PACIENTES MAYORES.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, y se refiere al uso de antioxidantes como el ácido ascórbico (Vitamina C) y Tocoferol (Vitamina E) para tratamiento de la depresión en pacientes mayores de 65 años. En concreto se refiere al uso de la combinación de dichas vitaminas en dosis terapéuticas, con el fin de producir efectos antidepresivos, y del uso de la combinación de dichos antioxidante con antidepresivos del tipo ISRS para aumentar la eficacia del tratamiento de depresión.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La proporción de personas mayores está aumentando rápidamente en todo el mundo. Según se calcula, entre 2015 y 2050 dicha proporción casi se duplicará, pasando de 12 a 22%. Más de un 20% de las personas que pasan de los 60 años de edad sufren algún trastorno mental o neural y el 6,6% de la discapacidad en ese grupo se atribuye a trastornos mentales y neurológicos. Concretamente en España, la esperanza de vida actual es de 82,87 años (80,08 años en varones y 85,58 años en mujeres), y se cifra que ei número de personas mayores de 65 años ya alcanza la cifra de 8,6 millones y representa el 18,5% de la población (datos del Instituto Nacional de Estadística INE, 2016).

Algunas patologías se encuentran con mayor frecuencia en los ancianos, entre ellas podemos citar las enfermedades del aparato circulatorio (insuficiencia cardíaca, enfermedades cerebro-vasculares, arteriesclerosis, hipertensión); los disturbios metabólicos, nutricionales y endocrinos (alteraciones del paladar, enfermedades periodontales, osteoporosis, incontinencia urinaria, artritis reumatoide, diabetes mellitus), trastornos mentales y de comportamiento (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión) que, de un modo general, necesitan ser tratadas con medicamentos.

Dentro de estas enfermedades, cabe destacar la depresión que es una de las principales causas de morbilidad a lo largo de la vida (Vos et al. 2010. Lancet 380, 2163-2196). El Trastorno Depresivo Mayor es una de las enfermedades mentales más prevalentes en el mundo occidental y se convertirá, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en la segunda causa de discapacidad en el mundo (después de la enfermedad coronaria) en el año 2020.

Los trastornos mentales y neurológicos más comunes en ancianos son la demencia y la depresión, que a escala mundial afectan aproximadamente al 5% y al 7%, respectivamente, de la población de adultos mayores. (OMS, 2017). Las personas mayores con depresión tienen un desempeño más deficiente en comparación con los que padecen enfermedades crónicas como las enfermedades pulmonares, la hipertensión arterial o la diabetes. Este trastorno también aumenta la percepción de tener mala salud, la utilización de los servicios médicos y los costos de la asistencia sanitaria.

La depresión es una enfermedad difícil de diagnosticar en ancianos, siendo ignorada o confundida con otras afecciones, ya que sus síntomas como la fatiga, la falta de apetito o los problemas para dormir también pueden ser parte del proceso de envejecimiento o de un padecimiento físico, lo que lleva a confundirla con el propio envejecimiento, por ello, existe un mayor riesgo de que no se aplique un tratamiento específico.

En cuanto al tratamiento, para el uso de antidepresivos en ancianos hay que tener en cuenta algunas especificidades que no se tienen en otros grupos etaríos, la elección del antidepresivo se hace sobre todo en base a los efectos secundarios; la compatibilidad del tratamiento con otras patologías que presentara el anciano; el menor riesgo de interacciones de los antidepresivos con fármacos de uso continuo, como los usados para el tratamiento de hipertensión arterial, diabetes mellitus y/o problemas mentales; los cambios fisiológicos que ocurren con la edad, como las alteraciones en la absorción, distribución, metabolización y excreción de fármacos.

