UTILISATION DE DERIVES DE BICYCLES MONO-OU DICETONiqUES, COMPOSES OBTENUS ET LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENT DESTINE AU TRAITEMENT DES INFLAMMATIONS, DE LA MIGRAINE ET DES ETATS DE CHOCS.

La présente invention concerne l'utilisation de dé¬ rivés de bicycles mono ou dicétonicrues et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement dε ma¬ ladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire et les nouveaux composés obtenus. Elle se rapporte plus particulièrement aux déri¬ vés de naphtalène 1,4-diones et leurs analogues mono ou poly-hétérocycliques et comprend également des dérivés dicétonicrues de type indolique et des composés de type oxo-ben∑opyrane . L'invention concerne l'application thé¬ rapeutique de tous ces composés.

Il est décrit dans les documents J. Am. Chem. Soc., 72, 48047, 1950, par J.C. Calandra, E.C. Adams Jr . et Ya- kugaku Zasshi, 83, 440-444, 1963, par M. Akatsuka, la description de la préparation de dérivés aminés à partir

du 2, 3-dιchloro-l, 4-dihydro-l, 4-dιoxo-naphtalène en pré¬ sence d'une aminé.

Le document Acad. Rep. Populare Romme, Studn Cer- cetari Chim. 9, 315-330, 1961, par I. Oenu décrit l'activité tuberculostatique de 1, 4-dihydro-l, 4-dιoxo- naphtalènes substitués en position 2, de même, l'article Zhur. Obshchei Khim, 27, 1029-1041, 1957. I.F. par Vladi- mirtsev, A.G. Stromberg fait une étude polarographique de dérivés 2-aminés du 3- (Cl ou OH ou acétamido) -1, 4- dihydro-1, 4-dioxo-naphtalène . De plus l'activité anti- malariale de dérivés 3-aminés du 2-chloro-i, 4-dihydro- 1, 4-dioxo-naphtalène est rapportée dans le document J. Med. Chem., 12(1) , 181-182, 1969, par B. Prescott . Il est aussi fait mention d'une activité antifongique de compo- ses de type 1, 4-dihydro-l, 4-dioxo-naphtalène avec comme substituant en 3 : H, Cl, Alcoxy, PhO, MeS et en 2 : ami¬ no, anilino et acylamino dans Pestic. Sci., 16(1) , 23-32, 1985 par N.G. Clark. Enfin des dérivés du 1,4-dιhydro- 1, 4-dioxo-naphtalène et de la 5 , 8-dihydro-5 , 8-dιoxo- qumoline sont testés comme herbicide dans les brevets japonais 76/09,807 (Cl .A014N9/20) , 30 mars 1976 et de¬ mande de brevet 71/19,410, 31 Mars 1971 ,- 9pp, par Y. Toshijiro, K. Hideo, O .Hide .

La synthèse de dérivés de la 5, 8-dιhydro-5 ; 8-dιoxo- quinoline est décrite dans les documents J. Chem. Soc., 570-574, (1954) par V. Petrow, B. Sturgeon, Ann. 624, 108-119 (1959) par C. W. Schellhammer, S. Petersen, le brevet GB 2,127,814 et la demande de brevet US 430 895 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S. Marshall, G.J. Cullinan.

La synthèse de la 5 , 8-dιhydro-5 , 8-dιoxo-îsoqumolme est indiquée dans le brevet GB 2,127,813 et la demande de brevet US 429 589 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S. Marshall, G.J. Cullinan. La synthèse de la 5, 8-dιhydro-5 , 8-dioxo-qumoxalme

est indiquée dans le brevet japonais Kagaku ZASSHI , 76, 311-318, (1955) PAR J. Adachi, d'autres dérivés ayant été décrits dans le brevet GB 2,127,815 et dans la demande de brevet US 430 896 du 30 Septembre 1982 par J.H. Fleisch, W.S Marshall, G.J. Cullinan.

La synthèse de la 5, 8-dihydro-5, 8-dιoxo-qumazolme en deux étapes à partir de la 5, 8-dιhydro-5 , 8- diméthoxyqumazoline est indiquée dans l'article J Med Chem. 13(1) , 161-162 (1970) par G. Malesam, F. Marcolm, G . Rodighiero .

Le document J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, (2/ , 211- 216 (1993) par J. Parrick, R. Ragunathan décrit la syn¬ thèse de la 5, 8-dihydro-5, 8-dιoxo-phtalazme à partir de la phtalazme . L'article J. Chem. Soc. 1971-1975(1951) par J.S.

Morley fait état de la synthèse de la 5- et 8-amino- cmnolme en deux étapes à partir de la cmnoline mono- chlorhydratée .

L'article Rev. Fr. Gras, 39(1-2) , 9-13 (1992) par L. Latxague, C. Gardrat décrit la formation de la 5- anιlmomdole-4 , 7-dione par réaction de l' aniline avec le produit de dégradation à l'air du 4-hydroxymdole

Les dérivés bicycliques mono ou oicétoniσues et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique se- Ion la présente invention répondent à la formule générale .

dans laquelle

X ₁₍ X,, X ₃ , X ₄ sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote, et où n prend comme valeur soit 0 soit 1,

A est choisi parmi un atome d'oxygène, ou un groupe- ment carbonyle,

^R l ^{et R} 2 ^sont indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, un cycle aromatique, substitué ou non, ou hétéroaro¬ matique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitué ou non, un cycle saturé ayant ou non un ou plusieurs hété¬ roatomes, substitués ou non par une chaîne alkyle, une chaîne ayant de un à quatre atomes, composée d'azote substitué ou non, de groupement carbonyle, termi¬ née ou non par un cycle aromatique substitué ou non, ou hétéroaromatique substiué ou non ayant un ou plusieurs hétéroatomes ou non,

R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C _] _ à C5, un radical azoté substitué par deux groupements qui sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cη_ à C5 incorporant ou non un groupement carbonyle, ou un cycle aromatique,

R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Cι_ à C5, un dérivé oxygéné substitué ou non, à l'exclusion de la 6-phénylarm.no-5, 8-qumolmedιone et de la 2-N-acétylammo-l, 4-naphtoquinone, pour l'obtention d'un médicament destiné au traite¬ ment de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire.

La présente invention concerne également les pro¬ duits nouveaux ci-après - le 1 , 4-dιhydro-l, 4-dιoxo-2-[ (4-fluorophenyl) amino- carbonylamino]-naphtalène ; le 1, 4-dihydro-l , 4-dιoxo-2-[ (4-fluorophenyl) -

carbonylhydrazino]-naphtalène ; le chlorhydrate de 1, 4-dihydro-1, 4-dioxo-2-[ (4- pyridyl) carbonylhydrazino]-naphtalène ; le sulfate de 2-amino-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-3- méthyl-naphtalène ; le 1, 4-dihydro-l, 4-dioxo-2- (4-fluorophenylamino) -3- méthyl-naphtalène ; le sulfate de 3-chloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-2-[l- (4- méthylpipérazino) ]-naphtalène ; le 3-chloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-2- (3-chloro-2- pyridylamino) -naphtalène ; le 1, 4-dihydro- 1, 4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino) -5- hydroxy-naphtalène ; le sulfate de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino- quinoline ; la 6-bromo-5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino- quinoline ; la 5, 8-dihydro-5 , δ-dioxo-6-phénylamino-isoquinoline ,- le sulfate de 5, 8-dihydro- (5, 8-dioxo-7-phénylamino- isoquinoline ,- la 7- (4-fluorophénylamino) -5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo- isoquinoline ; la 6-chloro-5,8-dihydro-5 , 8-dioxo-7-phénylamino-iso¬ quinoline ; la 5, 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6- (4-fluorophénylamino) - quinoxaline ; la 5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline ; la 5, 8-dihydro-5 , 8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline ; la 5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6-phénylamino-phtalazine ; le 4 , 7-dihydro-4 , 7-dioxo-5- (2-fluorophénylamino) -1H- indole ; le 4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane ; le 3- (4-fluorophénylamino) -4H-4-oxo-benzopyrane ; la 5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6- (phénylamino) -cinnoline ; la 5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-7- (phénylamino) -cinnoline.

L'invention se rapporte aussi à l'utilisation des dérivés bicycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale (I) ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné .

- au traitement de l'insuffisance veineuse fonction¬ nelle et organique ;

- au traitement de la migraine ;

- au traitement des pathologies hémorroidaires ;

- au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires ;

- au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus par¬ ticulièrement dans les états de chocs septiques.

De façon spécifique les composés de la présente in¬ vention répondent à la formule générale (I) illustrée ci- après :

OU :

X _x - atome de C, atome d'N X, = atome de C, atome d'N, NH

X ₃ = atome de C, atome d'N

X ₄ = atome de C, atome d'N

A = C=0 (groupement carbonyle) atome d'0 n = 0 ou 1 R = H

R , R,

R ₄ = -H, -OH, -CH ₃ .

La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule I Ces sels compren- nent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospho¬ rique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides orga¬ niques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique L'invention est illustrée par les exemples non limi¬ tatifs ci-après :

Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que les exemples comprennant une lettre ou plusieurs lettres correspondent à des com- posés connus .

Dans tous les exemples les analyses sont réalisées comme indiqué ci-après .

- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un ap¬ pareil de type .< Banc de Kofler >-> LEICA REICHERT modèle WME.

- Chromatocrraphies sur couche mince Elles ont été

ootenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence UV, ₅₄ de 0,25 mm d'épaisseur de type MACHE- REY-NAGEL (Référence 805 023) Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé . - Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectrometre de type AEI MS-50. Le mode d'ionisation est indiqué pour chaque analyse .

- Spectres RMN : Les spectres de RMN du ^X H et du ¹³ C ont été réalisés soit sur un spectrometre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spec¬ trometre de type BRUCKER respectivement à 400 MHz et à 100 MHz Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse .

- Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectrometre de type NICOLET 205 FT6IR. Ils sont effec¬ tués à 1% (m/m) en dispersion dans le KBr.

Exemple 1

1,4-dihydro-1, 4-dioxo-2-f (4-fluorophenyl) amino- carbonylamino]-naphtalène A 1,73 g (10 mmoles) de 2-amino-1, 4-dιhydro-1, 4- dioxo-naphtalène en solution dans 70 ml de toluène anhy¬ dre on ajoute à température ambiante 2 0 ml de triéthyla¬ mine Après 10 minutes sous agitation à 70°C on ajoute 1 2 ml (10 mmoles) de 4-fluorophénylisocyanate . Après 20 heures de reflux le précipité jaune formé est filtré sur verre fritte et recristallisé dans l'éthanol puis dans un mélange méthanol/diméthylformamide pour fournir 1,40 g de 1, 4-dihydro-1, 4-dιoxo-2-[ (4-fluorophenyl) ammocarbonyl- ammo]-naphtalène sous forme de cristaux jaunes Rdt : 45%

F : -> 260°C

Rf : 0.66 (CH,C1,/Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 310 (M+)

RMN du ^l H(DMSO d ₆ ) : δ (ppm) 9 38 (ls, 1H,NH)

9 18 (ls, IH, NH)

8 06, 7 97 (2d, 2H, H-5, H-8, J„ _{7 Hβ} - J _H5 κ„ = ⁷ 02HZ, J _{H7 Hg} , J _H

_H6 = 7 33Hz

7 85 (m,2H, H-6, H-7)

7 49 (m, 3H, H-3, H-2 ' , H-6' )

7.17 (m, 2H, H-3 ' , H-5' )

RMN du ¹³ C(DMSO d _s ) : δ (ppm)

162 16 (1C, C-4' )

135 93 (1C, C-6)

132 40, 130 07 (2C, C-4a, C-8a)

126 26, 125 .42 (2C, C-2' , C-6' )

