UTILISATION D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE AROMATIQUE DANS UNE REACTION DE CATALYSE ASYMETRIQUE.

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique.

Plus précisément, l'inveniton concerne l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle.

L'invention vise plus particulièrement les réactions d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique.

La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie.

On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée.

En particulier, on demande des produits optiquement purs dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques.

Ainsi, de nombreux principes actifs comprennent un groupe hydroxyle ou amino porté par un atome de carbone en position β par rapport à un groupe carbonyle, ayant une stéréochimie bien définie.

Par exemple, la réaction de cross-aldolisation entre un aldéhyde (ou cétone) et un aldéhyde conduit à la formation d'un ou de deux centres chiraux et ainsi deux paires d'énantiomères peuvent être obtenus :

Les énantiomères sont obtenus en mélange racémique si aucune induction asymétrique n'est effectuée.

Dans la demande de brevet FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 déposée au nom de Rhodia Chimie, on a décrit un nouveau réactif chiral susceptible de contrôler la stéréochimie du groupe OH formé.

Lesdits composés ante (I) :

dans ladite formule :

- A symbolise un squelette de formule générale (Fi) ou (F ₂ ) :

dans les formules (Fi) et (F ₂ ) : - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ; - ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les

_atomes ._de__ carbone ._ qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,

- Ar-i et Ar ₂ symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes,

- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes,

- R _f représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor,

- R ₂ représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle,

- G représente un groupe chiral,

- W représente un atome d'oxygène ou un groupe R _y N dans lequel R _y représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,

- n représente le nombre de substituants sur le cycle,

- m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1.

- -→ ^h symbolise une liaison chirale, - — symbolise une liaison chirale ou non.

Un autre objet de l'invention de la demande FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 réside dans l'utilisation du composé chiral tel que défini ci-dessus dans le domaine de la catalyse organique asymétrique et plus particulièrement l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique intermoléculaire ou intramoléculaire.

Cette réaction met en jeu deux groupes fonctionnels portés par deux molécules distinctes ou par la même molécule. L'une des molécules comporte un groupe carbonyle et joue le rôle d'électrophile par sa liaison CO, l'autre de nucléophile par sa forme énol en raison de la présence d'au moins un atome d'hydrogène en position α du groupe carbonyle. Une liaison se crée entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome de carbone en position α du groupe carbonyle.

Ainsi, conformément au procédé de l'invention décrit dans FR n°04 00551 ou WO 2005/080299, on forme un β-aldol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone, avec un ^~ autre aldéhyde énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention.

On forme un β-cétol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde (ou d'une cétone) avec une cétone énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. ^"~" La demande FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 envisage également la formation d'une β-aminocétone avec contrôle de la stéréochimie du groupe amino formé par réaction d'un aldéhyde énolisable ou d'une cétone énolisable avec une imine, en présence d'un composé chiral selon l'invention.

Poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'améliorer le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique, en particulier d'une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique en associant le composé chiral dérivé d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylé et carbonylé, porteur d'un groupe pyrrolidinyle avec un acide carboxylique aromatique fort.

Par « acide carboxylique aromatique », on entend un composé aromatique carbocyclique dont un atome d'hydrogène directement lié au noyau aromatique est remplacé par un groupe carboxylique ou bien le groupe carboxylique est porté par une chaîne latérale.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4 ^eme édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes. Par « acide carboxylique aromatique fort», on entend un composé aromatique carbocyclique ayant un pk _a inférieur au pk _a de l'acide benzoïque à savoir un pk _a de 4,2 mesuré dans l'eau à 25°C

Le pk _a varie avantageusement entre 2 et 4. La borne limite inférieure n'est pas critique et peut être dépassée. L'acide carboxylique aromatique peut être symbolisé par la formule suivante :

dans ladite formule :

- B représente le reste d'un carbocycle aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone,

- S symbolise un lien valentiel, une chaîne alkyle ou alcényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,

- R ₉ , identiques ^~ ou ^" différents, ^" symbolisent les substituants sur le cycle aromatique et représentent au moins un groupe électro-attracteur, - q représente le nombre de substituants.

Parmi les acides répondant à la formule (X), ceux qui sont préférés répondent à ladite formule dans laquelle B représente un cycle benzénique ou naphtalénique. B est plus préférentiellement un cycle benzénique.

En ce qui concerne S, il s'agit plus particulièrement d'un lien valentiel, d'un groupe méthylène, éthylène, propylène ou un groupe éthynylène. S est préférentiellement un lien valentiel.

L'acide carboxylique aromatique de formule (X) comprend un cycle aromatique qui peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants sur un noyau aromatique. q est égal de préférence à 1 ou 2.

La nature du ou des substituants symbolisés par R ₉ peut être très variée. Avantageusement, il est souhaitable que R ₉ représente au moins un groupe électro-attracteur.

On entend par « groupe électro-attracteur », des groupes tels que définis par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4 ^eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 - 292.

A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs susceptibles d'être présents dans l'acide carboxylique aromatique, on peut mentionner entre autres : - un groupe de formule :

-COORi ₂ -CO-R ₁₃ -NO ₂ -CN -CO-NH-R ₁₂ -SO ₃ R ₁₃ -SO ₂ R ₁₃ -SO R ₁₃ -S-CF ₃

-Z

-CF ₃

-Cp F _2p + 1

. dans lesdites formules, . les groupes R ₁₂ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en (Ci-C ₁₂ ), alkényle en (C ₂ -C ₁ S), cycloalkyle en (C ₃ -C ₈ ), aryle en (C ₆ -C ₁₈ ), aralkyle en (C ₇ -C ₁₂ ) ;

. Ri ₃ a la signification donnée pour Ri ₂ et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;

. Z symbolise un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore ;

. p représente un nombre allant de 1 à 10.

