Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.

überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on- Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I sich zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VRirTRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der allgemeinen Formel I ₁

worin

R ¹ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

für eine -NR ³ R ⁴ -Gruppe;

für eine -NR ⁵ -C(=O)-R ⁶ -Gruppe

oder für eine -NR ⁷ -C(=O)-NR ⁸ R ⁹ Gruppe steht;

R ² für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

für CH-U-X;

für CH-CH ₂ -V-Y, CH-CH(CH ₃ )-V-Y, CH-CHCI-V-Y, CH-CHBr-V-Y, CH-CHF-V-Y oder CH-CH(OH)-V-Y;

oder für CH-CH=C(CH ₃ )-W-Z, CH-CH=CH-W-Z ₁ CH-C(CH ₃ )=CH-W-Z, CH-C(Phenyl)=CH-W-Z, CH-CBr=CH-W-Z, CH-CCI=CH-W-Z ₁ CH-CF=CH-W-Z, CH-C(OH)=CH-W-Z, CH-CH ₂ -CH ₂ -W-Z, CH-CH ₂ -CH(CH ₃ )- W-Z oder CH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -W-Z steht;

wobei U ₁ V und W jeweils nicht vorhanden sein können oder jeweils unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S ₁ N(H), N(CH ₃ ), N(C ₂ H ₅ ) und N[CH(CH ₃ ) ₂ ] stehen;

R ³ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach

substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;

R ⁴ für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest steht;

R ⁵ , R ⁷ und R ⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R ⁶ und R ⁸ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;

X für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹⁰ substituiert sein kann, steht;

Y für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹¹ substituiert sein kann, steht;

Z für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

oder für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹² substituiert sein kann, steht;

R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-d-10-Alkyl, -O-C _2- i ₀ -Alkenyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , - SH, -S-Ci-s-Alkyl, -d.nj-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci _-5 -Alkyl, -O-C(=O)-C ₁ - ₅ - Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-O-Ci. ₅ -Alkyl, -C(=O)-H, - C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-C ₁ . ₅ -Alkyl, -C(=O)-N-(C _1-5 -Alkyl) ₂ , - S(=O) ₂ -Ci. ₅ -Alkyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, - S(=O) ₂ -NH-Ci _-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl und Benzyl substituiert sein kann;

für eine -C(=O)-NR ¹³ -(CH ₂ ) _m -NR ¹⁴ -R ¹⁵ -Gruppe mit m gleich O ₁ 1 , 2, 3, 4 oder 5;

oder für eine -C(=O)-R ¹⁶ -Gruppe stehen;

R ¹³ und R ¹⁴ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R ¹⁵ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

und

R ¹⁶ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;

zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz.

Aliphatische Reste umfassen im Sinne dieser Erfindung azyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, bevorzugt mit 1 bis 20 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20), besonders bevorzugt 1 bis 12 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6) Kohlenstoffatomen, d.h. Ci-2o-. C1-12-, Ci-6-Alkyle, C2-20-. 02-12-, C2.6-Alkenyle und C _2- 2o-. C2-12-, C _2-6 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C- Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft werden aliphatische Reste ausgewählt aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-

Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosanyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), 2-Methyl-propenyl, Propinyl (-CH ₂ -C≡CH, -C≡C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, d. h. -N(H)- und -N(C _1-6 -Alkyl), aufweisen.

Beispielhaft für aliphatische Reste, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, seien -(CH ₂ )-(CH ₂ )-O-CH ₃ , -(CH ₂ )-(CH ₂ HCH ₂ )-O-CH ₃ , -(CH ₂ )-(CH ₂ HCH ₂ )-N(C ₂ H ₅ HC ₂ H ₅ ) _> -(CH ₂ )-(CH ₂ )-S-CH ₃ , -(CH ₂ HCH ₂ HCH ₂ )-S-CH _3> -(CH ₂ )-(CH ₂ HCH ₂ )-N(CH ₃ HCH ₃ ) und -(CH ₂ )-O-CH ₃ genannt.

Im Zusammenhang mit aliphatischen Resten versteht man unter dem Begriff "substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NO ₂ , -OH, -SH und -NH ₂ , wobei die mehrfache Substitution entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF ₃ oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CCI-CH ₂ CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -CH ₂ F, -CHF ₂ , -CF ₂ -CF ₂ -CF ₃ , -CH ₂ -CI, -CH ₂ -Br, -CH ₂ -CH ₂ -CI, -CH ₂ -CH ₂ -Br, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -Br und -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CI.

Cycloaliphatische Reste im Sinne dieser Erfindung sind zyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, besonders bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann. Cycloaliphatische Reste weisen bevorzugt 1 , 2, 3,

4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff (NH) und Schwefel auf.

Beispielhaft für cycloaliphatischen Rest, die mit einen mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein können, seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, [6,6]-Dimethyl-[3.1.1]- bicycloheptyl, Adamantyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azepanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Indanyl, Indenyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydronaphthyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinazolinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)- Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carboIinyl, Imidazolidinyl, [3,4]- Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (2,3)-Dihydro-indolyl und (1 ,3)-Thiazolidinyl genannt.

Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.

Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.

Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien [1 ,3]-Benzodioxolyl, [1 ,4]-Benzodioxanyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl und [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl genannt.

Im Zusammenhang mit cycloaliphatischen Resten und mono- oder polyzyklischen Ringsystemen versteht man unter dem Begriff „substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C ^ ₅ -AI kyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , - SH, -S-d-s-Alkyl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -O-C(=O)-C _1-5 -Alkyl, - NH-d- ₅ -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -NH-Phenyl, -NH-Pyridinyl, -N(C _1-5 -Alkyl)-Phenyl, - N(Ci _-5 -Alkyl)-Pyridinyl, -NH-C(=O)-O-Ci _-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -Cf=O)-C ₁ . ₅ -Alkyl, -C(=O)- NH ₂ , -C(=O)-NH-Ci _-5 -Alkyl, C(=O)-N-(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -S(=O) ₂ -Ci- ₅ -Alkyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -NH-Ci _-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -NH-Phenyl, -NH- Pyridinyl, -N(Ci _-5 -Alkyl)-Phenyl, -N(Ci _-5 -Alkyl)-Pyridinyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl und Benzyl bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Unter dem Ausdruck Aryl-Rest ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Rest zu verstehen, der bevorzugt aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Besonders bevorzugt ist Aryl ein unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei- vier oder fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl.

Heteroaryl-Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche Heterozyklen, die heteroaromatisch sind. Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 14-gliedrig, d. h. 5-, 6- , 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig und weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel auf. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert

oder einfach substituiert oder mehrfach, bevorzugt zwei-, drei-, vier- oder fünffach, gleich oder verschieden substituiert vorliegen.

Beispielhaft für Heteroaryl-Rest im Sinne der vorliegenden Erfindung seien Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[2,1 ,3]thiadiazolyl, [1,2,3]-Benzothiadiazolyl, [2,1,3]-Benzoxadiazolyl und [1 ,2,3]-Benzoxadiazolyl genannt.

In Bezug auf Aryl- und Heteroaryl-Reste versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch geeignete Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I ₁ -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-Ci _-10 -Alkyl, -O-C _2- io-Alkenyl, - NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-Ci. ₅ -Alkyl, -C _1-10 -Alkyl, -C(=O)-OH, -Cf=O)-O-C _{1- 5} -Alkyl, -O-C(=O)-C ₁ . ₅ -Alkyl, -NH-Ci _-5 -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-O-Ci _-5 -Alkyl, - C(=O)-H, -C(=O)-C ₁ . ₅ -Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-C _1-5 -Alkyl, -Cf=O)-N-(C _1-5 - Alkyl) ₂ , -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -NH-Ci _-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) ₂ - Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl und Benzyl bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , - Ci- ₅ -Alkyl, -O-Ci- ₅ -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Die vorstehend genannten linearen oder verzweigten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf, d.h. es handelt

sich um Ci- ₅ -Alkylen, C ₂ - ₅ -Alkenylen oder C ₂ - ₅ -Alkinylen-Gruppen, die jeweils unsubstituiert oder bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH ₂ , - CN, -NO ₂ und Phenyl substituiert sein können, wobei der Phenyl-Rest bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und neo-Pentyl substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt können Alkylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ )-, -(CHz) ₂ -, -C(H)(CH ₃ )-, -C(CH ₃ ) ₂ -, -(CH ₂ J ₃ -, -(CH ₂ J ₄ -, -(CHz) ₅ -, ^■ C(H)(CH ₃ HCH ₂ )-, -C(H)(C ₂ H ₅ HCH ₂ )-, -C(Phenyl) ₂ - und -C(H)(Phenyl)-.

