ART ANTERIEUR Certains dérivés des benzazolinones et plus particulièrement de la benzoxazolinone, ont déjà été décrits pour leurs propriétés gonadotropes, antiprolifératives et immunomodulatrices (BERGER et ai. 1981 ; BUTTERSTEIN, et al. 1988 ; SCHADLER et al. 1988).

Au cours des dix dernières années, une classe de composés azolés (imidazoles et triazoles) a montré une activité inhibitrice de l'aromatase ayant conduit à leur utilisation dans le traitement de certains cancers du sein (KUIJPERS et al. 1998 ; SERALINI et al. 2001 ; BRODIE et al. 2002).

On a montré que, chez les mammifères, et en particulier les humains, les oestrogènes sont synthétisés à partir des androgènes par catalyse enzymatique avec l'aromatase. II est couramment admis qu'une inhibition de l'aromatase est utile dans la prévention ou le traitement de troubles et de pathologies associées aux oestrogènes chez) es mammifères, tels que le cancer du sein. Les autres maladies associées aux oestrogènes qui peuvent être traitées avec un composé inhibiteur de l'aromatase incluent l'endométriose, le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le syndrome des ovaires polykystiques. On considère aussi qu'un composé inhibiteur de l'aromatase est utile pour le contrôle de la conception. Plus particulièrement, dans le cas du cancer du sein, il est dit qu'un composé inhibiteur de l'aromatase peut être avantageusement utilisé, en remplacement d'un traitement chirurgical classique tel que l'ovariectomie ou encore l'adrénalectomie.

On sait aussi qu'un composé inhibiteur de l'aromatase est utile dans la prévention ou le traitement du cancer de la prostate.

On a aussi mis en évidence l'intérêt d'utiliser un composé inhibiteur de l'aromatase pour le traitement du psoriasis.

On a notamment décrit des composés oléfiniques inhibiteurs de l'aromatase comprenant un ou plusieurs hétérocycles dans la demande de brevet européen n° EP-299 683. D'autres composés inhibiteurs de l'aromatase, tels que le composé désigné « TAN-931 », ont été décrits dans la demande de brevet européen n° EP-342 665. On connaît aussi des composés inhibiteurs de l'aromatase diarylalkyl hétérocycliques tels que ceux décrits dans la demande PCT n° WO 94/13645 ou dans la demande PCT n° WO 02/087571. On connaît également des dérivés hétérocycliques d'aralkyle inhibiteurs de l'aromatase, comme décrit dans la demande de brevet européen n° EP-296 749. On a aussi décrit des composés inhibiteurs de l'aromatase constitués de dérivés imidazolyl ou triazolyl de pyridine ou de dihydropyridine substituée par un phényle, comme dans les demandes de brevet européen n° EP-755 931 et n° EP- 533 504, ou encore dans la demande PCT n° WO 90/06923. Des inhibiteurs de l'aromatase tricycliques condensés ont aussi été décrits dans la demande de brevet européen n° EP-360 324.

Toutefois, il existe un besoin, dans l'état de la technique, pour de nouveaux composés inhibiteurs de l'aromatase, utiles en thérapie, qui présentent de bonnes propriétés d'inhibition de cette enzyme, et qui soient dépourvus de toxicité, aussi bien in vitro qu'in vivo.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés azotés de diverses benzazolinones, (benzoxazolinone, benzothiazolinone, benzoselenazolinone, benzoxazinone, benzothiazinone et indolinone), qui possèdent des propriétés inhibitrices de l'aromatase et sont doués de remarquables propriétés anticancéreuses et antipsoriasis.

L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ci- dessous :

dans laquelle : . Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C6), alkényle (C1-C6), ou alkynyle (C1-C6), linéaire ou ramifié, . X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou de sélénium ; . Y représente une liaison simple ou un groupement CH2, éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles inférieurs, . Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié, . A représente un noyau imidazole, triazole ou tétrazole, . B représente un groupement choisi parmi tes groupes phényle, naphtyle, biphényle ou encore un groupe hétéroaryle monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 chaînons et comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, les groupements phényle, naphtyle, biphényle et hétéroaryle étant non susbtitués ou substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1- C6), alkoxy (C1-C6), carboy, formyl, amino, amido, ester, nitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes d'halogène, ainsi que tes énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I), ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (I), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un cancer ou du psoriasis.