Respecto a los efectos secundarios de los antidepresivos, se pueden citar efectos de hepatotoxicidad como en los Inhibidores de la monoaminooxidasa. (IMAOs), alteraciones del Sistema cardiovascular (alteraciones en los valores de presión), alteraciones del sistema nervioso central ( sedación o conductas excitatorias), efectos anticolinérgicos (como constipación, sequedad bucal, retención urinaria, visión borrosa y taquicardia), reacciones gastrointestinales entre otros. En algunos casos como los antidepresivos triciclicos, (nortripilina y la desipramina), que tienen alta eficacia en el tratamiento de cuadros depresivos, los efectos secundarios en el anciano pueden constituir un problema más relevante, ya que, la acción anticolinérgica puede producir desde alteraciones cognitivas, con disminución de la memoria, hasta cuadros confusionales, como efectos periféricos, sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria. A pesar del correcto manejo de todos los antidepresivos, siempre hay que tener en cuenta sus posibles efectos adversos, ver siguiente tabla.

En general, los antidepresivos de primera elección en este grupo etario, por su fácil manejo clínico, su eficacia y buena tolerancia con escasos efectos secundarios, son los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de noradrenalina, como la venlafaxina, su mecanismo de acción es similar a los tricíclicos pero sin presentar los efectos secundarios de éstos, por lo que no es necesario un ajuste de dosis por razones de edad, y tiene escasas interacciones con otros fármacos. Entre los posibles efectos adversos hay que tener en cuenta en este grupo, son la aparición de náuseas, sudoración, vértigo y nerviosismo. En pacientes con hipertensión arterial debe realizarse un control de la misma por existir riesgo de que se incremente.

Como se ha expuesto, actualmente a pesar de todos los enfoques terapéuticos experimentales, los tratamientos farmacológicos de la depresión del anciano disponibles tienen un efecto limitado y tienen el inconveniente de dar lugar a efectos secundarios y frecuentes interacciones (Cooper y col, 2011. Am J Psychiatry. 168 (7):681-8.). Para este tipo de pacientes que suelen presentar pluripatología, se recomienda el uso de terapias alternativas y de baja intensidad (Kessler y cois, 2001 Am J Psychiatry. Feb; 158(2):289-94) por lo que es necesario desarrollar nuevos enfoques terapéuticos experimentales para mejorar la efectividad de los mismos.

En esta línea, diversos estudios han planteado la hipótesis de que el aumento del estrés oxidativo y el envejecimiento celular están implicados en la fisiopatología de la depresión (Maes y cois, 2011. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 35, 637-692) e implican el deterioro físico de los sujetos depresivos (Wolkowitz et al, 2011 Dialogues Clin Neurosci. 13, 25-39). En un reciente metanálisis se encontró que en la depresión hay un aumento del estrés oxidativo que mejora hasta cierto punto con el tratamiento antidepresivo (Jiménez-Fernández et al, 2015. J Clin Psychiatry. 2015;76 (12): 1658- 67). El estrés oxidativo es el resultado del desequilibrio entre los sistemas endógenos de defensa celular. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógenos (RNS) se producen en el funcionamiento celular normal y están imbricados en los mecanismos de defensa celular ante toxinas externas e internas. No obstante, en altas proporciones estas especies reactivas pueden actuar dañando el DNA, proteínas y lípidos celulares. Para evitarlo, el organismo está produciendo continuamente radicales libres en forma de oxígeno, superóxido, óxido nítrico, etc. Este equilibrio también está mediado por antioxidantes enzimáticos (superoxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) y no enzimáticos (bilirrubina, ácido úrico, glutatión, vitaminas A, C y E, etc.).

Experimentos recientes en modelos animales, llevan a concluir, por el test de supresión de la cola ( tail suspensión test, TST) y el test de natación forzado ( torced swim test ,FST) (Lobato et al., 2010. Behav Brain Res. 2010 Jun 19; 209 (2):249-59.), que el tratamiento con L-tocoferol mejora la respuesta antidepresiva. También se ha encontrado una asociación entre síntomas depresivos y el déficit vitamina C, (Gariballa et al, 2014. Int J Vitam Nutr Res. 84(1 -2): 12-17). Y se ha postulado su efecto terapéutico (Amr 2013 Nutrition J, 12-31.).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición de antioxidantes, y una preparación combinada, para su uso en el tratamiento de la depresión en un mamífero, preferiblemente en humanos, más preferiblemente mayores de 65 años. Esta solución presenta la ventaja de que simplemente añadiendo un complejo vitamínico se puede mejorar la terapéutica antidepresiva, que en población anciana es limitada, y disminuir la toxicidad, lo cual se traduce en un mejor control de la enfermedad, posibilitando la reducción de la dosis de fármaco antidepresivo, y por tanto, los efectos adversos y las interacciones medicamentosas en estos pacientes de avanzada edad especialmente polimedicados.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición o una preparación combinada que comprende un compuesto hidrofílico antioxidante y un compuesto lipofílico antioxidante, donde tanto el compuesto hidrofílico antioxidante como el compuesto lipofílico antioxidante se encuentran en una concentración de al menos 200 mg cada uno, para su uso en el tratamiento de la depresión en individuos mayores de 60 años, más preferiblemente de 65 años.