Besonders bevorzugt können Alkenylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C(CH ₃ )=CH-, -C(C ₂ H ₅ )=CH-, -CH=C(CH ₃ )-, - CH=C(C ₂ H ₅ )-, -CH=C(Phenyl)-, -CH=C(p-Tolyl), -C(Phenyl)=CH- und -C(p- ToIyI)=CH-.

Besonders bevorzugt als Alkinylen-Gruppe ist eine -C≡C-Gruppe.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin

R ¹ für einen der folgenden Reste steht

wobei der Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH ₁ -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH ₃ ) ₂ , - N(C ₂ Hs) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ ) ₃ , -NH-Phenyl, - NH-Pyridinyl, -N(CH ₃ )-Phenyl, -N(C ₂ H ₅ )-Phenyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Phenyl, - N(CH ₃ )-Pyridinyl, -N(C ₂ H ₅ )-Pyridinyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Pyridinyl und Phenyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil des Phenyl-Restes mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF ₃ substituiert sein kann;

für einen der folgenden Reste steht

wobei das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -O- CH ₃ und -0-C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

für eine NR ³ R ⁴ -Gruppe steht

oder für eine NR ⁷ -C(=O)-NR ⁸ R ⁹ Gruppe steht;

R ² für einen 1 ,3-Dihydro-indol-2-onyl- oder einen 1 ,3-Dihydro-indol-2-thionyl-Rest steht;

für CH-X steht;

für CH-CH ₂ -Y, CH-CH(CH ₃ )-Y, CH-CHCI-Y, CH-CHBr-Y, CH-CHF-Y oder CH-CH(OH)-Y steht;

oder für CH-CH=C(CH ₃ )-Z, CH-CH=CH-Z, CH-CH=CH-S-Z, CH-CH=CH-O-Z, CH-CH=CH-N(CH ₃ )-Z, CH-C(CH ₃ )=CH-Z, CH-C(Phenyl)=CH-Z, CH-CBr=CH- Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH-C(OH)=CH-Z, CH-CH ₂ -CH ₂ -Z, CH-CH ₂ - CH(CH ₃ )-Z oder CH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -Z steht;

R ³ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH ₂ -O- CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₃ , Ethyl, -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ - N(CH ₃ )-CH ₃ , n-Propyl, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -N(CHs)-CH ₃ , Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht; wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH ₃ ) ₂ , - N(C ₂ Hs) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ ) ₃ , -NH-Phenyl, - NH-Pyridinyl, -N(CH ₃ )-Phenyl, -N(C ₂ H ₅ )-Phenyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Phenyl, - N(CH ₃ )-Pyridinyl, -N(C ₂ H ₅ )-Pyridinyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Pyridinyl substituiert sein kann;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht; wobei der Rest über einen -(CH ₂ )-, -(CH ₂ HCH ₂ ) oder -(CH ₂ )-(CH ₂ )-(CH ₂ )-Gruppe gebunden und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O-

CF ₃ , -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ⁴ für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

R ⁷ und R ⁸ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

R ⁹ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -O- CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

X für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht; der ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹⁰ substituiert sein kann;

Y für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und

Isochinolinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹¹ substituiert sein kann;

Z für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl und n-Eicosanyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht; der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹² substituiert sein kann;

R ¹⁰ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , - O-C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH=CH ₂ , -O- CH ₂ -CH=CH ₂ , -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -S-CH ₂ - CH ₂ -CH ₃ , -S-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -S-C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, - C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH ₃ , -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -O-C(=O)-CH ₃ , -O-C(=O)-C ₂ H ₅ , -O-C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -N(CH ₃ J ₂ , -N(C ₂ Hg) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-CH ₃ , -NH-C(=O)-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl steht;

für eine -C(=O)-NR ¹³ -(CH ₂ ) _m -NR ¹⁴ -R ¹⁵ -Gruppe mit m gleich O, 1 , 2 oder 3 steht;

oder für eine -C(=O)-R ¹⁶ -Gruppe steht;

R ¹¹ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -SF ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-

Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

R ¹² für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -SF ₅ , -

CF ₃ , -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-C(CH ₃ ) ₃ , - 0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

R ¹³ und R ¹⁴ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;

R ¹⁵ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und

Pyridinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

und

R ¹⁶ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiomorpholinyl, Azepanyl, Morpholinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (2,3)-Dihydro-indolyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht; wobei der Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Benzyl und Phenyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Benzyl und Phenyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF ₃ substituiert sein kann;

oder für einen der folgenden Reste steht

CH ₃

— N NH r<

— N NH , N / ooddeerr —— NN NH

^-^ CH ₃ M \

CH ₃

wobei das Wasserstoffatom der-NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ₁ worin

R ¹ für einen der folgenden Reste steht

für den folgenden Rest steht

— N NH

wobei das Wasserstoffatom der-NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -O- CH ₃ und -O-C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

für eine NR ³ R ⁴ -Gruppe steht

oder für eine NR ⁷ -C(=O)-NR ⁸ R ⁹ Gruppe steht;

R ² für einen 1 ,3-Dihydro-indol-2-onyl- oder einen 1 ,3-Dihydro-indol-2-thionyl-Rest steht;

für CH-X steht;

für CH-CH ₂ -Y, CH-CH(CHs)-Y oder CH-CH(OH)-Y steht;

oder für CH-CH=C(CH ₃ )-Z, CH-CH=CH-Z, CH-CH=CH-S-Z, CH-C(CH ₃ )=CH- Z, CH-C(Phenyl)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH- CH ₂ -CH ₂ -Z ₁ CH-CH ₂ -CH(CHs)-Z oder CH-CH(CHs)-CH ₂ -Z steht;

R ³ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH ₂ -O- CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₃ , Ethyl, -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ - N(CHs)-CH ₃ , n-Propyl, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -

CH2-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH3, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht; wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O- CF ₃ , -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ⁴ für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 , 1 )-Di methyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

R ⁷ und R ⁸ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;

R ⁹ für einen Phenyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF ₃ substituiert sein kann;

X für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹⁰ substituiert sein kann;

Y für einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹¹ substituiert sein kann;

Z für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

oder für einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ¹² substituiert sein kann;

R ¹⁰ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF ₃ , - SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O- C(CHa) ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃₁ -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH=CH ₂ , -O- CH ₂ -CH=CH ₂ , -NH ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH _3l -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ Hs) ₂ , -NH- CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-CH ₃ , -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl und Phenyl steht;

für eine -C(=O)-NR ¹³ -(CH ₂ ) _m -NR ¹⁴ -R ¹⁵ -Gruppe mit m gleich O, 1 , 2 oder 3 steht;

oder für eine -G(=O)-R ¹⁶ -Gruppe steht;

R ¹¹ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , - O-C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃₎ -0-CH=CH ₂ , -O- CH ₂ -CH=CH ₂ , -NH ₂ , -NO ₂ , -O-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -S-CH ₂ - CH ₂ -CH ₃ , -S-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -S-C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

R ¹² für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , - O-C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH=CH ₂ , -O- CH ₂ -CH=CH ₂ , -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -S-CH ₂ - CH ₂ -CH ₃ , -S-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -S-C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

R )13 . u ,_nd j D R14 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;

R 15 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SFs, -O- CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

und

R >16 für einen der folgenden Reste steht

oder für einen der folgenden Reste steht

wobei das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

1 5-[3-(4-Methoxy-phenyl)-but-2-enyliden]-2-morpholin-4-yl-thi azol-4-on

2 2-Morpholin-4-yl-5-phenethyliden-thiazol-4-on Hydrochlorid

3 2-Morpholin-4-yl-5-(2-o-tolyϊ-ethyliden)-thiazol-4-on Hydrochlorid

4 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

5 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-butyliden)-thiazol-4-on

6 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-propyliden)-thiazol-4-on

7 5-[3-(4-Fluor-phenyl)-allyliden]-2-morpholin-4-yl-thiazol-4- on

8 N-[4-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-phen yl]-acetamid

9 5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethylen-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

10 2-Mθφholin-4-yl-5-(3-m-tolyl-allyliden)-thiazol-4-on

11 5-(3-lodo-4,5-dimethoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol -4-on

12 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenylsulfanyl-allyliden)-thiazol-4-on

13 5-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazo l-4-on

14 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

15 N-[4-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-phen yl]-amin

16 5-(4-Butoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

17 2-Morpholin-4-yl-5-(4-phenoxy-benzyliden)-thiazol-4-on

18 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenoxy-benzyliden)-thiazol-4-on

