Die Erfindung betrifft die Verwendung Bissulfonamiden sowie derer physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionellen Derivate zur Herstellung von Medikamenten zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie sowie arteriosklerotischer Erkrankungen.

In US 3,876,632 sind Bissulfonamide als Antihypertonika beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten X, R1, R2 unabhängig voneinander NR6R7, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-

OH, O-Phenyl, S-Phenyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cycloalkyl,SO-(C1-C6)-Alkyl,SO2-(C1-C6 )-Alkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [ (Ci-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- CO-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl,O-(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cyclo alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6) -Alkyl, CHO,CO-Phenyl,Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2,(C1-C6)-Alkyl-O-Pheny l, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenylyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2- (1,3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4- Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol- 3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yi, Indol-5-yl oder N- Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-CH2-O, 0- (Cl-C6)-Alkyl, S- (Cl-C6)- Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, <BR> <BR> <BR> CONH (C-C6) Alkyl, CON [ (Ci-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NH-CO- (Cl-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yi, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, (CH2) n-Phenyl, O-(CH2) n-Phenyl, S-(CH2) n-Phenyl, SO2-(CH2) n-Phenyl,(CH2) n-Phenyl, S-(CH2) n-Phenyl, SO2-(CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ;

sowie derer physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionellen Derivate zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie.

Bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel i, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R1 NR6R7, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl- Phenyl, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl, (CO)- (Cl- C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cycloalkyl,COOH,9C1-C6)-Alkyl,S-(C1-C6 )-Alkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6, R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C (O)-(C1- (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl, Alkyl] 2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenylyl, 1-oder 2-Naphthyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-oder 5-Isoxazolyl, (C3-Cg)- Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl oder Indol-3-yl, Indol-5-yi sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NOs, CN, OCF3,0- (Cl-C6)-Alkyl, S- (Cl- SO2-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-C6)-Alkyl,SO-(C1-C6) -Alkyl, Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2,

CONH (Ci-C6) Alkyl, NH2, NH-CO-Phenyl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n- Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; R2 NR8R9, Piperazin, wobei Piperazin substituiert sein kann mit (Ci-Ce)- (C1-C6)-Alkyl-OH,O-Phenyl,S-Alkyl-Phenyl,(C1-C6)-Alkyl, Phenyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl ; R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C1- (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl, Alkyl] 2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann ; X NR10R11, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (Ci-Ce) Alkyl-Phenyl, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyi, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(Ct-C6) Alkyl] 2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R10, R11 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl,,(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- CO-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cycl oalkyl, Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-Phenyl, (CH2)n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenylyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-oder 5- lsoxazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2-Benzothiazolyl sein kann und Ar zweifach

substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1- SO-(C1-C6)-Alkyl,SO2-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl,S-(C1-C6)-A lkyl, C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-C6) Alkyl, CON [ (Cl- C6) Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; sowie derer physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionellen Derivate zur Herstellung eines Medikamente zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R1 NR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C,-C6)-Alkyl-Phenyl ; R6, R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C (O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl], (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 1-oder 2- Naphthyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 ; R2 NR8R9, Piperazin, wobei Piperazin substituiert sein kann mit (Ci-Ce)- Alkyl ;

R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)- Alkyl] 2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann ; X NR10R11, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl ; R10, R11 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- (C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-Alkyl,(C3-C6)-C ycloalkyl, N-Ci-C6)-Alkyl] 2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-oder 3- Thienyl ; sowie derer physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie.

Die Erfindung bezieht sich auf Verwendung der Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste in den Substituenten X, R1 und R2 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphos-

phor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B.

Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isäthion-, Milch-, Lactobion-, Malin-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein-und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz und das Weinsäuresaiz, verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Solche Prodrugs können in vivo zu einer Verbindung der Formel I metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die Verbindungen der Formel I können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B.

3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel (I). Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits- schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine 01-in- Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt

werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen.

Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren

herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff- Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel : pro Kapsel Wirkstoff 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes Triclycerid-Gemisch 400 mg Kapselinhalt 500 mg Beispiel B Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml : pro 100 ml Emulsion Wirkstoff 1,2 g Neutralöl q. s.

Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g Polyoxyethylen-stearat q. s.

Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g Geschmacksstoff q. s.

Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml Beispiel C Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositorium : pro Suppositorium Wirkstoff 40 mg Suppositoriengrundmasse ad 2 g

Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette : pro Tablette Lactose 600 mg Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg Magnesiumstearat 40 mg 1000 mg Beispiel E Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragees : pro Dragee Wirkstoff 50 mg Maisstärke 100 mg Lactose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg 260 mg Beispiel F Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen : a) Wirkstoff 100 mg Maisstärke 300 ma 400 mg b) Wirkstoff 140 mg

Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mq 500 mg Beispiel G Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen) : gWirkstoff10 Benzoesäuremethy ! ester 0,07 g Benzoesäureethylester 0,03 g Ethanol 96 % ig 5 ml entimineralisiertes Wasser ad 100 ml Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I gemä folgendem Reaktionsschema darstellt : Hal Hal /W XS Hal = Halogen ci O \CI 2 X-H Hal Hal °\usvs"O X/O O \X R1-H R1 : ahal O\/O X O 0"X R2-H R1 R2 s s// X/O O \X

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die angegebenen Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert und generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

Tabelle 1: Beispiel Formel I Bsp. R1 R2 X Summenformel MW 1 4-N(CH3)-piperazin-1-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-cyclohexyl C28 H48 N6 O4 S2 596.9 2 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-cyclohexyl C30 H45 N5 O4 S2 603.8 3 4-N(CH3)-piperazin-1-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-Benzyl C32 H44 N6 O4 S2 640.9 4 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-phenyl C30 H33 N5 O4 S2 591,8 5 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Pyrrolidin-1-yl C26 H37 N5 O4 S2 547,7