120 01 (2C, C-5, C- -8)

115 65, 115 31 (2C, C- 3 ' , C-5'

IR ι (Kbr ') : ' v (cm ^x )

3300, 3280 (NH) , 1722, 1688 (C C=0)

Exemple ! 2

1, 4-dihydro-1, 4-dioxo-2-[ (4-fluorophenyl) carbonyl- hydrazmo)-naphtalène

A 4,29 g (24.63 mmoles) de 2-ammo-l, 4-dιhydro-1, 4- dιoxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 100 ml d'un mélange (4/1) acide acétique/eau, on ajoute à température ambiante 3,79g (24,63 mmoles) de 4-fluorophénylhydrazide Après 1,5 heures de reflux et complet refroidissement le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé 3 fois avec 100 ml d'eau, séché et recristallisé αans un mélange toluène/éthanol pour fournir 3,00 g de 1 4-dihydro-1, 4 dιoxo-2-[ (4-fluorophenyl) carbonylhydrazino]-naphtalène sous forme de cristaux rouges

Rdt : 39%

F : 250°C (dec)

Rf : 0.70 (CH _: Cl ₂ /Méthanol, 97/3)

SM (I.E.) : m/z 310 (M+)

RMN du ^(DMSO d ₆ ) : δ (ppm)

10.84 (ls, 1H,NH)

9.56 (ls, IH, NH)

7.70 (m, 8H, H-2' , H-3 ' , H-5\ H-6 H-5, H-6, H-7, H-8;

5.80 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C(DMSO d _β ) : δ (ppm)

182.24 (1C, C≈O)

181.02 (1C, C≈O)

166.28 UC, C-4' )

164.44 [ÎC, NHC=0)

148.51 ;ιc, c-2)

134.95, 132.67 (2C, C-6, C-7)

131.90, 128.63 (2C, C-4a, C-8a)

130.45 !2C, C-5, C-8)

125.47 ;2C, C- 2' , C-6 ' )

115.84, 115.51 (2C, C-3 ' , C-5' )

101.86 1C, C-3)

IR (Kbr) :: v (cm ^"1 )

3334, 3279 (NH) ; 1691, 1674 (C≈O)

Exemple 3

Chlorhydrate de 1,4-dihydro-l, 4-dioxo-2 -\ (4-pyridyl) - carbonylhydrazino]-naphtalène

A 1,79 mg (0,61 mmoles) de 1, 4-dιhydro-1, 4-dιoxo-2- [ (4-pyridyl) carbonylhydrazmo]-naphtalène en solution dans 10 ml de chloroforme, on ajoute à 0°C 598 μl d'une solu¬ tion éthérée d'acide chlorhydrique, 1,02 N. Après deux heures à cette température le précipité formé est filtré sur verre fritte et rincé à l'éther. On obtient ainsi 200 mg de chlorhydrate de 1, 4-dιhydro-1, 4-dιoxo-2-[ (4- pyridyl) carbonylhydrazino]-naphtalène sous forme αe cris

taux roux.

Rdt : 100%

F : 260°C

Rf : 0.45 (CH ₂ Cl-/Méthanol, 90/10) RMN du ^x H(DMSO d _β ) : δ (ppm)

11.36 (ls, 1H,NH)

9.02 (ls, IH, NH)

8.99 (d, 2H, H-2' , H-6' , J _H2 . _H , = J _H5 , . _H6 =4.88Hz)

8.13 (d, 2H, H-3\ H-5' , J _H2 .„,, ≈ J _HS _ _H6 =4.88Hz ) 7.84 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8)

7.70 (ls, IH, NH+)

5.85 (Ξ, IH, H-3)

RMN du ¹³ C(DMSO d ₆ ) : δ (ppm)

182.21 (1C, C=0) 180.91 (1C, C=0)

162.99 (1C, NHC≈O)

148.12 (1C, C-2)

147.43 (2C, C-2' , C-6' )

142.36 (1C, C-l' ) 135.07, 30.51 (2C, C-4a, C-8a)

132.82, 132.43 (2C, C-6, C-7)

125.94, 125.48 (2C, C-5, C-8)

123.10 (2C, C-3' , C-5' )

102.17 (1C, C-3) IR (Kbr) : V (cm ^"1 )

3184 (NH) ; 1686, 1616 (C=0)

Exemple 4

Sulfate de 2-Amino-l,4-dihydro-1,4-dioxo-3-méthyl- naphtalène A 500 mg (2, .67 mmoles) de 2-amino-l, 4-dihydro-1, 4- dioxo-3-méthyl-naphtalène en solution dans 5 ml de métha¬ nol on ajoute à froid 142 μl (2,67 mmoles) d'acide sulfu¬ rique. Après 30 minutes à 60°C et évaporation partielle du solvant le précipité rouge formé est filtré sur verre fπtté, lavé trois fois avec de l'éther pour fournir 760

mg de sulfate de 2-amino-1, 4-dιhydro-l, 4-dιoxo-3-méthyl- naphtalène, sous forme de cristaux rouges.

Rdt : 100 %

F : > 260°C Rf : 0.34 (CH ₂ C1 ₂ /Heptane, 80/20)

RMN du ¹ H (DMSO d ₆ ) : δ (ppm)

7.92 (m, 2H, H-5, H-8)

7.70 (m, 2H, H-6, H-7)

6 77 (ls, 3H, NH ₃ +) 1.91 (S, IH, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO d ₆ ) : δ (ppm)

181.51 (2C, C=0)

147.11 (1C, C-2)

134.59, 132.23 (2C, C-6, C-7) 133.18, 130.40 (2C, C-4a, C-8a)

125.59 (2C, C-5, C-8)

110.57 (1C, C-3)

9.81 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3480 à 2800 (NH ₃ +) ; 1690, 1615 (C=0)

Exemple 5

1, 4-Dihydro-1, 4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino) -3- méthyl-naphtalène

A 10 g (58 mmoles) de 1, 4-dιhydro-l, 4-dιoxo-2- méthyl-naphtalène en solution dans 100 ml d'éthanol on ajoute à 60°C 40 ml d'acide acétique, puis 50 ml (550 mmoles) de 4-fluoroanilme . Après une nuit à température ambiante le précipité rouge obtenu est filtré sur verre fritte, rincé à l'éther et recristallisé dans un mélange dichlorométhane/êthanol pour fournir 6 g de 1,4-dιhydro-

1, 4-dιoxo-2- (4-fluorophénylamino) -3-méthyl-naphtalène sous forme de cristaux rouges

Rdt : 37 %

F : 173°C Rf : 0 4^ (CH ₂ C1 ₂ /Heptane, 88/12)

SM (I.E.) : m/z 281 (M+ . ) RMN du ¹ Ξ (DMSO dg) : δ (ppm)

8.68 (ls, IH, NH) 7.97 (m, 2H, H-5, H-8) 7.78 (m, 2H, H-6, H-7) 7.10 (m, 4H, H-2' , H-3 H-5' , H-6') 1.61 (s, 3H, CH ₃ ) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

183.37 (1C C=0) 118811..8822 ((11CC, C=0) 159.80 (1C C-4' ) 156.27 (1C C-l' ) 143.42 :ιc C-2) 137.12 130.42 (2C, C-4a, C-8a) 132.63 132.50 (2C, C-6, C-7) 125.68 125.46 (2C, C-2' , C-6') 123.77 123.65 (2C, C-5, C-8) 117.98 :ιc, c-3) 115.12 114.78 (2C, C-3 ' , C-5' ) 13.42 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3256 (NH) ; 1665, 1627 (C=0)

Exemple 6

Sulfate de 3-Chloro-1,4-dihydro-l,4-dioxo-2- [1- (4- méthylpipérazino) 1 -naphtalène

A 500 mg (1,72 mmoles) de 3-chloro-1, 4-dihydro-1, 4- dioxo-2- [1- (4-méthylpipérazino) ] -naphtalène en solution dans 25 ml d'éther on ajoute à 0°C 17,2 ml d'une solution d'acide sulfurique (0,1 M) dans l'éther. Après 5 minutes à température ambiante, il se forme un précipité orange qui est filtré sur verre fritte et rincé à l'éther. On obtient ainsi 668 mg de sulfate de 3-chloro-1 , 4-dihydro- 1, 4-dioxo-2- [1- (4-méthylpipérazino) ] -naphtalène, sous forme de cristaux orange. Rdt : 80 %

F : 2 07 ° C

Rf : 0.60 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 94/6)

RMN du ^Ε. (DMSO dg) : δ (ppm)

7 99 (m, 2H, H-5, H-8) 5 7.83 (m, 2H, H-6, H-7)

3.72 (m, 4H, 2xH-2' _; 2xH-6') 3.33 (m, 4H, 2xH-3\ 2xH-5') 2.88 (s, 3H, CH ₃ ) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 10 181 02 (1C, C=0) 177 73 (1C, C=0) 150.06 (1C, C-2) 134.60, 134.06 (2C, C-6, C-7) 131.52, 130.96 (2C, C-4a, C-8a) 15 127 00, 126 18 (2C, C-5, C-8) 123 71 (1C, C-3)

53.48, 47.74 (4C, C-2' , C-6 ¹ , C-3' , C-5') 42 68 (1C, CH ₃ ) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 20 3434 (NH+) ; 2880, 2588 (CH ₃ , CH ₂ ) , 1610, 1660 (C=0) Exemple 7

1, 4-Dihydro-1, 4-dioxo-3-hydroxy-2- (4-pyridylamino) - naphtalène

A 4,57 g (20.12 mmoles) de 2, 3-dichloro-1 , 4-dιhydro- 25 1, 4-dioxo-naphtalène en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute à chaud 0,94 g (11,49 mmoles) de 4-ammopyrιdιne Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 18 heu¬ res. Le précipité orangé formé au cours de la réaction est filtré à chaud sur verre fritte et purifié sur co¬ in lonne flash (support : silice ; conditionnement - heptane , éluant dichlorométhane/heptane, 90/10 puis dichloromé¬ thane/méthanol, 95/5) Le produit ainsi obtenu est re- cristallisé après décoloration dans le méthanol pour fournir 3,40 g de 1, 4-dιhydro-l, 4-dιoxo-3-hydroxy-2- (4- 35 pyridylammo) -napntalène sous forme de cristaux rouges

Rdt : 64 %

F : > 260 ° C

Rf : 0.22 (Acétate d' éthyle/Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 266 (M+ . ) RMN du ^λ Η (DMSO dg) : δ (ppm)

7.98 (m, 6H, H-5, H-8, H-2' , H-3' , H-5', H-6')

7.70 (2m, 2H, H-6, H-7)

6.82 (ls, 2H, NH, OH)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : Ô (ppm) 184.54, 172.67 (2C, C=0) 165.72 (1C, C-3) 158.11 (1C, C-2) 146.07 (2C, C-2' , C-6') 136.40 (1C, Cquat) 134.08, 131.08 (2C, C-6, C-7) 125.63, 125.43 (2C, C-5, C-8) 125.59 (1C, Cquat) 108.23 (2C, C-3 ' , C-5 ' ) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3330, 3200 (NH, OH) ; 1685, 1658 (C=0) Exemple 8

3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2- (3-chloro-2- pyridylamino) -naphtalène

A une solution refroidie à 0°C de 234 mg (5,83 mmo- les) d'hydrure de sodium dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 500 mg (3,89 mmoles) de 2-amino-3-chloro-pyridine dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 2 heures d'agita¬ tion à 10°C on ajoute un mélange de 885 mg (3,89 mmoles) de 2 , 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-naphtalène dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 3 heures d'agita¬ tion, la température est montée à 20°C. Le mélange réac¬ tionnel est hydrolyse par de l'eau distillée puis neutra¬ lisé par de l'acide chlorhydrique. Le produit organique est extrait par le dichlorométhane. Les phases organiques

sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. On obtient 730 mg d'un solide marron qui est puri¬ fié par colonne flash (support : silice ; éluant : di¬ chlorométhane) pour fournir 380 mg de 3-chloro-1, 4- dihydro-1, 4-dioxo-2- (3-chloro-2-pyridylamino) -naphtalène sous forme de cristaux orange. Rdt : 30.6 % F : 170.7°C Rf : 0.26 (CH ₂ C1 ₂ ) RMN du 'H (CDC1 ₃ ) : d (ppm) 8.21 (m, 2H, H-5, H-8)