19 2-Morpholin-4-yl-5-(3-p-tolyl-allyliden)-thiazol-4-on

20 5-(3-Benzyloxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

21 5-(4-Benzyloxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

22 2-Thiomorpholin-4-yl-5-(2-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol -4-on

23 5-(4-Brom-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

24 2-Thiomorpholin-4-yl-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)-thiazo l-4-on

25 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

26 2-Morpholin-4-yl-5-octyliden-thiazol-4-on

27 5-(4-Benzyloxy-3-methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazo l-4-on

28 5-(3,4-Bis-benzyloxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4- on

29 5-Butyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

30 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-methyl-benz yliden)-thiazol-4-on

31 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-ally liden)-thiazol-4-on

32 5-Hexyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

33 2-Morpholin-4-yl-5-(3-p-tolyl-but-2-enyliden)-thiazol-4-on

34 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-but-2-enyliden]-2-morpholin-4-yl- thiazol-4-on

35 5-(4-Methoxy-naphthalen-1-ylmethylen)-2-morpholin-4-yl-thiaz ol-4-on

36 2-Morpholin-4-yl-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)-thiazol-4- on

2-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allyl iden)-thiazol-4-on 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(3-methoxy-phenyl )-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thia zol-4-on 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-allyliden]-2-thiomorpholin -4-yl-thiazol-4-on 5-Naphthalen-1 -ylmethylen-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on 5-Benzyliden-2-thiomoφholin-4-yl-thiazol-4-on 2-Morpholin-4-yl-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-but-2-enylid en]-thiazol-4-on 2-Morpholin-4-yl-5-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-enylid en]-thiazol-4-on 5-(3-Methyl-butyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(2-trifluormet hyl-benzyliden)- thiazol-4-on 5-(4-Brom-benzyliden)-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl]-thiazol-4-on 5-Benzyliden-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-thi azol-4-on 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-naphthalen-2-y lmethylen-thiazol-4- on 5-(2,3-Diphenyl-allyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on 2-Morpholin-4-yl-5-phenanthren-9-ylmethylen-thiazol-4-on 2-Morpholin-4-yl-5-chinolin-3-ylmethylen-thiazol-4-on 2-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid 5-Naphthalen-2-ylmethylen-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on 2-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allylide n)-thiazol-4-on 2-[4-(2-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allyliden) -thiazol-4-on 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4 -on 5-Decyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-morpholin-4-yl-thiaz ol-4-on 2-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-benzoes äure Triethylammoniumsalz 5-(2-Brom-3-phenyl-allyliden)-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-pi perazin-1-yl]-thiazol- 4-on 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(3-chlor-pyridin- 2-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol- 4-on 2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-5-chinolin-3-ylmethylen-thiazol- 4-on 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(2-methyl-3-ph enyl-allyliden)- thiazol-4-on 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-1 -ylmethylen-thiazol-4- on S^-Chlor-S-phenyl-allyliden^-^S-chlor-pyridin^-yO-piperazin- i-yll-thiazol- 4-on 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-(4-phenyl-piperazin-1-y l)-thiazol-4-on 5-Phenanthren-9-ylmethylen-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-thiaz ol-4-on 5-(6-Methoxy-naphthalen-2-ylmethylen)-2-(4-phenyl-piperazin- 1-yl)-thiazol-4- on 5-Naphthalen-1 -ylmethylen-2-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-thiazol-4-on 5-(4-Brom-benzyliden)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4- on 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-thiazol- 4-on 2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-5-(2-trifluormethyl-benzyliden)- thiazol-4-on 3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-yliden)-1 ,3-dihydro-indol-2-on 3-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden)-1 ,3-dihydro-indol-2-on 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(4-methyl-benzyliden )-thiazol-4-on

78 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-[4-(2-fluor-phenyl)-piperazin- 1-yl]-thiazol-4-on

79 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allyliden) -thiazol-4-on

80 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(2-fluor-phenyl)- piperazin-1-yl]-thiazol- 4-on

81 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(4-trifluormethyl-be nzyliden)-thiazol-4-on

82 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(4-trifluormethoxy-b enzyliden)-thiazol-4- on

83 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-[4-(2-fluor-phenyl)-piperaz in-1-yl]-thiazol-4-on

84 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-1 -ylmethylen-thiazol-4-on

85 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol- 4-on

86 3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure

87 4-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure

88 5-{3-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-benzyli den}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

89 5-{4-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-benzyli den}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

90 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-chinolin-3-ylm ethylen-thiazol-4-on

91 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-trifluormet hyl-benzyliden)- thiazol-4-on

92 2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol-4 -on

93 2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-t hiazol-4-on

94 5-[4-(Mθφholin-4-carbonyl)-benzyliden]-2-thiomorpholin-4-y l-thiazol-4-on

95 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-hydroxy-3-m ethoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

96 1-[4-Oxo-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-4,5-dihydro-thiazol -2-yl]-3-(2- trifluormethyl-phenyl)-harnstoff

97 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-chinolin-3-ylmethylen-thiazol- 4-on

98 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalen-2-ylmethylen-thiazo l-4-on

99 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-(3-phenoxy-benzyliden)-thiazol -4-on

100 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-on

101 1-[5-(4-Methyl-benzyliden)-4-oxo-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-3 -(2-trifluormethyl- phenyl)-harnstoff

102 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-naphthalen-1 -ylmethylen-thiazol-4-on

103 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(6-methoxy-naphthalen-2-ylmethylen)-thiazol-4- on

104 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-tert-butyl-benzyliden)-thiazol-4-on

105 1 -[4-Oxo-5-(3-phenyl-allyliden)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-3-( 2-trifluormethyl- phenyl)-harnstoff

106 1 -[4-Oxo-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-4,5-dihydro-thiazol- 2-yl]-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-harnstoff

107 1-[5-(4-Methyl-benzyliden)-4-oxo-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-3 -(4-trifluormethyl- phenyl)-harnstoff

108 5-{3-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

109 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)-thiazol-4-on

110 5-{3-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-3-methyl-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

111 N-[3-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-propyl]-3- (4-oxo-2- thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-benzamid

112 3-(4-Oxo-2-thiomoφholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure-N'-(2- chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-hydrazid

113 5-{3-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}- 2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

114 3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure-N'-(3- chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-hydrazid

115 5-{3-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

116 3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure-N'-(2- chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-hydrazid

117 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-methyl-benzyliden)- thiazol-4-on

118 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethyl- benzyliden)-thiazol-4-on

119 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethoxy- benzyliden)-thiazol-4-on

120 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]- thiazol-4-on

121 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenyl-allyliden)- thiazol-4-on

122 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)- piperazin-1 -yl]-thiazol-4-on

123 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-1 -ylmethylen- thiazol-4-on

124 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

125 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-phenoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

126 5-(3-Benzyloxy-benzyliden)-2-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on

127 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-hydroxy-3-methoxy - benzyliden)-thiazol-4-on

128 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-furan-2-ylmethylen-thiazol- 4-on

129 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-2-ylmethylen- thiazol-4-on

130 3-[2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl]-benzoesäure

131 5-Naphthalen-1 -ylmethylen-2-piperazin-1 -yl-thiazol-4-on

132 2-Piperazin-1 -yl-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-on

133 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-piperazin-1 -yl-thiazol-4-on

134 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-piperazin-1 -yl-thiazol-4-on

135 5-(4-lsopropyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

136 5-(4-lsopropyl-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

137 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-isopropyl-benzyliden)-thiazol-4-on

138 5-(4-Pentafluorsulfanyl)-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-th iazol-4-on

139 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-isopropyl-benzyliden)-thiazol-4- on

140 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-(4-butyl-benzyliden)-thiazol-4 -on Hydrochlorid

141 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-pentyl-benzyliden)-thiazol-4-on Hydrochlorid

142 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-octyl-benzyliden)-thiazol-4-on

143 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol-4-on

144 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-[4-(6-chlor-pyridin-2-yl)-pipe razin-1 -yl]-thiazol-4- on

145 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)- thiazol-4-on

146 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

147 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(6-chlor-pyridin- 2-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on

148 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-hydroxy-3-m ethoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

149 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-isopropyl-benzyliden)-thiazol-4- on

150 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

151 2-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-2-ylmethylen-thiazol-4- on

152 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-[4-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-piper azin-1 -yl]-thiazol-4- on