6 4-N(CH3)-piperazin-1-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-phenyl C30 H40 N6 O4 S2 612,6 7 4-N(CH3)-piperazin-1-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH3)-phenyl C30 H40 N6 O4 S2 612,6 8 4-N(CH3)-piperazin-1-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Piperidin-1-yl C26 H44 N6 O4 S2 568,8 9 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C32 H37 N5 O4 S2 619,@ 10 NH-CH2-pyrid-2-yl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C31 H36 N6 O4 S2 620,6 11 NH-CH2-(3,4- 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Pyrrolidin-1-yl C27 H37 N5 O6 S2 591,6 methylendioxyphenyl) 12 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-CH2- C26 H41 N5 O4 S2 551,8 CH(CH3)2 13 NH-CH2-cyclohexyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Morpholin-4-yL C26 H43 N5 O6 S2 585,8 14 NH-CH2-tetrahydrofuran- 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C30 H39 N5 O5 S2 613,@ 2-yl 15 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Morpholinj-4-yl C28 H41 N5 O6 S2 607,8 16 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)2 C26 H41 N5 O4 S2 551,@ 17 NH-propyl phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Piperidin-1-yl C30 H45 N5 O4 603,8 18 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-benzyl C34 H41 N5 O4 S2 647,9 19 NH-CH2-cyclohexyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)2 C26 H47 N5 O4 557,8 20 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)2 S2C28 H45 N5 O4 S2 579,8 21 NH-ethyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Piperidin-1-yl C29 H43 N5 O4 S2 589,8 22 NH-ethyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)2 C27 H43 N5 O4 S2 565,8 23 NH-ethyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C33 H39 N5 O4 S2 633,@ 24 NH-CH2-cyclohexyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C32 H43 N6 O4 S2 625,9 25 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH3)-phenyl C34 H41 N5 O4 S2 647,9 26 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl Pyrrolidin-1-yl C28 H41 N5 O4 S2 575,8 27 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH3)-benzyl C36 H45 N5 O4 S2 675,9 28 NH-ethyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N-morpholinyl C27 H39 N5 O6 S2 593,8 29 NH-ethyl-N-(Et)2 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-CH2- C25 H48 N6 94 S2 560,8 CH(CH3)2 30 NH-CH2-pyrid-3-yl NH-ethyl-N(CH3)2 N(CH3)-benzyl C32 H40 N6 O4 S2 636,8 31 NH-ethyl-N(ethyl)2 NH-ethyl-N(CH3)2 N(CH3)-benzyl C32 H48 N6 O4 S2 644,9 32 NH-propyl-O-CH3 NH-ethyl-N(CH3)2 N(CH3)-benzyl C30 H43 N5 O5 S2 617,8 33 NH-ethyl-N-morpholin-4-yl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH3)-benzyl C34 H48 N6 O4 S2 684,9 yl 34 NH-ethyl-N-pyrrolindin-1-yl NH-ethyl-NH-acetyl N9CH3)-benzyl C32 H44 N6 O5 S2 656,9 35 NH-propyl-O-CH3 NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH3)-benzyl C32 H45 N5 O5 S2 643,9 yl 36 N-piperidinyl N(ethyl)-ethyl-N9CH3)2 N(CH3)-benzyl C33 H47 N5 O4 S2 641,9 37 NH-ethyl-N-morpholin-4-yl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH)3-phenyl C30 H42 N6 O5 S2 630,8 yl 38 NH-benzyl NH-ethyl-N(CH3)2 N(CH)3-phenyl C31 H37 N5 O4 S2 607,8 39 NH-ethyl-N(ethyl)2 NH-ethyl-N(CH3)2 N(CH)3-phenyl C30 H44 N6 O4 S2 616,8 40 NH-propyl-O-CH3 NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH)3-phenyl C30 H41 N5 O5 S2 615,8 yl 41 N-piperidinyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(CH)3-phenyl C31 H43 N5 O4 S2 613,8 42 NH-ethyl-N-pyrrolidin-1-yl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH)3-phenyl C32 H46 N6 O4 S2 642,9 yl 43 NH-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH)3-phenyl C33 H39 N4 O4 S2 633,8 yl 44 N-piperidinyl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH3)3-phenyl C31 H41 N5 O4 S2 611,8 yl 45 NH-ethyl-morpholin-4-yl NH-ethyl-N-pyrrolidin-1- N(CH)3-phenyl C32 H44 N6 O5 S2 656,9 yl 46 NH-CH2-pyrid-2-yl Piperazin-1-yl N(CH)3-phenyl C30 H34 N6 O4 S2 606,8 47 NH-CH2-cyclohexyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-piperidin-4- C44 H65 N7 O4 S2 820,2 yl-(1-N-ethyl- phenyl) 48 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-piperidin-4- C44 H69 N7 O4 S2 814,1 yl-(1-N-ethyl- phenyl) 49 NH-ethyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-piperidin-4- C46 H61 N7 O4 S2 828,2 yl-(1-N-ethyl- phenyl) 50 NH-propyl-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-piperidin-4- C46 H63 N7 O4 S2 842,2 yl-(1-N-ethyl- phenyl) 51 Piperidin-1-yl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl- C29 H57 N7 O4 S2 631,9 N(ethyl)2 52 NH-ethyl-phenyl NH-CH(CH3)-propyl- Piperidin-1-yl C33 H53 N5 O4 S2 647,9 N(ethyl)2 53 NH-ethyl-thien-2-yl piperazin-1-yl-4-ethyl- Piperidin-1-yl C28 H43 N5 O5 S3 625,9 OH 54 NH-ethyl-thien-2-yl NH-CH(CH3)-(CH2)3- Piperidin-1-yl C31 H51 N5 O4 S3 654,0 N(ethyl)2 55 NH-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl-N9ethyl)2 NH-phenyl C28 H40 N6 O4 S2 588,8 56 NH-ethyl-phenyl NH-ethyl-N9CH3)2 NH-ethyl- C30 H53 N7 O4 S2 639,9 N(ethyl)2 57 N(ethyl)-ethyl-N9CH3)2 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-ethyl-thien- C29 