8.11 (dd, IH, H-6' , J _H6 ,. _H5 =7.5Hz, J _H6 . _H _ ₄ .=1.0Hz) 7.75 (m, 3H, H-6, H-7, H-4 ¹ ) 7.58 (ls, IH, NH) 7.00 (m, IH, H-5')

RMN du ¹³ C (CDCl _j ) : d (ppm) 179.76, 176.45 (2C, C-l, C-4) 148.38 (1C, C-2) 145.87 (1C, C-6' ) 141.76 (1C, C-2' )

137.71 (1C, C-4' )

134.66, 133.54 (2C, C-7, C-6) 131.95, 130.53 (2C, C-4a,C-8a) 127.20, 127.05 (2C, C-8, C-5) 126.63 (1C, C-3)

121.72 (C1C, -3' ) 119.79 (1C, C-5' ) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3339 (NH) ; 1668 (C≈O) Exemple 9

1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino) -5- hydroxy-naphtalène

A 2,00 g (11,49 mmoles) de 1, 4-dihydro-1 , 4-dιoxo-5- hydroxy-naphtalène en solution dans 250 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 1,16 ml (11,49 mmcies) de

4-fluoroaniline et 2,14 g (5,70 mmoles) de chlorure de cérium heptahydraté . Le mélange réactionnel qui prend ra¬ pidement une coloration noire est maintenu au reflux pen¬ dant 4 heures. Le précipité formé au cours de la réaction est filtré sur verre fritte et le filtrat qui contient le produit est évaporé à sec, dissous par 1000 ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois à l'eau et trois fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases or¬ ganiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évapo- rées sous pression réduite. La poudre rouge obtenue est purifiée sur colonne flash (support : silice ; condition¬ nement : heptane ; éluant : dichlorométhane/heptane, 80/20) . Le produit rouge ainsi obtenu est recristallisé après décoloration dans du dichlorométhane pour fournir 1,50 g de 1, 4-dihydro-1, 4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino) - 5-hydroxy-naphtalène sous forme de cristaux rouges fon¬ cés .

Rdt : 46 % F : 244°C Rf : 0.58 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol , 98/2)

SM (I.E.) : m/z 283 (M+ . ) RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 11.50 (ls, IH, OH) 9.40 (ls, IH, NH) 7.73 (m, IH, H-7)

7.30 (m, 6H, H-6, H-8, H-2' , H-3' , H-5' , H-6' )

5.93 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

185.62, 182.05 (2C, C=0) 160.48 (2C, C-4' , C-5)

146.86 (1C, C-2) 137.77 (1C, C-7) 134.45 (1C, C-l' ) 133.16 (1C, C-8a) 126.49, 126.37 (2C, C-2' , C-6')

122.51 (1C, C-6)

117.82 (1C, C-8)

116.51, 116.17 (2C, C-3' , C-5')

114.51 (1C, C-4a) 102.14 (1C, C-3)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3220 (NH, OH) ; 1640, 1610 (C=0)

Exemple 10

Sulfate de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino- quinoline

A 200 mg (0,8 mmoles) de 5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6- phénylamino-quinoline en solution dans 5 ml d'éthanol on ajoute à 0°C, 42 μl d'acide sulfurique. Après une heure d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés à sec pour fournir après rinçage à l'éther 264 mg de sulfate de 5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino- quinoline, sous forme de cristaux marrons foncés.

Rdt : 95 %

F : dégradation Rf : 0.60 ( CH ₂ Cl ₂ /Méthanol , 90/10)

RMN du l-H (DMSO dg) : δ (ppm)

9.46 (s, IH, NH)

9.02 (ls, IH, H-2)

8.51 (d, IH, H-4, J _H3 . _H4 = 7.94Hz) 7.87 (m, IH, H-3)

7.44 (m, 5H, H-2' , H-3\ H-5' , H-6' , NH+)

7.25 (m, IH, H-4' )

6.21 (s, IH, H-7)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 181.20 (2C, C = 0)

153.74 (1C, C-2) 145.99 (2C, Cquat)

137.75 (1C, C quat)

134.76 (1C, C-4) 129.26 (2C, C-3' , C-5' )

127.05 (1C, C quat)

125.39 (2C, C-3, C-4' )

123.70 (2C, C-2' , C-6')

102.72 (1C, C-7) IR (KBr) : μ (cm ¹ )

3360 (NH) ; 3000 (NH+) ; 1680, 1625 (C=0)

Exemple 11

6-Bromo-5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino- quinoline A 3,680 g (12 mmoles) de 6, 7-dibromo-5 , 8-dihydro-

5 , 8-dioxo-quinoline en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 1,10 ml (12 mmoles) d'aniline.

Après 30 minutes de réaction à température ambiante, l'éthanol est évaporé à sec et le résidu solide est puri- fié sur colonne flash (support : silice ; éluant : di- chlorométhane/isopropanol, 100/0 à 99,6/0,4) pour four¬ nir, sous forme de cristaux rouges, 1,875 g de 7-bromo-

5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-quinoline et 0,099 g de 6-Bromo-5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-quinoline . Rdt global : 50 %

F : 224°C

Rf : 0.61 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2)

SM (I.E.) : m/z 328, 330 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : Ô (ppm) 9.45 (ls, IH, NH)

8.96 (d, IH, H-2, J _H2 . _H3 =4.58Hz)

8.37 (d, IH, H-4, H3- H4 ⁼ :7 .94H

7.83 (m, IH, H-3)

7.31 (m, 2H, H-2' H- -6' ) 7.15 (m, 3H, H-3 ' H- -4 ' H- -5

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

184.71, 172.30 (2C, C=0)

150.31 (1C, C-2)

143.58 (2C, Cquat) 136.50 (1C, Cquat)

131.25 (1C, C-4) 125.50 (1C, C-3) 125.03 (2C, C-3' , C-5' ) 124.50 (1C, Cquat) 121.57 (1C, C-4')

121.28 (2C, C-2' , C-6 ' ) 103.50 (1C, C-6) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3405 (NH) ; 1705 (C=0) Exemple 12

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-isoσuinoline A 1,70g (10,69 mmoles) de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo- îsoquinoline en solution dans 200 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 976 μl (10,69 mmoles) d'aniline et 1,99 g de chlorure de cérium heptahydraté . Le mélange réactionnel qui prend une coloration rouge intense est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. L'éthanol est évaporé et le résidu solide est partiellement purifié sur une colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane 'méthanol, 99/1j de ma¬ nière à éliminer les sels de cérium. Le mélange des deux isomères est ensuite passé sur une colonne H.P L C. pré¬ parative (support : silice ; éluant : dichloromé- thane/heptane/alcool isopropylique, 95/4, 5/0, .5) de ma- mère à réaliser une bonne séparation. On isole ainsi 900 mg du 5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-îsoqumoline et 250 mg 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-ιsoqumolιne . Rdt : 9,35 % F : 150°C Rf : 0.40 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1) SM (I.E. ) : m/z 250 (M+. ) RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.53 (ls, IH, NH) 9.20 (d, IH, H-l, J _{H1 H3} =5.80Hz) 9.06 (d, IH, H-3, J _H3 . _H4 =5.19Hz)

7.31 (m, IH, H-4)

7.45 (m, 4H, H-2 ' , H-3 ' , H-5' , H-6' )

7.26 (m, IH, H-4' )

6.15 (s, IH, H-7) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.53 (1C, C=0)

181.95 (1C, C≈O)

154.30 (1C, C-3)

146.95 (1C, C-l) 145.39 (1C, Cquat)

137.50, 138.62 (2C, Cquat)

129.37 (2C, C-3 ' , C-5' )

125.51 (1C, C-4' )

124.60 (1C, Cquat) 123.85 (2C, C-2 ' , C-6' )

113.86 (1C, C-4)

101.98 (1C, C-7)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3271, 2924 (NH) ; 1686, 1620 (C=0) Exemple 13

Sulfate de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino- isoquinoline

A 306 mg (1,22 mmoles) de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-"- phénylamino-isoquinoline en solution dans 50 ml de di- chioromethane, on ajoute à 0°C, 68 μl d'acide sulfurique.

Après une heure d'agitation à température ambiante le di¬ chlorométhane est évaporé sous pression réduite pour fournir 424 mg de sulfate de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-7- phénylamino-isoquinoline, sous forme de cristaux rouges foncés .

Rdt : 100 %

F : 240°C

Rf : 0.51 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1)

RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.49 (s, IH, NH)

9.21 (s, IH, H-l)

9.05 (d, IH, H-3, J _H3 _ _H4 = 5.19Hz) 7.84 (d, IH, H-4, J _H3 _ _H4 = 5.19Hz) 7.41 (m, 4H, H-2' , H-3 ' , H-5' ,H-6' ) 7.25 (m, IH, H-4' )

6.17 (m, IH, H-6)

5.22 (ls, IH, NH+)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 180.81, 180.67 (2C, C=0) 155.04 (1C, C-3)

146.54 (2C, C-l, Cquat) 138.74 (1C, C-l' )

137.53 (1C, C-8a) 129.27 (2C, C-3 ' , C-5' ) 125.69 (1C, C-4') 124.79 (1C, C-7) 123.94 (2C, C-2' , C-6')

118.54 (1C, C-4) 102.27 (1C, C-6) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3277 (NH) ; 1687, 1631 (C=0) Exemple 14

7- (4-Fluorophénylamino) -5, 8-dihydro-5 , 8-dioxo- isoquinoline A 65, .2 g (151, .5 mmoles) de bistrifluoroacetoxyio- dobenzene en solution dans 300 ml d'un mélange (4/1) acé- tonitrile/eau, on ajoute goutte à goutte et à 0°C 10, .0 g (68,9 mmoles) de 4-hydroxy-isoquinoline en solution dans 1300 ml du même mélange de solvant. Après 4 heures de réaction à cette température on ajoute en une seule fois 6,53 ml (68,9 mmoles) de 4-fluoroanilme. Le milieu réac¬ tionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation à sec des solvants, le produit brut est purifié sur colonne flash (support : alumine ; éluant : dichlorométhane/heptane, 90/1C à 100/0

puis à dichlorométhane/méthanol, 99,25/0,75) . La poudre rouge ainsi obtenue est alors décolorée et recπstallisée dans le dichlorométhane pour fournir 3,2 g de 7- (4- fluorophénylamino) -5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-isoquinoline sous forme de cristaux rouges foncés .

Rdt : 17 %

F : > 260°C

Rf : 0.51 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 95/5)

SM (I.E.) : m/z 268 (M+ . ) RMN du ^X H (DMSO dg) : Ô (ppm)

9.52 (s, IH, NH)

9.19 (ls, IH, H-l)

9.06 (m, IH, H-3)

7.80 (m, IH, H-4) 7.29 (m, 4H, H-2' , H-3', H-5', H-6')

6.03 (s, IH, H-6)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3188 (NH) ; 1682, 1633 (C=0)

Exemple 15 6-Chloro-5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-7 -phénylamino- isoquinoline

A 2,0 g (8,77 mmoles) de 6 , 7-dichloro-5 , 8-dιhydro-

5 , 8-dιoxo-ιsoqumoline en solution dans 175 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 800 μl (8,77 mmoles) d'ani- lme. Après 4,5 heures de reflux et complet refroidisse¬ ment, le précipité rouge foncé obtenu est filtré sur verre fritte, lavé à l'éther de pétrole et recriεtallisé dans 100 ml de dichlorométhane pour fournir 1,2 g de 6- chloro-5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-7-phénylamino-isoqumolme sous forme de cristaux rouges .