153 5-(4-lsopropyl-benzyliden)-2-[4-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-pi perazin-1 -yl]-thiazol- 4-on

154 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-[4-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-p iperazin-1 -yl]-thiazol- 4-on

155 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(6-methyl-pyridaz in-3-yl)-piperazin-1 - yl]-thiazol-4-on

156 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

157 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-[4-(6-methyl-pyridazin- 3-yl)-piperazin- 1-yl]-thiazol-4-on

158 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-pentafluorsulfanyl-benzyliden)-thiazol-4-on

159 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-{3-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-benzyliden}-thiazol-4-on

160 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)- thiazol-4-on

161 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

162 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-2-ylmethylen- thiazol-4-on

163 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-naphthalen-1 -ylmethylen- thiazol-4-on

164 2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-5-(4-isopropyl-benzyliden)-thiazol-4-on

165 3-{2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-4-oxo-4H-thiazol-5- ylidenmethylj-benzoesäure

166 5-{3-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidi n-1-carbonyl]- benzyliden}-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

167 5-{3-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}-2-[4- (4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-thiazol-4-on

168 5-{3-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -carbonyl]-benzyliden}-2-[4-(4-chlor- [1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-thiazol-4-on

169 5-[3-(4-Benzyl-piperazin-1 -carbonyl)-benzyliden]-2-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol- 3-yl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-on

170 2-[4-(4-Chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-{3-[4-(6-methoxy-pyridin- 2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-benzyliden}-thiazol-4-on

171 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1 -yl]-5-(4-methyl- benzyliden)-thiazol-4-on

172 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1 -yl]-5-(4-hydroxy-3- methoxy-benzyliden)-thiazol-4-on

173 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1 -yl]-5-naphthalen-1 - ylmethylen-thiazol-4-on

174 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1 -yl]-5-(3-methoxy- benzyliden)-thiazol-4-on Hydrochlorid

175 5-Benzyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

176 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

177 2-Diethylamino-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid

178 5-(4-Chlor-benzyliden)-2-diethylamino-thiazol-4-on Hydrobromid

179 5-(4-lsopropyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

180 5-Benzyliden-2-diethylamino-thiazol-4-on Hydrobromid

181 5-(4-Chlor-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

182 5-(4-Chlor-benzyliden)-2-piperidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

183 5-(4-Chlor-benzyliden)-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

184 5-Benzyliden-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

185 5-Benzyliden-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on

186 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-piperidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

187 2-Azepan-1 -yl-5-biphenyl-4-ylmethylen-thiazol-4-on Hydrobromid

188 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

189 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid

190 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

191 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-piperidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

192 2-Azepan-1 -yl-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid

193 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

194 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on Hydrobromid

195 2-Thiomorpholin-4-yl-5-(3-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol -4-on Hydrobromid

196 5-(4-Chlor-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

197 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

198 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-o n Hydrobromid

199 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

200 2-Azepan-1 -yl-5-(4-tert-butyl-benzyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid

201 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-piperidin-1 -yl-thiazol-4-on Hydrobromid

202 2-Thiomorpholin-4-yl-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol -4-on

203 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-diethylamino-thiazol-4-on Hydrobromid

204 2-Morpholin-4-yl-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-o n

205 2-Morpholin-4-yl-5-(3-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-o n Hydrobromid

206 2-Morpholin-4-yl-5-(3-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-o n

207 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-diethylamino-thiazol-4-on

208 2-Morpholin-4-yl-5-thiophen-2-ylmethylen-thiazol-4-on

209 2-Morpholin-4-yl-5-naphthalen-1 -ylmethylen-thiazol-4-on

210 2-Morpholin-4-yl-5-pyridin-2-ylmethylen-thiazol-4-on

211 2-Morpholin-4-yl-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-o n

212 2-Morpholin-4-yl-5-pyridin-3-ylmethylen-thiazol-4-on

213 2-Morpholin-4-yl-5-pyridin-4-ylmethylen-thiazol-4-on

214 2-Diethylamino-5-(3-trifluormethyl-benzyliden)-thiazol-4-on

215 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on

216 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-(2-methoxy-ethylamino)-thiazol -4-on

217 2-Morpholin-4-yl-5-(4-octyl-benzyliden)-thiazol-4-on Hydrobromid

218 5-(4-Methyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

219 5-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

220 5-(2-Hydroxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

221 5-(2-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol- 4-on

222 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

223 5-(4-Diethylamino-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

224 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol- 4-on

225 4-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-benzoes äure

226 2-Morpholin-4-yl-5-(2,3,4-trimethoxy-benzyliden)-thiazol-4-o n

227 2-Morpholin-4-yl-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyliden)-thiazol-4-o n

228 5-(4-Methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

229 5-(4-Hydroxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

230 5-(3-Ethoxy-4-hydroxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4 -on

231 5-(3-Hydroxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

232 5-(4-Brom-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

233 2-Morpholin-4-yl-5-(4-vinyloxy-benzyliden)-thiazol-4-on

234 Benzensulfonsäure-4-(2-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-yl idenmethyl)- phenylester

235 5-(4-Dimethylamino-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

236 4-(2-Morpholin-4-yl-4-oxo-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-benzoes äuremethylester

237 5-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol- 4-on

238 5-[4-(3,3-Dimethyl-butoxy)-3-methoxy-benzyliden]-2-morpholin -4-yl-thiazol-4- on

239 5-(2-Methoxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

240 5-(4-Hydroxy-benzyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

241 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-ally liden]- thiazol-4-on

242 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-(4-trifluormethyl-benzyIiden) -thiazol- 4-on

243 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden )- thiazol-4-on

244 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-naphthalen-1 -ylmethylen-thiazol-4- on

245 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-(2-chlor-3-phenyl-allyliden)- thiazol-4- on

246 2-(4-Methyl-benzylamino)-5-naphthalen-1-ylmethylen-thiazol-4 -on

247 2-(4-Methyl-benzylamino)-5-(3-phenoxy-benzyliden)-thiazol-4- on

248 2-(4-Methyl-benzylamino)-5-(4-phenoxy-benzyliden)-thiazol-4- on

249 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-(4-methyl-benzylamino)-thia zol-4-on

250 2-(4-Methyl-benzylamino)-5-naphthalen-2-ylmethylen-thiazol-4 -on

251 2-(3-Methoxy-benzylamino)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazol-4- on

252 5-(4-tert-Butyl-benzyliden)-2-(3-methoxy-benzylamino)-thiazo l-4-on

253 2-(3-Methoxy-benzylamino)-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-th iazol-4-on

254 2-(3-Methoxy-benzylamino)-5-(4-trifluormethoxy-benzyliden)-t hiazol-4-on

255 2-(3-Methoxy-benzylamino)-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-o n

256 5-Naphthalen-1-ylmethylen-2-(4-trifluormethyl-benzylamino)-t hiazol-4-on

257 5-(3-Phenoxy-benzyliden)-2-(4-trifluormethyl-benzylamino)-th iazol-4-on

258 5-(4-Phenoxy-benzyliden)-2-(4-trifluormethyl-benzylamino)-th iazol-4-on

259 5-(2-Chloro-3-phenyl-allyliden)-2-(4-trifluormethyl-benzylam ino)-thiazol-4-on

260 5-(3-Benzyloxy-benzyliden)-2-(4-trifluormethyl-benzylamino)- thiazol-4-on

261 5-Naphthalen-2-ylmethylen-2-(4-trifluormethyl-benzylamino)-t hiazol-4-on

262 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiaz ol-4-on und

263 2-(4-tert-Butyl-phenyl-amino)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazo l-4-on jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, vorzugsweise ggf. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrobromiden, Hydrochloriden und Triethylammoniumsalzen, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Des weiteren kann die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca ²⁺ -Einstrom mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reiner Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)- Hemmung oder zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Stimulation.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on- Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten 2,5- disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ₁ jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Husten; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder

Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten 2,5- Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils

ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2,5-disubstituierte Thiazol- 4-on-Derivate der allgemeinen Formel Ia,

Ia

woπn

R ^1a für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

für eine NR ^3a R ^4a -Gruppe;

für eine NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe

oder für eine NR^-C^OJ-NR^R ⁹³ Gruppe steht;

R ^2a für CH-CH=C(CH ₃ )-W ^a -Z ^a , CH-CH=CH-W ^a -Z ^a , CH-C(CH ₃ )=CH-W ^a -Z ^a ,