El término“compuesto hidrofílico” o“molécula hidrofílica” o“polar”, se refiere a toda molécula que tiene afinidad por el agua. Son moléculas que pueden formar un enlace transitorio con el agua (H20) por vinculación del hidrógeno. Esto es termodinámicamente favorable, y estas moléculas no sólo son solubles en agua, sino también en otros solventes polares. Por el contrario, no pueden difundirse a través de la membrana plasmática e interaccionan con receptores del citosol o del núcleo; por ejemplo, pero sin limitarnos, péptidos como la insulina, o proteínas como la hormona del crecimiento y pequeñas moléculas cargadas como la acetilcolina y otras derivadas de algunos aminoácidos como la epinefrina, la histamina, la serotonina y la dopamina, algunas de las cuales funcionan como hormonas o neurotransmisores. En estos casos, el efecto de la molécula ligada a la superficie celular es casi inmediato, pero persiste sólo por un periodo pequeño; sin embargo, el efecto de algunos factores tróficos se pueden extender por varios días, pues también pueden regular los patrones de expresión genética de la célula blanco.

El término“compuesto lipofílico” o“molécula lipofílica”, se refiere a toda molécula que es soluble en lípidos. Son capaces de difundirse a través de la membrana plasmática e interaccionan con receptores del citosol o del núcleo; por ejemplo, pero sin limitarnos, las hormonas esteroideas, la tiroxina y los derivados del ácido retinoico. Después de atravesar la membrana plasmática, estas hormonas interactúan con receptores intracelulares, formando complejos capaces de incrementar o disminuir la trnscripción de genes específicos; estos complejos también contribuyen a la estabilidad de ciertos RNA mensajeros. Generalizando, estos compuestos ejercen su efecto por horas o días y contribuyen al crecimiento y diferenciación de tejidos específicos. Preferiblemente, las moléculas lipófilas tienen una solubilidad en agua inferior a 2,5 pg/ml, más preferiblemente inferior a 2 pg/ml, y aún más preferiblemente inferior a 1 pg/ml.

El término“antioxidantes” se refiere a compuestos capaces de interceptar radicales libres, dándoles un átomo de hidrógeno activo o electrones, convirtiéndolos en compuestos más estables. Se pueden clasificar en dos grandes grupos, los solubles en agua (hidrofílicos) y los solubles en grasa (hidrofobicos). Dentro de los antioxidantes hidrofílicos están la vitamina C, ácido alfa-lipoico (Ala), glutatión, ácido úrico, catequinas, el Selenio, polifenoles, resveratol. Y dentro de los antioxidantes hidrofobicos están la vitamina E o tocoferoles, la vitamina A, los carotenoides (Beta- carotenos, Alfa-carotenos, Licopenos carotenoides, Luteina, Xantinas, Beta- criptoxantinas), Acido lipoico, Coenzima Q10 Ubiquinol, Astaxantinas. En una realización preferida de la presente invención el compuesto hidrofílico antioxidante empleado es la vitamina C y el compuesto lipofílico antioxidante empleado es la vitamina E.