Rdt : 48 %

F : > 260°C

Rf : 0.37 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 284, 286 (M+.) RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm)

9.67 (1 _Ξ/ IH, NH) 9.28 (s, IH, H-l) 9.16 (d, IH, H-3, J _H3- „ ₄ = 5.11Hz) 7.99 (d, IH, H-4, J _H3 _ _H4 = 4.88Hz) 7.44 (m, 2H, H-2 ' , H-6' )

7.27 (m, 3H, H-3 ' , H-4' , H-5' ) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 179.71, 175.68 (2C, C=0) 155.92 (1C, C-3) 147.53 (1C, C-l)

143.53 (1C, C-7) 138.58, 137.66 (2C, Cquat)

127.98 (2C, C-3 ' , C-5 ' ) 124.89 (1C, C-4' ) 124.34 (2C, C-2 ' , C-6' )

124.00 (1C, Cquat) 118.63 (1C, C-4)

113.99 (1C, C-6) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3103 (NH) ; 1680 (C=0) Exemple 16

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6- (4-fluorophénylamino) - quinoxaline

A 1,00 g (6,25 mmoles) de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo- quinoxaline en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à température ambiante 592 μl (6,25 mmoles) de 4- fluoroanilme . Le mélange réactionnel est agité 4 heures à cette température. Après évaporation du solvant, la poudre rouge obtenue est purifiée sur colonne (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropropanol , 100/0 à 99/1) . Le produit obtenu est décoloré et recπstallisé dans du dichlorométhane pour fournir 0,30 g de 5,8- dιhydro-5 , 8-dioxo-6- (4-fluorophénylamino) -quinoxaline sous forme de cristaux violet foncés. Rdt : 18 %

F : > 260 ° C

Rf : 0.50 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 97/3)

SM (I.E.) : m/z 269 (M+ . )

RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.53 (ls, IH, NH)

9.02 (d, 2H, H-2, H-3, J _H2 _ _H3 =9.23Hz)

7.41 (m, 2H, H-2' , H-6' )

7.31 (m, 2H, H-3', H-5')

6.14 (s, IH, H-7) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

180.55 (2C, C=0)

162.50 (1C, Cquat)

148.63, 147.23 (2C, C-2, C-3)

146.80 (1C, Cquat) 144.51, 146.60 (2C, C-4a, C-8a)

134.42 (1C, Cquat)

126.28 (2C, C-3 ' , C-5' )

116.71 (2C, C-2', C-6')

102.49 (1C, C-7) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3323 (NH) , ^• 1687, 1639 (C=0)

Exemples 17 et 18

5 , 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline 5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline A 2,070 g (12,93 mmoles) de 5, 8-dihydro-5, 8-dioxo- quinazoline en solution dans 180 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois et à température ambiante 1,8 ml (19,39 mmoles) d'aniline. Le milieu réactionnel qui passe au rouge foncé est maintenu sous agitation à cette tempéra- ture pendant 45 minutes et le résidu solide obtenu après évaporation du solvant est purifié par colonne flash

(support : silice ; dépôt liquide , ^• éluant : dichloromé- thane/isopropanol , 100/0 à 99/1) . On obtient ainsi 0,517 g de 5 , 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-qumazoline (Exemple 17) et 0,010 g de 5 , 8-dihydro-5 , 8-dioxo-7-

phénylamino-quinazoline (Exemple 18) sous forme de cris¬ taux violet foncés.

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-quinazoline (Exemple 17) Rdt : 16 % F : 218°C

Rf : 0.52 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98.5/1.5) SM (I.E.) : m/z 251 (M+ . ) RMN du % (C ^v -D ^αJ ₃ 3C ^v -1 ^J - ₃ 2)' :* δ" (ppm)

9.6 (s, IH, H-2)

9.5 (s, IH, H H--44))

7.7 (s, IH, N NHH))

7.5 (t, 2H, H H--33'' ,, HH--55''

7.3 (m, 3H, H H--22'' ,, HH--66'' H-4' )

6.6 (s, IH, H H--77))

RMN du "c ((CCDD. ₂ CC11J ₂ : δδ (ppm)

180.66 (1C, C C==00))

154.30 (ic, C Cqquuaatt)

144.58 (1C, C Cqquuaatt)

136.22 (1C, C Cqquuaatt)

129.96 (2C, C C--33'' ,, C C--55'' )

126.82 (1C, C C--44'' ))

123.32 (ic, C Cqquuaatt)

123.10 (2C, C C--22'' ,, C C--66'

IR (KBr) : μμ ((ccmm ^''11 ))

3229 (NH) ; 1 1772288,, 11668877 :

5, 8-Dihydro-5 , 8-dioxo-7-phénylamino-quinazoline

(Exemple 18) Rdt : 0.3 %

Rf : 0.48 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98/2) SM CE.) : m/z 251 (M+ . )

RMN du ^-H (CD.C1 ₂ ) : δ (ppm)

9.6 (s, IH, H-2)

9.5 (Ξ, IH, H-4)

7.6 (s, IH, NH) 7.4 (t, 2H, H-3' , H-5' )

7 3 (m, 3H, H-2' , H-6' , H-4' ) 6 4 (s, IH, H-6) RMN du ¹³ C (CD ₂ C1 ₃ ) : δ (ppm) 181 62, 180.86 (2C, C=0) 162.27 (1C, C-2)

157.35 (1C, C-4) 130.25 (2C, C-3' , C-5' ) 126.84 (1C, C-4' ) 123.65 (2C, C-2' , C-6' ) 103.17 (1C, C-6)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3320 (OH) , 3200 (NH) ; 1698, 1685 (C=0)

Exemple 19

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino-phtalazine A 464 mg (2,9 mmoles) de 5 , 8-dihydro-5, 8-dιoxo- phtalazme en solution dans 162 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois et à température ambiante 400 μl (4,3 mmoles) d' aniline. Le milieu réactionnel qui passe du marron au rouge foncé est maintenu sous agitation à cette température pendant 30 minutes. Après évaporation à sec le produit est purifié sur colonne flash (support : si¬ lice ; dépôt liquide ; éluant dichloromé- thane/isopropanol (99/1) . On obtient après décoloration au noir animal et recristallisation dans le méthanol 78 mg de 5, 8-dihydro-5, 8-dιoxo-6-phénylammo-phtalazme sous forme de cristaux violet foncés Rdt : 10.71 % F : 210°C Rf : 0.42 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98.5/1.5) SM (I.E.) : m/z 251 (M+ )

RMN du 3-H (CD ₂ C1 ₂ ) : δ (ppm)

9.81 (S, IH, H-4)

9.75 (s, IH, H-l)

7.60 (s, IH, NH) 7.40 (t, 2H, H-3' , H-5\ J _H2 .. _H3 . =J _H5 . _H6 =7.90Hz )

7.31 (d, 3H, H-2' , H-6' , H-4 ' )

6.45 (s, IH, H-7)

RMN du ¹³ C (CD.Cl _j ) : δ (ppm)

147.49 (1C, C-4) 145.42 (1C, C-l)

137.45 (1C, Cquat)

130.31 (2C, C-3' , C-5')

127.05 (1C, C-4')

123.71 (2C, C-2 ' , C-6' ) 103.76 (1C, C-7)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3256 (NH) ; 1688 (C=0)

Exemple 20

4, 7-Dihydro-4,7-dioxo-5- (-2-fluorophénylamino) -1H- indole

A 2,00 g (15,02 mmoles) de 4-hydroxy-IH-indole en solution dans un mélange de 750 ml d'acétone et 75 ml d'acide acétique on ajoute à température ambiante et en une seule fois 2,89 ml (30 mmoles) de 2-fluoroanilme . On ajoute ensuite à ce mélange 9,00 g (33.53 mmoles) de sel de Frémy en solution dans 185 ml de tampon phosphate 0,16

M. Le milieu réactionnel passe alors du jaune au marron tout en montrant une légère exothermie (37°C) . Après 16 heures à température ambiante la solution rouge foncée obtenue est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées trois fois à l'eau, séchées sur du chlorure de calcium et évaporées à sec. Le produit est purifié par colonne (support : silice

; dépôt sec ; éluant : dichlorométhane, isopropanol , 100/0 à 99,9/0.1 à 99,8/0.2) . La poudre violette foncée obtenue

après évaporation est recristallisée dans le méthanol pour fournir 0,15 g de 4, 7-dihydro-4 , 7-dιoxo-5- (2- fluorophénylamino) -IH-indole sous forme de cristaux noirs .

Rdt : 2 %

F : 226.5°C

Rf : 0.40 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 256 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

10 12.55 (ls, IH, NH)

8.80 (ls, IH, NH)

7.38 (m, 4H, H-3 ' , K-4' , H-5 H-6

7.10 (d, IH, H-2, J _H2 _ _H3 = 2.64Hz) 6.57 (d, IH, H-3, J _H2-H3 = 2.77Hz)

15 5.09 (s, IH, H-6) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : (ppm)

177.78 :ιc, c=o) 177.29 ;ιc, c=o)

20 133.09 !1C, C-7a) 127.85 ;2C, C-l', C-2') 127.43 :ιc, c-4') 124.39 :ιc, c-2)

25 121.15 (1C, C-3a) 118.51, 118.23 (2C, C-3' , C-5') 107.18 (1C, C-3) 98.54 (1C, C-6) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 0 3266 (NH) ; 1676, 1622 (C=0) Exemple 21

4H-4-oxo-3-phénylamino-benzopyrane

A 2,0 g (8,9 mmoles) de 3-bromo-4H-4-oxo-benzopyrane en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,62 ml

>? (17,8 mmoles) d'aniline et 3 ml de triéthylamine. Le mé-

lange réactionnel qui passe du jaune à l'orange est agité pendant 48 heures à 70°C. Le précipité jaune obtenu est filtré sur verre fritte et décoloré puis recristallise dans l'éthanol pour fournir 1,5 g de 4H-4-oxo-3-phényl- amino-benzopyrane sous forme de cristaux jaunes.

Rdt : 71 %

F : 167°C

Rf : 0.51 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 237 (MH+.) RMN du ^λ E (CDC1 ₃ ) : δ (ppm)

10.16 (d, IH, NH, J _NH . _H . ₂ = 12.86Hz)

7.77 (d, IH, H-2, J _MH _ _H _ ₂ = 12.86Hz)

7.70 (m, 2H, H-5, H-7)

7.43 (m, 3H, H-2 ' , H-6' , H-8) 7.33 (m, 2H, H-3' , H-5')

7.25 (m, IH, H-6)

7.03 (m, IH, H-4')

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

178.81 (1C, C=0) 161.75 (1C, Cquat)

140.59 (1C, Cquat)

134.51 (1C, C-2)

132.31 (1C, Cquat)

129.37 (2C, C-3' , C-5 ¹ ) 123.93 (1C, Cquat)

123.07, 122.58 (3C, C-4' , C-6, C-7)

120.17 (1C, C-5)

116.76, 115.95 (2C, C-2' , C-6')

112.41 (1C, C-8) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

1515, 1623 (C=0)

Exemple 22

3- (4-Fluorophénylamino) -4H-4-oxo-benzopyrane A 2,0 g (8,9 mmoles) de 3-bromo-4H-4-oxo-benzopyrane en solution dans 100 ml d'éthanol on ajoute 1,68 ml (17,8

mmoles) de 4-fluoroaniline et 2,00 ml de triéthylamine.