CH-C(Phenyl)=CH-W ^a -Z ^a , CH-CBr=CH-W ^a -Z ^a , CH-CCI=CH-W ^a -Z ^a , CH-CF=CH-W ^a -Z ^a , CH-C(OH)=CH-W ^a -Z ^a , CH-CH ₂ -CH ₂ -W ^a -Z ^a , CH-CH ₂ - CH(CH ₃ )-W ^a -Z ^a oder CH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -W ^a -Z ^a steht;

wobei W ^a jeweils nicht vorhanden sein kann oder jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, N(H), N(CH ₃ ), N(C ₂ H ₅ ) und N[CH(CH ₃ ) ₂ ] steht;

R ^3a für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;

R ^4a für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest steht;

R ^5a , R ^7a und R ^9a , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R ^6a und R ⁸⁸ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;

Z ^a für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen Aryl-Rest steht, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann und/oder mit gleichen oder verschieden Substituenten R ^12a substituiert ist;

oder für einen Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten R ^12a substituiert sein kann, steht;

R ^12a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C _1-10 -Alkyl, -O-C ₂ -io-Alkenyl, -NH ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, - S-C _1-5 -Alkyl, -C _1-10 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -O-C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C ₁ . ₅ -Alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C _1-5 - Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-Ci. ₅ -Alkyl, -C(=O)-N-(C ₁ . ₅ -Alkyl) ₂₎ -S(=O) ₂ -d. ₅ - Alkyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -NH- Ci-s-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl steht; wobei jeweils

der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, - S(=O) ₂ -Phenyl, -O-S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )- Benzo[b]furanyl und Benzyl substituiert sein kann;

für eine -C(=O)-NR ^13a -(CH ₂ ) _m -NR ^14a -R ^15a -Gruppe mit m ^a gleich 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;

oder für eine -C(=O)-R ^16a -Gruppe steht;

R ^13a und R ^14a , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R ^15a für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

und

R ^16a für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in

einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Besonders bevorzugt sind 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ia, worin

R ^1a für einen der folgenden Reste steht

wobei der Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH ₁ -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH ₃ J ₂ , - N(C ₂ Hs) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ ) ₃ , -NH-Phenyl, - NH-Pyridinyl, -N(CH ₃ )-Phenyl, -N(C ₂ H ₅ )-Phenyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Phenyl, - N(CH ₃ )-Pyridinyl, -N(C ₂ H ₅ )-Pyridinyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Pyridinyl und Phenyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil des Phenyl-Restes mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und -CF ₃ substituiert sein kann;

für einen der folgenden Reste steht

wobei das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,

n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ . -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

für eine NR ^3a R ^4a -Gruppe steht

oder für eine NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a Gruppe steht;

R ^2a für CH-CH=C(CH ₃ )-Z ^a , CH-CH=CH-Z ³ , CH-CH=CH-S-Z ³ , CH-CH=CH-O-Z ³ , CH-CH=CH-N(CH ₃ )-Z ^a , CH-C(CH ₃ )=CH-Z ^a , CH-C(Phenyl)=CH-Z ^a , CH- CBr=CH-Z ³ , CH-CCI=CH-Z ³ , CH-CF=CH-Z ³ , CH-C(OH)=CH-Z ³ , CH-CH ₂ -CH ₂ - Z ³ , CH-CH ₂ -CH(CH ₃ )-Z ^a oder CH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -Z ³ steht;

R ^3a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH ₂ -O- CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₃ , Ethyl, -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ - N(CH ₃ )-CH ₃ , n-Propyl, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht; wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH ₃ ) ₂ , - N(C ₂ Hs) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-CH(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(CH ₃ ) ₃ , -NH-Phenyl, - NH-Pyridinyl, -N(CH ₃ )-Phenyl, -N(C ₂ H ₅ )-Phenyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Phenyl, - N(CH ₃ )-Pyridinyl, -N(C ₂ H ₅ )-Pyridinyl, -N[CH(CH ₃ ) ₂ ]-Pyridinyl substituiert sein kann;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht; wobei der Rest über einen -(CH ₂ )-, -(CH ₂ HCH ₂ ) oder -(CH ₂ )-(CH ₂ )-(CH ₂ )-Gruppe gebunden und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O- CF ₃ , -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ^4a für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

R ^7a und R ^8a , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

R ^9a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -O- CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

Z ^a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl und n-Eicosanyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht; der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ^12a substituiert ist;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht; der ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ^12a substituiert sein kann;

R ^12a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -SF ₅ , -

CF ₃ , -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-C(CH ₃ ) ₃ , - 0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt sind 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ia, worin

>1a für einen der folgenden Reste steht

für den folgenden Rest steht

— N NH

wobei das Wasserstoffatom der-NH-Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl ersetzt sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Pyridazinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Benzyl und Phenyl mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ und -S-CF ₃ substituiert sein kann;

für eine NR ^3a R ^4a -Gruppe steht

oder für eine NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a Gruppe steht;

R ^2a für CH-CH=C(CH ₃ )-Z ^a , CH-CH=CH-Z ³ , CH-CH=CH-S-Z ³ , CH-C(CH ₃ )=CH-Z ^a , CH-C(Phenyl)=CH-Z ^a , CH-CBr=CH-Z ³ , CH-CCI=CH-Z ³ , CH-CF=CH-Z ³ , CH- CH ₂ -CH ₂ -Z ³ , CH-CH ₂ -CH(CH ₃ )-Z ^a oder CH-CH(CH ₃ )-CH ₂ -Z ³ steht;

R ^3a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH ₂ -O- CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₃ , Ethyl, -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ - N(CH ₃ )-CH ₃ , n-Propyl, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -N(CHS)-CH ₃ , Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht; wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O-

CF ₃ , -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ^4a für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

R ^7a und R ^8a jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;

R ^9a für einen Phenyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl, Br und -CF ₃ substituiert sein kann;

Z ^a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

oder für einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten R ^12a substituiert ist;

R ^12a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , - O-C(CH ₃ ) ₃ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -O-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ ) _3l -0-CH=CH ₂ , -O- CH ₂ -CH=CH ₂ , -NH ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -S-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -S-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ , -S-C(CH ₃ ) ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Noch weiter bevorzugt sind 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ia ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

1. 5-[3-(4-Methoxy-phenyl)-but-2-enyliden]-2-morpholin-4-yl-thi azol-4-on

2. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-butyliden)-thiazol-4-on

3. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-propyliden)-thiazol-4-on

4. 5-[3-(4-Fluor-phenyl)-allyliden]-2-morpholin-4-yl-thiazol-4- on

5. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-m-tolyl-allyliden)-thiazol-4-on

6. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenylsulfanyl-allyliden)-thiazol-4-on

7. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-p-tolyl-allyliden)-tniazol-4-on

8. 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

9. 2-Morpholin-4-yl-5-octyliden-thiazol-4-on

10. 5-Butyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

11. 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-ally liden)-thiazol-4-on

12. 5-Hexyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

13. 2-Morpholin-4-yl-5-(3-p-tolyl-but-2-enyliden)-thiazol-4-on

14. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-but-2-enyliden]-2-morpholin-4-yl- thiazol-4-on

15. 2-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

16. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(3-methoxy-phenyl )-piperazin-1 -yl]-thiazol- 4-on

17. 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-allyliden]-2-thiomorpholin -4-yl-thiazol-4-on 18. 2-Morpholin-4-yl-5-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-but-2-enylid en]-thiazol-4-on

19. 2-Morpholin-4-yl-5-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-2-enylid en]-thiazol-4-on 20. 5-(2,3-Diphenyl-allyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on 21. 2-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on 22. 2-[4-(2-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allyliden) -thiazol-4-on

23. 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4 -on

24. 5-Decyliden-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

25. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-morpholin-4-yl-thiaz ol-4-on

26. δ-^-Brom-S-phenyl-allyliden^-K-CS-Chlor-pyridin^-yO-piperaz in-i-yπ-thiazoM- on

27. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(3-Chlor-pyridin- 2-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on

28. 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(2-methyl-3-ph enyl-allyliden)-thiazol-4- on

29. 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-p iperazin-1-yl]-thiazol-4- on

30. 2-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-allyliden) -thiazol-4-on

31. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(2-fluor-phenyl)- piperazin-1 -yl]-thiazol-4- on

32. 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-[4-(2-fluor-phenyl)-piperaz in-1-yl]-thiazol-4-on

33. 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol- 4-on

34. 1-[4-Oxo-5-(3-phenyl-allyliden)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-3- (2-trifluormethyl- phenyl)-harnstoff

35. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(4-chlor-[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 - yl]-thiazol-4-on

36. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(6-chlor-pyridin- 2-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on

37. 5-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-allyliden]-2-[4-(6-methyl-pyridaz in-3-yl)-piperazin-1-yl]- thiazol-4-on

38. 2-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-5-(3-phenyl-a llyliden)-thiazol-4-on

39. 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

40. 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-piperidin-1 -yl-thiazol-4-on 41. 2-Azepan-1 -yl-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

42. 5-(3-Phenyl-allyliden)-2-pyrrolidin-1 -yl-thiazol-4-on

43. 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

44. 2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-[3-(4-tert-butyl-phenyl)-ally liden]- thiazol-4-on

45. 2-(3-Methoxy-benzylamino)-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-o n

46. 5-(2-Chloro-3-phenyl-allyliden)-2-(4-trifluormethyl-b€nzyl amino)-thiazol-4-on

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, vorzugsweise ihrer Hydrochloride oder Hydrobromide, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR- Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca ²⁺ -Einstrom mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem 2-Amino-thiazol-4-on in Essigsäure in Gegenwart wenigstens eines Salzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumacetat und Kaliumacetat oder in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe

bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylamin und N-Methylmorpholin mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R-C(=O)-H, worin R für -CH=C(CH ₃ )-W ^a -Z ^a , - CH=CH-W ^a -Z ^a , -C(CH ₃ )=CH-W ^a -Z ^a , -C(Phenyl)=CH-W ^a -Z ^a , -CBr=CH-W ^a -Z ^a , - CCI=CH-W ^a -Z ^a , -CF=CH-W ^a -Z ^a , -C(OH)=CH-W ^a -Z ^a , -CH ₂ -CH ₂ -W ^a -Z ^a , -CH ₂ -CH(CH ₃ )- W ^a -Z ^a oder-CH(CH ₃ )-CH ₂ -W ^a -Z ^a steht, wobei W ^a und Z ^a die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa,

IIa

worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird

und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert- butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ^3a oder der allgemeinen Formel LG-R ^7a oder der allgemeinen Formel LG-R ^5a , worin LG jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R ^3a , R ^5a und R ^7a jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NHR ^3a -, NHR ^5a - oder NHR ^7a -Gruppe steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NHR ^7a -Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium mit wenigstens einem Isocyanat der allgemeinen Formel R ⁸⁸ - N=C=O, worin R ⁸⁸ die vorstehend genannte Bedeutung hat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NR ^7a -C(=O)- NHR ^8a -Gruppe steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NR ^7a -C(=O)-NHR ^8a -Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ^9a , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R ^9a die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a -Gruppe steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NHR ^5a -Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ^6a -C(=O)-LG, worin R ⁶⁸ die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest steht, oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel R ^6a -C(=O)-OH, worin R ^6a die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia umgesetzt wird, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe steht, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird

oder

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NHR ^3a -Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert- butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ^4a , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R ^4a die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ^1a für eine NR ^3a R ^4a - Gruppe steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, worin R ^1a für eine - NHR ^5a -Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R ⁶³ ^=O)-OH erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, bei Temperaturen von vorzugsweise -70 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, worin R ^1a für eine - NHR ^5a -Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R ⁶³ ^=O)-OH erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe

bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3- triazolo[4, 5-b]pyridino-1 -ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat N-oxid (HATU), ©-(Benzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (HBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom tetrafluoroborat (TBTU), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4-Methylmorpholin, Pyridin, N ₁ N- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -70 ⁰ C bis 10O ⁰ C.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstiuierten Thiazol-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel Ia gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel R ^1a -CN, worin R ^1a die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer NR ^3a R ^4a -Gruppe, einer NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe und einer NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a -Gruppe hat, in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol, in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylamin und N-Methylmorpholin oder in Pyridin als Reaktionsmedium mit Thioglykolsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel lila,

lila

worin R ^1a die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer NR ^3a R ^4a -Gruppe, einer NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe und einer NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a -Gruppe hat, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H ₂ N-CX=S )-NHR ^1a , worin R ^1a die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer NR ^3a R ^4a -Gruppe, einer NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe und einer NR ^7a -C(=O)-NR ^8a R ^9a -Gruppe hat, in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylamin und N-Methylmorpholin, mit Chloressigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa, worin R ^1a die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer NR ^3a R ^4a -Gruppe, einer NR^-C^OJ-R^-Gruppe und einer NR ^7a - C(=O)-NR ^8a R ^9a -Gruppe hat, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IMa in Essigsäure in Gegenwart wenigstens eines Salzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumacetat und Kaliumacetat oder in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylamin und N-Methylmorpholin mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R-C(=O)-H, worin R für - CH=C(CH ₃ )-W ^a -Z ^a , -CH=CH-W ^a -Z ^a , -C(CH ₃ )=CH-W ^a -Z ^a , -C(Phenyl)=CH-W ^a -Z ^a , - CBr=CH-W ^a -Z ^a , -CCI=CH-W ^a -Z ^a , -CF=CH-W ^a -Z ^a , -C(OH)=CH-W ^a -Z ^a , -CH ₂ -CH ₂ -W ³ - Z ^a , -CH ₂ -CH(CH ₃ )-W ^a -Z ^a oder -CH(CH ₃ )-CH ₂ -W ^a -Z ^a steht, worin W ^a und Z ^a die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R ^1a die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer NR ^3a R ^4a -Gruppe, einer NR ^5a -C(=O)-R ^6a -Gruppe und einer NR ^7a -C(=O)- NR ^8a R ^9a -Gruppe hat und R ^2a die vorstehend genannte Bedeutung hat.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln R ^1a -CN, R- C(=O)-H, R ^3a -LG, R ^4a -LG, R ^5a -LG, R ^7a -LG, R ^9a -LG, H ₂ N-C(=S)-NHR ^1a , R ^6a -C(=O)- LG, R ^6a -C(=O)-OH und R ^8a -N=C=O sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und

können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bevorzugt lassen sich Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel H ₂ N-C(=S)-NHR ^1a durch Umsetzung von 1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiirnidazol mit Verbindungen der allgemeinen Formel R ^1a NH ₂ in Tetrahydrofuran erhalten.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen 2,5-disubstiuierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I und Ia, im Folgenden nur als 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen 2,5- disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure,

Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Entsprechend können die freien Säuren der 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NH _x R ₄ - _X ] ⁺ , worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci- ₄ -Alkyl-Rest steht, genannt.

Die erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes 2,5-disubstituiertes Thiazol-4-on- Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung oder zur Vanilloid-Rezeptor 1 -Stimulation.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Husten; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven

Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz,

visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens einem 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.

Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können das jeweilige erfindungsgemäße 2,5-disubstituierte Thiazol-4-on-Derivat auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.

Pharmakologische Methoden:

I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,

Karlsruhe, Deutschland) mit

10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);

2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);

1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA ₁ Pasching, österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)

Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 ⁰ C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 ⁰ C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.

Präparation der Zellen:

Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.

Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 10 ⁵ pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 ⁰ C, 5 Vol-% CO ₂ und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.

Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 ⁰ C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ²⁺ -Messung im FLI PR-Assay eingesetzt. Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die

Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.

Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).

II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ - sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg,

Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. über Nacht werden die Zellen bei 37 ⁰ C und 5 % CO ₂ in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3 mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ^2+" -Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca ²⁺ - abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λ _ex =488 nm, λ _em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca ^2+' -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

III. Formalin-Test an der Maus

Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazo-4-on-Derivate wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-

285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate werden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on- Derivate vor der Formalin-Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin- Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μL, 1 %-ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.

Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.

Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wäßrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.

Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.

IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test

Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.

Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele:

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Abkürzungen:

aq. wässrig

DCM Dichlormethan

DMF Dimethylformamid

EtOAc Ethylacetat

EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunde

HOBT 1-Hydroxybenzotriazol

MeOH Methanol

RT Raumtemperatur

TBTU O-CBenzotriazoM-yO-N.N.N'.N ¹ - tetramethyluroniom tetrafluoroborat

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertig platten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.

Synthese von 2-Phenyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

1a. Synthese von 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-thiazol-4-on

4-Hydroxy-3-methoxy-benzonitril (25 g, 167.7 mmol) wurde in EtOH (355 ml) gelöst und mit Thioglykolsäure (18.8 g, 167.7 mmol) und Triethylamin (12.2 g, 120.4 mmol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis auf 150 ml reduziert und der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig EtOH und Diisopropylether gewaschen und getrocknet.

Die Mutterlauge wurde weiter bis auf 75 ml reduziert und abgekühlt.