Los compuestos lipofílicos antioxidantes y los compuestos hidrofílicos antioxidantes se pueden emplear de forma separada o combinada, para alcanzar determinados efectos farmacológicos que actualmente no se pueden alcanzar con otros medicamentos. Es conocido que las vitaminas antioxidantes como el Tocoferol y el ácido ascórbico se potencian el poder antioxidante entre sí, diversos estudios han demostrado su efecto sinérgico, en los mecanismos de eliminación de los radicales libres (Cederberg. y col., 2001. Pediatr Res. 49(6):755-62.). El uso de combinación de antioxidantes se ha utilizado también como tratamiento de otras patologías como el Síndrome X Frágil SXF reconociéndose como medicamento huérfano (Pérez Costillas L y col., 2011. Tox. 109 (S.3): 41-71). También se ha encontrado potencia antidepresiva de la sinergia vitamina C con vitamina E (Maes y col, 2000. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 35, 637-692).

El término“preparación combinada” o también denominada“yuxtaposición”, en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición, para poder encontrarse disponibles para su aplicación separada o secuencial. De esta manera, la expresión “yuxtapuesta” implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.

En otro aspecto de la invención se describe una preparación combinada (de ahora en adelante preparación combinada de la invención) que comprende, un compuesto lipofílico antioxidante, la vitamina C y un compuesto hidrofílico antioxidante, la vitamina E.

En esta memoria se entiende por“Acido Ascórbico” o“Vitamina C” al enantiómero L del ácido ascórbico, de fórmula (I):

Es un nutriente esencial para los humanos y un pequeño número de otras especies. La presencia de esta vitamina es requerida para un cierto número de reacciones metabólicas en todos los animales y plantas y es creada internamente por casi todos los organismos, siendo los humanos una notable excepción. Su deficiencia causa escorbuto en humanos, de ahí el nombre de ascórbico que se le da al ácido. En organismos vivos, el ascorbato es un antioxidante, pues protege el cuerpo contra la oxidación, y es un cofactor en varias reacciones enzimáticas vitales. En humanos, la vitamina C es un potente antioxidante, actuando para disminuir el estrés oxidativo; y es un substrato para la ascorbato-peroxidasa. Esta Vitamina actúa como cofactor necesario en reacciones enzimáticas como por ejemplo: enzimas participantes en la hidroxilación del colágeno. De esta manera la vitamina C se convierte en un nutriente esencial para el desarrollo y mantenimiento de tejido de cicatrización, vasos sanguíneos, y cartílago. También de enzimas necesarias para la síntesis de carnitina, que funciona en el transporte de ácidos grasos hacia la mitocondria para la generación de ATP. Enzimas que participan en la biosíntesis de norepinefrina a partir de dopamina a través de la enzima dopamina-beta-hidroxilasa. Otra enzima adiciona grupos amida a hormonas peptídicas, incrementando enormemente su estabilidad. También actúa como cofactor en el metabolismo de la tirosina. Los tejidos biológicos que acumulan más de 100 veces el nivel sanguíneo de vitamina C, son las glándulas adrenales, pituitaria, timo, cuerpo lúteo, y la retina. Aquellos con 10 a 50 veces la concentración presente en el plasma incluyen el cerebro, bazo, pulmón, testículos, nodulos linfáticos, mucosa del intestino delgado, leucocitos, páncreas, riñón y glándulas salivares. La vitamina C ayuda al desarrollo de dientes y encías, huesos, cartílagos, a la absorción del hierro, al crecimiento y reparación del tejido conectivo normal (piel más suave, por la unión de las células que necesitan esta vitamina para unirse), a la producción de colágeno (actuando como cofactor en la hidroxilación de los aminoácidos lisina y prolina), metabolización de grasas, la cicatrización de heridas. Se ha descrito recientemente que parte de la actividad antioxidante de la Vitamina C se debería a la inhibición de la actividad de la NADPH oxidasa en modelos animales.

El ser humano parece ser extremadamente eficiente en la reutilización de la vitamina C, por lo que sus requerimientos son 50 veces menores que en el resto de los simios. Al ser una vitamina hidrosoluble su eliminación por el riñón por diuresis es extremadamente eficaz, por lo que los excesos se pueden eliminar en menos de cuatro horas.