Le mélange réactionnel qui passe du jaune à l'orange est chauffé à 70°C pendant 72 heures et le précipité marron obtenu est filtré sur verre fritte et rincé à l'éther La poudre orangée recueillie est décolorée et re¬ cristallisée dans l'éthanol, pour fournir 1,5 g de 3- (4- fluorophénylamino) -4H-4-oxo-benzopyrane sous forme de cristaux jaunes.

Rdt : 66 % F : 232°C

Rf : 0.58 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98/2)

SM (I.E.) : m/z 255 (MH+.)

RMN du ^-H (DMSO dg) : δ (ppm)

10.15 (d, IH, NH, J _NH . _H _ ₂ =13Hz) 7.70 (m, 3H, H-2, H-5, H-7)

7.44 (m, 3H, H-2' , H-6' , H-8)

7.21 (m, 3H, H-3' , H-5' , H-6)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

179.23 (1C, C≈O) 162.16 (1C, Cquat)

160.18 (1C, Cquat)

137.63 (1C, Cquat)

134.88 (1C, C-2)

132.79 (1C, Cquat) 124.39 (1C, Cquat)

123.49 (1C, C-7)

122.94 (1C, C-6)

121.09 (1C, C-5)

113.08 (2C, C-2 ' , C-6' ) 117.95 (2C, C-3 ' , C-5' )

112.82 (1C, C-8)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3240, 3156 (NH) ; 1740 (C≈O)

Exemples 23 et 24 5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6- (phénylamino) -cinnoline

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-7- (phénylamino) -cinnoline

A 4,46 g de trifluoroacétoxyiodobenzène dissous dans 30 ml d'un mélange acétonitrile/eau (4/1) , on ajoute goutte à goutte à -5°C pendant 25 minutes 0,70 g du mé- lange contenant les 5-amino-cinnoline et 8-amino- cinnoline en solution dans 30 ml d'un mélange acétoni¬ trile/eau (4/1) . Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à -5°C pendant encore 5 minutes. Les phases or¬ ganiques obtenues par extraction du mélange réactionnel par du dichlorométhane sont lavées avec de l'eau dis¬ tillée jusqu'à neutralisation, séchées sur du sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. La 5, 8-dihydro-5, 8- dioxo-cinnoline brute obtenue est dissoute dans 45 ml d'éthanol puis on ajoute 0,9 ml d'aniline à température ambiante. Le milieu réactionnel qui passe d'une couleur marron au rouge foncé reste sous agitation pendant 3 heu¬ res. Après évaporation du solvant, le produit est purifié sur colonne flash (support : silice ; dépôt liquide ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99,8/0,2 à 99,5/0,5 à 99/1) pour fournir 0,11 g de 5, 8-dihydro-5 , 8-dioxo-6- (phénylamino) -cinnoline (Exemple 23) et 0,06 g de 5,8- dihydro-5 , 8-dioxo-7- (phénylamino) -cinnoline (Exemple 24) sous forme de cristaux violet foncés .

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6- (phénylamino) -cinnoline (Exemple 23) Rdt : 9 % F : 248°C

Rf : 0.44 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanoi, 98/2) SM (I.E.) : m/z 251 (M+.) RMN du ^-H (CD ₂ C1 ₂ ) : δ (ppm)

9.60 (d, IH, H-3, J _H3 . _H4 = 5.19Hz) 8.07 (d, IH, H-4, J _H3 . _H4 = 5.19Hz) 7.86 (S, IH, NH) 7.49 (t, 2H, H-3 ' , H-5' , J=8Hz) 7.33 (d, 3H, H-2' , H-6' , H-4 ' , J=7.3Hz)

6.51 (S, IH, H-7)

RMN du ¹³ C (CD-C1 ₃ ) : δ (ppm)

180 (1C. C≈O) 178.5 (1C, C≈O) 155.6 (1C, C-3)

130.3 (2C, C-3' , C-5' )

127.1 (1C, C-4' )

123.8 (2C, C-2' , C-6' )

122.2 (1C, C-4) 104.0 (1C, C-7)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3230 (NH) ; 1698, 1643 (C≈O)

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-7- (phénylamino) -cinnoline

(Exemple 24) Rdt : 5 %

F : 247°C

Rf : 0.48 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2)

SM (I.E.) : m/z 251 (M+ . )

RMN du ^λ E (CD ₃ C1 _S ) : δ (ppm) 9.65 (d, IH, H-3, J=5.19Hz)

8.07 (d, IH, H-4, J=5.19Hz)

7.57 (s, IH, NH)

7.46 (t, 2H, H-3 \ H-5' , J=8.50Hz)

7.32 (d, 3H, H-2' , H-6' , H-4' , J=7.30Hz) 6.61 (s, IH, H- 6)

RMN du ¹³ C (CD ₂ C1 ₂ ) : δ (ppm)

183.3, 181.5 (2C, C≈O)

156.4 (1C, C-3)

131.8 (2C, C-3' , C-5' ) 128.5 (1C, C-4' )

125.2 (2C, C-2' , C-6' )

123.3 (1C, C-4) 107.3 (1C, C-6) IR. (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3216 (NH) ; 1695, 1633 (C≈O)

Exemple a

2-Amino-l,4-dihydro-l,4-dioxo-naphtalène

Référence : CA. £6 32702J

Rdt : 77 % 5 F : 254°C

Rf : 0.42 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 173 (M+ . )

RMN du !H (DMSO dg) : δ (ppm)

7.95 (m, 2H, H-5, H-8) 10 7.78 (m, 2H, H-6, H-7)

7.22 (ls, 2H, NH ₂ )

5.83 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.95 (1C, C≈O) 15 181.75 (1C, C≈O)

150.39 (1C, C-2)

134.63, 132.09 (2C, C-6, C-7)

133.16, 130.39 (2C, C-4a, C-8a)

125.70, 125.20 (2C, C-5, C-8) 20 102.24 (1C, C-3)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3382 (NH,) ; 1686, 1696 (C≈O)

Exemple b

1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2-phénylamino-naphtalène 25 Référence : CA. 5_5 _. 13853i

Rdt : 64 %

F : 163°C

Rf : 0.60 (CH ₂ C1 ₂ /Heptane, 90/10)

SM (I.E.) : m/z 249 (M+ . ) 30 RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

9.26 (ls, IH, NH)

8. .05 (d, IH, H- ^• 5, J _H 5- _H 6 = ⁷ • 32Hz

7 .93 (d, IH, H- ^• 8, J _H 7- _H 8 = ⁷ • 32Hz

7 .80 (m, 2H, H- -6, H-7)

J? 7 7.. .4411 ((mm,, 44HH,, HH--2 n i , H H--33' , H H--55' H-6

7.21 (m, IH, H-4' )

6.10 (S, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.57 (1C, C≈O) 181.59 (1C, C≈O) 146.19 (1C, C-2) 138.07 (1C, C-l')

134.90 132.65 (2C, C-6, C-7) 130.43 129.66 (2C, C-4a, C-8a) 129.30 2C, C-3 ' , C-5' ) 126.14 1C C-4' ) 125.27 2C C-5, C-8) 123.72 (2C C-2' , C-6') 101.92 (1C C-3) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3317 (NH) 1667, 1639 (C≈O)

Exemple c

1, 4-Dihydro-1, 4-dioxo-2- (4-fluorophénylamino naphtalène

Référence : CA. 62 11941f Rdt : 23 % F : > 260°C Rf : 0.45 (CH ₂ C1 ₂ ) SM (I.E.) : m/z 267 (M+.) RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.25 (ls, IH, NH)

8.04, 7.93 (2d, 2H, H-5, H-8, J _H5 . _Hέ =J _H7 . _HB =7.32Hz) 7.85 (m, 2H, H-6, H-7) 7.40 (d, 2H, H-2' , H-6' ) 7.35 (m, 2H, H-3 ' , H-5' ) 5.99 (s, IH, H-3) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 182.52 (1C, C≈O) 181.55 (1C, C≈O) 151.16 (1C, C-4')

148.62 (1C, C-l' )

146.62 (1C, C-2)

134.93, 132.66 (2C, C-6, C-7)

134.40 (1C, C-8a) 130.43 (1C, C-4a)

126.10, 125.97 (2C, C-2' , C-6' )

125.29 (2C, C-5, C-8)

116.27, 115.93 (2C, C-3' , C-5 ¹ )

101.71 (1C, C-3) IR (KBr) : μ (cm ^'1 )

3189 (NH) ; 1680, 1619 (C≈O)

Exemple d

2-Acétamido-1, 4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène

Référence : CA. 109 128501a Rdt : 15 %

F : 206°C

Rf : 0.54 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99.5/0.5)

SM (I.E.) : m/z 215 (M+. )

RMN du ¹ H (CDC1 ₃ ) : δ (ppm) 8.36 (ls, IH, NH)

8.12 (m, 2H, H-5, H-8)

7.86 (s, IH, H-3)

7.76 (m, 2H, H-6, H-7)

2.29 (s, 3H, CH ₃ ) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.03 (2C, C≈O)

169.36 (1C, NHC≈O)

139.84 (1C, C-2)

135.04, 133.28 (2C, C-6, C-7) 132.14 (1C, Cquat)

130.56 (1C, Cquat)

126.70, 126.42 (2C, C-5, C-8)

11 ^"7 .18 (1C, C-3)

25.03 (1C, CH ₃ ) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3295 (NH) ; 1702, 1672 (C≈O) Exemple e

1, 4-Dihydro-1, 4-dioxo-2- (phénylaminocarbonylamino) naphtalène Référence : CA. £6. 106477b

Rdt : 96 %

F : > 260°C

Rf : 0.52 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 96/4)

SM (I.E.) : m/z 292 (M+ . ) RMN du % (DMSO dg) : δ (ppm)

9.88 (ls, IH, NH)

9.20 (ls, IH, NH)

8.07, 7.98 (2d, 2H, H-5, H-8, J _H5 . _H6 =J _H7 _ _H8 = 7.33Hz )

7.86 (m, 2H, H-6, H-7) 7.49 (m, 3H, H-3, H-2' , H-6' )

7.33 (m, 2H, H-3 ' , H-5' )

7.06 (m, IH, H-4' )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

184.35 (1C, C≈O) 180.67 (1C, C≈O)

151.36 (1C, NHC≈O) 142.62 (1C, C-2) 138.61 (1C, C-l' )

134.93, 133.36 (2C, C-6, C-7) 131.62, 130.18 (2C, C-4a, C-8a)

129.03 (2C, C-3 ' , C-5 ' )

126.36, 125.50 (2C, C-5, C-8)

122.92 (1C, C-4' )

118.39 (2C, C-2 ' , C-6 ' ) 112.82 (1C, C-3)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3340 (NH) ; 1740, 1690 (C≈O)

Exemple f

1,4-Dihydro-1,4-dioxo-2- (phenylcarbonylhydrazino) - naphtalène

Référence : CA. 7_0 96457y Rdt : 80 % F : 210°C

Rf : 0.65 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)

RMN du ^-H (DMSO dg) : δ (ppm) 10.60 (ls, IH, NH) 9.50 (ls, IH, NH)

7.60 (m, 9H, H-2' , H-3' , H-4' , H-5' , H-6' , H-5, H-6, H-7, H-8)

5.60 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.20 (1C, C≈O)

181.02 (1C, C≈O) 165.37 (1C, NHC≈O) 148.52 (1C, C-2)

135.03 (1C, C-l')

132.75, 132.50 (2C, C-6, C-7)

132.50, 132.12 (2C, C-4a, C-8a) 130.51 (2C, C-3' , C-5' )

128.65, 127.53 (3C, C-2' , C-4' , C-6* )

125.89, 125.47 (2C, C-5, C-8)

101.69 (1C, C-3)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3340, 3292 (NH) ; 1681, 1671 (C≈O)