Selon un aspect préféré de la présente invention, les acides aromatiques carboxyliques mis en œuvre préférentiellement répondent à la formule (X) dans laquelle R ₉ représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -CN, -SO2R13, -COORi ₂ , perfluoroalkyle, -F, -NO ₂ où R12 et R13 représentent un groupe alkyle et R ₁₃ représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré.

Comme exemples préférés d'acides carboxyliques aromatiques, on peut citer notamment les acides suivants : - acide 2-nitrobenzoïque

- acide 3-nitrobenzoïque

- acide 4-nitrobenzoïque

- acide 2-bromobenzoïque

- acide 3-bromobenzoïque - acide 4-bromobenzoïque

- acide 2-fluorobenzoïque

- acide 3-fluorobenzoïque

- acide 4-fluorobenzoïque

- acide 2-nitrocinnamique - acide 3,5-dinitrobenzoïque

- acide 5-hydroxy-4-nitrobenzoïque

- acide 2-nitro-5-aminobenzoïque

- acide 3-méthylsulfonylbenzoïque

- acide 4-méthylsulfonylbenzoïque Parmi les acides précités, l'acide 2-nitrobenzoïque est préféré.

Conformément au procédé de l'invention, on associe un acide carboxylique aromatique et un catalyseur chiral tel que défini ci-après, dans une réaction de catalyse asymétrique, de préférence, dans une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique, réaction qui peut être intermoléculaire ou intràmoléculaire.

Le procédé de l'invention s'applique à toute molécule comprenant une fonction aldéhyde ou cétone sur lequel on fait réagir un autre aldéhyde, une cétone ou une imine.

Ainsi, le procédé de l'invention concerne les schémas réactionnels suivants faisant intervenir les groupes fonctionnels suivants :

(A) (B) (C)

(A) (D) (E)

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir deux molécules d'aldéhyde ou deux molécules de cétone [composés (A) et (B)] ou bien une molécule d'aldéhyde ou de cétone [composé (A)] avec une imine [composé (D)].

Plus précisément les composés (A) et (B) carbonylés peuvent être représentés par les formules (VII) ou (VIII) :

R-C = O H — C = O i i

R, R,

(VII) ou (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) :

- R ₁ et R ₂ , identiques ou différents représentent :

. un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,

- au moins un atome de carbone présent dans le groupe R ₂ ou R ₃ en position α par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome, d'hydrogène,

- R ₃ a la signification donnée pour R ₂ ,

- R ₁ et R ₂ peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique.

Dans les formules (VII) et (VIII), R ₁ , R ₂ et R ₃ peuvent prendre différentes significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.

Le composé carbonylé intervenant dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) ou (VIII) dans laquelle R ₁ , R ₂ et R ₃ représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, Ri, R ₂ et R ₃ représentent un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement,

1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un groupe nitrile, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe (Ph) ₂ -PO- ou un groupe (PhO) ₂ -PO- ou équivalent.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des atomes ou groupes tels que oxy, carbonylé, carboxy, sulfonyle etc..

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque.

Dans les formules générales (VII) et (VIII) des composés carbonylés acycliques, l'un des groupes R ₁ , R ₂ et R ₃ peut également représenter un groupe hydrocarboné cyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe hydrocarboné aromatique, monocyclique ou polycyclique condensé ou non.

Comme exemples de composés carbonylés mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut mentionner entre autres :

- aldéhydes aliphatiques saturés

- acétaldéhyde, - propionaldéhyde,

- butyraldéhyde,

- benzaldéhyde,

- cétones aliphatiques saturées

- acétone, - méthyléthylcétone,

- méthylisopropylcétone,

- méthylisobutylcétone,

- 2-pentanone,

- 3-pentanone, - 2-carboxyméthyl-3-pentanone

- 2-hexanone,

- 3-hexanone,

- 5-méthyl 2-hexanone,

- 2-heptanone, - 3-heptanone,

- 4-heptanone,

- 2-octanone,

- 3-octanone,

- diisobutylcétone, - 5-méthyl 2-octanone

- 2-nonanone,

- 2,6,8-triméthyl 4-nonanone

- cétones porteuses d'un groupe fonctionnel

- 1 ,3-dihydroxy 2-propanone, - diacétonealcool,

- triacétonedialcool,

- 4-méthoxy 4-méthyl 2-pentanone,

- (diphényl-phosphinoyl)acétaldéhyde, - 2-(diphényl-phosphinoyl)propanal, - cétones aliphatiques insaturées

- oxyde de mésityle,

- 3-butène 2-one,

- 4-méthyl 4-pentène 2-one,

- cétones porteuses d'un cycle

- i'acétophénone

Dans la formule (VII), R ₁ et R ₂ peuvent être liés pour former un cycle comprenant au moins un groupe carbonyle. Ainsi, le composé de formule (VII) peut être :

- un composé cétonique monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé,

- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés,

- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hétéroatome,

- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique.

La cétone cyclique de formule (VII) peut donc être un composé monocyclique ou polycyclique.

Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position α du groupe carbonyle.

Le carbocycle saturé ou insaturé peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. Il est généralement de 1 ou 2. Le groupe carbonyle est porté de préférence par un carbocycle saturé ou insaturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone

Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun.

Dans le cas de composés polycycliques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone.

Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles saturés, ayant chacun de préférence de 4 à 8 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un ou ^"" les deux cycles. Il est également possible qu'il y ait deux groupes carbonyle sur le même cycle. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un ou deux carbocycles saturés ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1

Le composé carbocyclique bicyclique peut comprendre deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un saturé, l'autre insaturé, généralement avec une seule double liaison. Le groupe carbonyle peut intervenir aussi bien dans le cycle saturé qu'insaturé ou sur les deux. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un carbocycle saturé ou insaturé, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles insaturés, ayant chacun de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un des deux cycles.

Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.

Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 5, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes carbonyle.