H44 N6 O4 S4 668,2 2-yl 58 NH-benzyl N-ethyl-N-pyrrolidin N(ethyl)-ethyl C31 H53 N7 O4 S2 651,9 N(CH3)2 59 N(CH3)-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidin N(ethyl)-ethyl C32 H55 N7 O4 S2 668,0 N(CH3)2 60 NH-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)-ethyl C30 H51 N7 O4 S2 637,9 N(CH3)2 61 N(CH3)-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(ethyl)-ethyl - C31 H53 N7 O4 S2 651,9 N(CH3)2 62 NH-ethyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)-ethyl C32 H55 N7 O4 S2 666,0 N(CH3)2 63 N(CH3-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-CH2- C28 H41 N5 O4 S2 575,8 cyclopropyl 64 Piperazin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C32 H50 N6 O4 S2 646,9 65 NH-piperidin-4-yl-N-benzyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C34 H54 N6 O4 S2 675,0 66 NH-ethyl-phenyl-3,4- N(ethyl)-ethyl-N9CH3)2 Piperidin-1-yl C32 H51 N5 O6 S2 665,9 (OCH3)2 67 NH-ethyl-phenyl-4-Cl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C30 H46 Cl N5 O4 S2 640,3 68 NH-ethyl-phenyl-4-NH2 N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 iperidin-1-yl C30 H48 N6 O4 S2 620,9 69 NH-propyl-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H49 N5 O4 S2 619,9 70 NH-butyl-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C32 H51 N5 O4 S2 633,9 71 N(CH3)-ethyl-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H49 N5 O4 S2 619,9 72 Piperazin-1-yl-4-ethyl- N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C34 H64 N6 O4 S2 675,0 phenyl 73 NH-CH2-3,5-(CH3)2-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H49 N5 O4 S2 619,9 74 NH-ethyl-3-CF3-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H46 F3 N5 O4 S2 673,9 76 NH-ethyl-O-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C30 H47 N5 O5 S2 621,9 77 NH-ethyl-3,4-Cl2-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C30 H45 C12 N5 O4 S2 674,8 78 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C32 H48 N6 O4 S2 644,9 79 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C33 H49 N5 O4 S2 643,9 80 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C34 H51 N5 O4 S2 657,9 81 NH-ethyl-3,4(OCH3)2- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C32 H49 N5 O6 S2 663,9 phenyl 82 NH-propyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C31 H47 N5 O4 S2 617,9 83 NH-butyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C32 H49 N5 O4 S2 631,9 84 Piperazin-1-yl-4-ethyl- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C34 H52 N6 O4 S2 673,0 phenyl 85 NH-CH2-(3-Cl-phenyl) NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C29 H42 Cl N5 O4 S2 624,3 87 NH-ethyl-O-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl C30 H45 N5 O5 S2 619,8 88 Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-ethyl-N(ethyl)2 NH-phenyl C29 H40 N6 O4 S2 600,8 89 N(CH3)-benzyl NH-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl- C30 H53 N7 O4 S2 639,9 N(ethyl)2 90 N(CH3)-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-ethyl- C31 H53 N7 O4 S2 651,9 N(ethyl)2 91 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl c30 h46 n6 o4 s2 618.9 92 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H47 N5 O4 S2 617,9 93 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-pyrrolidinyl NH-(CH2)3-O- C32 H51 N5 O6 S2 665,9 CH3 94 NH-ethyo-3,4-(OCH3)2- N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl-thien- C34 H47 N5 O6 S4 750,0 phenyl 2-yl 95 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl-thien- C35 H47 N5 O4 54 730,1 2-yl 96 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-ethyl-thien- C34 H46 N6 O4 S4 731,0 2-yl 97 NH-CH2-naphth-1-yl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl-thien C35 H41 N5 O4 S4 724,0 2-yl 98 Piperazin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-propyl-O- C30 H50 N6 O6 S2 654,9 CH3 99 NH-(4-t-butyl)-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl-thien- C35 H47 N5 O4 S4 730,1 2-yl 100 NH-(3,4-Cl2)-benzyl NH-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C27 H39 Cl2 N5 O4 S2 632,@ 101 NH-(3-Cl)-benzyl NH-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl C27 H40 Cl N5 O4 S2 598,2 102 NH-(4-t-butyl)-benzyl NH-ethyl-N9CH3)2 Piperidin-1-yl C31 H49 N5 O4 S2 619,9 103 NH-ethyl-O-phenyl NH-ethyl-N(CH302 Piperidin-1-yl C28 H43 N5 O5 S2 593,8 104 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-(CH2)-3-O- C30 H48 N6 O6 S2 652,? CH3 105 NH-(4-t-butyl)-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-(CH2)3-O- C31 H51 N5 O6 S2 653,9 CH3 106 Piperazin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N(CH3)2 NH-(CH2)3-O- C28 H46 N6 O6 S2 626,8 CH3 107 NH-(4-t-butyl)-benzyl NH-ethyl-N(CH3)2 NH-(CH2)3-O- C29 H49 N5 O6 S2 627,9 CH3 108 Piperazin-1-yl-4-phenyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-(CH2)3-O- C29 H46 N6 O6 S2 638,9 CH3 109 NH-(4-t-butyl)-benzyl 4-N(CH3)-piperazin-1-yl NH-(CH2)3-O C30 H49 N5 O6 S2 639,9 CH3 110 1,2,5,6-tetrauhdropyridin- 4-N(CH3)-piperazin-1-yl N(CH3)-phenyl C36 H41 N5 O4 S2 671,9 1-yl-(4-phenyl