Exemple g

1, 4-Dihydro-1,4-dioxo-2- [ (4-pyridyl) carbonyl¬ hydrazino] -naphtalène

Référence : CA. T0 96457y Rdt : 10 %

F : 260°C (dec)

Rf : 0.60 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 90/10)

SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm) 11.06 (ls, IH, NH)

9.61 (ls, IH, NH)

8.80 (d, 2H, H-2' , H-6' , J _H2 ._ _H3 .=J _HS . _.H5 .≈4 , 28Hz )

8.04 (d, IH, H-8 ou H-5, J _H7.H8 ou J _H5 . _H6 = 7 , 02Hz)

7.95 (d, IH, H-5 ou H-8, J _H7 . _HB ou J _H5 _ _H6 ≈7 , 33Hz ) 7.84 (m, 4H, H-3' , H-5 ' , H-6, H-7)

5.77 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.21 (1C, C≈O)

181.02 (1C, C≈O) 163.97 (1C, NHC≈O)

150.51 (2C, C-2 ' , C-6' )

148.15 (1C, C-2)

139.26 (1C, C-l')

135.05, 130.51 (2C, C-4a, C-8a) 132.78, 132.50 (2C, C-6, C-7)

125.91, 125.48 (2C, C-5, C-8)

121.41 (2C, C-3 ' , C-5' )

101.87 (1C, C-3)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3251, 3060 (NH) ; 1674, 1663 (C≈O)

Exemple h

2-Amino-1, 4-dihydro-1,4-dioxo-3-méthyl-naphtalène

Référence : CA. 109 230113n

Rdt : 80 % F : 163°C

Rf : 0.33 (CH ₂ C1 ₂ )

SM (I.E.) : m/z 187 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

7.93 (m, 2H, H-5, H-8) 7.74 (m, 2H, H-6, H-7)

6.80 (ls, 2H, NH ₂ )

1.91 (s, IH, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.18 (2C, C≈O) 146.78 (1C, C-2)

134.24, 131.88 (2C, C-6, C-7)

132.86, 130.07 (2C, C-4a, C-8a)

125.27 (2C, C-5, C-8)

110.27 (1C, C-3) 9.49 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3461, 3349 (NH.) ; 1677, 1617 (C≈O)

Exemple i

1, 4-Dihydro-l,4-dioxo-3-méthyl-2-phénylamino- naphtalène

Référence : CA. 112 76119x

Rdt : 26 %

F : 158°C

Rf : 0.47 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 70/30) SM (I.E.) : m/z 263 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

8.70 (ls, IH, NH)

8.01 (m, 2H, H-5, H-8)

7.81 (m, 2H, H-6, H-7) 7.30 (m, 2H, H-2' , H-6' )

7.03 (m, 3H, H-3' , H-4' , H-5' )

1.64 (s, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

183.55 (1C, C≈O) 181.99 (1C, C≈O)

143.22 (1C, C-2)

140.82 (1C, C-l' )

134.41, 132.81 (2C, C-6, C-7)

132.58, 130.57 (2C, C-4a, C-8a) 128.44 (2C, C-3' , C-5' )

125.81, 125.56 (2C, C-5, C-8)

122.74 (1C, C-4 ' )

121.71 (2C, C-2' , C-6' )

118.91 (1C, C-3) 13.72 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3292 (NH) ; 1670, 1622 (C≈O)

Exemple i

3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-phénylamino- naphtalène

Référence : CA. : 18 _. 2522 ²

F : 216°C

Rf : 0.50 (CH ₂ C1 ₂ )

SM (I.E.) : m/z 283 (M+ . ) RMN du ^τ E (DMSO d,) : d (ppm)

3.35 (s, IH, NH)

7.13 (m, 3H, H-2' , H-4' , H-6' )

7.31 (m, 2H, H-3' , H-5' )

7.80, 7.84 (2ddd, 2H, H-6, H-7, J _H5 . _H6 = J _H6 . _H7 = J _H7 . _H8 = 7.33Hz, J _Hδ.H8 = J _HS „ _H , ≈ 1.53Hz)

8.02, 8.03 (2dd, 2H, H-5, H-8, J _H5 . _H6 = J _H7 . _H8 = 7.32Hz, J _He _ _H8

= J _HS . _H7 = 1.52Hz)

RMN du ¹³ C (DMSO d ₆ ) : d (ppm)

114.21 (1C, C-3) 123.96 (2C, C-2' , C-6' )

124.38 (1C, C-4' )

126.09, 126.54 (2C, C-5, C-8)

127.93 (2C, C-3 ' , C-5' )

130.26, 131.96 (2C, C-4a, C-8a) 133.20, 134.81 (2C, C-6, C-7)

138.82, 143.15 (2C, C-l' , C-2)

175.70 (1C, C≈O)

180.14 (1C, C≈O)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3220 (NH) ; 1675 (C≈O)

Exemple k

3 -Chloro- 1, 4- dihydro- 1, 4-dioxo-2- (4-f luorophényl¬ amino) -naphtalène

Référence : CA. 102 144696d Rdt : 99 %

F : 240°C

Rf : 0.54 (CH ₂ C1 ₂ /Heptane, 95/5)

SM (I.E.) : m/z 301, 303 (M+ . )

RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.31 (ls, IH, NH)

8.03 (m, 2H, H-5, H-8)

7.83 (m, 2H, H-6, H-7)

7.17 (m, 4H, H-2' , H-3' , H-5' , H-6' )

RMN du ¹³ C (DMSO dg ) : δ (ppm) 180.55 (1C, C≈O)

177.99 (1C, C≈O)

162.82, 158.41 (2C, C-l' , C-4' )

143.22 (1C, C-2)

136.41, 134.81 (2C, C-6, C-7) 131.58, 133.57 (2C, C-4a, C-8a)

126.56 (2C, C-5, C-8)

127.44 (2C, C-2' , C-6' )

115.71 (2C, C-3 ' , C-5' )

113.91 (1C, C-3) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3260 (NH) ; 1680, 1640 (C≈O)

Exemple 1

3-Chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2- (1-pyrrolidino) naphtalène Référence : CA. 115 102564x

F : 103°C

Rf : 0.35 (CH ₂ C1 ₂ )

SM (I.E.) : m/z 261 (M+ . )

RMN du ^X H (DMSO d,) : d (ppm) 1.88 (Ξ, 4H, 2xH-3' , 2xH-4 ' )

3.89 (s, 4H, 2XH-2' , 2xH-5' )

7.78 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8)

RMN du ¹³ C (DMSO d ₆ ) : d (ppm)

25.17 (2C, C-3' , , C-4 '

53.87 (2C, C-2' , , C-5'

109.00 (1C, C-3)

125.18, 126.22 (2C, C-5, C-8)

131.22, 131.48 (2C, C-4a, C-8a)

132.42, 134.20 (2C, C-6, C-7) 150.24 (1C, C-2)

175.58 (1C, C≈O)

182.50 (1C, C≈O)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

2874 (CH,) ; 1682 (C≈O) Exemple m

3 -Chloro- 1, 4 -dihydro- 1, 4-dioxo-2- (1 -morpholino) naphtalène

Référence : CA. 61 7640f

F : 157°C Rf : 0.40 (CH ₂ C1 ₂ )

SM (I.E.) : m/z 277 (M+ . )

RMN du ^X E (DMSO d ₆ ) : d (ppm)

3.35 (m, 4H, 2xH-2' , 2xH-6' )

3.56 (m, 4H, 2xH-3 ' , 2xH-5' ) 7.79 (m, 2H, H-6, H-7)

7.88 (m, 2H, H-5, H-8)

RMN du ¹³ C (DMSO d ₆ ) : d (ppm)

51.49 (2C, C-2' , C-6' )

66.95 (2C, C-3' , C-5' ) 120.75 (1C, C-3)

125.74, 126.73 (2C, C-5, C-8)

130.91, 131.37 (2C, C-4a, C-8a)

133.42, 134.20 (2C, C-6, C-7)

150.11 (1C, C-2) 180.97 (C≈O)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

2920, 2862 (CH ₂ ) ; 1971 (C≈O)

Exemple n

3-Chloro-1,4-dihydro-1, 4-dioxo-2- [1- (4-méthyl- piperazino) ] -naphtalène

Référence : C A . 7Ç> 57493n Rdt : 49 %

F : 120 ° C

Rf : 0.62 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 290, 292 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

7.96 (m, 2H, H-5, H-8)

7.81 (m, 2H, H-6, H-7)

3.54 (m, 4H, 2xH-2' , 2xH-6') 2.47 (m, 4H, 2xH-3\ 2xH-5')

2.22 (s, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

180.97 (1C, C≈O)

177.03 (1C, C≈O) 150.30 (1C, C-2)

134.06, 133.25 (2C, C-6, C-7)

131.31, 130.83 (2C, C-4a, C-8a)

126.60, 125.62 (2C, C-5, C-8)

120.56 (1C, C-3) 55.22, 50.80 (4C, C-2' , C-6' , C-3' , C-5')

45.71 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

1677, 1645 (C≈O)

Exemple o 1, 4-Dihydro-1, 4-dioxo-3 -hydroxy-2- (3 -pyridylamino) naphtalène

Référence : CA. 104 Pl09277n

Rdt : 32 %

F : > 260°C Rf : 0.22 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol , 90/10)

SM (I.E.) : m/z 266 (M+ . )

RMN du ^-H (DMSO dg) : δ (ppm)

8.02 (d, IH, H-6' , J _H5 ,_ _H6 .=7.63Hz)

7.93 (m, 3H, H-2' , H-5, H-8) 7.82, 7.62 (2m, 2H, H-6, H-7)

7.71 (m, 2H, H-4' , H-5' )

6.48 (ls, IH, NH)

RMN du ¹³ C (DMSO dg ) : δ (ppm)

184.13, 171.98 (2C, C≈O) 165.08 (1C, C-3)

147.90 (1C, C-6' )

134.59 (1C, C-2' )

134.43, 131.51 (3C, C-6, C-7, C-3' )

132.16, 131.14 (2C, C-4a, C-8a) 126.86, 126.59 (2C, C-5, C-8)

126.01, 125.73 (2C, C-4' , C-5' )

IR (KBr) : μ (cm ¹ )

3330, 3200 (NH, OH) ; 1690, 1640 (C≈O)

Exemple p 2-Acétamido-3-chloro-1,4-dihydro-1, 4-dioxo- naphtalène

Référence : CA. 106 27465z

Rdt : 51 %

F : 230°C (dec) Rf : 0.54 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2)

SM (I.E.) : m/z 249 (M+. )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

10.18 (ls, IH, NH)

8.10 (m, 2H, H-5, H-8) 7.89 (m, 2H, H-6, H-7)

2.13 (s, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

178.72 (1C, C≈O)

177.49 (1C, C≈O) 167.92 (1C, NHCO)

141.25 (1C, C-2)

134.45 (2C, C-6, C-7)

132.10 (1C, C-3)

130.89, 130.76 (2C, C-4a, C-8a) 125.56 (2C, C-5, C-8)

22.92 (1C, CH ₃ ) IR (KBr) : μ (cm ¹ ) 3310 (NH) ; 1715, 1660 (C≈O) Exemple q 5 2-Acétamido-3-amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène Référence : CA. 9_7 P55817e Rdt : 97 % F : 238°C (dec)

Rf : 0.60 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98/2) 0 SM (I.E.) : m/z 230 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

9.02 (ls, IH, NH) 7.95 (m, 2H, H-5, H-8) 7.82 (m, 2H, H-6, H-7) 5 6.80 (ls, 2H, NH ₂ )

2.03 (s, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.63, 177.74 (2C, C≈O)

168.22 (1C, NHCO) 0 143.68 (1C, C-3)

134.70, 132.34 (2C, C-6, C-7)

132.08, 129.99 (2C, C-4a, C-8a)