En esta memoria se entiende por alfa-Tocoferol (Vitamina E), un compuesto de fórmula (II):

La vitamina E o alfa-tocoferol es un antioxidante liposoluble no enzimático, que puede funcionar como un indicador del estado oxidativo celular, limitando la propagación de la reacción en cadena de la peroxidación de lípidos. Es el antioxidante lipofílico principal del cerebro y previene significativamente la oxidación de lípidos, cuyos niveles son altos en cerebro y deben ser protegidos por antioxidantes. También se ha visto que muestra una protección significativa contra la citotoxicidad inducida por L- buthionine-sulfoximine (BSO), la cual causa la disminución del glutatión intracelular. La deficiencia en vitamina E se caracteriza generalmente por trastornos neurológicos debidos a una mala conducción de los impulsos nerviosos. El uso de antioxidantes como la Vitamina E en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo, tales como la enfermedad de Alzheimer, o en la enfermedad de Parkinson ha mostrado que es capaz de retrasar el deterioro mental en pacientes con enfermedad de Alhzeimer. Además, la vitamina E redujo la peroxidación lipídica y la deposición amiloide en un modelo de ratón transgénico para la enfermedad de Alzheimer.

La vitamina E desarrolla actividad antioxidante en lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) en presencia de cantidades fisiológicamente relevantes de oxidantes. Interesantemente, los niveles de vitamina E están disminuidos en LCR extraído de pacientes que sufren enfermedad de Alhzeimer y estos niveles se ven incrementados en pacientes que han sido tratados con suplementos con vitamina E.

En otro aspecto de la invención la administración de la composición o la preparación combinada la dosis tanto del compuesto hidrofílico antioxidante como del hidrofílico antioxidante es de al menos 200 mg/día, y más preferiblemente de 250 mg/día, 300 mg/día, 350 mg/día, 375 mg/día, y aún mucho más preferiblemente de 400 mg/día.

La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad que en la presente invención es de mayores de 60 años, peso, sexo, tolerancia, del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto lipofílico antioxidante y de compuesto hidrofílico antioxidante que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos principios activos, profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir.

De acuerdo con las recomendaciones de Ingestas de energía y nutrientes recomendadas en la Unión Europea: 2008-2016, la ingesta diaria recomendada de vitamina C es de 80 mg y de la Vitamina E es de12 mg (García Gabarra et al. 2017. Nutr Hosp; 34(2):490-498). La academia de ciencia de estados Unidos recomienda una ingesta de 60-95 miligramos de vitamina C por día para mantener la salud. Según este organismo no se deben exceder los 2000 miligramos por día. La vida media de la vitamina C es de 16 días, y disminuye su vida media en personas con niveles elevados de este compuesto.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la cantidad tanto del compuesto lipofílico antioxidante, como compuesto hidrofílico antioxidante es de entre 200 y 500 mg, cada uno, preferiblemente al menos 200mg/día, cada uno, y aún mucho más preferiblemente 400 mg/día. En otra realización preferida se refiere a la composición farmacéutica que comprende, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término “excipiente” hace referencia a una sustancia que ayuda a la absorción, distribución o acción de cualquiera de los principios activos de la presente invención, estabiliza dicha sustancia activa o ayuda a la preparación del medicamento en el sentido de darle consistencia o aportar sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.

El término excipiente “farmacéuticamente aceptable” hace referencia a que el excipiente esté permitido y evaluado de modo que no cause daño a los organismos a los que se administra.

Además, el excipiente debe ser farmacéuticamente adecuado, es decir, un excipiente que permita la actividad del principio activo o de los principios activos, es decir, que sea compatible con el principio activo, en este caso, el principio activo es cualquiera de los compuestos de la presente invención.

En otro aspecto de la invención, la preparación combinada de la invención además comprende otro principio activo. En una realización preferida el otro principio activo se selecciona de la lista que consiste en: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (ISRD), inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (o norepinefrina) (ISRN), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (o norepinefrina) (IRSN), inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina y noradrenalina (o norepinefrina) (IRDN), antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (AIRSs), noradrenérgicos y antidepresivos serotoninérgicos específicos (NaASE), potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina (PSRS), opioides o cualquiera de sus combinaciones. En una realización aún más preferida la composición o la preparación combinada, donde el principio activo es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Los inventores de la presente invención han demostrado que la unión de los antioxidantes con antidepresivos ISRS son una opción terapéutica mejor que los antioxidantes o los antidepresivos individualmente.