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Hypolipidämika geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Lipidsenkern eingesetzt werden. Solche weiteren Lipidsenker werden z. B. in der Roten Liste, Kapitel 58 genannt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Hyperiipidämie.

Arteriosklerose ist eine komplexe Erkrankung des Stoffwechsel-und Kreislauf- systems. Erhöhtes Plasma-LDL-Cholesterin ist einer der Hauptrisikoparameter dieser Erkankung. Beim Menschen wird LDL-Cholesterin zum überwiegenden Teil über den LDL-Rezeptor in der Leber aus dem Blutkreislauf entfernt. Eine Senkung des LDL-Plasmacholesterins senkt das Arterioskleroserisiko und damit auch die Gesamtmortalität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Prophylaxe und zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : 1) In-vitro-Bestimmung des LDL-Rezeptorinduktion mittels des Luziferase-Assays Die LDL-Rezeptorinduktion wird mittels des Luziferase Tests folgendermaßen bestimmt : Dazu wird ein regulatorisches DNA Fragment (4kb) des humanen LDL- Rezeptors Gens, daß die komplette Promotorregion enthält, an das Luziferase- Reporter-Gen aus der Feuerfliege gekoppelt und stabil in eine Hep-G2 Zelilinie transfiziert. Zellen aus dieser Linie wurden auf Kollagen beschichteten 96 Well Platten in MEM (Minimum Essential Medium) ausgesäht. Nach 24 Stunden in Kultur wurden die Testsubstanzen, gelöst in DMSO, in Endkonzentrationen von 10 nM bis 10 uM zugegeben (DMSO Endkonzentration = 2%). Die Substanzen wurden über Nacht für 12-18 Stunden inkubiert (jeweils 4 Wells/Konz.), danach wurde D-Luziferin als Substrat für die Luziferase zugegeben und die Lumineszens

gemessen. Die gemessene Luminiszens in prozentualer Relation zu Kontrolle gesetzt (Kontrolle = 100%), die nur mit DMSO inkubiert wurde, ergibt das Maß für die relative LDL-Rezeptorinduktion (Tabelle 2).