125.59, 125.47 (2C, C-5, C-8)

113.03 (1C, C-2) 5 22.89 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3291 (NH) ; 1686, 1656 (C≈O)

Exemple r

2 -Acétamido- 3 -méthylamino-1, 4 -dihydro- 1, 4 -dioxo - u naphtalène

Référence : CA. M 727e

Rdt : 72 %

F : 248°C

Rf : 0.56 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 97/3) 5 SM (I.E.) : m/z 244 (M+ . )

RMN du % (DMSO dg) : δ (ppm)

9.03 (ls, IH, NH)

7.96 (m, 2H, H-5, H-8)

7.83, 7.72 (2m, 2H, H-6, H-7) 7.30 (ls, IH, NH)

3.38 (s, 3H, CH ₃ )

2.01 (S, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.45 (1C, C≈O) 169.86 (1C, C≈O)

145.11 (1C, C-2)

135.04 (1C, C-7)

132.42 (1C, C-6)

132.37 (1C, Cquat) 125.92, 125.60 (2C, C-5, C-8)

111.45 (1C, Cquat)

30.38 (1C, CH ₃ )

22.52 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^'1 ) 3324 (NH) ; 1683, 1673 (C≈O)

Exemple s

3-Acétamido-1, 4-dihydro-l,4-dioxo-2-phénylamino- naphtalène

Référence : CA. 8_4 121775z Rdt : 80 %

F : 202°C

Rf : 0.55 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98.5/1.5)

RMN du ¹ H (DMSO, dg) : δ (ppm)

9.20 (ls, IH, NH)

9 .04 (ls , IH , NH)

8 .03 (m, 2H, H-5, H-8)

7 .81 (m, 2H, H-6, H-7)

7 (m, 2H, H-3 ' , H-5

7 , .05 (m, IH, H-4 ' )

6. .95 (m, 2H, H-2 ' , H-6

1.30 (s, 3H, CH ₃ )

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

182.10, 179.20 (2C, C≈O)

165.20 (1C, NHCO) 137.39 (1C, C-2)

137.02 (1C, C-l' )

134.69, 132.91 (2C, C-6, C-7)

130.12, 130.12 (2C, C-4a, C-8a)

127.06 (3C, C-3 ' , C-4 ' , C-5' ) 125.93 (2C, C-5, C-8)

123.18 (2C, C-2' , C-6' )

115.33 (1C, C-3)

22.92 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3351, 3330 (NH) ; 1696, 1662 (C≈O)

Exemple t

1, 4-Dihydro-l, 4-dioxo-5-hydroxy-2-phénylamino- naphtalène

Référence : CA. 107 2747z Rdt : 50 %

F : 229°C (dec)

Rf : 0.59 (CH ₂ C1 ₂ /Acétate d'éthyle, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 265 (M+ . )

RMN du l-H (DMSO dg) : δ (ppm) 11.60 (lS, IH, OH)

9.40 (ls, IH, NH)

7.75 (m, IH, H-7)

7.30 (m, 6H, H-6, H-8, H-2' , H-3' , H-5' , H-6' )

7.24 (m, IH, H-4' ) 6.04 (s, IH, H-3)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

185.46 (1C, C-l)

180.80 (1C, C-4)

160.48 (1C, C-5) 146.18 (1C, C-2)

137.87 (1C, C-l' )

137.45 (1C, C-7)

132.86 (1C, C-8a)

129.23 ;2C, C-3 ' , C-5

125.15 ilC, C-4' )

123.80 [2C, C-2' , C-6

122.22 :ιc, c-6)

117.47 [ÎC, C-8)

114.23 IlC, C-4a) 102.04 (1C, C-3) IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3277, 3124 (NH, OH) ; 1640, 1626 (C≈O) Exemple u

5 , 8-Dihydro-5 , 8-dioxo-6-phénylamino-quinoline Référence : CA. 49 _. 5473i Rdt : 58 % F : 190°C

Rf : 0.55 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 95/5) SM (I.E.) : m/z 250 (M+.) RMN du ¹ H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.34 (ls, IH, NH) 8.99 (d, IH, H-2, J _H2 . _H3 =3.36Hz) 8.41 (d, IH, H-4, J„ ₃ _„ ₄ =7.33Hz) 7.78 (m, IH, H-3)

7.43 (m, 4H, H-2' , H-3' , H-5 ' , H-6') 7.24 (m, IH, H-4') 6.21 (s, IH, H-7) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm) 181.60 (1C, C≈O)

1 18811..2200 (11CC, C≈O)

154.59 (1C C-2)

148.16 (1C C-8a)

145.81 (1C C-6)

137.96 (1C C-4)

134.13 (1C C-l' )

129.34 (2C, C-3' , C-5' )

127.65 (1C, C-4a)

126.86 (1C, C-7)

125.37 (1C, C-3)

123.74 (2C, C-2' , C-6' )

103.09 (1C, C-4' )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3364 (NH) ; 1668, 1638 (C≈O)

Exemple v

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-quinoline Référence : CA. 49 _. 5473i Rdt : 5 % F : 210-215°C

Rf : 0.62 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 250 (M+. ) RMN du ^X H (DMSO dg) : δ (ppm) 9.44 (ls, IH, NH) 8.94 (d, IH, H-2, J„ _2-H3 =3.36Hz) 8.29 (d, IH, H-4, J„ _3- „ ₄ =7.63Hz) 7.82 (m, IH, H-3) 7.42 (m, 4H, H-2' , H-3 ' , H-5 H-6' 7.23 (m, IH, H-4') 6.12 (s, IH, H-6)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.79 1C, C≈O)

179.75 1C, C≈O) 152.95 1C, C-2) 146.96, 146.73, 138.02 ;3C, Cquat! 133.37 1C, C-4) 127.71 1C, Cquat) 129.46 2C, C-3' C-5 ' ) 128.53 1C, C-3) 125.42 1C, C-4' 123.78 2C, C-2' C-6 103.46 1C, C-6)

IR (KBr) : μ (cm ^'1 )

3272 (NH) ; 1698, 1668 (C≈O) Exemple w

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-6- (4-fluorophénylamino) - quinoline

Référence : CA. 101 P110756n Rdt : 59 % F : > 260°C

Rf : 0.51 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 268 (M+ . )

RMN du ^λ R (DMSO, dg) : δ (ppm) 9.34 (s, IH, NH) 8.99 (ls, IH, H-2)

8.40 (d, IH, H-4, J _H3-H4 = 7.93Hz) 7.77 (m, IH, H-3)

7.41 (m, 2H, H-2' , H-6' ) 7.29 (m, 2H, H-3 ' , H-5' ) 6.09 (s, IH, H-7)

RMN du ¹³ C (DMSO dg ) : δ (ppm) 181.54, 181.14 (2C, C≈O)

154.59 (2C, C-2, Cquat)

148.17 (1C, C-6)

146.23 (1C, Cquat)

134.12 (2C, C-4, Cquat) 126.86 (1C, Cquat)

126.09 (1C, C-3)

125.97 (2C, C-2' , C-6' )

116.31, 115.97 (2C, C-3' , C-5' )

102.87 (1C, C-7) IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3261 (NH) ; 1667, 1646 (C≈O)

Exemple x

7-Bromo-5, 8-dihydro-5, 8-dioxo-6-phénylamino- quinoline Référence : CA. 49 5474a

F : 188 ° C

Rf : 0.43 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 328, 330 (M+.) RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm)

9.35 (ls, IH, NH)

8.97 (d, IH, H-2, J _H -. _H3 =4.88Hz)

8.37 (d IH, H-4, J _H3 _ _H4 =7.94Hz)

7.80 (m IH, H-3) 7.29 (m 5H, H-2\ H-3' , H-4', H-5 H-6

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

175.71 ;2C, C=0)

151.50 : ιc , c-2 )

144.50 ;iC, Cquat)

142.53 ;iC, Cquat)

135.50 ;iC, Cquat)

131.56 : ιc , C-4)

125.98 I2C, C-3 ' , C-5' )

124.50 1C, Cquat)

124.20 1C, C-3)

121.80 1C, C-4' )

121.54 2C, C-2 ' , C-6' )

107.50 1C, C-7)

IR (KBr) μ (cm ^"1 )

2975 (NH) ^• 1670, 1650 (C≈O)

Exemple y

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-7-phénylamino-isoquinoline Référence : CA. 101 P110757p Rdt : 34 %

F : 150 °C avec dégradation Rf : 0.50 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 250 (M+ . ) RMN du ^λ E (DMSO dg) : δ (ppm) 9.53 (ls, IH, NH) 9.20 (d, IH, H-l, J _H1 _ _H3 ≈5.8uHz) 9.06 (d, IH, H-3, J _H3 . _H4 =5.19Hz)

7.81 (m, IH, H-4)

7.45 (m, 4H, H-2' , H-3' , H-5' , H-6' )

7.26 (m, IH, H-4' )

6.15 (s, IH, H-6) RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.16 (2C, C≈O)

156.09 (1C, C-3)

147.27 (1C, C-l)

146.98, 138.14, 137.83 (3C, Cquat) 129.40 (2C, C-3' , C-5' )

125.75 (1C, C-4' )

124.52 (1C, Cquat)

124.02 (2C, C-2' , C-6' )

118.12 (1C, C-4) 102.13 (1C, C-6)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3258 (NH) ; 1683, 1617 (C≈O)

Exemple z

5, 8-Dihydro-5, 8-dioxo-2-méthyl-6-phénylamino- quinoline

Référence : CA. 101 110756n

Rdt : 21 %

F : 189.3°C

Rf : 0.54 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 264 (M+.)

RMN du IH (CD.C1-) : δ (ppm)

8.30 (d, IH, H-4, J _H4 . _H3 = 8.24Hz)

7.60 (s, IH, NH)

7.47 (d, IH, H-3, J _H3 . _H4 = 8.24Hz) 7.43 (m, 2H, H-3' , H-5 ¹ )

7.32 (m, 2H, H-2' , H-6' )

7.25 (m, IH, H-4' )

6.47 (s, IH, H-7)

2.73 (S, 3H, CH ₃ ) RMN du ¹³ C (CD ₂ C1 ₂ ) : δ (ppm)

182.72 (1C, C≈O)

182.29 (1C, C≈O)

166.01 (1C, C-2)

148.77 (1C, Cquat)

137.77 (1C, Cquat)

130.10 (2C, C-3' , C-5' )

126.62 (1C, C-3)

126.12 (1C, C-4' )

125.62 (1C, C-4a)

123.13 (2C, C-2' , C-6' )

104.31 (1C, C-7)

25.59 (1C, CH ₃ )

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3325 (NH) ; 1665, 1642 (C≈O)

Exemple aa

5, 8-Dihvdro-5 , 8-dioxo-6-phénγlamino-quinoxaline

Référence : CA. 101 P191968h

Rdt : 23 %

F : 206°C

Rf : 0.47 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 95/5)

SM (I.E.) : m/z 251 (M+ . )

RMN du ^λ E (DMSO dg ) : Ô (ppm)

9.54 (ls, IH, NH)

9.00 (d, 2H, H-2, H-3, J _H2 . _H3 = 8.24Hz )

7.44 (m, 4H, H-2' , H-3 ' , H-5' , H-6

7.25 (m, IH, H-4')

6.24 (s, IH, H-7)

RMN du ¹³ C (DMSO dg ) : δ (ppm)

180.55 (2C, C≈O) 148.63, 147.23 (2C, C-2, C-3) 146.72, 131.73 (2C, 2Cquat) 141.51 (2C, C-4a, C-8a) 129.28 (2C, C-3' , C-5' )

125.45 (1C, C-4' )

123.71 (2C, C-2' , C-6' )

102.49 (1C, C-7)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 ) 3273 (NH) ; 1689, 1636 (C≈O)