Por tanto en otro aspecto de la invención la duración del tratamiento combinado de antioxidantes y antidepresivos es de al menos 24 días, preferiblemente entre 10 a 24 días, y aún más preferiblemente es de 12 días.

Como se emplea aquí, el término“principio activo”,“substancia activa”,“substancia farmacéuticamente activa”, “ingrediente activo” ó “ingrediente farmacéuticamente activo” significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.

Tanto las composiciones de la presente invención, así como la preparación combinada pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para su administración en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. En cada caso la forma de presentación de la composición farmacéutica se adaptará al tipo de administración utilizada, por ello, la composición de la presente invención se puede presentar bajo la forma de soluciones o cualquier otra forma de administración clínicamente permitida y en una cantidad terapéuticamente efectiva.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ir asociada, por ejemplo, pero sin limitarse, con liposomas o micelas. Un liposoma es una vesícula esférica con una membrana fosfolipídica. El liposoma contiene un núcleo de solución acuosa. La micela es un lípido esférico que contiene material no acuoso. Tanto los liposomas como las micelas pueden utilizarse como transportadores de diversas sustancias entre el exterior y el interior de una célula. La composición farmacéutica de la presente invención puede ir asociada, por ejemplo, pero sin limitarse, con microcapsulas de polisacaridos solubles que forman vesículas esféricas con una envoltura de polisacárido hidratado y que pueden utilizarse como transportadores de diversas sustancias que no pueden mezclarse entre si, desde el exterior al interior del organismo y de sus órganos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse en un método de tratamiento de forma aislada o conjuntamente con otros compuestos farmacéuticos. Tales composiciones o preparaciones combinadas y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intratecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1 A continuación se ilustrará la invención mediante el ensayo realizado por los inventores. Ensayo clínico aletorizado, doble ciego controlado con placebo, cruzado de una vía para utilizar vitamina C (ácido ascórbico 400mg/día) y vitamina E (d-alfa tocoferol 400mg/día) durante 29 semanas.

Para evaluar el efecto de la combinación de una dosis terapéutica de dos conocidos antioxidantes el ácido ascórbico (vitamina C) y el tocoferol (vitamina E) para el tratamiento de depresión menor y la depresión leve en ancianos.

Se incluyeron en el estudio 44 participantes con rasgos sociodemográficos similares (Tabla 1), de las consultas de atención primaria de varios centros de salud del distrito sanitario de Málaga. El tamaño de la muestra se realizó utilizando el poder estadístico de la prueba 0,8 (1-a), con un nivel de significancia 0,05. Para asegurar el tamaño mínimo de la muestra con poder estadístico.

Placebo Vitaminas X2 (df) Z T (df) p (n = 20) (n = 24)

Edad: media (d.s.) 66,80 64,54 1 ,103(42) .276

(6,26) (7,14)

Mujeres: n (%) 19 (95%) 22 (91 ,7%) .191 (1) .662

Estado Civil 1 (5%) 1 (4,2%) 4.204(4) .379

Soltero 15 (75%) 18 (75%)

Casado 1 (5%) 2 (8,3%)

Separado o divorciado 3 (15%) 3 (12,5%)

Viuda

Nivel Educativo 3 (15%) 3 (12,5%) .776 (4) .942 Sin estudios primarios 14 (70%) 16 (66,6%)

Estudios Primario 2 (10%) 2 (8,4%)

Estudios Secundarios 1 (5%) 3 (12,5%)