Weitere Details der Methode sind beschrieben in : Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J. G. Seidman, J. A. Smith and Kevin Struhl editors, J. Wiley and Sons Inc., U. S. A.

Tabelle 2 : LDL-Rezeptor Induktion ausgewähiter Beispiele in % gegenüber der Kontrolle Beispiel LDL-Rezeptor Induktion (% gegen Kontrolle) 1 195 % (1,5 uM) %(4µM);155%(1,5µM)2227 33414 % 184%(0,15µM)µM), 5240% (4 (JM) 6 299 % (4 pM) 5(4µM)8190 %9402 (1,5 %(0,15µM)244 %(4µM)f,144%(0,15µM)10270 %12244 (1,5 µM) 15 243 % (1,5 µM), 137 % (0,15 lux) 16 214 % (1,5 µM) 25 189 % (1,5 tam), 168 % (0,15 %) 26 206 % (1,5 tam), 146% (0,15 µM) 46 223 % (1,5 µM), 152% (0,15 pM) 58 (4µM);196%(1,5µM)% 61 (4µM)% 65 314% (4pM). 292% (1, 5 µM), 177 % (0,15 µM) 70 (4µM),194%(0,15µM)5 84 (4µM),199%(1,5µM)% 92 (4µM),213%(1,5µM)% 93 (4µM),293%(1,5µM),213%% (0,15 pM) 94 (4µM),194%(1,5µM)% 95 (4µM),2675(1,5µM),198%% (0,15µ) 96 (4µM),2785(1,5µM),138%% (0,15 µM) 98 (4µM),249(1,5µM)% 99 322 % (4 µM), 247 % (1,5 NM) 102 (4µM),239%(1,5µM)% 108 (4µM),191%(1,5µM)%

2) In vivo-Bestimmung der LDL-Cholesterinsenkung am Hamster ; Cholesterinsenkenden Wirkung von LDL-Rezeptorinduktoren bei hyperlipämischen Hamstern In diesem Tierversuch wurde die Wirkung der LDL-Rezeptorinduktoren nach Bolusapplikation am fettgefütterten Hamster untersucht.

Als Versuchstiere wurden männliche syrische Hamster (Charles River) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 100-120 g zu Adaptionsbeginn verwendet.

Die Tiere wurden anhand des Körpergewichtes in Gruppen (n = 6) eingeteilt.

Durch Fütterung einer mit 15 % Butter und 3 % Cholesterin angereicherten Diät wurde eine starke Hyperlipidämie induziert. Nach 2 wöchiger Vorfütterung begann die Behandlung. Die Testsubstanzen wurden oral mit einer Schlund-Magensonde über einen Zeitraum von 10 Tagen 1 mal täglich appliziert. Nach 10 Tagen wurde der Plasma Lipidspiegel analysiert.

Tabelle 3 zeigt die relativen Veränderungen des Lipidspiegels im Vergleich zu Plazebo behandelten Kontrolltieren in %.

Tabelle 3 Relative Veränderung des Plasma-Lipidspiegels bei hyperlipidämischen Hamstern nach zehntägiger oraler Behandlung [%] Gruppe Behandlung ; Total-Cholesterin LDL-Cholesterin Triglyceride (Bsp.-Nr./Dosis) 1 Kontrot ! e ! 2 95-45-44-61 20 mg/kg p. o. 3 95-50-49-73 40 mg/kg p. o. 4 98-23-26-27 20 mg/kg p. o. 5 98-46-44-68 40 mg/kg p. o.

Aus der deutRichen Senkung von Total-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden ist die gute lipidsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen abzulesen.

Zur näheren Erläuterung der Herstellung ist nachfolgend ein Beispiel (Nr. 64) genau beschrieben.