Der erneut ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig EtOH und

Diisopropylether gewaschen und getrocknet.

Die kombinierten Niederschläge wurden erneut in EtOH (50 ml) zum Rückfluß erhitzt.

Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig EtOH und

Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde in einer

Ausbeute von 37 % der Theorie (13.9 g) erhalten.

1b. Synthese von Beispielverbindung 262: 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiaz ol-4-on

2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-thiazol-4-on (1.34 mmol, 300 mg) und 4- Methylbenzaldehyd (194 mg, 1.61 mmol) wurden in Essigsäure (7 g, 117.5 mmol) gelöst und mit Natriumacetat (408 mg, 4.972 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag wurde mit Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (323 mg, 74 % der Theorie) erhalten.

2. Synthese von 2-Morpholinyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

2a. Synthese von 2-Morpholin-4-yl-thiazol-4-on

Cyanomorpholin (15.3 g, 136.3 mmol) und Thioglykolsäure (12.5 g, 136.3 mmol) wurden mit Pyridin (12.2 ml) in ein Reaktionsgefäß gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Pyrrexrohr auf 100 ⁰ C erhitzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktion beendet und die Mischung abgekühlt.

Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig EtOH und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (21.5 g, 85 % der Theorie) erhalten.

2b. Synthese von Beispielverbindung 58: 5-Decyliden-2-morphoIin-4-yl-thiazol-4-on

2-Morpholin-4-yl-thiazol-4-on (500 mg, 2.7 mmol) und n-Decanal (503 mg, 3.22 mol) wurden in EtOH (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (815 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Zur weiteren Aufreinigung wurde der Niederschlag in wenig Butanol (3 ml) erhitzt. Der wiederum ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (82 mg, 10 % der Theorie) erhalten.

2c. Synthese von Beispielverbindung 17: 2-Morpholin-4-yl-5-(4-phenoxy-benzyIiden)-thiazol-4-on

2-Morpholin-4-yl-thiazol-4-on (1 g, 5.4 mmol) und 3-Phenoxybenzaldehyd (1.27 g, 6.43 mmol) wurden in Essigsäure (28 g) gelöst und mit Natriumacetat (1.63 g, 19.9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, 24 h bei RT gerührt und der entstandene Niederschlag wurde mit Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (1.37 g, 70 % der Theorie) erhalten.

2d. Synthese von Beispielverbindung 19: 2-Morpholin-4-yl-5-(3-p-tolyl-allyliden)-thiazol-4-on

2-Morpholin-4-yl-thiazol-4-on (530 mg, 2.85 mmol) und 3-p-Tolyl-propenal (500 mg, 3.42 mmol) wurden in Essigsäure (15 g) gelöst und mit Natriumacetat (865 mg, 10.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt und 48 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser und EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet. Der Rückstand wurde in Butanol (20 ml) erhitzt und der ausgefallene Niederschlag wurde mit wenig Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (224 mg, 21 % der Theorie) erhalten.

2e. Synthese von Beispielverbindung 50: 5-(2,3-Diphenyl-allyliden)-2-morpholin-4-yl-thiazol-4-on

2-Morpholin-4-yl-thiazol-4-on (500 mg, 2.7 mmol) und Diphenylacrolein (670 mg, 3.22 mol) wurden in EtOH (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (815 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (862 mg, 85 % der Theorie) erhalten.

3. Synthese von 2-Thiomorpholinyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

3a. Synthese von Thiomorpholin-4-thiocarbonsäureamid

1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiimidazol (45.4 g, 254 mmol) wurde in THF (605 g) suspendiert. Thiomorpholin (25 g, 242.6 mmol) wurde in wenig THF gelöst und zu der Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde 7 N Ammoniak-Lösung in MeOH (346 g) dazu gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 40 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit wenig kaltem Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 31.5 g erhalten.

3b. Synthese von 2-Thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

Thiomorpholin-4-thiocarbonsäureamid (38 g, 234 mmol) wurde mit Chloressigsäure (23 g, 243 mmol) in Pyridin (87 g) suspendiert. Die Suspension wurde 45 min in einem Mikrowellengefäß erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (21.7 g, 46 % der Theorie).

3c. Synthese von Beispielverbindung 85: 5-(2-Chlor-3-phenyl-allyliden)-2-thiomorpholin-4-yl-thiazol- 4-on

2-Thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on (800 mg, 3.96 mmol) und alpha-Chlorzimtaldehyd (789 mg, 4.752 mmol) wurden in Essigsäure (21 g) gelöst und mit Natriumacetat (1.2 g, 14.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt und in Wasser (100 ml) gegeben. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde über Nacht

stehen gelassen. Es bildete sich eine zweite Phase, die im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Butanol (1 ml) erhitzt und der ausgefallene Niederschlag wurde mit wenig Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (138 mg, 10 % der Theorie) erhalten.

3d. Synthese von Beispielverbindung 86: 3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)-ben zoesäure

2-Thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on (5 g, 25 mmol) und 3-Carboxybenzaldehyd (4.45 g, 29.7 mmol) wurden in Essigsäure (130 g) gelöst und mit Natriumacetat (7.5 g, 91.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen entstand ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser, Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (4.91 g, 60 % der Theorie) erhalten.

3e. Synthese von 1-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin

Piperazin (22.4 g, 260.2 mmol) wurde in DMSO (462 g) gelöst und mit 2,6- Dichlorpyridin (35 g, 236 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 110 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde portionsweise mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (insgesamt 250 ml) versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 2,5 ^'1 mbar destilliert. Das Produkt wurde bei 120 ⁰ C Kopftemperatur und 165 ⁰ C Sumpftemperatur erhalten. Ausbeute: 17,7 g (38 % der Theorie)

3f. Synthese von Beispielverbindung 108:

5-{3-[4-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-benz yliden}-2- thiomorpholin-4-yl-thiazol-4-on

3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)- benzoesäure (500 mg, 1.5 mmol), 1-(6-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (295 mg, 1.5 mmol), TBTU (480 mg, 1.5 mmol), HOBT (201 mg, 1.5 mmol) und Diisopropylethylamin (643 mg, 4.5 mmol) wurden in THF (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit EtOAc und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 579 mg (75 % der Theorie)

3g. Synthese von Beispielverbindung 112:

3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)- benzoesäure-N'-(2- chlor-4-trifIuormethyl-phenyl)-hydrazid

3-(4-Oxo-2-thiomorpholin-4-yl-4H-thiazol-5-ylidenmethyl)- benzoesäure (500 mg, 1.5 mmol), 1-(2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenyl)-hydrazin (315 mg, 1.5 mmol), TBTU (480 mg, 1.5 mmol), HOBT (201 mg, 1.5 mmol) und Diisopropylethylamin (643 mg, 4.5 mmol) wurden in THF (10 ml) gelöst und 48 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit EtOAc und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 305 mg (39 % der Theorie)

4. Synthese von 2-Piperazinyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

4a. Synthese von 1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin

Piperazin (15 g, 174 mmol) wurde in DMSO (309 g) gelöst und mit 2,3-Dichlorpyridin (23.4 g, 158 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei 110 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde portionsweise mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat- Lösung (insgesamt 250 ml) versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde mehrfach mit EtOAc (jeweils 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 2,1 ^'1 mbar destilliert. Das Produkt wurde bei 95 ⁰ C Kopftemperatur und 155 ⁰ C Sumpftemperatur erhalten. Ausbeute: 9.6 g (28 % der Theorie)

4b. Synthese von 4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-thiocarbonsäureamid

1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiimidazol (3.8 g, 21.2 mmol) wurde in THF (23.4 g) suspendiert. 1- (3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (4 g, 20.2 mmol) wurde in wenig THF gelöst und zu der Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde 7 N Ammoniak-Lösung in MeOH (28.9 g) dazu gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 40 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit wenig kaltem Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 4.1 g (78 % der Theorie) erhalten.

4c. Synthese von 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-on

4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-thiocarbonsäureamid (8.1 g, 31.9 mmol) wurde mit Chloressigsäure (3.1 g, 33.1 mmol) in EtOH(7 g) suspendiert. Die Suspension wurde 60 min in einem Mikrowellengefäß auf 85 ⁰ C erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wurde in wenig Butanol (10 ml) erhitzt und der zurückbleibende Feststoff wurde abgesaugt. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (2.34 g, 25 % der Theorie).