Le composé polycyclique est de préférence, un composé bicyclique comprenant un cycle benzénique et un carbocycle lié 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes carbonyle.

Les deux cycles de ce composé bicyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 ou 2.

Comme mentionné ci-dessus, il peut y avoir sur un ou les cycles, un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction selon le procédé de l'invention.

Comme exemples de substituants, on peut mentionner un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de

1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzylidène éventuellement porteur d'un atome d'halogène.

Les cétones cycliques répondant à la formule (VII) mises en œuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont choisies parmi : - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que :

- cyclobutanone,

- cyclopentanone,

- 2-méthylcyclopentanone, - 3-méthylcyclopentanone,

- 2-méthyl-2-carboxyméthylcyclopentanone

- 2,2-diméthylcyclopentanone,

- 2-(2-octényl)-cyclopentanone,

- 2-(3,7-diméthyl-2,6-octadiényl) cyclopentanone, - 2-cyclopentylidènecyclopentanone,

- 2-benzylidènecyclopentanone, - 2-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone, - 2-méthyl-2-carboxyméthyl-5-[(p-chloro)benzylidène]cyclope ntanone

- 2,4-diméthylcyclopentanone, - 2,5-diméthylcyclopentanone,

- 3,4-diméthylcyclopentanone,

- 2,2,4-triméthylcyclopentanone,

- 5-méthyl-2-(1 -méthyléthylidène)-cyclohexanone,

- cyclohexanone, - 3-méthylcyclohexanone,

- 4-n-pentylcyclohexanone,

- 2-benzylidènecyclohexanone, - 2-(N,N,-diméthylamino)cyclohexanone,

- 3,5-diméthylcyclohexanone, ^~ ^dihYd7ocârvone,

- cycloheptanone,

- cyclooctanone,

- cycloheptadécanone,

- un composé cétonique monocyclique saturé comprenant deux groupes carbonyle tel que :

- 1 ,3-cyclopentanedione

- 2-allyl-2-méthyl-1 ,3-cyclopentanedione,

- 3,3-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione,

- 3,4-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione, - 1 ,2-cyclohexanedione,

- 1 ,3-cyclohexanedione, - 1 ,4-cyclohexanedione, - 1 ,2-cycloheptanedione,

- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que :

- 2-cyclopenténone,

- 3-méthyl-2~cyclopenténone, - 4,4-diméthyl-2-cyclopenténone,

- 2-pentyl-2-cyclopenténone,

- 3-éthoxy-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3-éthyl-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3,4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-éthoxy-2-cyclohexénone,

- 3-bromo-2-cyclohexénone,

- carvone,

- 8-hydroxycarvotanacétone,

- 2-méthyl-5-(1 -méthyléthènyl)-2-cyclohexénone, - 3,5,5-triméthyl-2-cyclohexénone,

- méthyl ester de l'acide abscisique,

- 2-hydroxy-3-méthyl-6-(1-méthyléthyl)-2-cyclohexénone,

- 5-cyclohexadécènone.

- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant deux groupes carbonyle tel que :

- 2-cyclopentène-1 ,4-dione,

- 4-hydroxy-5-méthyl-4-cyclopentène-1 ,3-dione,

- un composé cétonique bicyclique saturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - camphor,

- norcamphor,

- 3-bromocamphor,

- 2,3-bornanedione,

- 1-décalone, - 2-décalone,

- N-(éthoxycarbonyl)nortropinone,

- un composé cétonique bicyclique saturé/insaturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que :

- bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one,

- 1-(méthoxyméthyl)-bicyclo[2.2.0]hept-5-en-2-one,

- 3,4,8,8a-tétrahydro-8a-méthyl-1 ,6(2H,7H)-naphtalènedione.

- un composé cétonique bicyclique. insaturé comprenant un groupe carbonyle, tel que :

- 6,7-dihydro-cyclopenta-1 ,3-dioxin-5(4H)-one - 6,7-dihydro-1 ,1,2,3,3-pentaméthyl-4(5H)-indanone, - 4-0X0-4, 5,6, 7-tétrahydroindole.

- un composé cétonique bicyclique dont l'un d'eux est aromatique comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que :

- 2-indanone,

- 2-méthyl-1-indanone,

- 4-méthyl-1-indanone,

- 4-méthoxy-1-indanone, - 6-méthoxy-1-indanone,

- 4-hydroxy-1-indanone,

- 5-bromo-1-indanone,

- 1 ,3-indanedione,

- 1-tétralone, - 2-tétralone,

- 4-méthyl-1-tétralone,

- 5,7-diméthyl-1-tétralone,

- 5-méthoxy-1-tétralone,

- 6,7-diméthoxy-1-tétralone, - 5-hydroxy-1-tétralone,

- levobunolol.

On a donné ci-dessus, des listes d'aldéhydes, de cétones alicycliques ou cycliques en aucun cas limitatives de substrats de départ susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. ^" Pirrnftous lès cômpôsés ^~ carbonylés répondant à la formule (VII) ou (VIII), ceux qui sont préférés sont ceux de formule (VII) ou (VIII) dans laquelle R ₁ , R ₂ et R ₃ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4. Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (IX) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (IXa) :

N

H ^A R4

(IXa) dans ladite formule (IXa) :

- R ₄ a la signification donnée précédemment pour R ₁

- R7 représente : . un atome d'hydrogène,

. un groupe hydroxyle, . un groupe ORs . un groupe hydrocarboné Ra,

. un groupe de formule — N ^R io

. un groupe de formule - N H - C - NH ₂

II

N avec R ₈ , R ₉ , R ₁₀ , et R ₁₁ qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone. II est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position α, β, γ ou δ.