Estudios Universitarios

Ansiedad rasgo: mediana (IQR) 25,5 (15) 37 (19) -2,44 .015

Anxiety estado: mediana (IQR) 32 (17) 32 (15) -0,49 .623

Depresión: median (IQR) 19 (8) 22 (1 1) 0,22 .830

Whodas: median (IQR) 10 (10) 13 (9) -1 ,51 .131

Tabla 1. Datos sociodemográficos Placebo/Control (edad, sexo, comorbilidad, Medicación, efectos adversos) Los criterios de selección para mantener condiciones de doble ciego, se asignaron aleatoriamente al grupo de tratamiento o de placebo, a través de un programa informático de asignación al azar (Figura 1). Los criterios de inclusión de los pacientes reclutados, fueron diagnostico de depresión leve o moderada, de acuerdo con Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI), mayores de 65 años y firma del consentimiento. Los criterios de exclusión fueron Cualquier enfermedad avanzada grave o inestable. Diagnóstico previo y / o presencia de trastorno mental grave. Riesgo de comportamiento suicida. Cualquier régimen de tratamiento, incluido el tratamiento con fármacos psicotrópicos y / o terapia anticonvulsiva que no haya sido estable durante un período ³ 4 semanas antes de la asignación al azar. Tratamiento actual con más de dos medicamentos psicoactivos, incluyendo medicamentos para el control de las convulsiones. Ingerir más de 100 mg de vitamina E o C al día en los últimos 4 meses. Hipoprotrombinemia secundaria a deficiencia de vitamina K. Sensibilidad a la tartrazina o a los sulfitos. Deficiencia de G-6-PD. Tratamiento con anticoagulantes orales. Alergia a los componentes de la fórmula o excipiente utilizado.

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Fig. 1. Diagrama de flujo de ensayo Descripción y Duración del tratamiento: 29 semanas con diferentes fases:

Fase I. Periodo de 4 semanas de simple ciego placebo.

Fase II: Periodo de 12 semanas de doble ciego Aleatorizado para asignarlo al grupo de tratamiento de la combinación de vitamina C (400mg de ácido ascórbico/día) y la vitamina E (d-alfa-tocoferol 400mg/día) o al grupo placebo.

Fase III: Periodo de 12 semanas de tratamiento abierto de vitamina C (400mg de ácido ascórbico/día) y la vitamina E (d-alfa-tocoferol 400mg/día).

Fase IV: Una semana sin tratamiento de vitaminas.

Para evaluar la eficacia del ensayo del tratamiento se utilizaron las pruebas estadísticas, prueba T de Student o U Mann-Whitney para analizar las puntuaciones de homogeneidad entre los grupos (placebo vs tratamiento) y prueba Z de Wilconson para los análisis comparativos de la evolución pre y post del tratamiento. (Tabla 2).

Median Median

N M (SD) (IQR) N M (SD) (IQR) p

Tabla 2. Comparación grupos Placebo/Control todas las evaluaciones de depresión.

Tras el análisis estadístico se demuestra la efectividad del tratamiento con una dosis terapéutica de la combinación de dos vitaminas (Vitamina C y E), 400mg/día de Vitamina C (ácido ascórbico) y 400mg/día de vitamina E (d-alfa-tocoferol) en personas mayores de 65 años con una combinación de tocoferol y ácido ascórbico ya que mejora a las 12 semanas de tratamiento los trastornos de ánimo y cognitivos en el grupo tratado comparado con el grupo placebo (P=0.013).

EJEMPLO 2 Para analizar el efecto de la combinación de los antioxidantes con los antidepresivos, se analizo la variable si tomaban a no antidepresivos del tipo Inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS). Los resultados demuestran, tal como se muestra en la tabla 3, que los pacientes que toman antidepresivos junto a los antioxidantes revierten la sintomatología depresiva en las primeras 12 semanas con una reducción significativamente estadística de los valores del BDI, sin embargo los que solo toman antioxidantes la sintomatología depresiva tarda más tiempo en revertir observándose una reducción significativa en la evaluación a las 24 semanas.

ISRS= Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina Tabla 3. Resultados de los valores de sintomatología depresiva en mayores de 65 años según el Inventario de Depresión de Beck (BDI) eficacia del tratamiento con la combinación de vitaminas C y E, teniendo en cuenta si la población está en tratamiento antidepresivo con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

En conclusión la unión de los antioxidantes + antidepresivos ISRS es una opción terapéutica más eficaz que los antioxidantes o los antidepresivos individualmente en población de mayores de 65 años.