Ausführungsbeispiel : N-Ethyl-N', N'-dimethyl-N- [5- (4-phenyl-piperazin-1-yl)-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonyl)- phenyl]-ethan-1,2-diamin (Tabelle 1, Beispiel 64) 2,63 g (5,1 mmol) N- [5-Chloro-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-N-ethyl-N', N'- dimethyl-ethan-1,2-diamin, hergestellt wie u. a. beschrieben, werden in 12 ml 4- Phenylpiperazin gelost und das Reaktionsgemisch 9 Stunden bei 90 °C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mittels Ethylacetat/Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Extraktionsmittel unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Anschlief5end wird durch Chromatographie an Kieselgel (40-63 , Fa. Merck Darmstadt ; mobile Phase Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt.

Das Reaktionsprodukt, Ausbeute 1,43 g (44 %), kristallisiert aus einer Diisopropylether/n-Pentan-Lösungsmittelmischung in Form heligelber Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 118 °C.

C32 H50 N6 04 S2 (646,9) ; Massenspektrum 647, 3 (M+H+) Synthese von N- [5-Chloro-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-N-ethyl-N', N'- dimethyl-ethan-1,2-diamin 11,2 g (25,3 mmol) (hergestellt wie u. a. beschrieben), werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 4,26 g N, N-Dimethyl-N'-ethylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß des Lösungsmittels erhitzt. Anschließend wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigung der organischen Phasen, Trocknung dieser mittels Natriumsulfat und

Entfernen des Extraktionsmittels unter reduziertem Druck am Rotations- verdampfer wird mittels Chromatographie an Kieselgel (40-63, Fa. Merck Darmstadt ; mobile Phase Dichlor-methan/Ethylaceat = 20 : 1) gereinigt.

Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 6,8 g N- [5-Chloro-2,4-bis- (piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-N-ethyl-N', N'-dimethyl-ethan-1,2-diamin, Ausbeute 52 % der Theorie, farbloses Öl.

C22 H 37 Cl N4 04 S2 (521,1), Massenspektrum 521,2 (M+H+) Synthese von 4,6-Dichloro-benzen-1, 3-disulfonsäure-bis-piperidylamid 20 g (58 mmol) dichlorid (hergestellt wie u. a. beschrieben) werden in 175 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung bei 0°C tropfenweise mit einem Gemisch aus 12,65 ml Piperidin, 16,1 ml Triethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionstemperatur darf dabei maximal auf Zimmertemperatur ansteigen. Anschließend wird eine Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und vom gebildeten Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknung mittels Natriumsulfat und Einengen der Mutterlauge unter reduziertem Druck wird mittels Chromatographie an Kieselgel (40-63 pI Fa.

Merck Darmstadt) mit n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 2 als mobiler Phase gereinigt.

Man erhält 18, 2 g (71,1 % d. Th.) piperidylamid vom Schmelzpunkt 170 °C.

Synthese von dichlorid 80 g (0,54 mol) 1,3-Dichlorbenzol werden in 645 g Chlorsulfonsäure gelöst und 5 Stunden bei 125 °C gerührt. Anschließend wird 8 Stunden bei 23°C gerührt. Unter Kühlung werden anschließend 145,6 ml Thionylchlorid zugegeben und dann 2

Stunden bei 80 °C gerührt. Zur Hydrolyse wird die Reaktionmischung dann vorsichtig und unter starker Kühlung tropfenweise mit 42 ml Wasser versetzt.

Anschließend wird die Reaktionslösung bei 0°C auf ca. 3,5 I Eis/Wasser-Gemisch getropft. Das Reaktionsprodukt fallut dabei als ein farbloser Feststoff aus, welcher anschließend abfiltriert wird.

Man erhä ! t nach Trocknung 179,2 g 4,6-Dichloro-benzen-1, 3-disulfonyl dichlorid (95 % d. Th.) vom Schmelzpunkt 104 °C ; das Produkt schmilzt unter Zersetzung.