Les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes :

°R ₈ R ₈

N N

H R, H A. R,

dans lesdites formules (IXa ₁ ) à (IXa ₄ ) :

- les groupes R ₄ , R ₈ E R _{1 1} représentent :

. un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, . un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone,

. un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C- _| -C ₄ )alkylamino ou dKC-i-C^alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C-i-C ₄ )alkoxycarbonyle, . un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,

. un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, . un groupe alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, - R ₄ et R ₈ , R ₄ et R ₁₀ , R ₄ et R ₁₁ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle.

Dans les formules (IXa- _j ) à (IXa ₄ ), les groupes R ₄ , R ₈ à R ₁₁ , identiques ou différents représentent préférentiellement : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

. un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, . un groupe phényle . un groupe benzyle ou phényléthyle, . un groupe phényle porteur de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C ₁ -

C ₄ )alkylamino ou di-(C-|-C ₄ )alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C- _| -C ₄ )alkoxycarbonyle, . un groupe naphtyle, . un groupe hétérocyclique oxygéné ou azoté saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes,

. un groupe acétyle, un groupe benzoyle,

. un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,

Les composés répondant à la formule (IXa ₁ ) sont de type oxime. Comme exemples, on peut e l'acétophénone :

Les composés répondant à la formule (IXa2) sont des imines. Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner : . comme N-alkylcétoimine

- N-isobutyl-2-iminopropane

5 - N-isobutyl-1-méthoxy-2-iminopropane

. comme N-arylalkylcétoimine

.- N-benzyl-1 -imino-1 -(phényl)éthane

- N-benzyl-1 -imino-1 -(4-méthoxyphényl)éthane

- N-benzyl-1-imino-1-(2-méthoxyphényl)éthane 10 . comme N-arylcétoimine

- N-phényl-2-iminopentane

- N-(2,6-diméthylphényl)-2-iminopentane

- N-(2,4,6-triméthylphényl)-2-iminopentane

- N-phényl-1-imino-1-phényléthane 15 - N-phényl-1-méthoxy-2-iminopropane

- N-(2,6-diméthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane

- N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane

En ce qui concerne les composés de formule (IXaβ), il s'agit de composés de type hydrazone, éventuellement N-acylés ou N-benzoylés et l'on peut citer 20 plus particulièrement :

- 1 -cyclohexyl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -phényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-méthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-éthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, 25 - 1-p-nitrophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-carboéthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, ^" 30 ^^τiéthyl-2-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)butane,

- 1 -phényl-1 -(2~p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane,

- 1-phényl-1-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane, - éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate

- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate 35 - méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)valérate

- méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate

L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (IXa ₄ ).

On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines cycliques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement :

Une application privilégiée du procédé de l'invention est de faire réagir un aldéhyde α,β-insaturé avec une cétone ou un β-cétoester comme par exemple un acétoacétate d'alkyle permettant ainsi de fabriquer des chaînes « statines ».

Ainsi, on donne un exemple de réaction . On peut faire réagir un composé (Ai) de formule (IX) et d'un composé (B-i) de formule (X) :

dans lesdites formules :

- R _m et R _n , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de1 à 6 atomes ou un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, une groupe arallkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe benzyle,

- R _p a la signification donnée pour R _m ou R _n .

- R _q a la signification donnée pour R _m ou R _n ou un groupe -CO-ORt, Rt ayant la signification donnée pour R _m ou R _n .

- X représente un atome d'halogène ou un groupe électro-attracteur, de préférence un groupe trichlorométhyle, trifluorométhyle ou un groupe

. . SPh ₁ SOPh ₁ SO ₂ Ph.

Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore ou de brome.

X représente également un groupe électro-attracteur par effet inductif et/ou mésomère.

Comme composés (A-i) préférés, on peut citer ceux de formule (IX) dans laquelle Rm représente un atome d'hydrogène ; R _n représente un groupe phényle éventuellement substitué notamment par des groupes alkyle ou alkoxy ayant de

1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et X représente un atome de brome ou de chlore.

Pour ce qui est des composés (Bi) préférés, on peut citer les acétoacétate d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de tert-butyle.

Conformément à l'invention, on met en œuvre les réactifs choisis en présence du composé chiral de formule (I) associé à un acide carboxylique aromatique fort.

Le rapport molaire entre le nombre de moles du composé (A) et le nombre de moles du composé (B) ou (D) peut varier largement entre 1 et 100, et plus préférentiellement entre 20 et 50.

La quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4.

La quantité d'acide carboxylique aromatique est choisie avantageusement de telle sorte que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (I) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 3. Le rapport est avantageusement choisi proche de la stoechiométrie c'est-à-dire aux environs de 2.

La réaction est conduite en l'absence de solvant, l'un des réactifs en excès pouvant servir de solvant. Il est également possible de faire appel à un solvant organique. Il s'agit préférentiellement d'un solvant organique polaire aprotique. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le Λ/,Λ/-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,Λ/-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) π'hexaméthyfphôsphôramide ^" (HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; les nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle ; les éthers comme le ^" dioxane ; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1,3-diméthyl-3,4,5,6- tétrahydro-2-(1 ,H)-pyrimidinone (DMPU) ; les halogénures aliphatiques de préférence le dichlorométhane.

La quantité de solvant organique mise en œuvre est généralement telle que la concentration du réactif carbonylé en défaut varie entre 0,05 et 5 moles/litre.

On obtient une meilleure stéréosélectivité en faisant appel au diméthylsulfoxyde.

On obtient un meilleur taux de conversion des réactifs en faisant appel au à l'acétonitrile, au 1,4-dioxane et au dichlorométhane.

Ainsi, on choisit avantageusement un mélange de l'un de ces solvants aprotiques avec un solvant aprotique qui peut être l'un des réactifs à savoir la cétone.

La réaction est conduite à une température comprise entre -5°C et 5O ⁰ C, de préférence entre 15°C et 25°C.

Il est à noter que la présence de l'acide carboxylique aromatique permet à température ambiante d'obtenir un bon rendement et un excès énantiomérique élevé.

Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.

Il n'est pas nécessaire de conduire la réaction dans des conditions anhydres car le milieu peut supporter jusqu'à 5 % en poids d'eau. Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut mélanger tous les réactifs et porter ensuite le mélange réactionnel à la température souhaitée.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir généralement à température ambiante le plus souvent entre 15°C et 25°C, le composé chiral et l'acide carboxylique aromatique. Ensuite, on introduit le(s) réactif(s) carbonylé(s), aldéhyde ou cétone.

Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée.

En fin de réaction, on obtient le produit souhaité.

Ce dernier est récupéré selon les techniques classiques de séparation, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, par exempte, l'acétate d'éthyle.

On peut également le récupérer par cristallisation, distillation ou tout autre moyen, par exemple une chromatographie sur colonne.

Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible que le β-aidol ou le β-cétol obtenu réagisse à son tour avec l'aldéhyde ou la cétone qui est énolisable à savoir le composé carbonylé qui porte un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α du groupe carbonylé. La réaction peut se faire avec ou sans séparation du produit intermédiaire obtenu.

Ainsi, selon le procédé de l'invention, on a trouvé que le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique étaient améliorés dès lors que l'on mettait en oeuvre un acide carboxylique aromatique fort.

Composés chiraux.

Les composés chiraux intervenant dans le procédé de l'invention ont la caractéristique de posséder deux centres de chiralité.

Une première caractéristique est la présence sur le cycle pyrrolidine d'un atome de carbone asymétrique situé en position α du groupe imino. Une deuxième caractéristique est l'existence d'un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou N ₁ N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, par exemple benzénique.

Comme exemples de groupes G, on peut citer par exemple, un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzylamino, bomyle, isobomyle.

Il est à noter que dans la formule (I), les liaisons symbolisées par — sont préférentiellement des liaisons chirales.

Dans les composés répondant à la formule (I), le cycle pyrrolidine peut être porteur d'un ou plusieurs substituants R ₂ dans la mesure où ils ne gênent pas le procédé de l'invention. Les groupes R ₂ peuvent être identiques ou différents.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 3 substituants sur le cycle. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. On peut citer notamment :

- les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,

- les groupes alkyle mono-, poly- ou perhalogénés, linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène,

- les groupes éther R _b -O- ou thioéther R _b -S- dans lesquels R _b représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle ,

- les groupes acyloxy ou aroyloxy R _b -CO-O- dans lesquels le groupe R _b a la signification donnée précédemment,

- les groupes acyle ou aroyle R _b -CO- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment,

- les groupes ester -O-CO-R _b ou -COOR _b dans lesquels R _b a la signification donnée précédemment,

5 - les groupes amino -N-(R ₀ )(Rd) dans lesquels R ₀ , R _d , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

- les groupes amido R _C -CO-NH- ou (R ₀ )(R _d )-N-CO- dans lesquels dans lesquelles R ₀ , R _d , ont la signification donnée précédemment,

10 - un groupe hydroxyle,

- un groupe nitro,

- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.

Parmi les groupes R ₂ précités, l'invention vise plus particulièrement ceux qui suivent :

15 - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe alkoxy R _b -O- ou thioéther R _b -S- dans lesquels R _b représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone

- un groupe CF ₃ ,

20 - un groupe hydroxyle,

- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.

Dans les composés répondant à la formule (I), R _f représente préférentiellement un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement :

25 - un groupe alkyle en Ci à Ci ₀ , de préférence en Ci à C ₄ , et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,

- un groupe alkyle en C ₁ à C ₁₀ , de préférence en Ci à C ₄ , mono-, poly- ou per- halogène ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF ₃ ,

^~ 30 ^~~ - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,

- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone,

- un groupe phényle,

35 - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné,

- un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à Ci ₀ , de préférence en Ci à C ₄ , éventuellement mono-, poly- ou per- halogène ou un groupe nitro ou nitrile ;

- un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone,

Plus préférentiellement, R _f représente un groupe CF ₃ , C ₄ F ₉ ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C ₁ -C ₂ mono-, poly- ou per- fluoré. Les groupes sulfonyle -SO ₂ -R _f préférés sont :

- les tosyles (p-toluènesulfonyle) -SO ₂ -C5H4-CH3

- les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -SO ₂ -C ₆ H ₄ -Br

- les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle) -SO ₂ -CgH ₄ -NO ₂ - les mésyles (méthanesulfonyle) -SO ₂ -CHs

- les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -SO2-CF3

- les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO ₂ -C ₄ F ₉

- les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle) -SO ₂ -CH ₂ -CF ₃ Rf est plus préférentiellement un groupe trifluorométhyle. Pour ce qui est du groupe R _y porté par l'atome d'azote, sa nature n'est pas critique.

A titre d'exemples, R _y peut avoir les significations suivantes :

- un atome d'hydrogène,

- un groupe alkyle de préférence en Ci à C ₁₂ , - un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C ₂ à C ₁₂ ,

- un groupe cycloalkyle de préférence en C ₃ à C ₁₂ ,

- un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en Ce à C ₁₂ .

Les groupes cycliques peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants et à titre d'exemples, on peut se référer à la liste donnée pour R ₂ . Toutefois, il est à noter qu'il n'y a aucun intérêt à ce que le groupe R _y soit compliqué.

Ainsi, Ry représente plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Selon une première variante ^~ dë ^~ rιnvention ^" décïïte ^~ dans FR n°04/00551 ou

WO 2005/080299, les composés préférés de formule générale (I) répondent à la formule générale (Ib) dans laquelle A représente un groupe de formule (F ₂ ) :

dans laquelle :

- R _f , Ry, R ₂ , (x), (y) sont tels que définis précédemment et An et Ar ₂ figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes,

- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4 ^eme éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.

Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.

Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote N-protégés.

A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente ^~ iήvention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.

Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.

A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.

A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (Ib), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Aη et Ar ₂ figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle.

Dans le cas où Ar ₁ et Ar ₂ figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'- diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels qu'un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en Ci à C ₆ , de préférence en Ci à C ₄ : lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle A symbolise un squelette de formule (F-i) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants.

Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale

dans laquelle - R _f , Ry, R _z sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I),

- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,

- ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique_ou_hétéLQCyclique_ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,

- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.

Dans la formule générale (la), R' et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents -exemples sont présentés -ci-après- mais ils ne sont en aucun cas limitatifs.

Ainsi, R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, R' et R" représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention décrite dans dans FR n°04/00551 ou WO 2005/080299 n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend, un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou lés groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans la formule générale (la), les groupes R' et R" peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 ^" atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F ₃ ) :

dans laquelle :

- n' représente un nombre de 0 à 5,

- Q représente un groupe choisi parmi :

. un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

. un groupe alkylthio linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

. un groupe -NO2,

. un groupe -CN,

. un atome d'halogène, . un groupe CF ₃ .

R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.

R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués.

R' et R" peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique- défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entré eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupements R' et R" de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

R ¹ et R" peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :

Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle : - R' et R" représentent tous deux un groupement phényle,

- R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle.

Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (I) sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement active.

A cet effet, les deux carbones de la formule générale (I) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) peuvent constituer un ou deux centres de chiralité, de préférence deux centres de chiralité. Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (Ic) : ^"

dans ladite formule,

- R _f représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,

- R ₂ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,

- R ₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,

- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Une autre classe ondent à la formule

dans ladite formule, - R _f représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle;

- R ₂ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,

- R _a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,

- R _y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer : - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2RJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,

- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-(1,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide,

- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide f2f?)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-f1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2RJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-("1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,

- acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,

- acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-{\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2RJ-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfony!amino-cyclohexyl)amide, - acide f2f?)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,

- acide (2/?)-pyrroIidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanésulfonylâmino-cyclohexyl)âmide,

- acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(λ ,2-diρhényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-{\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,

- acide {'2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-f1 ,2-diphényl-2- tosy!amino-cyclohexyl)amide.

Préparation des composés chiraux.

Les composés chiraux de formule (I), de préférence, (la) à (Id), peuvent être obtenus en faisant réagir : - l'acide aminé sous forme protégé qui est la L- ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formu

dans ladite formule,

- P représente un groupe protecteur, - R _e représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,

- R ₂ a la signification donnée précédemment.

- et un composé diaminé ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonyle répondant à la formule suivante :

dans ladite formule, A, W, R _f , G et m ont la signification donnée précédemment. Dans la formule (IV), WH est avantageusement un groupe OH ou NH ₂ . L'invention décrite dans FR n°04/00551 ou WO 2005/080299, envisage la mise en œuvre de la praline sous forme d'ester, par exemple, d'ester d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone mais d'un point de vue économique, la forme acide est préférée. Il est possible que le groupe R _e soit un groupe hydrocarboné de toute autre nature et l'invention ne l'exclut pas. Toutefois, d'un point de vue économique, cela ne présente guère d'intérêt.

Il est à noter qu'il est souhaitable de bloquer l'atome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins, et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), Cbz (carbobenzoxy), Fmoc (9-fluorénylméthoxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl).

On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2 ^emè édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe imino ainsi que sa déprotection.

Ainsi, le procédé de préparation des composés chiraux de formule (I) comprend :

- une étape de protection du groupe imino de la L- ou D- praline ou dérivé,

- une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV).

- une étape de déprotection du groupe imino. Le couplage entre la D- ou L-proline N-protégée et la diamine ou l'aminoalcool s'effectue dans les conditions classiques d'un couplage peptidique.

Ainsi, on peut se référer à la littérature et notamment à l'ouvrage de M.

BODANSZKY, « Principles of Peptide Synthesis » Springer Verlag, 1984, p. 9 à

44. La réaction est effectuée en présence des agents de couplage classiques dont la sélection relève de la compétence de l'Homme du Métier.

Comme exemples d'agents de couplage, on peut mentionner notamment :

- les carbodiimides tels que par exemple, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,

- les cyanamides comme par exemple le N,N-dibenzylcyanamide, - les cétèneimines,

- les sels d'isoxazolium tels que par exemple le N-éthyl-5-phényl- isoxazolium-3-sulfonate,

- les hétérocycles azotés tels que par exemple les imidazolides, les pyrazolides et les 1 ,2,4-triazoIides et plus particulièrement le N ₁ N'- carbonyldiimidazole et le N,N'-carbonyl-di-1 ,2,4-triazole,

- l'acétylène alkoxylé et préférentiellement l'éthoxyacétylène,

- les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle qui forme un anhydre mixte avec la fonction carboxyle de l'acide aminé,

- les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté tels que par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide et le 1- hydroxybenzotriazole.

Parmi les différents agents de couplage précités, les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sont préférés.

La réaction de couplage est effectuée généralement en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique. Comme exemples de solvants, on peut citer en particulier le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane.

Dans une étape suivante, on effectue la déprotection du groupe imino, d'une manière classique.

Par exemple, dans le cas d'un groupe protecteur CbZ, on effectue une hydrogénation en présence d'un sel de palladium, de préférence l'hydroxyde de palladium (II).

On obtient ainsi un composé répondant à la formule (I).

Conformément au procédé décrit dans dans FR n°04/00551 ou WO

2005/080299, le composé diaminé ou aminoalcool sulfonylé de formule (IV) peut être obtenu en faisant réagir un composé apportant le groupe électro-attracteur

- SO ₂ - R _f et une diamine ou un aminoalcool de formule (V) :

dans ladite formule, W, A, G et m ont la signification donnée précédemment.

Plus précisément, le composé apportant le groupe sulfonylé peut être représenté par la formule (Vl) :

O

II

Z — S —R _f

II '

⁰ (Vl) dans ladite formule (Vl) :

- R _f a la signification donnée précédemment,

- Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome,

. un groupe -0-SO ₂ - R _f dans lequel R _f ', identique ou différent de R _f , a la signification donnée pour R _f .

Les composés préférés répondent à la formule (Vl) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (Vl), on peut citer notamment :

- le chlorure de mésyle,

- le chlorure de benzènesulfonyle,

- le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,

- le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle,

- le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle.

On obtient un composé répondant à la formule (IV).

Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment :

- (1S, 2Sj-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane,

- (1R, 2Rj-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane,

5 - (1S, 2S)-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,

- (1R, 2RJ-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,

- (1S, 2S>1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,

- (1R ₁ 2RJ-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,

- ( 1S, 2S)-Î -amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthylcyclohexa ne, 10 - (1R, 2R _> )-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthyl cyclohexane,

- (1S, 2S>1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane,

- (1R, 2RJ-1-amino-2~(méthanesulfonamido)cyclohexane,

- (1S, 2S)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane.

- (1R, 2R>1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane. 15 Les configurations (1S, 2S) sont préférées.

La réaction entre le composé diaminé de formule (V) et le composé de formule (Vl) a lieu en présence éventuellement d'une base.

Peut donc intervenir dans le procédé de préparation, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger l'acide formé au 20 cours de la réaction.

On peut faire appel à n'importe quel type de base.

On met en œuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV).

Il est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 25 6), il n'est pas nécessaire de mettre en œuvre une base.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, ^~ 3G ^" 66 ^ème édition, p. D-161 et D-162.

On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins. 35 La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.

II est possible d'ajouter une base, de préférence une aminé tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré.

Comme exemples préférés d'aminés tertiaires, on peut mentionner entre autres, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, Péthyldiisopropylamine, la pyridine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1 ,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2-diméthylpyrrolidine.

Conviennent également comme bases, les aminés aromatiques telles que par exemple, la pyridine.

On conduit la réaction des composés (V) et (Vl), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique.

On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolaire ou à un mélange de solvants organiques. On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogènes ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogènes ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyle ; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthylèneglycol ; des éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle.

Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après.

La concentration du composé de formule (V) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (V) varie entre 0,1 ef ^~ 5 mol/L, ^~ de ^~ préféfëhce entre 1 ,0 et 2,0 mol/L de solvant.

La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (Vl) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (VH vàrië de préférence entre 1 ,0 et 2,0.

La quantité de composé de formule (Vl) mise en œuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (Vl) et le nombre de moles de composé de formule (V) varie avantageusement entre 0,5 et 1 ,0.

La température à laquelle on réalise la réaction des composés (V) et (Vl) se situe entre -15°C et 5O ⁰ C ₁ de préférence, entre 0 ⁰ C et la température ambiante (le plus souvent entre 15 ⁰ C et 25 ⁰ C).

D'un point de vue pratique, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque.

Un autre mode de préparation consiste à ajouter le composé de formule (Vl) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique.

En fin de réaction, on récupère le composé de formule (IV) de manière classique. On peut par exemple ajouter de l'eau, séparée la phase organique puis la sécher à l'aide notamment de sulfate de sodium.

On élimine ce dernier par filtration puis l'on évapore la phase organique. On peut également le séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Le composé obtenu est mis en œuvre pour préparer le composé chiral.

EXEMPLES

On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention mais auparavant, on précise le procédé de préparation du composé chiral qui est ensuite mis en œuvre dans le procédé de l'invention. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.

Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) - l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).

Exemple 1 :

Dans cet exemole, on prépare le catalyseur qui sera mis en œuvre dans l'exemple 3 après dèprotection effectuée selon le mode opératoire de l'exemple 2.

On effectue la condensation de la L-proline protégée par un groupe CbZ et du (1S, 2S) 1 ,-(trifluorométhanesulfonamido)-2(amino)-1 ,2-diphényléthane,

Dans un ballon monocol de 100 mL, on ajoute sous agitation magnétique, 0,73 g (2,9 mmol, 1 éq.) de CbZ-L-proline commerciale dans 15 mL de THF^ anhydre de formule :

On additionne alors 0,3 g (2,9 mmol, 1 éq.) de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est porté à 0 ⁰ C et l'on additionne goutte à goutte 0,32 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'éthylchloroformiate.

On laisse 30 minutes sous agitation magnétique puis on additionne 1 ,0 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'un composé préparé selon l'exemple 3 de WO 00/76942 (PCT/FR/01662), dans 5 ml_ de THF anhydre et répondant à la formule suivante :

On laisse alors remonter la température du mélange réactionnel à 25 ⁰ C sur 14 h puis on chauffe à reflux pendant 3h.

Après refroidissement, on filtre le solide en suspension, on le lave avec 15 mL d'acétate d'éthyle puis on concentre sous pression réduite.

Le résidu obtenu est alors chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1:1) et on obtient 1 ,2 g (ce qui correspond à un rendement de 75 %) d'un composé sous la forme d'un solide blanc qui répond à la formule suivante :

Les analyses sont les suivantes :

- RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,64-1 ,95 (m, 3H) ; 2,29-2,46 (m, 1H) ; 3,29-3,38 (m, 2H) ; 4,39-4,47 (m, 2H) ; 4,68 (t, 1H, J = 8,82 Hz) ; 4,98 (d, 1H, J = 12,81 Hz) ; 5,08-5,17 (m, 3H) ; 6,95-7,23 (m, 10H).

Exemple 2 :

Dans cet exemple, on effectue la déprotection de l'atome d'azote du composé obtenu selon l'exemple 1.

Dans un réacteur en acier, on place 400 mg (0,7 mmol, 1 éq.) du composé de l'exemple 1 dans 10 mL de méthanol anhydre.

On additionne alors en une fois 40 mg de Pd(OH) ₂ .

Le réacteur est placé sous atmosphère d'hydrogène (5 bars, 4O ⁰ C) pendant 4 h.

La solution est alors filtrée sur célite et les volatiles sont concentrés sous pression réduite.

On obtient alors 307 mg (ce qui correspond à un rendement de 92%) d'un composé sous la forme d'un solide rosé pale qui répond à la formule suivante :

Les analyses sont les suivantes : - RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1,52-1 ,60 (m, 2H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H) ; 2,76-2,93 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,66 (d, 1 H, J = 10,3 Hz) ; 5,18 (t, 1 H, J = 11 ,0 Hz) ; 6,99-7,20 (m, 10H).

Exemple 3 On introduit dans un réacteur sous atmosphère d'azote, le catalyseur préparé selon les exemples précédents (2 mg, 0.1 éq.) et le para- nitrobenzaldéhyde (7 mg, 0.0464 mmol) avant d'injecter 400 μL d'acétonitrile.

On ajoute l'acide ortho-nitrobenzoïque (10 μL d'une solution à 8,6 % dans racétonitrile, ^~ 0.1 ^~ éq.)-puis1'eau-(8 ^" μLτ10 éq. déminéralisée) puis de l'acétone (50 μL).

Le système est scellé au mieux afin de contenir l'acétone au maximum puis il est agité toute une nuit.

On concentre le mélange sous pression réduite (environ 20 mm de mercure) puis on l'analyse par RMN. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant ; éther de pétrole/éther 9/1 → 4/6), le produit d'aldolisation est obtenu avec un rendement de -95% (~ 9 mg).

L'excès énantiomérique (ee} est mesuré par chromatographique liquide haute performance (HPLC) sur une colonne chirale OD-H à phase normale avec un éluant hexane/ méthyl-tert-butyléther (60/40). Il est de 94 %.

Exemples 4 à 7

On répète l'exemple précédent mais en mettant en œuvre d'autres acides carboxyliques aromatiques.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (I).

Tableau (I)

En reproduisant l'exemple 3, sans mettre en oeuvre d'acide carboxylique mais en présence simplement d'eau, on obtient les résultats suivants :

- Rendement = 95 %

- Excès énantiomérique ee = 70 %

Exemples 8 à 12

On répète le protocole opératoire de l'exemple 3 mais en faisant varier l'aldéhyde.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (II).

Tableau II

Exemple 13

On répète le protocole opératoire de l'exemple 3 mais en faisant varier le groupement Rf du catalyseur.

Le groupement Rf dans le catalyseur est un groupe tolyle -C ₆ H^-CH ₃ .

Le mélange est agité 48 heures puis traité comme précedement.

Le produit d'aldolisation est alors obtenu avec un rendement de 92 % et une énantiosélectivité de 99 %.

Exemple 14

Le catalyseur de l'exemple 2 (0,15 éq), l'acide o-nitrobenzoique (0,30 éq) et l'alpha chloro-cinnamaldéhyde (19 mg, 0,114 mmol, 1 éq) sont introduits dans le réacteur.

L'acétoacétate de tert-butyle est ensuite ajouté (200 μL) de manière à solubiliser l'ensemble des reactifs suivi de la quantité d'eau (10 éq.).

Le milieu réactionnel est agité 3 jours.

L'acétoacétate de tert-butyle est ensuite éliminé sous un vide puissant (2 - 8.10 ^"4 mbar) et le résidu analysé en RMN.

Le composé majoritaire obtenu répond à la formule chimique suivante :

La conversion est de 80 %.

Le résidu est ensuite purifié sur siiica gel (éluant éther de pétrole/Et. ₂ θ 10 :1 à 7 :3 v/v) et le composé est obtenu avec avec un rendement de 50 %.

L'énantioselectivité (ee) de la réaction est de 92 % déterminée par HPLC sur une colonne Daicel Chiralpack IB, éluant hexane/tertiobutylméthyléther 75:25.

Les caractéristiques RMN du produit obtenu sont les suivantes :

- RMN ¹ H (300 MHz, CDCI ₃ ) 58.10 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.63-7.32 (m, 4H), 6.90 (s, 1 H) ₁ 4.84 (dd, 1H, J= 3.0, 8.7 Hz), 3.44 (s, 2H) ₁ 3.13 (dd, 1H, J= 3.0, 17.6 Hz), 3.00 (dd, 1H, J= 8.7, 17.5 Hz), 1.50 (s, 9H).

- RMN ¹³ C (62.5 MHz, CDCI ₃ ) δ 203.0, 166.2, 134.1 , 129.4, 128.4, 125.3, 82.7, 72.0, 51.4, 47.9, 28.1

Exemple 15

On reproduit l'exemple 14 mais en mettant en réaction avec l'acétoacétate de tert-butyle, l'aldéhyde suivant :

Les résultats obtenus sont les suivants :

- rendement = 55 %

- ee = 93 %

L'excès énantiomérique est déterminé sur colonne Daicel Chiralpack IB, éluant hexane/tertiobutylméthyléther 50:50.

Les caractéristiques RMN du produit obtenu sont les suivantes : - RMN ¹ H (250 MHz) 5 8.09 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.65-7.47 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.90 (m, 1 H), 3.46 (s, 2H), 3.15 (dd, 1 H, J= 3.0 and 17.5 Hz), 3.00(dd, 1 H, J= 8.7 and 17.5 Hz), 1.50 (s, 9H).

RMN ¹³ C (75 MHz) δ 203.0, 168.7, 133.6, 132.4, 132.1 , 130.4, 129.25, 126.65, 125.0, 83.0, 72.7, 51.7, 48.5, 28.5.