4d. Synthese von Beispielverbindung 95:

2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-(4-hydroxy- 3-methoxy-benzyliden)- thiazol-4-on

2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-on (500 mg, 1.7 mmol) und Vanillin (308 mg, 2.02 mmol) wurden in Essigsäure (9 g) gelöst und mit Natriumacetat (514 mg, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen entstand ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde. Der Niederschlag wurde in wenig Butanol (8 ml) erhitzt und heiß filtriert. Der Niederschlag wurde verworfen und das Filtrat wurde stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (157 mg, 22 % der Theorie) erhalten.

4e. Synthese von Beispielverbindung 49:

2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-naphthalen- 2-ylmethylen-thiazol-4- on

2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-on (500 mg, 1.7 mmol) und Naphthalin-2-carbaldehyd (263 mg, 1.7 mmol) wurden in EtOH (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (512 mg, 5.1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen entstand ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (295 mg, 40 % der Theorie) erhalten.

4f. Synthese von Beispielverbindung 90: 2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-chinolin-3-ylm ethylen-thiazol-4-on

2-[4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-on (500 mg, 1.7 mmol) und 3- Chinolin-carboxaldehyd (318 mg, 2.02 mmol) wurden in Essigsäure (9 g) gelöst und mit Natriumacetat (514 mg, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit Wasser (100 ml) versetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und in wenig Butanol (4 ml) erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und

Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (367 mg, 50 % der Theorie) erhalten.

5. Synthese von 2-(4-Benzyl-piperazinyl)-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

5a. Synthese von 4-Benzyl-piperazin-i-thiocarbonsäureamid

1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiimidazol (18 g, 101.2 mmol) wurde in THF (112 g) suspendiert. 1- Benzyl-piperazin (17 g, 96.5 mmol) wurde in wenig THF gelöst und zu der Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde 7 N Ammoniak-Lösung in MeOH (137 g) dazu gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 40 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Butanol (25 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der mit wenig kaltem Butanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 14.1 g erhalten.

5b. Synthese von 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-on

4-Benzyl-piperazin-1-thiocarbonsäureamid (14 g, 59.5 mmol) wurde mit Chloressigsäure (5.8 g, 61.9 mmol) in Pyridin (55 g) suspendiert. Die Suspension wurde 45 min in einem Mikrowellengefäß auf 120 ⁰ C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand in MeOH (150 ml) erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (8.9 g, 55 % der Theorie).

5c. Synthese von Beispielverbindung 104: 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-(4-tert-butyl-benzyliden)-thia zol-4-on

2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-on (500 mg, 1.8 mmol) und 4-tert- Butylbenzaldehyd (353 mg, 2.18 mmol) wurden in Essigsäure (9.5 g) gelöst und mit Natriumacetat (552 mg, 6.7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit Wasser (50 ml) versetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und in wenig Butanol (1 ml) erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (245 mg, 32 % der Theorie) erhalten.

5d. Synthese von Beispielverbindung 158: 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yI)-5-(4-pentafluorsulfanyl-benzylid en)-thiazol-4-on

2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-on (350 mg, 1.3 mmol) und 4- (Pentafluorsulfanyl)-benzaldehyd (353 mg, 1.52 mmol) wurden in Essigsäure (6.7 g) gelöst und mit Natriumacetat (387 mg, 4.7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (108 mg) erhalten.

6. Synthese von 2-Amino-Phenyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

6a. Synthese von (4-tert-Butyl-phenyl)-thioharnstoff

1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiimidazol (12.5 g, 70.4 mmol) wurde in THF (167 g) suspendiert. 4-tert-Butylanilin (10 g, 67 mmol) wurde in wenig THF gelöst und zu der Suspension

gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde 7 N Ammoniak-Lösung in MeOH (95 g) dazu gegeben und die Reaktionsmischung 48 h bei 40 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Butanol (25 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der mit wenig kaltem Butanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 14 g erhalten.

6b. Synthese von 2-(4-tert-Butyl-phenylamino)-thiazol-4-on

(4-tert-Butyl-phenyl)-thioharnstoff (14 g, 68.7 mmol) wurde mit Chloressigsäure (6.7 g, 71.49 mmol) in EtOH (15 g) suspendiert. Die Suspension wurde 60 min in einem Mikrowellengefäß auf 85 ⁰ C erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (4.9 g).

6c. Synthese von Beispielverbindung 263: 2-(4-tert-Butyl-phenyl-amino)-5-(4-methyl-benzyliden)-thiazo l-4-on

2-(4-tert-Butyl-phenylamino)-thiazol-4-on (550 mg, 2.2 mmol) und 4-Methyl- benzaldehyd (319 mg, 1.02 mmol) wurden in Essigsäure (11.6 g) gelöst und mit Natriumacetat (673 mg, 8.2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt und 72 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (525 mg, 67 % der Theorie) erhalten.

7. Synthese von 2-Amino-Benzyl-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

7a. Synthese von Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-thioharnstoff

1 ,1 ^' -Thiocarbonyldiimidazol (12.3 g, 69.5 mmol) wurde in THF (167 g) suspendiert. 3,4-Methylendioxybenzylamin (10 g, 66.2 mmol) wurde in wenig THF gelöst und zu der Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde 7 N Ammoniak-Lösung in MeOH (94.5 g) dazu gegeben und die Reaktionsmischung 24 h bei 40 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum

entfernt und der Rückstand in wenig Butanol (15 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der mit wenig kaltem Butanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 11.1 g (80 % der Theorie) erhalten.

7b. Synthese von 2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-thiazol-4-on

Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl-thioharnstoff (11 g, 52.4 mmol) wurde mit Chloressigsäure (5.1 g, 54.4 mol) in Pyridin (20 g) suspendiert. Die Suspension wurde 60 min in einem Mikrowellengefäß auf 110 ⁰ C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit wenig Butanol (15 ml) in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen entstand ein Niederschlag, der abgesaugt, mit wenig Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (4.0 g, 30 % der Theorie).

7c. Synthese von Beispielverbindung 243:

2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-5-(4-trifluormeth oxy-benzyliden)- thiazol-4-on

2-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-thiazol-4-on (350 mg, 1.4 mmol) und 4- (Trifluormethoxy)-benzaldehyd (319 mg, 1.68 mmol) wurden in Essigsäure (7.3 g) gelöst und mit Natriumacetat (425 mg, 5.2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt (30 ml), der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (460 mg, 78 % der Theorie) erhalten.

8. Synthese von 2-Harnstoff-substituierten Thiazol-4-on-Derivaten

8a. Synthese von 2-Amino-thiazol-4-on

Thiohamstoff (30 g, 395 mmol) wurde mit Chloressigsäure (38.7 g, 410 mol) in Pyridin (146 g) suspendiert. Die Suspension wurde 45 min in einem

Mikrowellengefäß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in EtOH (250 ml) in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen entstand ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff erhalten (26.9 g).

8b. Synthese von 2-Amino-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-4-thiazol-4-on

2-Amino-thiazol-4-on (6 g, 51.7 mmol) und 4-(Trifluormethyl)-benzaldehyd (10.8 g, 62 mmol) wurden in Essigsäure (271 g) gelöst und mit Natriumacetat (15.7 g, 191 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt (30 ml), der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit EtOH und Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als Feststoff (8.8 g, 63 % der Theorie) erhalten.

8c. Synthese von Beispielverbindung 106:

1-[4-Oxo-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-4,5-dihydro-thia zol-2-yl]-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-harnstoff

2-Amino-5-(4-trifluormethyl-benzyliden)-4-thiazol-4-on (436 mg, 1.6 mmol) wurde in DMSO (28 g) gelöst und mit Triethylamin (179 mg 1.76 mmol) und 1-lsocyanato-4- trifluormethyl-benzol (436 mg, 1.6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und in Eiswasser (50 ml) gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und in wenig Aceton bis zum Rückfluß erhitzt. Es wurde wenig Wasser hinzu gegeben und die Reaktionsmischung stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (553 mg, 75 % der Theorie).

Die folgenden erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate wurden wie unter 1. bis 8. beschrieben hergestellt.

1 5-[3-(4-Methoxy-phenyl)-but-2-enyliden]-2-morpholin-4-yl-thi azol-4-on

2-Morpholin-4-yl-5-phenethyliden-thiazol-4-on Hydrochlorid

2-Morpholin-4-yl-5-(2-o-tolyl-ethyliden)-thiazol-4-on Hydrochlorid

2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-allyliden)-thiazol-4-on

2-Morpholin-4-yl-5-(3-phenyl-butyliden)-thiazol-4-on

Pharmakologische Daten

Die Affinität der erfindungsgemäßen 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivate für den Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.

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