Rf : 0.50 (CH ₂ C1 ₂ /Méthanol, 99/1)

SM (I.E.) : m/z 250 (M+ . )

RMN du -H (DMSO dg) : δ (ppm)

9.53 (ls, IH, NH) 9.20 (d, IH, H-l, J _H1 . _H3 ≈5.80Hz)

9.06 (d, IH, H-3, J _H3 . _H4 = 5.19Hz)

7.81 (m, IH, H-4)

7.45 (m, 4H, H-2' , H-3 ' , H-5' , H-6' )

7.26 (m, IH, H-4' ) 6.15 (S, IH, H-6)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

181.16 (2C, C≈O)

156.09 (1C, C-3)

147.27 (1C, C-l) 146.98, 138.14, 137.83 (3C, Cquat)

129.40 (2C, C-3' , C-5' )

125.75 (1C, C-4' )

124.52 (1C, Cquat)

124.02 (2C, C-2' , C-6' ) 118.12 (1C, C-4)

102.13 (1C, C-6)

IR (KBr) : μ (cm ^"1 )

3258 (NH) ; 1683, 1617 (C≈O)

Exemple ab 4, 7-Dihydro-4,7-dioxo-5-phénylamino-IH-indole

Référence : CA. 117 212257y

Rdt : 7 %

F : > 260°C

Rf : 0.53 (CH ₂ Cl ₂ /Méthanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 238 (M+ . )

RMN du !H (DMSO dg) : δ (ppm)

9.05 (ls, IH, NH)

7.38 (m, 4H, H-2 ' , H-3' , H-5 ' , H-6')

7.18 (m, IH, H-4') 7.07 (d, IH, H-2, J _H2 . _H3 = 2Hz)

6.55 (d, IH, H-3, J _H2 . _H3 = 2Hz)

5.64 (S, IH, H-6)

RMN du ¹³ C (DMSO dg) : δ (ppm)

177.90 (1C, C≈O) 177.24 (1C, C≈O)

146.60 (1C, C-l')

138.30 (1C, C-5)

133.30 (1C, C-7a)

129.34 (2C, C-3', C-5') 124.83 (1C, C-4')

124.14 (1C, C-2)

123.10 (2C, C-2', C-6')

121.00 (1C, C-3a)

106.90 (1C, C-3) 97.45 (1C, C-6)

IR (KBr) : μ (cm ^-1 )

3275 (NH) ; 1614, 1577 (C≈O)

Propriétés pharmacoloqicrues

L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont sélective¬ ment veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales .Les composés ne montrent aucune affinité ou une très faible affinité pour les récepteurs pharmacolo- giques membranaires connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires. Ces propriétés sont mises en évidence chez les mam-

mifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vascu¬ laires isolés) et in vivo.

Pour les études in vitro, les composés sont solubi- Usés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO (diméthylsuifoxyde) .

Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de so¬ lution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1%, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.

Modèles d'études pharmacologiques Effets contractiles Les effets contractiles sont mesurés in vi tro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémora¬ les, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basiaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale de rat (Wistar, 200 à 250 g) , lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg) , cobaye (Dunkin Hartley, 250 à 300 g ) .

Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany) , maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager 1 ' endothélium. Les vaisseaux sont baignés par une solu¬ tion de Krebs modifiée (en mM: NaCl = 118 ; KC1 = 4,6 ; CaCl ₂ ≈ 2,5; MgS0 ₄ = 1,2 ; KH ₂ P0 ₄ = 1,17; NaHC0 ₃ = 25 ; glucose = 11) , aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % 0 ₂ et 5 % C0 ₂ , à pH = 7,4 et thermostatés à 37°C. Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la rela¬ tion tension-longueur. Les tensions développées génèrent un signal électri-

que par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de Wheastone) . Ce signal est amplifié avant d'être soit vi¬ sualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA) . Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimula¬ tions contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassique obtenue en rem¬ plaçant du Na Cl par du KC1 en quantités équimolaires) , rinçages et périodes d'équilibration en solution physio- logique pure. La présence d'endothëlium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire.

Les forces de contraction développées par les an- neaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés élec¬ triquement (5-8 Hz), par une solution "physiologique" dé¬ polarisante hyperpotassique (KC1: 20, 40 mM) , par la no¬ radrénaline (concentrations croissantes) , la sérotonine (concentrations croissantes) ...

Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisa¬ tion par une solution "physiologique" hyperpotassique.

In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésie, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gon¬ flement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pres¬ sions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de com- pliance entre ces deux réseaux (SAMAR & COLEMAN, Am. J. Physiol. 1978, 234 :H94-100 ; YAMAMOTO et al., Am. J. Phy- siol. 1980, 238:H823-828) .

Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au ni¬ veau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression. Effets sur l'hyperperméabilité capillaire induite

La perméabilité vasculaire est étudiée in vi vo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu Evans) . L'hyperperméabilité est induite par injection in¬ tradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.

La technique est dérivée de celle décrite par BΞACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap. , 1961, 131: 400- 406.

Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de 1 'expérimen¬ tation. Le produit à tester est injecté par voie i.p. ou per os 1 heure à 4 heures avant le sacrifice. Les rats sont anesthésies par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intradermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml (soit pour l'histaminé 6,7 ou 10 micro¬ grammes) d'agent inflammatoire et une injection intravei- neuse d'un ml d'une solution de bleu Evans à 0,5 % dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minu¬ tes avant l'euthanasie.

30 minutes après ces deux injections, les rats sont euthanasiés par dislocation cervicale. A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain marie à 37°C. Trois ml de chlo- rure de benzalkonium à 12,8% sont ensuite ajoutés. Après

avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de di¬ chlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités pé¬ riodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éli¬ minée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane" est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotometrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uni¬ quement le dichlorométhane.

Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé. Effets sur la résistance capillaire: L'augmentation de la résistance capillaire est ap¬ préciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant 1 'extravasation des érythro- cytes) , mesuré par une méthode dérivée de 1"angiosterromètre de Parrot. L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d'environ six semaines) . La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de l'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rincée et séchée.

Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appli¬ quée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par palier en maintenant la ventouse au même endroit.

La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de ré¬ sistance capillaire de base (avant tout traitement) . Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplace-

ments différents du dos.Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2, 4, 6 heures) suivant le traitement, le test est renouvelle sur des plages de peau différentes, jusqu'à l'apparition des pétéchies, procurant un nouvel index de dépression. Tou¬ tes les mesures se font en aveugle.

Un pourcentage de variation des résistances capil¬ laires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étu- dié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence. Effets sur la pleurésie induite chez le rat

L'activité anti-inflammatoire des composés est éga¬ lement étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleurésie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. , 1980, 214: 74) .

Les rats sont traités per os par les composés 2 heu- res avant l'injection de carraghénine, ainsi que deux et quatre heures après cette injection. Après un temps dé¬ terminé (6 heures) suivant l'induction de la pleurésie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspiration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytaires sont comptées par la technique dite "cell counter" . Les résultats sont exprimés en nombre de leuco¬ cytes dans 1 ' exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin . Effets vis à vis de la lipoperoxydation L'activité antilipoperoxydante est étudiée m vitro par un modèle de peroxydation lipidique basée sur la pe- roxydation d'une emulsion d'acide linoléique par le fer en présence d'oxygène et de lumière, méthode modifiée par rapport à celle décrite par SUTHERLAND et al., Arch. Bio- chem. Biophys . , 1982, 214: 1-11.

Exemples d'effets pharmacologiques

Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement dans la majorité des cas la con¬ traction des veines animales produite par la noradréna- line, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique depolarisante.

A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précon¬ tractée par une solution "physiologique" dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyper- potassiques dépolarisantes et en valeur d'ED5 _Q ) :

Composés Emax (% Contr.max.) ED50 (nM)

Exemple a 10 ± 1 121

Exemple c 19 ± 3 296

Exemple d 21 ± 3 333

Exemple e 17 ± 1 100

Exemple i 18 ± 2 230 Exemple v 20 ± 6 360

Exemple w 26 ± 3 1600

Exemple y 37 + 6 1600

Exemple 2 25 ± 5 506

Exemple 11 36 ± 10 937 Exemple 12 29 ± 7 560

Exemple 14 23 ± 1 90

Exemple 16 49 ± 8 190

Exemple 22 14 + 2 170

A titre illustratif, l'administration orale de cer- tains composés de l'invention et de leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses com¬ prises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg :

Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures (en % du témoin) (en % du témoin)

Exemple e 5 mg/kg 21 27

Exemple g 5 mg/kg 16 14

Exemple i 5 mg/kg 24 27

Exemple m 5 mg/kg 36 23

Exemple p 5 mg/kg 30 11

Exemple s 5 mg/kg 41 27

Exemple v 5 mg/kg 11 11

Exemple y 5 mg/kg 18 21

Exemple 5 5 mg/kg 36 32

Exemple 13 5 mg/kg 14 14

Exemple a 0, 1 mg/kg 37 31

Exemple 16 0 , 1 mg/kg 11 7

A titre illustratif, l'administration orale de cer¬ tains composés de l'invention et de leurs sels éventuels réduit 1 'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg :

Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures

(en % du témoin) [en du témoin

Exemple b 5 mg/kg -12 -18

Exemple p 5 mg/kg -28 -27

Exemple v 5 mg/kg -20 -20

Exemple 7 5 mg/kg -22 -9

Exemple 9 5 mg/kg -19 -29

Exemple 13 5 mg/kg -10 -16

Exemple 19 5 mg/kg -23 -21

Exemple 10 0,1 mg/kg •10 -15

Les composés de l'invention et leurs sels éventuels présentent des effets antilipoperoxydants vis à vis d'une peroxydation de l'acide linoléique par le fer en présence d'oxygène et de lumière: (en pourcentage du témoin) Exem¬ ple f :-54 ± 4 %; Exemple g : -46 ± 10 % ; Exemple 2 : -66 ± 4 %,- Exemple 3 : -50+ 5 % ; Exemple 22 : -67 ± 2 %.

Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 1 g/kg chez la souris,

aucun effet toxique observable et aucune mortalité n'est observée pour la majorité des composés en particulier pour l'Exemple c (urines oranges), l'Exemple i (urines & selles rouges) , l'Exemple j (500mg/kg) , l'Exemple v (urines oranges-rouges) , l'Exemple w, l'Exemple 1, l'Exemple 2...

Parmi les composés actifs de l'invention, on retient tout particulièrement l'Exemple v.

Ce qui précède montre que les composés de 1 ' invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particu¬ lier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroidaires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélio¬ ration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors par voie de conséquence la pression artérielle.

L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthé- sies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse or¬ ganique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrom- bose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une composante in¬ flammatoire s'installe dans les premiers stades et se ma¬ nifeste plus clairement dans les stades avancés.

Par leurs effets veinoconstricteurs, antiinflamma¬ toires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales,

les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine.

La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éven- tuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou di¬ luant physiologiquement acceptable. La forme de ces médicaments et compositions pharma¬ ceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique (cutanée) et rectale, et ils peuvent être formu¬ lés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels.

Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de compri¬ més, tablettes, gélules, solutions, sirops, emulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophili- sat, microcapsule, microgranule.

Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exem¬ ple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xyli- tol, sorbitol ou cellulose) , un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate) , un liant (par exemple ami¬ don,méthylcellulose ou gomme arabique) , un agent de dés¬ intégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, de compression etc...

Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et sus¬ pensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou

de l'alcool polyvinylique.

Pour l'administration par voie parentérale, les mé¬ dicaments et compositions peuvent prendre la forme de so¬ lutions, d'emulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles.

Pour l'application cutanée, les médicaments et com¬ positions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre.

Pour l'application rectale, les médicaments et com¬ positions peuvent prendre la forme de capsule, crème, emulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire.