est une procédure interventionnelle vasculaire qui a pour but de traiter les sténoses artérielles, en particulier coronaires. Depuis sa première mise en oeuvre en 1979,. ce traitement de l'occlusion artérielle aiguë, induite par le développement d'une plaque athéromateuse inflammatoire, connaît un grand succès. Ce succès est dû au fait que l'installation d'un syndrome coronarien aigu est maintenant reconnue comme la conséquence directe du développement de la lésion athéromateuse artérielle (E. Falk et al.-Circulation 1995 ; 92 : 657-671). L'intérêt thérapeutique de cette procédure interventionnelle tient également au fait qu'elle peut empêcher la complication de l'athérome par un processus thrombotique, complication qui est maintenant comprise comme étant une des causes majeures de la gravité du syndrome coronarien aigu (M. J. Davies-Circulation 1996 ; 94 : 2013-2020), la rupture de la plaque athérosdérotique constituant le stimulus thrombogénique initial. Le taux de réussite immédiate de I'angiopiastie transluminale est proche de 95 %. Cependant, le bénéfice immédiat généré par cette intervention pour le traitement des sténoses coronaires ne se maintient pas dans le court/moyen terme puisque une resténose est diagnostiquée chez 30 à 40 % des patients ayant eu une angioplastie transluminale, dans les six mois suivant-l'intervention.

I ! est donc important de pouvoir lutter contre la prolifération néo-intimale et donc de prévenir, en premier lieu, la resténose post-angioplastie transluminale.

Si après une angioplastie coronaire-application la plus fréquente de I'angioplastie transluminale-les complications aiguës sont dues à la formation d'un thrombus artériel au site de la dilatation, les resténoses post-angioplasties sont des complications retardées qui apparaissent chez 20 à 30 % des patients traités par angioplastie. Ces

resténoses traduisent I'hyperplasie intimale et le remodelage vasculaire qui apparaissent au site de I'angioplastie (T. Kimura et al., Circulation 1997 ; GS. Mintz et al. Am. J.

Cardio., 1996 ; GS. Mintz et al., Circulation 1996). La réocclusion vasculaire, immédiate ou retardée, touche 6,8 à 8,3 % des patients traités par angioplastie coronaire (PJ. de Feyter et al., Circulation 1991 ; KM. Detre et al., Circulation 1990 ; AM. Lincoff et ai., Circulation 1992) et on sait qu'il faut ré-intervenir une seconde fois (par angioplastie par ballonnement intra-coronaire) dans 4,5% des cas (The Epic Investigators, New Eng. J.

Med., 1994). A ce jour, aucun traitement médical n'a permis de réduire la fréquence des resténoses post angioplastie (JJ. Popma et al., Circulation, 1991 ; JR Herrman et al., Drugs, 1993 ; J. Lefkovits et EJ. Topol, Prog. Cardiovasc. Dis., 1997). Même si la pose d'un stent (endoprothèse artérielle) réduit la fréquence des resténoses (MP. Savage et al., New Engl. J. Med., 1997 ; DL. Fischman et al., New Engl. J. Med., 1994), un traitement destiné à bloquer la néo-prolifération intimale pourra améliorer le pronostic global de réussite des procédures de cardiologie interventionnelle. C'est un problème de santé publique important puisque, rien qu'aux Etats-Unis, plus de 600 000 stents coronaires ont été posés en 1998 chez des patients présentant des sténoses des artères coronaires.

La resténose est le résultat final de l'ensemble des mécanismes déclenchés par I'angioplastie et dont le point de départ est l'abrasion de l'endothélium athéromateux associée au traumatisme de la média artérielle sous-jacente induite par le passage du ballonnet gonflable. La dénudation endothéliale et la ésion de la média induisent une cascade d'événements qui mettent en jeu, d'une part, les éléments sanguins (leucocytes, plaquettes, globules rouges et facteurs plasmatiques) et, d'autre part les constituants de la paroi artérielle (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses artérielles (CMLA) et la matrice extracellulaire [MEC]). L'apport de cytokines chimiotactiques et mitogènes par les plaquettes et les leucocytes qui adhèrent à la paroi lésée va activer les CMLA, ces dernières migrant alors depuis la média jusqu'à l'intima, où elles prolifèrent et synthétisent de manière abondante la MEC (JS. Forrester et a/., J.

Am. Coll. Cardio. 1991 ; 17 : 758-769). La réponse plaquettaire induit également la formation d'un thrombus sur le site de lésion, ce dernier facilitant la stimulation des CMLA. En effet, la thrombine générée lors de la formation du thrombus stimule la prolifération des CMLA, active les plaquettes et attire les monocytes, source supplémentaire de facteurs de croissance, vers le site de la lésions Les CMLA sont par ailleurs capables, une fois activées, de libérer localement des facteurs qui stimulent leur propre prolifération et leur migration. La lésion artérielle induit égaiement la formation de radicaux libres oxygénés, ces derniers étant capables de stimuler le passage des CMLA du phénotype contractile au phénotype proliférant et sécrétoire. En plus de la

prolifération, la migration cellulaire joue un rôle capital dans la formation de t'épaississement intimal qui aboutit à la resténose. La migration des cellules de la média permet à celles qui ne migrent pas d'échapper à l'inhibition de contact et de proliférer, et à celles qui vont coloniser l'intima d'avoir un contact rapide et proche avec les facteurs de croissance plasmatiques, plaquettaires et leucocytaires.

L'ensemble de ces mécanismes complexes induits par 1'angiopfastie a donc pour cible principale les CMLA. L'activité anormale des CMLA qui en résulte aboutit à la formation d'une hyperplasie intimale (appelée prolifération néointimale), laquelle associée à un remodelage de la média artérielle provoque la resténose après t'angioptastie.

Pour prévenir la resténose, plusieurs substances ont été utilisées chez I'homme, choisies en fonction de leurs propriétés à agir sur un ou plusieurs des mécanismes déclenchés par I'angioplastie, qu'il s'agisse de facteurs agissant sur les CMLA ou sur ces cellules elles-mêmes. Parmi les substances utilisées, celles ayant une activité anti-thrombotique ont été particulièrement étudiées (aspirine, dipyridamole, ticlopidine, héparine non fractionnée, coumadine). Malheureusement, toutes ces substances se sont avérées inefficaces en dépit de résultats encourageants lors d'expérimentations animales. Des produits ayant une activité anti-proliférante ont été également testés (stéroides, huiles de poissons, héparines non fractionnée et de bas poids moléculaire, trapidil), mais toujours sans succès. Cependant, quelques études ont montré qu'une inhibition de la prolifération cellulaire (par irradiation locale par exemple) induisait chez I'homme une inhibition de la prolifération néointimale, et de fait, de la resténose, suggérant qu'il s'agissait d'une cible thérapeutique intéressante.

Dans EP-A-0 661 981 et WO 95/26 193,1'utilisation d'acide hyaluronique ou de fragments de haut poids moléculaire (150 000 à 225 000 daltons), pour éviter la resténose, a été décrit.

Par ailleurs, RC. Savani et EA. Turley (Int. J. Tiss. Reac. 1995 ; XVII (4) : 141-145) ont étudié les effets d'injections intraveineuses (iv) et sous-cutanées (sc) d'acide hyaluronique natif (dose = 30 mg/kg) sur l'hyperplasie néointimale artérielle induite, chez le rat, lors d'une angioplastie carotidienne expérimentale. Ils ont montré que t'administration d'acide hyaluronique non fractionné (iv ou sc) permettait une réduction significative (environ 50%) de t'épaississement intimal induit par I'abrasion causée par la dilatation de la carotide instrumentée par le ballonnet. Cependant, ces résultats n'ont pas pu être reproduits par la Demanderesse.

L'absence actuelle de molécules efficaces pour diminuer la fréquence de resténose chez l'homme est probablement liée à la complexité des phénomènes mis en jeu, lors de la cicatrisation de la sténose artérielle dilatée. La resténose est la

conséquence de plusieurs événements induits par I'angioplastie dont les principaux sont : 1-l'infiltration des leucocytes dans la paroi artérielle lésée. 2-la migration des CMLA de la média dans l'intima artérielle. 3-la prolifération des CMLA dans l'intima. 4-la synthèse- accrue de la MEC dans l'intima. L'inhibition de la resténose nécessite forcément une modulation de chacun de ces principaux phénomènes.

Dans WO 00/03990, nous avons décrit une famille. de composés de type 3-aryl-2- quinolone capables d'amplifier la réponse. cytotoxique des médicaments anti-cancéreux conventionnels. Ces composés ont été utilisés pour augmenter l'activité cytotoxique, donc l'efficacité des cycles de traitement (polychimiothérapie) et pour diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui peut suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale. Ces 3-aryl-2- quinolones présentent I'avantage de ne pas être cytotoxiques par elles-mêmes à la différence des composés de structure apparentée qui sont revendiqués comme anti- tumoraux et décrits pour leurs propriétés cytotoxiques intrinsèques dans WO 94/02145.

Dans le présent document nous décrivons une famille de composés de type 3-aryl- 4-quinolone, différente de la famille évoquée ci-dessus. Ces 4-quinolones sont, également, dépourvues d'activité cytotoxique intrinsèque, c'est-à-dire qu'elles sont incapables de bloquer, par elles-mêmes, la prolifération des cellules tumorales de diverses lignées cancéreuses. Cependant, elles sont capables-lorsqu'elles sont utilisées avec des composés anti-tumoraux conventionnels (ex. doxorubicine, étoposide, ...)-d'augmenter l'activité cytotoxique de ces composés donc d'améliorer le ratio efficacité/tolérance des polychimiothérapies anti-cancéreuses utilisées actuellement en thérapeutique humaine.

De manière complètement inattendue, les inventeurs ont découvert que les 3-aryl- 2-quinolones, objets de la demande WO 00/03990, ainsi que les 3-aryl4-quinolones décrites dans la présente demande, pouvaient constituer la base d'un nouveau traitement destiné à empêcher la néo-prolifération intimale et donc la resténose/ré- occlusion post-dilatation angioplastique ou post-endartériectomie ou consécutive à la pose d'un stent, chez les malades présentant une sténose des artère coronaires ou une sténose des artères carotidiennes.

La présente invention a donc pour objet un médicament destiné à limiter la prolifération néo-intimale consécutive à un trauma vasculaire et qui comprend une dose efficace d'un composé choisi soit dans la famille des composés de type 3-aryl-2- quinolones, soit dans la famille des composés de type 3-aryl4-quinolones, ce composé faisant l'objet d'une mise en forme pharmaceutique adaptée (ex. pour un traitement local

aigu ou continu au niveau endoluminal et/ou pour un traitement de fond faisant appel à une administration systémique), à distance du geste interventionnel.

La présente invention a également pour objet l'utilisation, pour la fabrication d'un médicament destiné à limiter la proliferation néo-intimale consécutive à un trauma vasculaire d'un composé de type 3-aryl-2-quinolone ou d'un composé de type 3-aryl-4- quinolone.

1) Parmi les 3-aryl-2-quinolones utiiisables dans l'invention, on peut citer les composés de formules : dans lesquelles : X est choisi parmi =O, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de J'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en Ci-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R6, Ra étant un groupe alkyle en Ci-C4 et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants RI, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe-OCOR8, un groupe phenyl (alkoxy en Ci-C4), un groupe -O-SO2-R81, R'8 étant un groupe alkyle en C1-4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe-CO-Rg et un groupe- A-Rio, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe-CO-Rg, et un groupe- A-R10, R9 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rio étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chainons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'xogène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe- COOR11, -CONR12R13, un groupe-NR14R, 5, et un groupe -COR16,

R11, R12, R13, R14, 15 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 et un groupe phényl (alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe-CO-CH2-CH2-. et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans une forme de réalisation préférée est utilisé un composé de formule (I) dans laquelle : -Ri est un groupe alkoxy en Ci-C4 -R2 est un atome d'hydrogène -R3 est un groupe alkoxy en Cl-C4 -R4 est un atome d'hydrogène, et en particulier un composé de formule (I) dans laquelle : -R5 est un groupe 4-(alkoxy en C1-C4)phényle, et tout particulièrement un composé de formule (I) dans laquelle : -R, est un groupe méthoxy, -R3 est un groupe méthoxy, et -R5 est un groupe 4-méthoxyphényle.

Ces composés sont notamment choisis parmi : la 5,7-diméthoxy-3- (4- <BR> <BR> <BR> méthoxyphényl)-1, 2-dihydro-2-quinolinone, le 3- [5, 7-diméthoxy-3- (4-métoxyphényl)- 2oxo-1, 2-dihydro-1-quinolinyl] propanenitrile, la 1-[2-(1 H-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl)éthyl]-5, 7- diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 2-dihydro-2-quinolinone et le N, N-diéthyl-3- [5, 7- diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-2-oxo-1, 2-dihydro-1-quinolinyl] propanamide.

2) Parmi les 3-aryl-4-quinolones utilisables dans l'invention, on peut citer les composés de formules 11 et lla : R, est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe-OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -O-SO2-R7', R7' étant un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe CF3, et un groupe

-NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en (C1-C4), alkènyle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phenyl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy, en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec t'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe-OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4 un groupe-OCOR7, un groupe phényl (alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R7', R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzyfamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe- CO-R8 et un groupe-A-Rg, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe- CO-R8 et un groupe-A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONR11R12, un groupe-NR13R14, un groupe-COR, 5, et OSO2R16, R10, R11, R12, R13, R14 et Ris étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl (alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl (C1-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe-CO-CH2-CH2- et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. et particulièrement les composés de formule II ou IIa dans lesquelles : R1 est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe-OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe-0- S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,

R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de t'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe-OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylénedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe-OCOR7, un groupe phenyl (alkoxy en C1-C4), un groupe-O-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-Rg, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe-CO-Rg et un groupe -A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et I'azote, le groupe CN, un groupe- COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, et un groupe-CoR15 R10, R11, R12, R13, R14 et Ri5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl (alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.

Les composés de formules 11 et Ila utilisés sont notamment des composés de formules 11 et Ila dans lesquelles : -Ra est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2, 4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle, -R1 est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe- OCOR7, Rotant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R7', Rotant un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi t'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkenyle en C2-C4, phenyl alkyle (C1-C4), un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs

hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, I'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en Cl-C4.

Des composés utilisés de façon préférée dans l'invention sont des composés choisis parmi les composés de formules If et Ila dans lesquelles : RI, R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1- C4.

Ces composés sont notamment des composés choisis parmi : la 3- (4-méthoxyphényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone, la 7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone, la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}é thyl-N,N-diméthylamine, <BR> <BR> <BR> la 5-benzylamino-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> la 2- [5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] acétate d'éthyle, la N- [3- (diméthylamino) éthyl]-5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone, et la 5, 7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-q uinolinone.

Les 3-aryl-4-quinolones sont préparées selon les procédures décrites ci-après. De façon générale, les composés de formules 11 et Ila peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants : SCHEMAI Ri Ri Toluene EtOOC o H reflux R5 + 1# 1-1" EtO C R3 \ N' H Diphenylether Biphényl R, 0 Roi 0 R3 I R4 SCHEMA)) , rua /usa R2 <R5 R W, R5 R2 aRE R5 1 AlkylatforL-I + I R3 I H R3 I _ R3 I N R4 R4 Re R4

Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X =I, Br, Cl.

En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues, les sulfonates. pouvant, à leur tour, être convertis en groupes alkènyle, phényle ou phényle substitué et -NR16R17 selon ! es méthodes connues.

De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -A-COOR10 dans laquelle R10 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -A-COOH et de convertir un groupe-A-COOH en un groupe -A-CONR11R12.

Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe-CO-CH2-CH2- peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 =-CH2-CH2- COOH.

On donnera ici des exemples de préparation des composés de formules 11 et Ila.

EXEMPLE 1 : 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2) CRL 8326 a) a-Formylphénylacétate d'éthyle

Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé préalablement avec de t'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 mi d'éther.

Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne pour éviter 1'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de I'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71%) d'α-formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore. b) (Z)-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1)

Une solution d'aniline (1,40 ml, 15,36 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 mi) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : EP/AcOEt 7 : 3) pour donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.

# IR (film) : v 3296,1664,1622,1599,1584 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 6 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 7.01-7.07 (m, 3H, HAr), 7.26-7. 40 (m, 7H, HAr), 7.44 (d, 1H, J = 12. 8 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.8 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.4,59.8,102.9,115.5 (2), 122.6,126.0,127.9 (2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137.9,140.7,143.6,169.2.

#MS (ionspray) : m/z 268 (M+H) + # Anal. calculé pour C17H17NO2 : C, 76.38 ; H, 6.41 ; N, 5.24. Trouvé : C, 76.15 ; H, 6.30 ; N, 5.29. c) 3-Phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2)-CRL 8326 Sous agitation, le composé 1 (1,10 g, 4,11 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,70 g) et de diphenyl éther (13,10 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de !'ether de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

# PF 253-254°C (EtOH)

IR (KBr) : v 1628,1615,1583,1562,1515 cm-1 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8 7.25-7.42 (m, 4H, HAr), 7.57-7.74 (m, 4H, HAr), 8.15 (s, 1H, =CH), 8.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz, HAr), 12.00 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 118. 2,119.7,123.3,125.4,125.6,125.8,127.8 (2), 128.4 (2), 131.5,136.2,138.1,139.3,174.7.

MS (ionspray) : m/z 222 (M+H) + Anal. calculé pour C15H11NO : C, 81.43 ; H, 5.01 ; N, 6.33. Trouvé : C, 81.65 ; H, 4.80 ; N, 6.10.

EXEMPLE 2 : 8-Méthoxy-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)-CRL 8328 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3) Une solution de 2-méthoxyaniline (1,20 ml, 10,64 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 2,15 g (68%) du composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.

# IR (KBr) : v 3295,1667,1617,1589,1509 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81-7.00 (m, 3H, HAr), 7.16-7.44 (m, 6H, HAr), 7.42 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.49 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

#13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : # 14. 2,55.6,59.6,103.1,110.6,112.1,121.0,122.0, 125.7,127.7 (2), 129.3 (2), 130.1,138.1,142.2,147.8,168.7.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + Anal. calculé pour C18H19NO3 : C, 72.71 ; H, 6.44 ; N, 4.71. Trouvé : C, 72.60 ; H, 6.65 ; N, 4.70. b) 8-Méthoxy-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)-CRL 8328

Sous agitation, le composé 3 (1,10 g, 3.70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52g) et de diphényl éther (11,60 g) à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

# PF : 148-149°C (EtOH) IR (KBr) : v 1624,1618,1577,1553,1527 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, HAr), 7.67 (d large, 2H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1H, J = 3.0,7.5 Hz, HAr), 7.90 (s, 1H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 56.7,111.2,117.3,120.5,123.3,126.8,127.3, 128.4 (2), 128.8 (2), 131.1,136.8,138.4,149.3,174.8.

# MS (ionspray) : m/z 252 (M+H) + Anal. calculé pour C16H13NO2 : C, 76.48 ; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.18 ; H, 5. 00 ; N, 5.60.

EXEMPLE 3 : 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6)-CRL 8488 a) (Z)-3- (4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5) Une solution de 4-méthoxyaniline (1,76 g, 14,29 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur

MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthane) où le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%).

PF : 64-65°C (MeOH) # IR (KBr) : v 3290,1661,1609,1584, 1517 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7.24-7.41 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 14.4,55.6,59.7,101.7,114.9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134.4,138.1,144.8,155.6,169.4.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + # Anal. calculé pour C18H19NO3 : C, 72.71 ; H, 6.44 ; N, 4.71. Trouvé : C, 73.00 ; H, 6.42 ; N, 4.87. b) 6-Méthoxy-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 6)-CRL 8488 Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphenyle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81 %) du composé 6 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

PF : 355-356°C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3214,1624,1600,1591,1549,1512 cm-1 -I H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : # 4.00 (s, 3H, OCH3), 7. 26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54- 7. 61 (m, 2H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.11 (s, 1H, =CH), 12.00 (s large, 1H, NH).

#MS (ionspray) : m/z 252 (M+H) + Anal. calculé pour C16H13NO2 : C, 76.48 ; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.29 ; H, 5.37 ; N, 5.67.

EXEMPLE 4 : 6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7)-CRL 8379

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7.

PF : 156-157°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 1627,1616,1576,1560,1507 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : # 3.87 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.27-7.42 (m, 4H, HAr), 7.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.73-7.77 (m, 3H, HAr), 8.25 (s, 1 H, =CH).

* 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds 40.2,55.4,105.9,118.5,121.7,125.4,126.3, 127.8 (2), 128.3 (2), 134.5,136.1,143.0,155.8,173. 4.

# MS (ionspray) : m/z 266 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO2 : C, 76.96 ; H, 5.70 ; N, 5.28. Trouvé : C, 77.33 ; H, 5.79 ; N, 5.09.

EXEMPLE 5 : 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 a) (Z)-3- (3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8) Une solution de 3-méthoxyaniline (1,55 ml, 13,79 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 mi) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 mi) puis

acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2C12) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.

PF : 49-50°C (MeOH) IR (KBr) : v 3305,1665,1588 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.16-7.35 (m, 6H, HAr), 7.39 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.32 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.4,55.2,59.9,101.6,103.0,108.0 (2), 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 130.5,137.9,142.0,143.5,160.8,169.2.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + Anal. calculé pour C18H19NO3 : C, 72.71 ; H, 6.44 ; N, 4.71. Trouvé : C, 72.56 ; H, 6.61 ; N, 4.54. b) 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de I'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs.

# PF : 297-298°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3225,1634,1616,1591,1560,1519 cm-1 -I H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 5 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1H, J = 2. 5,8.8 Hz, HAr), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 8.07 (s, 1H, =CH), 8.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 11. 81 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : # 55.9,99. 4,113.9,120.1,120.7,126.8,128.0, 128. 3 (2), 128.9 (2), 136.7,138.3,141.5,162.3,174.8.

# MS (ionspray) : m/z 252 (M+H) + # Anal. calculé pour C16H13NO2 : C, 76.48 ; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.80 ; H, 5.39 ; N, 5. 66.

EXEMPLE 6 : 5, 8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)- CRL8353 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10) Une solution de 2, 5-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtre sur verre fritte pour donner 2,71 g (72 %) du composé 10.

# PF : 93-94°C (MeOH) # IR (KBr) : v 3262,1672,1605,1590,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.47 (dd, 1H, J = 2.8,8.9 Hz, HAr), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.81 (d, 1H, J = 8.9 Hz, HAr), 7. 20-7.45 (m, 6H, HAr + =CH), 10.45 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 14.4,55.7,56.3,59.9,99.8,103.7,105.4,111.6, 126.0,127.9 (2), 129.5 (2), 131.1,138.1,142.0,142.5,154. 3,, 168.8 # MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + Anal. calculé pour C19H21NO4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28. Trouvé : C, 70.02 ; H, 6.52 ; N, 4.18. b) 5, 8-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353

Sous agitation, le composé 10 (1,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphenyl ether (11,60. g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu réactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de !'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol. La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

PF : 231-232°C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 1617, 1576,1558,1524 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.14 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.23-7.39 (m, 3H, HAr) 7.58-7.61 (m, 2H, HAr), 7.74 (s, 1H, =CH), 11.20 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 56.3,56.4,104.0,111.4,117.1,122.3,126.4, 127.8 (2), 128.6 (2), 132.2,135.7,136.3,141.8,153.2,174.6.

# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72. 58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.83 ; H, 5.26 ; N, 5.09.

EXEMPLE 7 : 5,8-Dimethoxy-1-méthyl-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 12)-CRL 8383 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 mi de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et avé par deux fois par de

!'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant : CH2C12/AcOEt 7 : 3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12.

PF : 125-126°C (lavage AcOEt) # IR (KBr) : v 1631,1592,1569 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3): # 3. 86 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 6.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 46.7,56.9,57.1,105.6,115.0,120.2,123.4,126.8, 127.9 (2), 128.9 (2), 134.5,135.5,143.8,155.2,175.8.

# MS (ionspray) : m/z 296 (M+H) + Anal. calculé pour C18H17NO3 : C, 73.20 ; H, 5.80 ; N, 4.74. Trouvé : C, 72.88 ; H, 5.96 ; N, 4.94.

EXEMPLE 8 : 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14)-CRL 8355 a) (Z)-3- (3, 4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13) Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,50 g, 9,79 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,07 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 mi) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilue avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2Cl2) pour donner 1,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol.

# PF : 107-108°C (MeOH) IR (KBr) : v 3270,1658,1615,1587,1519 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 6 1.29 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCHs), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6. 80 (d, 1H, J = 9.2 Hz, HAr), 7.21-7.48 (m, 6H, HAr+ =CH), 10.30 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : # 14.3,55.9,56.2,59.7,101.0,101.9,106.9,112.3, 125.8,127.9 (2), 129.5 (2), 134.5,138.0,144.5,145.0,149.9,169.3.

MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + # Anal. calculé pour C19H21NO4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28. Trouvé : C, 69.83 ; H, 6.63 ; N, 4.26. b) 6, 7-Diméthoxy-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 14)-CRL 8355 Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphenyle (675 mg) et de diphényl éther (4,90 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de J'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91%) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris.

PF. : 331-332°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3228,1620,1600,1590,1545,1508 cm-1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 6 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s, 1H, HAr), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.57 (s, 1H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8. 2 Hz, HAr), 8.04 (s, 1 H, =CH), 11.82 (s large, 1 H, NH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.5,55.7,99.0,104.8,118.8,119.8,126.1, 127.8, (2), 128.4 (2), 134.9,136.6 (2), 146.7,152.8,173.5.

# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72.58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.85 ; H, 5.54 ; N, 5.17.

EXEMPLE 9 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) CRL8352 a) (Z)-3- (3, 5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15)

Sous atmosphère d'azote, 1,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (1,1 eq) d'a-formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78°C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z).

PF : 75-76°C (MeOH) IR (KBr) : v 3274,1664,1618,1593 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 6 1. 27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.71 (s, 6H, OCH3), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.10-6.14 (m, 3H, HAr), 7.18-7.37 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : â 14.4,55.4 (2), 59.9,94.2 (2), 94.7,103.1,126.1, 127.9 (2), 129.5 (2), 137.8,142.5,143.4,161.8 (2), 169.3.

# MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + # Anal. calculé pour C19H21NO4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28. Trouvé : C, 69.42 ; H, 6.29 ; N, 4.30. b) 5, 7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352 Sous agitation, le composé 15 (1,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphenyle (1,52 g) et de diphenyl éther (11,60 g)

chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de t'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé 16 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

# PF : 254-255°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3268,1631,1598,1567,1522 cm-1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 5 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr)} 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.32-7.42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr), 8.01 (s, 1H, =CH), 11.81 (s, 1H, NH).

. 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6) : # 55.5,55.7,91.2,94.5,111.4,121.6,126.1, 127. 9 (2), 128.6 (2), 135.7,136.5,143.5,161.4,161.8,174.3.

# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72.58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.31 ; H, 5.40 ; N, 5.23.

EXEMPLE 10 : 5, 7-Diméthoxy-3-phényl-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 17)-CRL 8489 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 mi de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.

Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt 9 : 1) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17.

# PF : 179-180°C (lavage ethanol) # IR (KBr) : v 1634,1611,1588,1506 cm-1

# 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3.68 (s, 3H, NCHg), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.24 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.20-7.38 (m, 3H, HAr),7.44 (s, 1H, =CH), 7. 60-7. 64 (m, 2H, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 41.7,55.5,56.3,89.9,94.6,112.8,123.9,126.9, 128.0 (2), 129.1 (2), 135.8,140.8,144.3,162.8,163.1,175.8.

# MS (ionspray) : m/z 296 (M+H) + Anal. calculé pour C18H17NO3 : C, 73,20 ; H, 5.80 ; N, 4.74. Trouvé : C, 73,37 ; H, 5.67 ; N, 4,95.

EXEMPLE 11 : 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)-CRL 8327 a) a-Formyl-4-methoxyphenylacetate d'éthyle Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0, JO mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0.06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pateux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de t'éther. Ce dernier est dissous dans t'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 9,60 g (77%) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune. b) (Z)-3-Anilino-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18)

Une solution d'aniline (1,85 ml, 20,30 mmol) et d'oc-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 1,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : EP/CH2CI2 4/6) pour donner 4,29 g (71%) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.

IR (film) : v 3302,1665,1621,1600,1584 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H., OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, HAr), 7.24-7.33 (m, 4H, HAr), 7.36 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.26 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 14. 3,55.1,59.8,102.4,113.3 (2), 115.4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2,130.5 (2), 140.7,143.0,158.0,169.4.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + Anal. calculé pour C18H19NO3 : C, 72.71 ; H, 6.44 ; N, 4.71. Trouvé : C, 72.47 ; H, 6.63 ; N,4.50. c) 3- (4-Méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)-CRL 8327 Sous agitation, le composé 18 (1,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphenyle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1,40 g (91%) du composé 19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

PF : 292-293°C (EtOH) IR (KBr) : v 1629,1607,1562,1561,1516 cm-1

# 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7. 67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1H, =CH), 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HAr), 11.96 (s, 1H, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55. 5,113.7 (2), 119.6,119.8,123.4,126.0, 126.3,129.2,129.9 (2), 131.6,138.5,140.2,158.3,175.1.

# MS (ionspray) : m/z 252 (M+H) + Anal. calculé pour C16H13NO2 : C, 76.48 ; H, 5, 21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.08 ; H, 5.03 ; N, 5.60.

EXEMPLE 12 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21)-CRL 8329 a) (Z)-3- (2-Méthoxyanilino)-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 20) Une solution de 2-méthoxyaniline (1,25 ml, 11,08 mmol) et d'c-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2) pour donner 1,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le méthanol.

# PF : 58-59°C (MeOH) IR (KBr) : v 3316,1665,1640,1614,1596 cm-1 H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (d, 1H, J = 13.0 Hz, =CH), 10. 39 (d large, 1H, J = 13.0 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14. 5,55.3,55.8,59.8,102.9,110.8,112.2,113.4 (2), 121.1,122.0,130.5,130.7 (3), 141.8,148.0,158.0,169.1.

MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + Anal. calculé pour C19H21NO4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28. Trouvé : C, 69.39 ; H, 6.40 ; N, 4. 52. b) 8-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) CRL 8329 Sous agitation, le composé 20 (1,30 g, 3,97 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu réactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs.

# PF : 192-193°C (EtOH) IR (KBr) : v 3250,1611,1545 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21-7.29 (m, 2H, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1H, J = 2. 8,7.0 Hz, HAr), 7.86 (s, 1H, =CH), 11.57 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : # 55.1,56.1,110.7,113.4 (2), 116.8,120.0, 122.9,126.5,128.3,129.4 (2), 130. 1,136.7,148.5,158.0,174.6.

# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + # Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72. 58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72. 50 ; H, 5.55 ; N, 5.11.

EXEMPLE 13 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490 a) (Z)-3- (4-Méthoxyanilino)-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 22)

Une solution de 4-méthoxyaniline (1,47 g, 11,94 mmol) et d'a-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1, 1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2) pour donner 2,89 g (74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol.

PF : 90-91 °C (MeOH) IR (KBr) : v 3283,1660,1613,1586,1518 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.02 (m, 6H, HAr), 7.27-7.33 (m, 3H, HAr + =CH), 10.24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.4,55.2,55.5,59.6,101.2,113.3 (2), 114.9 (2), 116.8 (2), 130.5 (2), 134.4,141.2,155.4,157.9,169.5.

# MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + Anal. calculé pour C19H21NO4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4. 28. Trouvé : C, 69.99 ; H, 6.62 ; N, 4. 10. b) 6-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490 Sous agitation, le composé 22 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphenyl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de t'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé 23 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

# PF : 335-336°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3212,1621,1607,1588,1557,1515 cm-1

o I H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.29 (dd, 1H, J = 3.0,9.0 Hz, HAr), 7.54 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz, HAr), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.06 (s, 1H, =CH), 13. 0 (s large, 1H, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.1,55.3,104.7,113.3 (2), 118.4,119.9, 122.0,125.3,126.7,128.7,129.4 (2), 133.9,155.6,157.9,173.9.

MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72.58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.77 ; H, 5. 40 ; N, 4.80.

EXEMPLE 14 : 6-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 24)- CRL 8378 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le residu est purifié sur colonne de'silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs.

# PF : 139-140°C (EtOH) IR (KBr) : v 1608,1559,1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 6 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.38 (dd, 1H, J = 3.0,9.3 Hz, HAr), 7.65-7.72 (m, 4H, HAr), 8.20 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 840. 3,55.1,55.4,105.8,113.3 (2), 118.3,118.4, 121.6,127.7,128.4,129.4 (2), 134.5,142.5,155.7,157.9,173.5.

MS (ionspray) : m/z 296 (M+H) +

Anal. calculé pour C18H17 N03 : C, 72.95 ; H, 6.12 ; N, 4.73. Trouvé : C, 73.06 ; H, 6.01 ; N, 4.60.

EXEMPLE 15 : <BR> 7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)-CRL8358 et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491 a) (Z)-3- (3-Méthoxyanilino)-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25) Une solution de 3-méthoxyaniline (1,75 mi, 15,57 mmol) et d'a-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2) pour donner 3,57 g (70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le méthanol.

PF : 60-61°C (MeOH) # IR (KBr) : v 3306,1668,1626,1600,1586 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.25 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 6 14.4,55.3 (2), 59.9,101.5,102.6,107.9,108.0, 113.4 (2), 130.3,130.5,130.7 (2), 142.1,143.0,158.1,160.9,169.5.

MS (ionspray) : m/z 328 (M+H) + Anal. calculé pour C19H21No4 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28. Trouvé : C, 69.47 ; H, 6.63 ; N, 4.41. b) 7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)- CRL8358

Sous agitation, le composé 25 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 25 précipite dans le milieu réactiorinel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de t'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus.

# PF : 306-307°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3225,1636,1590,1560,1517 cm-' # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : # 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91-6.97 (m, 4H, HAr), 7.65 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.01 (s, 1H, =CH), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 11. 74 (s large, 1 H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.1,55.4,98.8,113.3 (2), 119.4,120.1,125.4, 127.4,128.5,129.4 (2), 137.0,141.0,157.9,161.7,174.4.

# MS (ionspray) : m/z 282 (M+H) + Anal. calculé pour Ct7H15NO3 : C, 72.58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.80 ; H, 5.51 ; N, 4.78. c) 5-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491 Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27.

# PF : 215-216°C (EtOH) IR (KBr) : v 1664,1628,1573,1518 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J = 7. 8 Hz, HAr), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.85 (s, 1H, =CH), 11.74 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 5 55.5,56.2,104.6,110.6,113.7 (2), 116.7, 122.0,129.1,130.2 (2), 132.3,136.1,142.6,158.4,160.4,175.1.

# MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + Anal. calculé pour C17H15NO3 : C, 72. 58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.36 ; H, 5.19 ; N, 5.13.

EXEMPLE 16 : 5, 8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29)-CRL 8351 a) (Z)-3- (2, 5-Diméthoxyanilino)-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28) Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,07 g, 7,00 mol) et d'a-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (1,71 g, 1,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 mi) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritte pour donner 1,30 g (52%) du composé 28.

# PF : 65-66°C (EtOH) IR (KBr) : v 3288,1667,1593,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : # 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1H, J = 2.8,8.9 Hz, HAr), 6.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 14.4,55.3,55.7,56.4,59.9,100.0,103.3, 105.2,111.6,113.4 (2), 130.5,130.6 (2), 131.3,141.4,142.4,158.1,154.4,169.0 # MS (ionspray) : m/z 358 (M+H) +

Anal. calculé pour C20H23NO5 : C, 67.21 ; H, 6.49 ; N, 3.92. Trouvé : C, 66.97 ; H, 6.56 ; N, 4.08. b) 5, 8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) CRL 8351 Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la quinolone 29 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de I'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71%) du composé 29 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

PF : 124-125°C (EtOH) IR (KBr) : v 3282,1618,1580,1560,1532 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.52 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7.68 (s, 1H, =CH), 11. 12 (s large, 1H, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.0,56.2,56.3,103.8,111. 2,113.2 (2), 117.0, 122.0,128.5,129.6 (2), 132.1,135.0,141.8,153.2,157.9,174.7.

MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + Anal. calculé pour C18H17NO4 : C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.29 ; H, 5.40 ; N, 4.55.

EXEMPLE 17 : 6, 7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31)- CRL 8354 a) (Z)-3- (3, 4-Diméthoxyanilino)-2- (4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30) Une solution de 3, 4-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pale.

PF : 88-89°C (EtOH) IR (KBr) : v 1663,1620,1586,1522,1513 cm-1 #1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : # 1. 30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1H, J = 2.8,9.0 Hz, HAr), 6.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz, HAr); 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (dlarge, 1H, J=12. 5Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 6 14.5,55.3,56.0,56.3,59.8,101.0,101.5,106.9, 112.3,113.4 (2), 130.4 (2), 130.7,134.9,144.0,145.0,150.0,158.0,169.6.

# MS (ionspray) : m/z 358 (M+H) + Anal. calculé pour C20H23NO5 : C, 67.21 ; H, 6.49 ; N, 3.92. Trouvé : C, 67.49 ; H, 6.63 ; N, 3.82. b) 6,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) CRL 8354

Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,18 g) et de diphenyl éther (8,05 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de t'éther de pétrole. Après séchage, 667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.

PF : 310-311°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 3218, 1618, 1606,1589,1547,1515 cm-1 -I H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 5 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.99 (s, 1H, HAr), 7.54 (s, 1H, HAr), 7.65 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.97 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.0,55.4,55.6,98.9,104.7,113.2 (2), 118.5, 119.7,128.8,129.4 (2), 134.8,135.9,146.6,152.7,157.8,173.6.

MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + Anal. calculé pour C18H17NO4 : C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.19 ; H, 5.33 ; N, 4.65.

EXEMPLE 18 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 33)- CRL 8337 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propé noate d'éthyle (composé 32) Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (1,1 eq) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à-78 °C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z).

PF : 93-94°C (EtOH) IR (KBr) : v 1666,1608,1588,1513 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 6H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.13-6.16 (m, 3H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA », 7.25-7.34 (m, 3H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : # 14.4,55.2,55.3,55.4,59.9,94.0 (2), 94.5,102 : 6, 113.3 (2), 130.1,130.6 (2), 142.5,142.8, 158.1, 161.8 (2), 169.4.

# MS (ionspray) : m/z 358 (M+H) + b) 5, 7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33)- CRL 8337 Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21,13 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du. refroidissement, le. produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pate visqueuse. Le surnageant est éliminé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritte et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%.

# PF : 262-263°C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3261, 1625,1606,1557,1519,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : # 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.75 (s, 1 H, =CH), 11.45 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 55.5,55.7,56.1,91.6,94.9,111.8,113.6 (2), 121.8,129.2,130.1 (2), 135.4,144.0,158.3,161.9,162.2,174.8.

# MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + EXEMPLE 19 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-qui nolinone (composé 34)-CRL 8492

Le composé 33 (1,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N, N- diméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H2O sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90°C pendant 5 h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CH2CI2et 15 ml d'H20. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans I'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34.

PF : 236-237°C (EtOH) IR (KBr) : v 3206,1667,1610,1557,1515,1448 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 5 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.19 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.07 (s, 1H, =CH), 12.23 (s large, 1H, NH), 14.99 (s, 1H, OH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : # 55.1,55.4,89.5,96.4,108.3,113.4 (2), 118.0, 126.9,129.6 (2), 138.5,141.4,158.2,163.0,163.4,179.1.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + EXEMPLE 20 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dih ydro-4-quinolinone (composé 35)-CRL 8377 Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans j'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous

pression réduite. Le solide brut est lavé avec de I'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35.

PF : 166-167°C (lavage AcOEt) IR (KBr) : v 1648,1615,1561,1516 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3,74 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, NCH3), 6.17 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7.50 (s, 1H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7, 5 Hz, HAr), 15.22 (s, 1H, OH).

# 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6) : 8 41.4,55.3,55.5,89.1,96.4,109.0,113.8 (2), 120.0,126.4,129.7 (2), 142.0,142.2,159.0,164.3,165.1,179.6.

# MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + # Anal. calculé pour C18H17NO4 : C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.27 ; H, 5.67 ; N, 4.47.

EXEMPLE 21 : <BR> <BR> <BR> <BR> 7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1, 4-dihydro- 4-quinolinone (composé 36)-CRL8493 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,16 mi de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2Cl2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : AcOEt/EP 4 : 6) pour donner 201 mg (71 %) du dérivé 36.

# PF : 184-185°C IR (KBr) : v 1628,1593,1513 cm-

-1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.71 (s, 1H, HAr), 6.74 (s, 1H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 41. 2,55.1,56.4,99.5,106.7,113.2,113.4 (2), 121.1,127.2,129.8 (2), 143.0,143.1,149.0,158.3,160.9,172.9.

# MS (ionspray) : m/z 444 (M+H) + EXAMPLE 22 : 7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 37)-CRL8494 Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 36 et 0,4 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A I'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à 90°C pendant 1,5 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis avé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt 7 : 3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37.

PF : 130-131°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1624,1603,1582,1506 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, Ceci3) : 5 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.29 (dd, 1H, J = 1.8,11.00 Hz, =CH2), 5.45 (dd, 1H, J = 1.8,17.3 Hz, =CH2), 6.59 (s, 1H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6. 91 (s, 1H, HAr), 7.45 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.10 (dd, 1H, J = 11.0,17.3 Hz, CHvinyle).

# 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13) : 5 41.3,55.2,55.4,97.4,111.7,113.5 (2), 114.4, 118.8,122.5,127.8,129.9 (2), 139.8,140.8,142.8,144.2,158.6,161.3,177.2.

MS (ionspray) : m/z 322 (M+H) +

# Anal. calculé pour C20H19NO3 : C, 74.75 ; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé : C, 74.97 ; H, 6.16 ; N, 4.44.

EXEMPLE 23 : 5-Ethyl-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihyd ro-4-quinolinone (composé 38))-CRL 8393 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,62 mmol) du composé 37 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à I'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt 9 : 1) pour donner 160 mg (79%) du composé 38.

# PF : 124-125°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1634,1610,1586,1557,1508 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.51 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 15.4,28.8,40.5,54.4 (2), 94.9,112.5,112.6 (2), 118.4,121.8,127.4,129.1 (2), 139.6,142.7,149.8,157.5,160.3,176.3.

MS (ionspray) : m/z 324 (M+H) + Anal. calculé pour C2oH21NO3 : C, 74.28 ; H, 6.55 ; N, 4.33. Trouvé : C, 74.50 ; H, 6.31 ; N, 4. 50.

EXEMPLE 24 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1 4-dihydro-4-quinolinone (composé 39)-CRL 8394

Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphenylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1,5 eq) d'acide phénylboronique dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 60 mg (71%) du composé 39.

PF : 204-205°C IR (KBr) : v 1635,1612,1579,1558,1510 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : # 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26-7.34 (m, 5H, HAr), 7. 48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 41.4,55.4,55.7,97.9,113.6 (2), 115.5,115.6, 118.8,122.8,126.4,127.5 (2), 128.1 (2), 130.1 (2), 141.2,143.2,143.8,146.8,158.6, 160.8,175.7. r MS (ionspray) : m/z 372 (M+H) + Anal. calculé pour C24H21NO3 : C, 77.61 ; H, 5.70 ; N, 3.77. Trouvé : C, 77.27 ; H, 5.81 ; N, 3.59.

EXEMPLE 25 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 40)-CRL 8340

Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1, 61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 20 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,66 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.

Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de t'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40.

PF : 172-173°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 1636,1610,1587,1505 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 8 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.43 (s, 1H, HAr), 6.49 (s, 1H, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 40.9,55.0,55.5,55.8,90.5,94.5,111.8,113.1 (2), 121.2,128.4,129.7 (2), 141.0,143.9,157.8,161.9,162.2,173.9.

# MS (ionspray) : m/z 326 (M+H) + EXEMPLE 26 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Allyl-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 41)-CRL845 et 4- (Allyloxy)-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphenyl) quinoline (composé 42) CRL 8496 a) 1-Allyl-5, 7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)-CRL8495

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 mi de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 25 mg (11%) du composé 42 et 160 mg (71%) du dérivé 41.

# PF 169-170°C # IR (KBr) : v 1629,1610,1581,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.63-4.65 (m, 2H, CH2), 5.20 (d, 1H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.32 (d, 1H, J = 11.3 Hz, =CH2), 5.92-6.07 (m, 1H, CH=), 6.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : # 55.1,55.2,55.6,56.0,90.2,94.2,112.6,113.2 (2), 118.1,123.3,127.9,129.9 (2), 131.2,139.3,143.3,158.4,162.3,162.8,175.6.

MS (ionspray) : m/z 352 (M+H) + Anal. calculé pour C2 H21N04 : C, 71.78 ; H, 6.02 ; N, 3.99. Trouvé : C, 72.03 ; H, 5. 88 ; N, 3.80. b) 4- (Allyloxy)-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphenyl) quinoline (composé 42)-CRL 8496 'huile IR (KBr) : v 1617,1567,1512 cm-

o 1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1H, J = 8.5 Hz, =CH2), 5.15 (d, 1H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.78-5.89 (m, 1H, =CH), 6.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8. 74 (s, 1H, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 55.3,55.5,56.0,75.0,99.3,100.5,111.9,113.8 (2), 117.8,125.4,127.8,130.8 (2), 133.6,152.7,153.2,157.0, 159.0,159.8,160.7.

# MS (ionspray) : m/z 352 (M+H) + Anal. calculé pour C21H21NO4 : C, 71.78 ; H, 6.02 ; N, 3.99. Trouvé : C, 71.67 ; H, 5.93 ; N, 4.21.

EXEMPLE 27 : 1- (3-Butényl)-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl) quinoline (composé 44)-CRL 8498 a) 1- (3-Butényl)-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4- bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans t'acétate d'éthyle et avé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43. huile IR (KBr) : v 1633,1612,1592,1579 cm-1 # 1H RNM (250 MHz, CDC13) : 8 2.52 (q, 2H, J-7. 0 Hz, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (dd, 1H, J

= 1.5,17.2 Hz, =CH2), 5.09 (d, 1H, J = 9.8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1H, =CH), 6.23 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.30 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 34 (s, 1H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 32.3,53.0,55.1,55.2,56.0,89.7,93.9,112.7, 113.1 (2), 118.4,122.8,128.0,129.8 (2), 133.1,139.6,142.8,158.3,162.3,162.9, 175.5.

MS (ionspray) : m/z 352 (M+H) + Anal. calculé pour C22H23NO4 : C, 72.31 ; H, 6. 34 ; N, 3.83. Trouvé : C, 72.63 ; H, 6.14 ; N, 3.72. b) 4- (3-Butényloxy)-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) quinoline (composé 44)- CRL8498 huile IR (KBr) : v 1616,1568,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.96-5.03 (m, 2H, =CH2), 5.60-5.77 (m, 1H, =CH), 6.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.72 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 6 34.4,55.2,55.5,56.0,73.6,99.6,100.4,111.8, 113.8 (2), 116.5,125.3,127.8,130.8 (2), 134.7,152.7,153.2,156. 9, 159. 0,160.2, 160.6.

# MS (ionspray) : m/z 352 (M+H) + Anal. calculé pour C22H23N04 : C, 72.31 ; H, 6.34 ; N, 3.83. Trouvé : C, 72.56 ; H, 6.44 ; N, 4.02.

EXEMPLE 28 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxy phényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 8499 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5, 7- diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline(composé 46)-CRL 8500 a) 1- [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) éthyl]-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 8499

Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2- (2-bromoéthyl)-1, 3-dioxolane (5 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de t'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 139 mg (21%) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45.

PF : 141-142°C IR (KBr) : v cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 6 2.20-2.28 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3. 8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2. 2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 31.7,48.4,55.2,55.3,56.1,65.1 (2), 89.6,94.3, 101.6,112.8,113.3 (2), 123.4,128.1,129.9 (2), 139.5,142.9,158.5,-162.6,163.0, 175.6.

MS (ionspray) : m/z 412 (M+H) + Anal. calculé pour C23H25NO6 : C, 67.14 ; H, 6.12 ; N, 3.40. Trouvé : C, 67.41 ; H, 5.95 ; N, 3.17. b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy[-5,7-diméthoxy-3-(4-méthox yphenyl)quinoline (composé 46)-CRL 8500

'huile IR (KBr) : v 1616, 1568,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1. 91 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CHa), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1H, J = 4.7 Hz, CH), 6.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.98 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 34.5,55.2,55.5,56.0,64.7 (2), 70.3,99.2,100.3, 102.0,111.8,113.8 (2), 125.4,127.7,130.8 (2), 152.6,153.1,156.9,159.0,160.2, 160. 7.

# MS (ionspray) : m/z 412 (M+H) + # Anal. caculé pour C23H25NO6 : C, 67.14 ; H, 6.12 ; N, 3.40. Trouvé : C, 66.81 ; H, 6.30 ; N, 3.62.

EXEMPLE 29 : N, N-Diéthyl-2- [5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinyl] acétamide (composé 47)-CRL 8349 Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N, N-diéthylacétamide (0,88 ml, 2 eq) diluée dans 5 mi de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de 1'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu

obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 1,17 g (86%) du composé 47.

PF : 245-246°C (lavage EtOH) IR (KBr) : v 1655,1630,1613,1581 cm~1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : # 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.40-3.45 (m, 4H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, NCH2CO), 5.98 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.34 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 13.0,14.4,40.9,41 5,54.8,55.1,55.2,56.1,89.8, 94.3,112.5,113.2 (2), 123.2,128.0,130.0 (2), 140.3,143.8,158.4,162.3,162.8, 164.8,175.8.

# MS (ionspray) : m/z 425 (M+H) + Anal. calculé pour C24H28N205 : C, 67.91 ; H, 6.65 ; N, 6.60. Trouvé : C, 68.14 ; H, 6.80 ; N, 6.45.

EXEMPLE 30 : 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1-q uinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48)-CRL 8360 et 2- {j ; 5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphény))-4- quinolinyl] oxy} acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihyrio-1-q uinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48)-CRL 8360 Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique) Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,11 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est ensuite agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu

est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48.

# PF : 238-239°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1747,1635,1614,1582 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : # 1. 25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.66 (s, 2H, CH2CO), 6.07 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.1,55.0,55.2,55.3,56.2,62.2,89.4,94.4, 112.5,113.4 (2), 124.0,127.7,130.1 (2), 139.8,143.6,158.7,162.8,163.2,167.4, 175.9.

# MS (ionspray) : m/z 398 (M+H) + Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.23 ; H, 6.96 ; N, 3.75. b) 2-{ [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acét ate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 # huile IR (KBr) : v 1739, 1617,1569,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.21 (s, 2H, CH2CO), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.61 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.3,55.4,55.7,56.2,61.1,68.3,99.6,100.6, 111.3,114.2 (2), 125.1,126.9,130.9 (2), 152.8,153.4,156.8,158.9,159.4,161.0, 168.5.

# MS (ionspray) : m/z 398 (M+H) + ', Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.55 ; H, 5.72 ; N, 3.46.

EXEMPLE 31 : <BR> <BR> [5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] acétonitrile (composé 50)-CRL 8372 et { [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphény))-2- quinolinylloxy} acétonitrile (composé 51)-CRL 8503 a) [5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] acétonitrile (composé 50)-CRL 8372 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0, 64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et avé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le méthanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50.

PF : 256-257°C (EtOH) IR (KBr) : v 2216,1660,1607 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 6H, OCH3), 4.83 (s, 2H, CH2), 6.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (s, 1H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : # 39.4,55.1,55.8,56.0,90.7,94.8,111.5,113.1 (2), 115.9,122.5,127.6,129.7 (2), 139.8,142.5,158.2,162.3,162.5,174.2.

# MS (ionspray) : m/z 351 (M+H) + Anal. calculé pour C2oH1gN204 : C, 68. 56 ; H, 5.18 ; N, 8.00. Trouvé : C, 68.67 ; H, 5.03 ; N, 7.78. b){[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxphényl)-2-quinolinyl]oxy}ace tonitrile (composé 51)-CRL 8503

*hou huile # IR (KBr) : v 1616,1572,1516 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, OCHz), 6.63 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.77 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 8 MS (ionspray) : m/z 351 (M+H) + Anal. calculé pour C20H18N2O4 : C, 68.56 ; H, 5.18 ; N, 8.00. Trouvé : C, 68.79 ; H, 4.95 ; N, 7.78.

EXEMPLE 32 : N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphà ©nyl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 52)-CRL 8357 et M- {2- [5, 7-Diméthoxy-3- (4- méthoxyphényl)-4-quinolyl] oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 53)-CRL 8504 a) N- [3- (Diméthylamino) propyl]-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 52)-CRL 8357 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 20 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1, 5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 mi de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au

milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et2O/MeOH 8 : 2, puis CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé 52. huile IR (KBr) : v 1636, 1609, 1594, 1514 cm-l # 1H RMN (250 MHz, Cd13) : # 1. 91-1.97 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 25.7,45.0 (2), 51.0,55.0,55.2,55.4,55.9,89.7, 94.0,112.7,113.4 (2), 122.8,128.0,129.8 (2), 139.9,142.9,158.2,162.3,162.7, 175.5.

# MS : m/z 397 (M+H) + Anal. calculé pour C23H28N2O4 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé é: C, 70.14 ; H, 6.90 ; N, 7.21. b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinoyl]oxy}pro pyl-N,N- diméthylamine (composé 53)-CRL8504 huile IR (KBr) : v 1617, 1568,1514 1246 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 6 1.85-1.91 (m, 2H, CH2), 2.36 (s, 6H, CH3), 2.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (S, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6. 99 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.70 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 26.6,44.1 (2), 55.5,55.7,56.3,56.4,72.4,99.6, 100.7,111.6,114.0 (2), 125.6,127.9,131.2 (2), 153.0,153.2,156.7,158.9,159.9, 160.9.

# MS (ionspray) : m/z 397 (M+H) + Anal. calculé pour C23H28N204 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé : C, 69.53 ; H, 6.92 ; N, 7.16.

EXEMPLE 33 : N- [3- (Diméthylamino) éthyl]-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 54)-CRL 8350 et N- {2- [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)- 4-quinolyl] oxy} éthyl-N, N-diméthylamine (55)-CRL8505 a) N- [3- (Diméthylamino) éthyl]-5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 54)-CRL 8350 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de t'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CHAOS et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice traité par de la triéthylamine (eluant CHzCIz/MeOH 99,5 : 0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg (60%) du dérivé 54.

PF : 172-173°C (EtOH) IR (KBr) : v 1637,1609,1594,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7. 2 Hz, CH2), 3. 76 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCHs), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2),

6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 45.6 (2), 51.9,55.1,55.2,56.0,56.8,89.5,94.0, 112.7,113.2 (2), 123.0,128.0,129.9 (2), 139.7,143.0,158.3,162.4,162.9,175.5.

MS : m/z 383 (M+H) + Anal. calculé pour C22H26N204 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 68. 87 ; H, 7.01 ; N, 7.49. b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}é thyl-N,N- diméthylamine (55)-CRL8505 PF : 100-101 °C (EtOH) IR (KBr) : v 1616,1577,1566,1512,1243 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1H, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : # 45.6 (2), 55.3,55.5,56.0,58.8,71.7,99.2,100.4, 111.8,113.8 (2), 125.4,127.7,130.9 (2), 152.8,153.3,157.0,159.1,160.5,160.7.

MS (ionspray) : m/z 383 (M+H) + Anal. calculé pour C22H26N204 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 68.87 ; H, 6.69 ; N, 7.47.

EXEMPLE 34 : 5, 8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56)- CRL 8371

Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 mi d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.

Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56.

PF : 78-79°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1630,1589,1568,1511 cm-1 H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 3.82 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 46.8,55.3,56.9,57.1,105.4,113.5 (2), 114.9, 120.0,123.1,127.8,130.0 (2), 134.5,143.4,143.8,155.1,158.6 ; 176.0.

# MS (ionspray) : m/z 326 (M+H) + # Anal. calculé pour C19H19NO4 : C, 70.14 ; H, 5.89 ; N, 4.30. Trouvé : C, 69.85 ; H, 5.75 ; N, 4.13.

EXEMPLE 35 : N, N-Diéthyl-2- [5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4- dihdyro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57)-CRL 8380 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1,44 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N, N-diéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant

est évaporé. Le résidu est repris dans de t'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57.

@ PF : 162-163°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1653,1627,1604,1570,1513 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.45 (q, 2H ; J = 7.0 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.02 (s, 2H, CH2CO), 6.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.29 (s, 1H, =CH), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 13.1,14.1,40.6,41.1,55.2,57.2,57.5,58.5, 105.5,113.3 (2), 114.9,119.9,123.3,127.7,130.1 (2), 134.2,143.2,143.6,155.3, 158.6,166.4,176.1.

MS (ionspray) : m/z 425 (M+H) + Anal. calculé pour C24H28N205 : C, 67.91 ; H, 6.65 ; N, 6.60. Trouvé : C, 68.29 ; H, 6.78 ; N, 6.43.

EXEMPLE 36 : 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-q uinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58)-CRL 8381 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL 8506 a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58)-CRL 8381 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange

réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58.

# PF : 116-117°C (lavage Et20) IR (KBr) : v 1752,1634,1592,1572,1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.28 (t, 3H, J = 7. 0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.30 (s, 1H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, Cd13) : 8 14.2,55.2,56.5,56.9,59.1,61.4,105.6,113.4 (2), 114.1,119.7,123.6,127.5,130.0 (2), 133.5,142.9,142.9,155.1,158.7,168.3,176.1.

# MS (ionspray) : m/z 398 (M+H) + # Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.19 ; H, 5.96 ; N, 3.72. b) 2-{[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}ac étate d'éthyle (composé 59)-CRL8506 # PF : 90-914C (lavage Et2O) # IR (KBr) : v 1763,1611,1590,1517 cnm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.23 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.88 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : b 14.3,55.4,56.2,56.5,61.1,70.1,106.3,107.3, 114.2 (2), 116.8,126.7,127.6,131.1 (2), 142.5,149.2,149.9,152.1,158.4,159.6, 168. 5.

# MS (ionspray) : m/z 398 (M+H) +

Anal. calculé pour C22H23NO : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.17 ; H, 6.01 ; N, 3.67.

EXEMPLE 37 : 1- 3- (Diméthylamino) propyl]-5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL8507 et N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] propyl-NlN-diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 a) 1- [3- (Diméthylamino) propyl]-5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL 8507 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 mi de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de t'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95 : 5 puis 1% MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60.

huile IR (film) : v 1629,1598,1569,1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCi3) : 8 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.11- 2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.52 (s, 1H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 5 28.5,45.0 (2), 55.2,56.0,56.1,56.7,56.9,105.5, 113.4 (2), 114.2,120.5,122.8,128.0,129.9 (2), 133.1,143.3,143.5,155.1,158.6, 176.2.

# MS (ionspray) : m/z 397 (M+H) + Anal. calculé pour C23H28N204 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé : C, 69.77 ; H, 6.80 ; N, 7.03. b) N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pr opyl-N,N- diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 # huile IR (film) : v 1611, 1588, 1515 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.69-1.75 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.84 (s, 1H, =CH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 28.3,45.4 (2), 55.4,56.2,56.5,56.7,73.4,105.9, 107.0,114.0 (2), 117.4,127.7,128.0,131.1 (2), 142.6,149.5,149.9,152.1,159.4, 160.1.

MS (ionspray) : m/z 397 (M+H) + . Anal. calculé pour C23H28N2O4 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé : C, 69.43 ; H, 6.99 ; N, 6.88.

EXEMPLE 38 : N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphà ©nyl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62)-CRL 8382 et M- {2- [5, 8-Diméthoxy-3- (4- méthoxyphényl)-4-quinolyl] oxy}éthyl-N,N-diméthylamine (composé 63)-CRL 8370 a) N- [3- (Dimethylamino) ethyl]-5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 62)-CRL 8382 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique) Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de 1'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de t'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 : 3) pour donner 40 mg (11%) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62.

PF : 69-70°C (lavage Et20) IR (KBr) : v 1627,1590,1570,1514 cm-1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : S 2.23 (s, 6H, CH3), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.44 (s, 1H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 45.8 (2), 55.3,55.8,56.5,56.9,59.6,105.4,113.4 (2), 114.0,120.3,123.1,128.0,130.0 (2), 133.3,143.1,143.3,155.1,158.6,176.1.

MS (ionspray) : m/z 383 (M+H) + Anal. calculé pour C22H26N204 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 68.78 ; H, 6.67 ; N, 7.16. b) N- {2- [5, 8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-quinolyl] oxy} éthyl-N, N- diméthylamine (composé 63)-CRL 8370

# huile # IR (film) : v 1611,1582,1514 cm-1 . 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : # 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3. 75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1H,. J = 8.8 HZ, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 00 (d, 1H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.85 (S, 1H, =CH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 6 45.7 (2), 55.5,56.2,56.5,58.9,71.9,105.8,107.1, 114.0 (2), 117.4,127.7,128.0,131.1 (2), 142.6,149.6,149.9,152. 1,159.4,160.3.

# MS (ionspray) : m/z 383 (M+H) + # Anal. calculé pour C22H26N204 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 68.77 ; H, 6.80 ; N, 7.22.

EXEMPLE 39 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxy phényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 64)-CRL8509 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5, 8- diméthoxy-3- (4-méthoxyphenyl) quinoline (exemple 65)-CRL8510 a) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxy phényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 64)-CRL8509 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1, 3-

dioxolane (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h.

Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt/MeOH 95 : 5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et 240 mg (61 %) du dérivé 64.

# huile # IR (film) : v 1631, 1596, 1568, 1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 2.12-2.19 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.80-3.97 (m, 4H, CH2), 4.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.83 (t, 1H, J = 4. 4 Hz, CH), 6.70 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7.49 (s, 1H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 34.7,53.5,55.4,56.7,57.1,65.1 (2), 102.0,105.7, 113.6 (2), 114.2,120.6,123.3,128.1,130.1,133.3 (2), 143.0,143.4,155.3,158.7, 176.3.

# MS (ionspray) : m/z 412 (M+H) + Anal. calculé pour C23H25N04 : C, 67.14 ; H, 6.12 ; N, 3.40. Trouvé : C, 66.82 ; H, 6.28 ; N, 3.31. b) 4- [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) éthoxy]-5, 8-diméthoxy-3- (4-méthoxyphenyl) quinoline (composé 65)-CRL8510 # huile IR (film) : v 1611, 1584, 1572,1517 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 3. 70-3. 84 (m, 6H, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4 00 (s, 3H, OCH3),, 4.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz, HAr), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz, HAr), 6. 96 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr) 8. 81 (S, 1 H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 34.5,53.5,56.1,56.3,64.7 (2), 70.5,102.0,105.7, 107.0,113.9 (2), 117.2,127.5,127.9,131.0 (2), 142.4,149.4,149.7,152.0,159.3, 159. 9.

# MS (ionspray) : m/z 412 (M+H) + # Anal. calculté pour C23H25N04 : C, 67.14 ; H, 6.12 ; N, 3.40. Trouvé : C, 67.31 ; H, 6.36 ; N, 3.56.

EXEMPLE 40 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-qui nolinone (composé 66)-CRL 8391 Sous atmosphère d'azote, 1,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 15 ml de N, N-diméthyiformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à 48% dans H2O sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt 9 : 1) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66.

# PF : 169-170°C (EtOH) IR (KBr) : v 3254,3222,1651,1612,1589,1567,1515 cm-1 1 H RMN (250 MHz, Ceci3) : 8 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3) ; 6. 55 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1H, =CH), 10.21 (s large, 1H, NH), 13.56 (s, 1H, OH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : b 55.3,56.4,106.5,113.1,113.9 (2), 114.0,120.9, 126.7,129.9 (2), 130.3,137.3,139.4,154.3,158.9,180.6.

# MS (ionspray) : m/z 298 (M+H) + # Anal. calculé pour C17H15NO4 : C, 68.68 ; H, 5.09 ; N, 4.71. Trouvé : C, 69.03 ; H, 5.32 ; N, 4.66.

EXEMPLE 41 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dih ydro-4-quinolinone (composé 67)-CRL 8392

Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de K2CO3 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés.

Le résidu est repris dans le CH2C12 et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67.

PF : 140-141°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1636,1621,1571,1563,1517 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 3.84 (s, 3H, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 3H, OCH3), 6.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 14.80 (s, 1H, OH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 5 47.3,55.4,57.8,108.8,113.8 (2), 115.4,118.2, 120.0,126.5,129.8 (2), 131.9,141.0,145.5,156.6,158.9,179.9.

# MS (ionspray) : m/z 312 (M+H) + Anal. calculé pour C18H17NO4 : C, 69.44 ; H, 5. 50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.76 ; H, 5.32 ; N, 4.69.

EXEMPLE 42 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométha esufonate-1, 4-dihydro- 4-quinolinone (composé 68)-CRL8511

Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 mi de CH2CI2 anhydre à 0°C.

La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans t'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68.

PF : 179-180°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1630,1610,1592,1560,1515 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.46 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 46.3,54.4,55.6,110.8,112.8 (2), 116.1,121.1, 122.4,125.9,128.9 (2), 132.7,141.2,143.6,149.2,158.0,173.0.

# MS (ionspray) : m/z 444 (M+H) + EXEMPLE 43 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 69)-CRL8512 Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N, N- diméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 5 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A I'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30.

Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : EP/AcOEt 6 : 4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69.

PF : 104-105°C (lavage Et20) # IR (KBr) : # 1623, 1591, 1560, 1514 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, Ceci3) : 6 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, NCH3), 5.17 (dd, 1H, J = 1.9,10.7 Hz, =CH2), 5.30 (dd, 1H, J = 1.9,17.5 Hz, =CH2), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.42 (s, 1H =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1H, J = 10.7,17.5 Hz, CHvinyle).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 5 47.1,55.3,56.2,112.0,112.9,113.5 (2), 122.1, 124.0,126.7,127.8,129.8 (2), 132.8,134.1,140.3,144.0,149.7,158.6,177.0.

# MS (ionspray) : m/z 322 (M+H) + Anal. calculé pour C20H19NO3 : C, 74.75 ; H, 5.96 ; N, 4.36. Trouvé : C, 74.53 ; H, 5.78 ; N, 4.10.

EXEMPLE 44 : 5-Ethyl-8-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 70)-CRL 8414 Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à I'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est élimirié par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 155 mg (81%) du composé 70.

PF : 94-95°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1624,1588,1567,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 5 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.43 (s, 1H, =CH), 7. 56 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : b 17. 0,29.4,47.1,55.5,56.5,113.6,113.9 (2), 122.8,125.3,127.5,128.4,130.1 (2), 134.1,139.9,143.8,148.5,158.8,177.6.

# Ms (ionspray) : m/z 324 (M+H) + Anal. calculé pour C2oH21NO3 : C, 74.28 ; H, 6.55 ; N, 4.33. Trouvé : C, 74. 50 ; H, 6.41 ; N, 4.23.

EXEMPLE 45 : 8-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 71)-CRL 8405 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 mi d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : AcOEt/EP 6 : 4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71.

# PF : 180-181°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1629,1588,1565,1511 cm-1 H RMN (250 MHz, CDC13) : 6 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.12 (s, 3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 03 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.23-7.32 (m, 5H, HAr), 7.48 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 47.2,55.4,56.5,112.3,113.7 (2), 122.5,125.8, 126.9,127.4 (2), 127.5,128.1,128.3 (2), 130.1 (2), 133.3,136.4,144.2,144.4,149.7, 158.7,175.6.

# SM (ionspray) : m/z 372 (M+H) +

# Anal. caculé pour C24H21NO3 : C, 77.61 ; H, 5.70 ; N, 3.77. Trouvé : C, 77.87 ; H, 5.89 ; N, 3.69.

EXEMPLE 46 : 5-Benzylamino-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 72)-CRL8424 Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et la benzylamine (0,24 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 4 : 6) pour donner 150 mg (83%) du dérivé 72.

PF : 176-177°C (AcOEt) IR (KBr) : v 3174,1632,1607,1570,1557,1508,1471 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : # 3.62 (s, 3H, NCH3), 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, CH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.85 (S, 1H, HAr), 5.87 (s, 1H, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr), 7. 38-7.41 (m, 3H, =CH + HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 11.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 41. 6,47.3,55.2,55.5,85.2,89.7,108.1,113.8 (2), 122.0,127.1,127.4 (2), 128.1,128.7 (2), 130.2 (2), 138.8,140.5,144.4,153.8,158.8, 163.6,178.9.

# SM (ionspray) : m/z 401 (M+1) + Anal. calculé pour C25H24N203 : C, 74.98 ; H, 6.04 ; N, 6.99. Trouvé : C, 75. 25 ; H, 5.89 ; N, 7.13.

EXEMPLE 47 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73)-CRL 8404

Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,30 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98 : 2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73.

# PF : 128-129°C (AcOEt) IR (KBr) : v1720, 1634,1609,1590,1513 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : # 1. 22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.15 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 4. 37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.59 (s, 1H, =CH).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 14. 2,33.2,49.2,55.4,55.6,56.4,61.5,89.8,94.4, 112.9,113.6 (2), 123.6,128.0,130.3 (2), 140.1,142.8,158.8,162.9,163.4,170.8, 175.8.

MS (ionspray) : m/z 412 (M+H) + # Anal. calculé pour C23H25NO6 : C, 67.14 ; H, 6.12 ; N, 3.40. Trouvé : C, 67.37 ; H, 5.89 ; N, 3.47.

EXEMPLE 48 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 quinolinyl] propanenitrile (composé 74)-CRL 8412

Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1,00 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3-bromopropionitrile (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est-séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CH2CI2/MeOH 95 : 5) pour donner 130 mg (54%) du dérivé 74.

PF : 120-121'C (Et20) IR (KBr) : v 2243,1636,1615,1566,1512 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.45 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCi3) : 8 17.5,48.9,55.4,55.7,56.4,89.5,94.2,112.8, 113.6 (2), 116.5,124.5,127, 5,130.3 (2), 138.8,142.5,159.0,163.2,163.8,176.0.

# MS (ionspray) : m/z 365 (M+H) + Anal. calculé pour C21H20N2O4 : C, 69.22 ; H, 5.53 ; N, 7.69. Trouvé : C, 65.97 ; H, 5.71 ; N, 7.53.

EXEMPLE 49 : [5, 8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydrio-1-quin olinyl]acétonitrile (composé 75)-CRL 8413 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement

665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,09 mol de bromoacétonitrile (2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO¢, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 115 mg (51 %) du dérivé 75.

PF : 207-208°C (AcOEt) IR (KBr) : v 2216,1628,1594,1571,1511 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1H, J = 9.1 Hz, HAr), 6.89 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 5 45.2,55.4,57.0,57.3,106.6,113.7 (2), 115. 3, 115.4,119.8,125.1,126.8,130.1 (2), 132.6,141.1,142.8,155.2,159.2,176.4.

# MS (ionspray) : m/z 351 (M+H) + Anal. calculé pour C20H18N2O4 : C, 68.56 ; H, 5.18 ; N, 8.00. Trouvé : C, 68.75 ; H, 4.99 ; N, 8.04.

EXEMPLE 50 : 5,7-diacétoxy-3- [4- (acétoxy) phényl]-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 76)-CRL 8513 Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) du composé 40 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit final est recueilli par filtration puis rincé avec de I'éthanol (140 mg, 80%, PF 316°C (EtOH). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est

agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et avé par deux fois avec de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt 7 : 3) pour donner 235 mg (86%) du dérivé 76.

# PF : 219-220°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1769,1751,1635,1618,1600,1504 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : 6 2.28 (s, 6H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1H, J = 2. 2 Hz, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.25 (S, 1 H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : 8 20.9,21.2,41.2,107.4,112.6,117.0,120.9, 121.3 (2), 121.5,129.8 (2), 132.8,142.4,143.6,149.3,151.1,152.6,168.7,168.9, 169.4,173.1.

# SM (ionspray) : m/z 410 (M+I) + Anal. calculé pour C22H1gN07 : C, 64.54 ; H, 4.68 ; N, 3.42. Trouvé : C, 64. 77 ; H, 4.75 ; N, 3.25.

EXEMPLE 51 : 5,8-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1-méthyl-1,4-dihydro -4-quinolinone acétate (composé 77)-CRL8460 Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 56 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'méthanol (131 mg, 75%). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur

MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 149 mg (79%) du dérivé 77.

PF : 183-184°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1775,1756,1628,1598,1562,1513,1499 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 2.29 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, NCH3), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz, HAr)} 7.08 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.26 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 8 21.3,21.4,21.5,45.4,117.9,121.5 (2), 121.9, 123.0,127.3,130.0 (2), 132.4,135.8, 137.1,144.5,148.7,150.1,169.1,169.7,170.3, 174.5.

# SM (ionspray) : m/z 410 (M+1)+ # Anal. caculté pour C22H19NO7 : C, 64.54 ; H, 4.68 ; N, 3.42. Trouvé : C, 64.66 ; H, 4.82 ; N, 3.53.

EXEMPLE 52 : 4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quibnolinyl]butanenitrile (composé 78)-CRL8420 et {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] oxy} butanenitrile (composé 79)-CRL 8514 1) 4-15, 7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinyl] butanenitrile (composé 78)-CRL8420 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (6,43 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 30 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 19 mg (1,2 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 4-chlorobutyronitrile (0,12 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant une nuit à 90°C. Après refroidissement et évaporation du DMF, de 1'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique'est

séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 110 mg (45%) du composé 78 et 40 mg (16%) du composé 79.

PF : 100-101°C (éther) IR (KBr) : v 2244,1635,1615,1569,1541,1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 5 2.07-2.16 (m, 2H, CH2), 2.38 (t, 2H, J = 6. 9 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 6H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, NCH2), 6.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 14.5,24.2,51.5,55.2,55.6,56.2,89.4,94.6, 112.7,113.4 (2), 118.7,123.7,127.7,130.1 (2), 139.3,142.9,158.7,162.9 (2), 175.8.

# SM (ionspray) : m/z 379 (M+1) + # Anal, calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40. Trouvé : C, 69.56 ; H, 6.00 ; N, 7.25.

2) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butane nitrile (composé 79)- CRL 8514 PF : 94-95°C (éther) IR (KBr) : v 2240,1616,1577,1512 cm 1 -1 H RMN (250 MHz, CDCl30 : 8 1. 76-1.87 (m, 2H, CH2), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1H, J-= 2. 2 HZ, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.69 (s, 1H ; HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 14.0,26.3,55.4,55.6,56.3,71.9,99.6,100.7, 111.5,114.1 (2), 119.5,125.5,127.6,130.9 (2), 152.9,153. 3,156.7,159.3,159. 6, 160.8.

# SM (ionspray) : m/z 379 (M+1) +

Anal. calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40. Trouvé : C, 69.95 ; H, 5.97 ; N, 7.31.

EXEMPLE 53 : 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]butanenitrile (composé 80)-CRL8421 et {l5X8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] oxy} butanenitrile (composé 81)-CRL8501 1) 4- [5, 8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinyl] butanenitrile (composé 80) Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthyliforamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 4-chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 180 mg (37%) du composé 80 et 274 mg (56%) du dérivé 81.

PF : 126-127°C (éther) I R (KBr) : v 2242,1631,1596,1557,1512 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDC13) : # 1. 97-2.08 (m, 2H, CH2), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.67 (d, 1H, J = 9.1-Hz, HAr), 6.82 (d, 2H, J = 9. 1 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr).

. 13c RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 8 14. 3,26.4,55.2,56.5,56.1,56.8,105.6,113.4 (2), 114.2,118.8,120.1,123.4,127.5,129.9 (2), 132.6,142.2,143.0,155.0,158.6,176.1.

# SM (ionspray) : m/z 379 (M+1) +

Anal. calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40. Trouvé : C, 69.65 ; H, 5.72 ; N, 7.49.

2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butane itrile (composé 81)- CRL8501 # PF : 117-118°C (éther) IR (KBr) : v 2247,1612,1584,1514,1497 cm-2 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 6 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 2.34 (t, 2H, J = 7. 2 Hz, CH2CN), 3.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 14.2,26.4,55.5,56.3,56.6,72.2,106.2,107.3, 114.2 (2), 117.1,119. 6, 127. 3,128.1,131.1 (2), 143.0,149.2,150.0,152.1,159.4, 159.6.

# SM (ionspray) : m/z 379 (M+1) + Anal. calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7. 40. Trouvé : C, 69.48 ; H, 5.70 ; N, 7.22.

EXEMPLE 54 : 1-(2-Hysroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4 -dihydro-4-quinolinone (composé 82)-CRL8515 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] oxy}-1-ethanol (compose 83)-CRL 8516 1) 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 82)-CRL8515

Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,66 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-bromoéthanol (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans t'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 330 mg (57%) du composé 82 et 147 mg (25%) du dérivé 83.

PF : 126-127°C (AcOEt) IR (KBr) : v 3296,1628,1591,1568,1512 cm-1 -I H RMN (250 MHz, CDCl3 + D2O) : 6 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.97 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.58 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1H, =CH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCfs) : # 55.3,56.4,56.8,61.3,62.1,105.0,113.1 (2), 114.4,120.0,121.2,127. 9; 129.6 (2), 133.0,143.4,144.6,154.9,158.2,176.0.

# SM (ionspray) : m/z 356 (M+1) + Anal. calculé pour C20H21NO5 : C, 67.59 ; H, 5.96 ; N, 3.94. Trouvé : C, 67.29 ; H, 6.11 ; N, 4.07.

2) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}-1-à ©thanol (composé 83)-CRL 8516

# PF : 124-125°C (AcOEt) IR (KBr) : v 3238,1612,1583,1514,1498 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + D2O) : 8 3.58 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CHz), 3. 77 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) 8.81 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : # 55. 4,56.2,57.3,61.7,76.3,107.2,107.7,114.4 (2), 117.2,127.0,127.7,130.8 (2), 142.4,149.0,150.4,152.3,159.6,160.0.

# SM (ionspray) : m/z 356 (M+1) + # Anal. calculé pour C2oH21NO5 : C, 67.59 ; H, 5.96 ; N, 3.94. Trouvé : C, 67.78 ; H, 5.79 ; N, 4.05.

EXEMPLE 55 : p-Toluensulfonate de 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolyl] éthyle (composé 84)-CRL8517 Sous atmosphère d'azote, 180 mg (0,5 mmol) du composé. 82 sont additionnés à 10 ml de CH2CI2 anhydre. A cette solution sont ajoutés 0,21 ml de triethylamine (3 eq), puis à 0°C 145 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle (1,5 eq). Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 h. La solution organique est lavée par deux fois avec de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 185 mg (72%) du composé 84.

# PF : 85-86°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1631,1596,1557, 1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 6 2.29 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.60 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 8.8. Hz,

HAr), 7.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.29 (s, 1H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : # 21. 5,55.3,56.4,56.7,56.8,68.9,105.3, 113.5 (2), 114.3,120.0,123.1,127.5 (2), 129.8 (2), 130.0 (2), 131. 8,132.3, 142.5,143.1,145.3, 155.2,158.8,176.0.

# SM (ionspray) : m/z 510 (M+1) + Anal. calculé pour C27H27NO7S : C, 63.64 ; H, 5.34 ; N, 2.75. Trouvé : C, 63.89 ; H, 5.40 ; N, 2.60.

EXEMPLE 56 : 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]propanenitrile (composé 85)-CRL 8518 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,20 mmol) du composé 84 sont additionnés à 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. A cette suspension sont ajoutés 18 mg de cyanure de sodium (2 eq). Le mélange final est agité à température ambiante pendant 48 h. La solution est diluée avec de t'acétate d'éthyle et lavée par deux fois par de 1'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2CI2/AcOEt 7 : 3) pour donner 30 mg (40%) du composé 85.

PF : 79-80°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 2252,1631,1596,1562,1512 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDC13) : 6 2. 89 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.64 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz,-HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1H,-=CH),.

7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 8 19.8,55.1,55.4,56.9,57.1,106.1,113.7 (2), 114. 5,117.2,120.2,127.3,130.2 (2), 132.6,141.9,142.6,155.5,159.0,176.3.

SM (ionspray) : m/z 364 (M+1)+

Anal. calculé pour C21H20N2O4 : C, 69.22 ; H, 5.53 ; N, 7.69. Trouvé : C, 68.93 ; H, 5.35 ; N, 7.77.

EXEMPLE 57 : 3-[5,8-Dméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinotinytjpentanenitrite (composé 86)-CRL8463 et {[5,8-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl oxy} pentanenitrile (composé 87)-CRL8519 1) 3- [5, 8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinylipentanenitrile (composé 86)-CRL8463 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,44 ml de 5-chlorovaléronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2Cl2 et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 150 mg (30%) du composé 86 et 300 mg (59%) du dérivé 87.

PF : 126-127°C (AcOEt) # IR (KBr) : v 2241,1627,1590,1569,1517 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, Ceci3) : # 1. 54-1.66 (m, 2H, CH2), 1.85-1.97 (m, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CN), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 6H, OCH3), 4.41 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.71 (d, 1H, J = 8.. 9 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1H, J = 8.9 Hz, HAr), 7.39 (s, 1H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 8 17.0,22.6,30.0,55.3,56.8,56.9,57.2,105.6, 113.5 (2), 114.4,119.2,120.3,123.3,127.7,130.0 (2), 133. 0,142.5,143.2,155.2, 158.7,176.1.

# SM (ionspray) : m/z 393 (M+1) + 9 Anal. calculé pour C23H24N204 : C, 70. 39 ; H, 6.16 ; N, 7.14. Trouvé : C, 70. 65 ; H, 5.99 ; N, 7.26.

2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-qinolyl]oxy}pentane nitrile (composé 87)-CRL8519 PF : 126-127°C (AcOEt) # IR (KBr) : v 2244,1612,1584,1515 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 1.65-1.70 (m, 4H, CH2), 2. 15 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2CN), 3.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (S, 1H, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 16. 7,22.3,28.8,55.5,56.2,56.6,73.2,106.1, 107.1,114.0 (2), 117.2,119.6,127.5,128.2,131.2 (2), 142.6,149.3,150.0,152.1, 159.5,159.8.

# SM (ionspray) : m/z 393 (M+1) + # Anal. calculé pour C23H24N204 : C, 70.39 ; H, 6.16 ; N, 7.14. Trouvé : C, 70.13 ; H, 6.30 ; N, 7.31.

EXEMPLE 58 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphnéyl)-1-méthyl-5-pipéridino-1,4 -dihydro-4-qinolione (composé 88)-CRL8425

Dans un tube scellé, le composé 36 (90 mg, 2,03 mmol) et de la pipéridine (0,1 ml, 1,0 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 4 : 6) pour donner 60 mg (75%) du composé 88.

PF : 197-198°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1633,1601,1572,1506,1465 cm-1 -1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1. 50-1.65 (m, 2H, CH2), 1.70-1.90 (m, 4H, CH2), 2.90- 3.20 (m, 4H, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.23 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 5 24.6,26.1 (2), 41.7,54.6 (2), 55.3,55.4,90.6, 100.2,113.7 (2), 114.6,123.1,128.9,130.2 (2), 139.9,145.1,156.8,158.6,162.1, 175.5.

SM (ionspray) : m/z 379 (M+1) + Anal. calculé pour C23H26N203 : C, 72.99 ; H, 6.92 ; N, 7.40. Trouvé : C, 73.27 ; H, 7.12 ; N, 7.26.

EXEMPLE 59 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-pyrolidino-1,4- dihydro-4-quinolinone (composé 89)-CRL8434 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la pyrrolidine (0,10 ml, 1,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C

pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 3 : 7) pour donner 80 mg (97%) du composé 89.

PF : 201-202°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1630, 1605,1570,1511,1449 cm-1 -I H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.88-1.93 (m, 4H, CH2), 3.35-3.40 (m, 4H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.34 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr.) . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 25.9 (2), 41.3,52.2 (2), 55.3,55.4,87.3,94.1, 111.5,113.8 (2), 122.2,128.8,129.8 (2), 139.4,144.8,152.1,158.5,162.1,175.5.

# SM (ionspray) : m/z 365 (M+1) + Anal. calculé pour C22H24N203 : C, 72.51 ; H, 6.64 ; N, 7.69. Trouvé : C, 72.31 ; H, 6.53 ; N, 7.50.

EXEMPLE 60 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-morpholino-1,4- dihydro-4-quinolinone (composé 90)-CRL8435 Dans un tube scellé, le composé 36 (150 mg, 0,33 mmol) et de la morpholine (0,15 ml, 1,69 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 1 : 9) pour donner 120 mg (93%) du dérivé 90.

# PF : 194-195°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1636,1606,1583,1557,1503,1446 # 1H RMN (250 MHz, Cd13) : # 3.05-3.17 (m, 4H, CH2), 3.71 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.00 (m, 4H, CH2), 6.32 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr),

6.44 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 41.8 (2), 53.5 (2), 55.4,55.5,67.4,91.4,100.4, 113.8 (2), 114. 8,123.6,128.7,130.3 (2), 140.1,145.3,156.0,158.8,162.3,175.4.

# SM (ionspray) : m/z 381 (M+1) + Anal. calculé pour C22H24N204 : C, 69.46 ; H, 6.36 ; N, 7.36. Trouvé : C, 69.72 ; H, 6.47 ; N, 7.30.

EXEMPLE 61 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-(1-méthylpipé razino)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 91)-CRL8436 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 0,22 mmol) et de la N-méthylpipérazine (0,13 ml, 1,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2CI2/MeOH 97 : 3) pour donner 80 mg (90%) du dérivé 91.

PF : 205-206°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1632,1610,1558,1531,1513 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.76-2.80 (m, 4H, CH2), 3. 15-3. 20 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.42 (s, 1H, = CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 41.9,45.9,52.7 (2), 55.3 (2), 55.4 (2), 91.4,100.7, 113.8 (2), 114.6,123.5,128.7,130.3 (2), 140.2,145.1,155.6,158.7,162.2,175.4.

# SM (ionspray) : m/z 394 (M+1) + Anal. calculé pour C23H27N303 : C, 70.21 ; H, 6.92 ; N, 10.68. Trouvé : C, 69.89 ; H, 7.02 ; N, 10.81.

EXEMPLE 62 : 5-Diéthylamino-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 92)-CRL8437 Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la N, N-diéthylamine (0,11 ml, 1,1 mmol) sontdissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 24 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 2 : 8) pour donner 40 mg (50%) du composé 92.

'hui huile IR (film) : v 1634,1599,1582,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.07 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.34 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.39 (s, 1H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 11.9 (2), 41.7,46.6 (2), 55.3,55.4,90.1,102.2, 113.7 (2), 115.0,129.5,128.8,130.2 (2), 139.7,145.2,154.1,158.6,161.8,175.3.

# SM (ionspray) : m/z 367 (M++1) Anal. calculé pour C22H26N203 : C, 72.11 ; H, 7.15 ; N, 7.64. Trouvé : C, 71.84 ; H, 6.99 ; N, 7.76.

EXEMPLE 63 : 5-Allylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4- dihydro-4-quinolinone (composé 93)-CRL8520

Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de l'allylamine (84 pil, 1,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 18 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 3 : 7) pour donner 71 mg (90%) du dérivé 93.

# PF : 154-155°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1641, 1616,1568,1510 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.66 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s large, 5H, CH2 + OCH3), 5.17 (dd, 1H, J = 1.3,10.2 Hz, CH2=), 5.32 (dd, 1H, J = 1.3,17.2 Hz, CH2=), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr) 5.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 5.85-6.02 (m, 1H, CH=), 6.94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.39 (s, 1H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 10.71 (s large, 1 H, NH).

. 13c RMN (62.90 MHz, CDCI3) : â 41. 6,45.6,55.2,55.5,85.0,89.3,108.0,113.8 (2), 116.3,121.9,128.1,130.3 (2), 134.4,140.5,144.4,153.9,158.8,163.7,178.9.

SM (ionspray) : m/z 351 (M+1) + Anal. calculé pour C21H22N203 : C, 71.98 ; H, 6. 33 ; N, 7.99. Trouvé : C, 72.24 ; H, 6.25 ; N, 8.08.

EXEMPLE 64 : 5-(4-Méthoxybenzylamino)-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 94)-CRL8521

Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la 4- méthoxybenzylamine (0,30 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 1 : 1) pour donner 168 mg (86%) du dérivé 94.

PF : 144-145°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1638,1613,1572,1521,1509,1465 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : # 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.36 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH2) 5.85 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.89 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 10.93 (t, 1H, J = 5.4 Hz, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 41.4,46.6,55.1,55.3,55.4,85.1,89.6,108.0, 113.7 (2), 114.0 (2), 121.8,128.0,128.6 (2), 130.1 (2), 130.8,140.4,144.3,153.6, 158. 7,163.5,178.8.

SM (ionspray) : m/z 431 (M+1) + Anal. calculé pour C26H26N204 : C, 72.54 ; H, 6.09 ; N, 6.51. Trouvé : C, 72.80 ; H, 5.98 ; N, 6.71.

EXEMPLE 65 : 5-Amino-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (composé 95)-CRL8461 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,23 mmol) du composé 94 sont solubilisés dans 3 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction est agitée à 65°C pendant 1 h. L'acide est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois avec une solution de soude à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : EP/AcOEt 3 : 7) pour donner 50 mg (69%) du composé 95.

PF : 161-162°C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 3446,3381,1635,1610,1569,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 5.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (s large, 2H, NH2), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.49 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 41.5,55.3,55.5,87.1,93.8,108.4,113.8 (2), 121.8,128.1,130.2 (2), 140.9,144.2, 153.7,158.8,163.2,179.1.

# SM (ionspray) : m/z 311 (M+1) + # Anal. calculé pour C18H18N2O3 : C, 69.66 ; H, 5.85 ; N, 9.03. Trouvé : C, 70.01 ; H, 5. 69 ; N, 8.92.

EXEMPLE 66 : 5-{[(Diméthylamino)éthyl]amino}-7-méthoxy-3-(4-méthoxyph ényl)-1-méthyl-1, 4- dihydro-4-quinolinone (composé 96)-CRL8462 Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la N, N- diméthylethylènediamine (0,25 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : CH2Cl2/MeOH 97 : 3) pour donner 155 mg (90%) du dérivé 96.

# PF : 130-131°C (lavage éther) IR (KBr) : v 1637,1608,1572,1509,1467 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : # 2.33 (s, 6H, CH3), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.36- 3.39 (m, 2H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.85 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, CH=), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 10. 51 (s large, 1H, NH).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 41.1, 41.6 45.6 (2), 55. 3,55.5,58.0,85.1,88.8, 108.0,113.8 (2), 122.0,128.1,130.3 (2), 140.6,144.5,153.8,158.8,163.8,178. 9.

SM (ionspray) : m/z 382 (M+1) + Anal. calculé pour C22H27N303 : C, 69.27 ; H, 7.13 ; N, 11.02. Trouvé : C, 68.93 ; H, 6.94 ; N, 10.98.

EXEMPLE 67 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-qin olinone (composé 97) -CRL8464 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et avé par deux fois par de 1'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : AcOEt) pour donner 171 mg (81%) du composé 97.

PF : 154-155°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 1622,1570,1549,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.69 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.94 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.51 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 40.7,55.4,55.6,97.7,112.4,113.7 (2), 121.3, 121.4,128.0,129.3,129.8 (2), 141.6,141.9,158.7,162.6,175.5.

SM (ionspray) : m/z 296 (M+1) + Anal. calculé pour C18H17NO3 : C, 73.20 ; H, 5.80 ; N, 4.74. Trouvé : C, 73.45 ; H, 5.63 ; N, 4.97.

EXEMPLE 68 : [7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinol inyl]acétonitrile (composé 98)-CRL8522

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,15 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans t'acétate d'éthyle pour donner 84 mg (37%) du composé 98.

PF : 206-207°C (AcOEt) IR (KBr) : v 2240,1622,1576,1513 cm-1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : 8 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.51 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : 6 40.7,55.4,55.6,97.7,112.4,113.7 (2), 121.3, 121. 4,128.0,129.3,129.8 (2), 141.6,141.9,158.7,162.6,17. 5.5.

# SM (ionspray) : m/z 321 (M+1) + Anal. calculé pour C19H16N2O3: C, 71.24 ; H, 5.03 ; N, 8.74. Trouvé : C, 71.88 ; H, 4.89 ; N, 8.77.

EXEMPLE 69 : <BR> <BR> <BR> 2- [7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] acétate d'éthyle (composé 99)-CRL8465

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml de bromoacétate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés.

Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : AcOEt) pour donner 220 mg (84%) du composé 99.

PF : 138-139°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1747,1619,1581,1515,1472 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.55 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 14.2,54.1,55.3,55.6,62.3,97.5,112.9,113.6 (2), 121.2,122.0,127.6,129.6,129.8 (2), 141.2,141.8,158.8,162.8,167.4,175.8.

# SM (ionspray) : m/z 368 (M+1) + Anal. calculé pour C21H21NO5: C, 68. 65 ; H, 5.76 ; N, 3.81. Trouvé : C, 68.93 ; H, 5.93 ; N, 3.98.

EXEMPLE 70 : N,N-Diéthyl-2- [7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinyl] acétamide (composé 100)-CRL8466

Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. 26 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium 60%, préalablement lavés dans de l'éther de pétroie, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N, N-diéthylacétamide (0,20 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 à 90°C. Après refroidissement, de !'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 230 mg (82%) du composé 100.

PF : 166-167°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1647,1-627,1587,1513,1471 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1. 15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.42 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CHz), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.40 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.93 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.46 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : # 13.1,14.7,41.2,41.7,54.2,55.4,55.6,98.0, 112.0,113.7 (2), 121.5,121.9,128.0,129.7,130.0 (2), 141.6,142.2,158.8,162.7, 164.7,175.9.

# SM (ionspray) : m/z 310 (M+1) + Ana/. calculé pour C23H26N204 : C, 70.03 ; H, 6.64 ; N, 7.10. Trouvé : C, 70.27 ; H, 6.76 ; N, 7.05.

EXEMPLE 71 : 3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quin olinyl]propanenitrile (composé 101)-CRL8467 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 1-bromopropionitrile

(3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau.

La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : AcOEt) pour donner 175 mg (74%) du composé 101.

PF : 179-180°C (AcOEt/EP) IR (KBr) : v 2248,1624,1582,1550,1512 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CN), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 63 (s, 1H, =CH), 8.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 6 17.8,48.2,55.5,55.9,97.7,111.8,113.9 (2), 116.5,121.7,122.6,127.4,130.0 (2), 130.5,140.0,140.6,159.1,163.1,175.8.

SM (ionspray) : m/z 335 (M+1) + # Anal. calculé pour C20H18N2O3 : C, 71.84 ; H, 5.43 ; N, 8.38. Trouvé : C, 71.62 ; H, 5.55 ; N, 8.19.

EXEMPLE 72 : 3- [7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1-q u i noli nyl] propanoate d'éthyle (composé 102)-CRL8468 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,27 mi de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : AcOEt) pour donner 166 mg (61%) du composé 102.

# PF : 138-139°C (AcOEt/EP)

IR (KBr) : v 1730,1618,1579,1548,1514 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 1. 18 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.84 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CO), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.71 (s, 1H, =CH), 8.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 14.1,33.3,48.4,55.3,55.7,61.4,97.7,112.0, 113.7 (2), 121.5,121.6,127.8,129.8 (2), 129.8,140.3,141. 8, 158.7,162.7,170.7, 175. 5.

# SM (ionspray) : m/z 382 (M+1) + ', Anal. calculé pour C22H23NO5 : C, 69. 28 ; H, 6.08 ; N, 3.67. Trouvé : C, 68.98 ; H, 5.90 ; N, 3.55.

EXEMPLE 73 : N- [3- (Diméthylamino) éthyl]-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 103)-CRL8469 et N- {2- [7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] oxy} éthyl-N, N-diméthylamine (composé 104)-CRL8523 1) N- [3- (Diméthylamino) éthyl]-7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 103)-CRL8469 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) de composé 26 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 26 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au mélange réactionnel (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3- diméthylaminoéthyle (205 mg, 2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90°C. Après refroidissement, de 1'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur

colonne de silice (éluant : AcOEt, puis AcOEt2/MeOH 97 : 3) pour donner 180 mg (72%) de composé 103 et 30 mg (12%) de dérivé 104.

# PF : 142-143°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1616, 1572,1546,1512 cm~1 # 1 H RMN (250 MHz, CDC13) : # 2.29 (s, 6H, NCH3), 2.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 6.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.59 (s, 1H, =CH), 8.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

# 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 45.8 (2), 51.3,55.3,55.6,57.3,97.7,112.1,113.6 (2), 121.2,121.6,128.0,129.6,129.7 (2), 140.7,141.7,158.6,162.6,175.4.

# SM (ionspray) : m/z 353 (M+1) + Anal. calculé pour C21H24N2O3 : C, 71.57 ; H, 6.86 ; N, 7.95. Trouvé : C, 71.43, H, 6.99 ; N, 8.09.

2) N- {2- [7-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-quinolyl] oxy} éthyl-N, N-diméthylamine (composé 104)-CRL8523 huile IR (film) : v 1620,1566,1515,1492 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 2.20 (s, 6H, CH3), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7. 01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1H, J = 2. 2 Hz, HAr), 7. 56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.75 (S, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : 8 45.8 (2), 55.5,55.6,59.1,71.2,107.3,114.3 (2), 119.0,119.5,122.8,123.9,128.2,130.6 (2), 151. 0,153.8,159.4,159.7,161.0.

# SM (ionspray) : m/z 353 (M+1) + Anal. calculé pour C21H24N2O3 : C, 71.57 ; H, 6.86 ; N, 7.95. Trouvé : C, 71.67, H, 6.97 ; N, 7.89.

EXEMPLE 74 : 4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quin olinyl]butanenitrile (composé 105)-CRL8470 et {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl] oxy} butanenitrile (composé 106)-CRL8524 1) 4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quin olinyl]butanenitrile (composé 105)-CRL8470 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,20 ml de 4- chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de 1'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant : AcOEt) pour donner 80 mg (32%) du composé 105 et 130 mg (53%) du dérivé 106.

PF : 151-152°C (AcOEt)- # IR (KBr) : v 2252,1621,1575,1552,1509 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13) : 8 2.22-2.30 (m, 2H, CH2), 2. 46 (t, 2H, J = 7. 2 Hz, CH2CN), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.76 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.59 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 61 (s, 1 H, =CH), 8. 49 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : # 14.7,24.6,51.0,55.4,55.9,97.6,112.4,113.9 (2), 118.5,121.7,122.2,127.6,129.9 (2), 130.1,140.5,140.8,159.0,163.1,175.6.

SM (ionspray) : m/z 349 (M+1) + Anal. calculé pour C21H20N203 : C, 72.40 ; H, 5.79 ; N, 8.04. Trouvé : C, 72. 07; H, 5.65 ; N, 7.93. 2) {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitr ile (composé 106)- CRL8524

# huile IR (film) : v 2248,1620,1565,1514 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, Ceci3) : # 1.87-1.97 (m, 2H, CH2), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3) : 8 14.2,26.3,55.5,55.6,71.2,107.5,114.4 (2), 118.5,119.1,119.9,123.1,123.2,127.7,130.6 (2), 151.0,153.7,158.8,159.5,161.0.

Anal. calculé pour C21H20N203 : C, 72.40 ; H, 5.79 ; N, 8.04. Trouvé : C, 72.21 ; H, 5.93 ; N, 8.12.

EXEMPLE 75 : N,N-Diéthyl-3- [7-méthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1- quinolinylipropanamide (composé 107)-CRL8525 Sous atmosphère d'azote, 330 mg (1.1 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de N, N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1.18 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 546 mg de l'acide 3- bromopropionique (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau, La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Sous

atmosphère d'azote, le composé brut est solubilisé dans 10 ml de CH2CI2 anhydre. A 0°C, 263 mg (2,1 mmol) de diméthylaminopyridine et 275 mg (1,4 mmol) d'EDCI sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à 0°C, avant d'ajouter 0,15 ml (1,4 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0°C, puis 24 h à température ambiante. La phase organique est lavée plusieurs fois à 1'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 140 mg (26%) du composé 113.

PF : 158-159°C (AcOEt) IR (KBr) : v 1633,1570,1550,1513 cm-' 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 1. 03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCH2), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.52 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.83 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.79 (s, 1H, =CH), 8.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), # 13C RMN (62.90 MHz, CDC13) : 8 ; 13.1,14.4,32.0,40.7,42.0,49.1,55.5,55.9,97.9, 111.9,113.8 (2), 121.7,121.9,128.0,129.9 (2), 130.1,140.6,141.8,158.8,162.8, 168.5,175.7.

# SM (ionspray) : m/z 409 (M+1) + Anal. calculé pour C24H28N204 : C, 70.57 ; H, 6.91 ; N, 6.86. Trouvé : C, 70. 21 ; H, 6.80 ; N, 6.77.

EXEMPLE 76 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-[2-(2H-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl) éthyl]-1, 4-dihydro-4- quinolinone (composé 108)-CRL8474

Sous atmosphère d'argon, 150 mg (0.45 mmol) du composé 101 et 0,19 ml (0,67 mmol) d'azoture de tributylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105°C pendant 48 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 97 : 3) pour donner 152 mg (90%) du composé 108.

PF : 245-246°C (lavage MeOH) IR (KBr) v 1617,1556,1524,1511 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : 8 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.86-6.93 (m, 3H, HAr), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2,8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.64 (s, 1H, =CH), 8.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : # 25.1,51.8,55.4,55.8,97.6,113.1,113.9 (2), 121.5,121.9,127.7,129.6,130.0 (2), 140.7,142.0,158.9,163.1,175.7.

# SM (ionspray) : m/z 378 (M+1) + Anal. calculé pour C2oHl9N503 : C, 61.91 ; H, 5.20 ; N, 17.19. Trouvé : C, 62.00 ; H, 5.19 ; N, 17.30.

L'utilisation de 3-aryl-2-quinolones et des 3-aryl-4-quinolones pour inhiber la prolifération néo-intimale consécutive à une intervention intraluminale pour traiter une sténose artérielle, repose sur la mise en évidence de l'activité anti-migratoire de ces composés, sur des cellules endothéliales normales issues de veines de cordons ombilicaux humains (cellules HUVEC). En effet, la prolifération néo-intimale découle de la capacité des cellules constitutives de l'intima artérielle à migrer à l'intérieur de la zone abrasée par la mise à nu de la paroi vasculaire induite soit par la dilatation par le ballonnet du cathéter d'angioplastie, soit par I'endartériectomie.

L'activité des 3-aryl-2-quinolones et des 3-aryl-4-quinolinones sur la migration des cellules HUVEC en culture a été mise en évidence en utilisant une méthodologie vidéo- microscopique décrite, dans les publications citées ci-après : -Ch. de Hauwer, I. Camby, F. Darro et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997 ; 232 : 267-272) ; -Ch. de Hauwer, I. Camby, F. Darro et aL (J. Neurobiol. 1998 ; 37 : 373-382) ; et, -Ch. de Hauwer, F. Darro, I. Camby et al. (Cytometry 1999 ; 36 : 1-10). i) Principe général Fondamentalement, la méthode mise en oeuvre permet de calculer les modifications, induites par le traitement des cellules endothéliales par les composés d'intérêt, des variables FP (traduisant le taux de prolifération) et T (correspondant à la vitesse de prolifération).

La croissance d'un tissu, qu'il soit normal ou tumoral,. représente le bilan entre le gain et la perte cellulaire. Le gain cellulaire représente le nombre de cellules qui sont produites par le tissu pendant une unité de temps t. La perte cellulaire représente le nombre de cellules qui sont perdues par ce tissu pendant la même unité de temps t. Le gain cellulaire inclut deux notions biologiques distinctes, c'est-à-dire le taux de prolifération et la vitesse de prolifération. Le taux de prolifération représente le nombre de cellules capables de donner naissance à des cellules filles tandis que la vitesse de prolifération correspond à la vitesse à laquelle ces cellules vont donner naissance à leurs cellules filles. Le taux de prolifération correspond donc à la fraction proliférante tandis que la vitesse de prolifération correspond au temps de cycle cellulaire. L'équation décrivant la notion de gain cellulaire au sein de la croissance d'un tissu se définit donc comme suit : Nt = NtO x (1 + FP) °

où : Nt représente le nombre de cellules présentes au temps t, NtO le nombre de cellules au temps t=0, FP la fraction proliférante, T-tO le temps qui s'est écouté entre la mesure du nombre de cellules au temps t et celle effectuée au temps t=0, T la durée du cycle cellulaire.

La méthode d'analyse d'image mise en oeuvre distingue l'aspect morphologique d'une mitose de celui d'une mort cellulaire survenant au stade post-mitotique. Grâce à cette différence de morphologie cytologique, il est possible de quantifier le nombre de mitoses produites pendant la durée d'une expérience et de déterminer ainsi le taux de prolifération d'une lignée cellulaire. Ce taux, qui correspond également au nombre de cellules qui se divisent par unité de temps par rapport au nombre total des cellules présentes pendant !'expérience, représente la fraction proférant FP de l'équation 1.

L'analyse morphologique permet également de définir l'influence d'un composé donné sur le compartiment"perte cellulaire"par la mesure du nombre de cellules qui meurent par unité de temps par rapport au nombre total de cellules présentes pendant l'expérience.)) est également possible de mesurer la vitesse de prolifération d'une lignée cellulaire donnée qui correspond à la durée d'un cycle cellulaire, soit le temps écouté entre deux mitoses (variable T de l'équation) Le système de vidéomícroscopie assistée par ordinateur permet également de caractériser les paramètres de migration cellulaire.

Pour quantifier le taux de motilité de chaque cellule, une image de la culture cellulaire est prise, au choix, toute les « X » minutes pendant « Y » heures. Pour chaque image enregistrée le logiciel numérise l'image analogique et la segmente. Chaque cellule numérisée et segmentée est ensuite réduite à son centre de masse.

Ce sont ces centres de masses qui seront suivis, par exemple, toutes les quatre minutes et pendant toute la durée de l'expérience. Le système permet, si nécessaire, de suivre simultanément le déplacement de plusieurs centaines de cellules vivantes pendant plusieurs jours. Le déplacement de chacune des cellules pendant un temps déterminé, est analysé et caractérisé par une trajectoire. On peut alors calculer par rapport au point à l'origine où se situait la cellule au temps t = 0 de I'expérience, la plus grande distance parcourue par celle-ci ainsi que la vitesse à laquelle cette distance a été parcourue. Pour une population donnée, la plus grande distance moyenne parcourue par les cellules (MRDO : Mean Relative Distance to the Origin) est calculée ainsi que la

vitesse moyenne à laquelle cette distance a été parcourue (AS : Average Speed). Grâce à cette paramétrisation, peuvent être distingués les mouvements aléatoires (mouvements browniens) des mouvements directionnels caractérisés par un déplacement relativement rectiligne. La manière dont les variables MRDO et AS sont calculées est détaillée dans les publications citées ci-dessus. ii) Méthodes mises en oeuvre Les cordons ombilicaux humains proviennent directement de la salle d'accouchement de la maternité. Dès leur obtention, ils sont immédiatement déposés dans une solution nutritive stérile et transférés au laboratoire. Ensuite, dans des conditions stériles, et après avoir soigneusement rincée la veine du cordon ombilical, une solution enzymatique de collagénase de type If (0,5 mg/ml dans du RPMI 1640) est introduite dans celle-ci. Après 15 minutes d'incubation à 37°C, la solution enzymatique est récupérée. Deux rinçages successifs sont effectués et les solutions de rinçage sont à leur tour récupérées et mélangées à la solution enzymatique. Le mélange est centrifugé et le culot obtenu, constitué de cellules endothéliales, est mis en suspension dans un volume adéquat de milieu de culture spécifique chimiquement défini ECGM2. La suspension cellulaire est ensuite déposée dans une flasque de culture préalablement gélatinée et le tout est ainsi maintenu en culture dans un incubateur à 37°C, en présence de 5% C02 et 70% d'humidité.

Lorsque les celluies avoisinent leur état de confluence, elles sont trypsinisées, mise en suspension et ensemencées à raison de 10 000 cellules/ml dans une nouvelle flasque préalablement gélatinée. Après 48 heures de culture dans ces conditions à 37°C et une heure avant le commencement des prises de vue (soit le début de l'enregistrement : tO) le milieu de culture ECGM2 est éliminé et remplacé par du milieu de culture dans lequel est ajoutée ou non (condition contrôle), à la concentration finale souhaitée, les substances (3-aryl-2-quinolones ou 3-aryl-4-quinolones) à analyser L'activité antimigratoire des composés est mesurée, aux concentrations de 10-6, 10-7 et 10-8 M, sur deux populations de cellules endothéliales normales issues de la veine de deux cordons ombilicaux humains distincts et notés « cordon n°1 et cordon n°2 ».

A t=0, et pour chaque condition expérimentale, un clone cellulaire comprenant 20 à 30 cellules a été choisi et placé dans le faisceau lumineux du microscope à contraste de phases et dans le champ de la caméra. Une prise de vue a été faite toutes les 4 minutes et ce pendant 48 heures. Ainsi au total, pour chacune des différentes conditions / expérimentales étudiée, 720 images ont été enregistrées.

iii) Résultats A titre d'exemples non limitatifs, les activités anti-migratoires de quelques 3-aryl-2- quinolones : les composés 3-aryl-2-quinolones CRL8247 (3- [5, 7-diméthoxy-3- (4- méthoxyphényl)-2-oxo-1, 2-dihydro-1-quinolinylpropanenitrile), CRL8256 (1- [2- (1H- 1,2,3,4-tétrazol-5-yl) éthyl]-5, 7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1, 2-dihydro-2- quinolinone). et CRL8283 (N, N-diéthyl-3- [5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-2-oxo-1, 2- dihydro-1-quinolinyl] propanamide), sont présentées ci-après.

Les figures 1A et 1B donnent une représentation graphique de l'influence des composés CRL8247, CRL8256 et CRL8283 sur la variable MRDO pour l'ensemble des cellules endothéliales analysées et issues respectivement de la veine des cordons ombilicaux humains n°1 et n°2.

Les figures 2A et 2B donnent une représentation graphique de l'influence des composés CRL8247, CRL8256 et CRL8283 sur la variable AS entre la 13eme et la 25ème heures post-traitement pour l'ensemble des cellules endothéliales analysées et issues, respectivement, de la veine des cordons ombilicaux humains n°1 et n°2. a) Variable MRDO (distance moyenne) : Les figures 1A et 1B montrent que, lorsque ces différents produits modifient la ptus grande distance moyenne parcourue par les cellules par rapport à leur point origine, c'esi pour induire une diminution de cette distance.

En effet, la figure 1A montre qu'une diminution hautement à très hautemem significative de la valeur de la variable MRDO est induite par les trois produits CRL8247 CRL8256 et CRL8283 à la concentration de 10-8 M, par les produits CRL8247 et CRL8256 la concentration de 10-7 M et enfin par le composé CRL8256 à la concentration de 10-6 M.

De même la figure 1 B montre qu'une telle diminution de la valeur de la variable MRDC est également induite de manière hautement à très hautement significative à la dose de 10-' M avec les produits CRL8247 et CRL8283, à la dose de 10-7 M avec le produit CRL8283 et s la dose de 10-6 M avec le produit CRL8256. b) Variable AS (vitesse moyenne) : Les figures 2A et 2B montrent que lorsque les composés CRL8247, CRL8256 e CRL8283 induisent un effet sur la vitesse moyenne de déplacement des cellule : endothéliales, c'est pour induire une diminution de cette dernière.

En effet, la figure 2A montre que cette diminution est induite de manière hautement très hautement significative à la concentration de 10-8 M avec les trois composés CRL8247 CRL8256 et CRL8283, à 10-7 M avec les composés CRL8247 et CRL8256 et enfin a, 10-6 N avec le composé CRL8256

De même, la figure 2B montre qu'une diminution de cette distance est également induite de manière hautement à très hautement significative à la dose de 10-7 et 10-8 M avec le composé CRL8283 et à la dose de 10-6 M avec le produit CRL8256.

Ces résultats indiquent donc sans ambiguïté que les trois 3-aryl-2-quinolones choisies comme exemples non limitatifs des composés dont l'utilisation est revendiquée sont capables de réduire de manière hautement à très hautement significative la mobilité des cellules endothéliales normales humaines. L'inhibition de la migration de ces cellules se caractérise non seulement par une diminution de la vitesse moyenne de déplacement de ces dernières mais également par une diminution des déplacements rectilignes parcourus par celles-ci.

Les applications thérapeutiques des 3-aryl-2-et 4-quinolones ont, ici, comme principe général, de lutter contre la prolifération néo-intimale et donc de prévenir, en premier lieu, la resténose post-angioplastie transluminale.

Les essais cliniques successifs évaluant le bénéfice de I'angioplastie de première intention dans l'infarctus du myocarde aigu (et comportant un suivi angiographique soigneux) ont mis en évidence que la fréquence de re-sténose grave était comprise, selon les essais, entre 32 et 52 %, la méta-analyse conduisant à un résultat combiné égal à 42 % (M. C. G. Horrigan et al. Cardio. Clin., 1995 ; 13 : 321-338). Dans I'angor instable, on sait maintenant que les facteurs biochimiques et immunologiques de la lésion athéroscléreuse (de-l'intima) qui se fissure sont complexes et responsables du risque de re-sténose (P. J. de Feyter et a/., in Textbook of lnterventional Cardiology, 1994 : 274-291/P. de Groote et al., Circulation 1995 ; 91 : 968-972). Les effets retardés de la cicatrisation endoartérielle consécutifs à I'abrasion intimale concernent l'activation catalytique des récepteurs de la thrombine sur les leucocytes, les cellules musculaires lisses de la média artérielle, l'endothélium et les cellules mésenchymateuses (M. J. Davis in « Hemostasis and Thrombosis, 1994 : 1224-1237). Les cellules musculaires lisses de la média prolifèrent puis migrent vers l'intima où elles constituent la prolifération néo- intimale puis induisent la synthèse de la matrice extracellulaire dans la lésion néo- intimale resténosante (E. J. Topol et al., New Eng. J. Med., 1993 ; 329 : 221-227/B. S.

George et a/., J. Am. Coll. Cardiol. 1993 ; 22 : 135-143/S. B. I. King et a/., New Eng. J.

Med., 1994 ; 331 : 1044-1050/R. Ross et a/., Nature, 1993 ; 362 : 801-809/V. J. Dzau et a/., Circulation, 1993 ; 87 : 705-719).

Les composés utilisés dans la présente invention pourront donc, avantageusement, contrecarrer les processus de migration cellulaire (qui apparaissent dans l'intima artérielle au décours de I'abrasion initiale de la lésion athéromateuse occlusive) et ainsi diminuer le risque de ré-occlusion post-intervention intraartérielle.

L'indication thérapeutique privilégiée des composés tels que définis ci-dessus sera donc la prévention des phénomènes resténotiques consécutifs à une angioplastie, dont l'intérêt médical est parfaitement démontré aujourd'hui, à côté des techniques chirurgicales de pontage aorto-coronaires, comme technique de revascularisation myocardique non chirurgicale assurant la dilatation d'une (ou de plusieurs) sténose (s) artérielle (s) coronaire (s) après abord percutané. L'injection sous-cutanée de l'un ou l'autre des composés cités ici sera donc utile aux patients atteints d'angine d'effort stable et surtout, à ceux souffrant d'angor instable ou chez ceux dont l'infarctus est en voie de constitution, des lors que l'indication d'angioplastie transluminale coronaire est posée. Le traitement par l'un ou J'autre des composés proposés sera également efficace après pose d'un stent, pour éviter la prolifération néo-intimale consécutive à l'abrasion de l'intima artérielle, et après endartériectomie.

Les 2-quinolones ou 4-quinolones à utiliser dans le cadre de la présente invention sont généralement administrées en unités de dosage établies soit par m de surface corporelle, soit par kg de poids. Les dites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un (ou plusieurs) excipient (s) pharmaceutique (s).

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, I'un des composés revendiqués dont la solubilisation pourra être avantageusement facilitée par l'addition d'un adjuvant de solubilisation (ex : cyclodextrine) bien connu de l'homme de fart.

Les composés présentés ci-dessus peuvent être utilisés selon la pathologie du sujet à traiter à des doses comprises entre 0.5 et 50 mg/kg de poids corporel et par jour ou 20 à 2000 mg de surface corporelle et par jour. La posologie pourra être avantageusement modulée en fonction du degré d'urgence de la procédure de cardiologie interventionnelle [intervention d'urgence (ex. angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou réglée (pose d'une endoprothèse artérielle de type stent)].

En pratique d'urgence, le traitement pourra combiner un bolus intraveineux avant l'intervention, une perfusion intraveineuse continue pendant l'intervention et les 24 heures suivantes puis l'injection intra-veineuse ou sous-cutanée quotidienne pendant 1 à 4 semaines après l'intervention. Ainsi, pour le traitement dans sa phase aiguë, les doses pourront être de 15 à 50 mg/kg/jour (soit 600 à 2000 mg/m/jour) ; pour un traitement

d'entretien, on utilisera les composés d'intérêt à des doses de 0.5 à 15 mg/kg/jour (soit 20 à 600 mg/m2/jour), de préférence, à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour (soit 40 à 400 mg/m2/jour).

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voies intraveineuse ou sous-cutanée les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques adaptés à la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes d'administration intraveineuse (solutions prêtes à l'emploi pour bolus iv et/ou se ; soluté pour perfusion iv).

Pour une administration parentérale (perfusion intraveineuse à débit constant), on utilise des solutions aqueuses salines isotoniques et stériles qui pourront contenir des excipients pharmacologiquement compatibles.

Au-delà de la phase aiguë de traitement destinée à empêcher la prolifération néo- intimale, l'efficacité thérapeutique obtenue par voie parentérale pourra être consolidée par un relais pris par un traitement par la voie orale.

Enfin, pour les malades chez lesquels la dilatation par ballonnet est suivie de la pose d'un stent, le traitement par les composés de la présente invention pourra comprendre la pose d'un stent enduit d'un composé de type 3-aryl-2-ou 4-quinolone et permettant une libération lente in situ d'un tel composé.