Par a héteroaryle » on entend, selon l'invention, tout groupement mono-ou bi-cyclique contenant 5 à 10 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre. Sont inclus, au sens de l'invention, tes groupes hétéroaryles contenant 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons. Sont inclus les groupes hétéroaryles comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre.

Les groupements aryle et hétéroaryle B d'un composé de formule ()) tue) que défini ci-dessus peuvent être substitués par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6), alkoxy (C1-C6), carboy, formyl, amino, amido, ester, nitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes d'halogènes. Sont donc inclus, au sens de l'invention, les groupes Ci-, G2-, C3-, C4-, C5- et C6- alkyle, ainsi que les groupes C1-, C2-, C3-, C4-, C5- et C6- alkoxy.

Fait partie de l'invention tout sel d'addition d'un composé de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, succinique, fumarique, citrique, oxalique ou encore méthane sulfonique.

Fait partie de l'invention, tout sel d'addition d'un composé de formule (I) à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou encore la triéthylamine.

On a montré selon l'invention que les composés de formule (I) définis ci-dessus sont d'une grande innocuité, aussi bien in vitro qu'in vivo. Ainsi, on a montré que les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques in vitro. On a aussi montré qu'un composé de formule (I) ne présente aucun danger, même à forte dose, lorsqu'il est administré à l'individu.

On a aussi montré selon l'invention que les composés de formule (I) possédent une bonne capacité à inhiber l'aromatase. Certains des composés de formule (I) présentent un pouvoir inhibiteur IC50 de l'ordre de 1 nM.

On a également montré que les composés de formule (I) sont actifs in vivo, comme l'illustre leur capacité à inhiber et, dans certains cas, bloquer, l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione.

De manière générale, les composés de formule (I) préférés selon l'invention sont les composés n° 1 à 51, décrits aux exemples 1 à 51, dont la structure est détaillée dans le Tableau IV.

Une première famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe B est choisi parmi : - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou nitro, par un atome de chlore ; - un hétérocycle pyridine.

Une seconde famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Une troisième famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy.

Une quatrième famille de composés de formule (I) préférés selon !'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe A représente un groupe 1, 3-imidazolyle ou 1, 2, 4 triazolyle.

Une cinquième famille de composés de formule (I) préférés selon l'invention est constituée des composés pour lesquels, simultanément : (i) le groupe B est choisi parmi : - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou nitro, par un atome de chlore ; - un hétérocycle pyridine ; (ii) le groupe R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; (iii) le groupe Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; et (iv) le groupe A représente un groupe 1, 3-imidazolyle ou 1, 2, 4 triazolyle.

L'invention a aussi pour objet un composé inhibiteur de l'aromatase, tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que principe actif d'un médicament.

L'invention est également relative, à titre de composé nouveau, à l'un quelconque des composés de formule ()) teins que décrits dans) a présente description.

Dans leur utilisation en thérapie, tes composés de formule (I) sont particulièrement utiles lorsqu'ils sont mis en oeuvre pour) a fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement de troubles et de pathologies associées aux oestrogènes chez les mammifères, tels que le cancer du sein, l'endométriose, le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer de ta prostate, le syndrome des ovaires polykystiques.

Un composé de formule (I) est également avantageusement utilisé pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du psoriasis.

La présente invention a en outre pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) décrit ci-dessus, en association avec au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients phannaceutiquement acceptables.

Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention, !'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée Européenne ou de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP).

L'homme du métier pourra notamment avantageusement se référer à la 4ème édition « 2002 » de la Pharmacopée Européenne, ou encore à l'édition USP 25-NF20 de la pharmacopée américaine (U. S.

Pharmacopeia).

Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie est adaptée pour une administration quotidienne, de préférence par voie orale ou topique, d'une quantité d'un composé de formule (I) comprise entre 1 ug et 10 mg et de préférence entre 0,5 mg et 10 mg.

Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est adaptée pour une administration systémique quotidienne d'une quantité d'un composé de formule (I) comprise entre 0,5 mg et 10 mg.

Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie

topique et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale.

On préfère une administration par voie systémique d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), par exemple par voie orale, pour la prévention ou te traitement d'un cancer.

On préfère une administration par voie topique d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) pour le traitement du psoriasis.

L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un cancer chez un patient, préférentiellement un cancer associé aux oestrogènes, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I).

L'invention concerne aussi une méthode pour prévenir un cancer chez un patient, préférentiellement un cancer associé aux oestrogènes, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I).

L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un psoriasis chez un patient ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I).

La présente invention concerne également le procédé d'obtention des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (ll) : dans laquelle Ri, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) obtenu selon l'un des protocoles expérimentaux décrit par BONTE et al. (1974), AICHAOUI et al. (1990,1991 et 1992), MOUSSAI et al. (1989), SASTRY et al. (1988) et YOUS et al. (1994) qui est réduit pour obtenir un composé de formule (III)

(III) dans laquelle R1, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) qui est ensuite : - soit traité par le carbonyldiimidazole afin d'obtenir un composé de formule (I).

- soit traité par le chlorure de thionyle pour conduire intermédiairement à un composé de formule (IV) non isolé.

(IV) qui est mis en réaction avec un dérivé azoté : imidazole, triazole ou tétrazole, afin d'obtenir les composés de formule (I) Les séparations préparatives des énantiomères de certains composés choisis parmi les plus actifs ont été réalisées à l'aide de colonnes de phase stationnaire chirale polysaccharide (cellulose ou amylose) en utilisant des phases mobiles apolaires.

La pureté optique de chaque énantiomère isolé a ensuite été évaluée à l'aide des colonnes analytiques de même phase stationnaire chiale que celle ayant permis leur séparation préparative et dans tes mêmes conditions opératoires.

Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier d'après la littérature et les exemples de préparation donnés ci- après.

Par exemple, il est possible de préparer les composés de formule (IIIa) ou (Illb)

(IIIa) (IIIb) dans laquelle R1, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) par réaction d'un composé de formule (V) ) dans laquelle R1, X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I) @ soit avec un chlorure ou un anhydride d'acide de formule B-COCI ou (B-CO) 2O, en présence de trichlorure d'aluminium et de diméthylformamide « soit avec un acide de formule B-COOH, en présence d'acide polyphosphorique pour obtenir un composé de formule (IIa) ou (IIb) (lla) (IIb) dans laquelle Ri, X, Y, Z et B ont la même signification que dans la formule (I) qui est réduit par le borohydrure de sodium pour obtenir un composé de formule (Illa) ou (IIIb)

Un autre exemple de préparation des composés de formule (t) consiste à utiliser les 4-acyl 2-aminophénols de formule (VI) dans laquelle RI et B ont la même signification que dans la formule (I) pour accéder par hétérocyclisation selon un protocole décrit par AICHAOUI et al. (1990) aux 5-acyl benzoxazolinones de formule (inc) (lac) qui sont ensuite soumises à ta même séquence réactionnelle que précédemment.

D'autres voies de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention sont décrites dans les exemples et illustrées dans tes figures 4 et 5.

La présente invention est en outre illustrée par les figures et tes exemples suivants.

DESCRIPTION DES FIGURES La Figure 1 illustre un premier schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention.

La Figure 2 illustre un second schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention.

La Figure 3 illustre un troisième schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'inventïon.

La figure 4 illustre un schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention, du type 5-benzothiazolinone.

La figure 5 illustre un schéma de synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention, du type 6-benzoselenazolinone.

EXEMPLES Les modes de réalisation suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.

Les produits décrits dans les a préparations » ne font pas partie de l'invention. Leur description facilite cependant ta réalisation des composés de formule (I) de l'invention.

A. Méthode générale de synthèse des composés de formule (I} de l'invention.

A. 1. Préparation 1 : 6-Acyl benzazinones et 7-acyl-benzothiazinone (Tableau l-A) Les 6-acyl benzoxazolinones, benzothiazolinones, benzoxazinones, indolinones et 7-acyl-benzothiazinones et benzoselenazolinones sont obtenues à partir des benzazolinones correspondantes selon deux procédés connus et futilisant soit le chlorure ou l'anhydride d'acide en présence de trichlorure d'aluminium dans te diméthylformamide (Méthode B), soit l'acide organique lui-même en présence d'acide polyphosphorique (Méthode A) (AICHAOUI et al, 1992 ; BONTE et al, 1974 ; SASTRY et al, 1988 ; YOUS et al, 1994).

A. 2. Préparation 2 : 5-Acyl benzoxazolinones (Tableau II).

Les 5-acyl benzoxazolinones sont préparées à partir des 4-acyl-2- aminophénols selon le procédé décrit parA) CHOU) et al, (1990).

A. 3. Préparation 3 : 7-Acyl benzoxazinones (Tableau II) Les 7-acyl benzoxazinones sont préparées à partir des 5-acyl-2- aminophénols selon le procédé décrit par MOUSSAI et al. (1989).

A. 4. Préparation 4 : Hydroxyarylméthyl benzazinones (Tableau III-A) Solubiliser l'acyl benzazinone dans le méthanol (R1 = alkyle, méthode A) ou dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (R1 = H, méthode B). Ajouter lentement et sous agitation 2 équivalents de borohydrure de sodium puis agiter à température ambiante pendant trois

heures et acidifier par de l'acide chlorhydrique 6M. Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher et recristalliser dans un solvant convenable.

B. Exemples de sYnthèse des composés de formule (I) Exemple 1 : 6-1 (4-Cyanophényl) (1 H-imidazol-1 yl) méthyl]-1, 3- benzoxazol-2 (3e-one. Dans 30 ml d'acétonitrile, 5 mmole de 6-[1- hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one et 5 mmole de N, N'-carbonyldiimidazole sont chauffés à reflux pendant 24 heures.

Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec 100 mi d'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M et extrait par de l'éther diétylique. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution saturée de carbonate de sodium puis extraite à deux reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne. Les fractions contenant le produit pur sont évaporées et le résidu obtenu et trituré avec de t'éther de pétrole puis essoré. F°C : 122-126 °C.

Exemptes 2 à 19 : En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzoxazol- 2 (3H)-one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient les produits des exemples 2 à 19 (tableau IV) Exemple 20 : la 6-[(4-Cyanophényl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)méthyl]-3 méthyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-one. Le Chlorure de thionyle (15 mmol) est ajouté à une solution du 1H-1, 2, 4-triazole (6Q mmol) dans l'acetonitrile (30 mi). Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante avant d'être filtré. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution du 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1, 3- benzothiazol-2 (3e-one (4 mmol) dans l'acetonitrile (10 mi). Après 5 h d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est trituré avec 100 mi d'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M et extrait par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution saturée de carbonate de sodium puis

extraite à deux reprises par 100 ml d'acetate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur cotonne.

Les fractions contenant te produit pur sont évaporées et le résidu obtenu et trituré avec de t'éther de pétrole puis essoré. F°C 127-130 °C.

Exemptes 21 à 24 : En procédant comme dans t'exempte 20, mais en remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol- 2 (3H)-one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient tes produits des exemples 21 à 24 (tableau IV) Exemptes 25 à 43 En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient de même : - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-on e (25). F °C 193-195 °C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazo l-2(3H)-one (26). F °C73-74 °C - 6-[(4-Chlorophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-3-méthyl-1,3 -benzoxazol- 2 (3H)-one (27).

F °C 76-78 °C - 3-Méthyl-6-[phényl(4H-1, 3, 4-triazol-4-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol- 2 (3H)-one (28).

F °C 225-226 °C - 3-Méthyl-6-[phényl(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-1, 3-benzoxazol- 2 (3H)-one (29).

F °C 76-78 °C - 5-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-on e (30). F °C 108-111 °C - 3-Méthyl-5-[1H-imidazol-1-yl-(phényl)méthyl]-1,3-benzoxaz ol-2(3H)-one (31). F °C 133-135°C - 3 -Méthyl-5-[phényl(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)- one (32). F °C 135-138°C

- 5-[(4-Chlorophényl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl-1, 3- <BR> <BR> <BR> benzoxazol-2 (3H)-one (33).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> F °C 70-74°C - 5-[(4-Cyanophényl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-6-méthoxy-1, 3- benzoxazol-2 (3H)-one (34).

F °C 125-130°C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)- one (35). F °C 55-60 °C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzothia zol- <BR> <BR> <BR> 2 (3H)-one (36).<BR> <BR> <BR> <BR> <P> F °C 65-68 °C -SMéthyl-6-[phényl (1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)- one (37).

F °C 150-154 °C - 6-[(4-Chlorophényl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-1, 3-benzothiazol- 2 (3H)-one (38).

F °C 106-112 °C - 6-[1H-Imidazol-1-yl(4-nitrophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol -2(3H)-one (39). F °C 238-241 - 4-Méthyl-7-[1H-imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-one (40).

F °C 66-68 °C - 4-Méthyl-7-[phényl(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)méthyl]-1, 4-benzoxazin-3 (4H)- one (41).

F °C 160-164 °C - 4-Méthyl-6-[phényl(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)méthyl]-1, 4-benzoxazin-3 (4H)- one (42).

F uC 140-150 °C - 7-[1H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,4-benzothiazin-3(4H)- one (43). F aC 187-189 °C PREPARATION DES COMPOSES DES EXEMPLES 44 à 49 (Tableaux I-B, III-B, IV) R1 RL Z O'N/O'/ I > X-ô B Ref R1 X Y Z Isomère B 1 H S _ g 2 CHCHs g-H 6 3 H Se-H g 4 CH3 Se _ H 6 4 CN 4 CH3 Se _ H 6---GN 23 Se-H 6 6 H Se-H 6 tNo2 7 CH3 Se-g 6---N

6-(4-Nitrobenzoyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (1; Tableau I-B). Dans une fiole de 100 mi contenant 35. 0 g (265 mmol) chlorure d'aluminium, additionner goutte à goutte et sous agitation magnétique 5. 9 m I de diméthylformamide (76 mol). Pour suivre l'agitation pendant 25 minutes, ajouter lentement 5. 0 g (33 mmol) de 2 (3-benzothiazolone et chauffer à 90 °C. Additioner goutte à goutte 7. 36 g de 4-nitrobenzoyl chloride (40 mmol) et continuer d'agiter à 100-110 °C pendant 4 heures.

Versel lentement le milieu réactionnel sur de la glace tout en agitant vigoureusement. Ajouter 15 ml d'acide chlorhydrique à 37% et poursuivre l'agitation durant 15 minutes. Essorer le précipité puis laver à l'eau jusqu'à neu tralité des eaux de lavage. Sécher le produit obtenu et te recristalliser dans te dioxane (5. 85 g, 59 %). Rf = 0. 39 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 260-265 °C ; ir y NH 3369 cm-1, CO 168Z cm-1, 1651 cm-1, NO2 1521 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 7. 26 (d, 1H, H4, J45 = 7. 8 Hz), 7. 72-7. 74 (m, 1H, H5), 7. 92 (d, 2H, H3, H5, J= 9. 0 Hz), 8. 09 (s, 1 H, H7), 8. 36 (d, 2H, Hz, H6, J= 9. 0 Hz), 12. 3 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C14H8N2O4S)

3-Ethyl-6-(4-nitrobezoyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (2). Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 2. 5 g (8. 3 mmol) de la 6-(4-nitrobezoyl)-1, 3- benzothiazol-2(3H)-one dans 25 mi d'acétone. Ajouter 3. 5 g (25 mmol) de carbonate de potassium et chauffer à 60 °C pendant 1 heure. Ajouter goutte à goutte et sous agitation magnétique 0. 08 ml (10 mmol) d'iodoéthane. Agiter à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel évaporer l'acétone.

Ajouter 70 ml d'eau et 6 N HCI jusqu'à l'obtention d'un pH acid. Essorer te précipité formé, laver à l'eau, le sécher et le recristalliser par l'acétonitrile (2. 33 g, 85 %). Rf = 0. 69 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) : mp 148-152 °C ; ir y CO 1678 cm-1, 1622 cm-1, NO2 1518 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 1. 20 (t, 3H, CH3), 4. 00 (q, 2H, CH2), 7. 54 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 1 Hz), 7. 77 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 1 Hz, J5-7 = 1. 8 Hz), 7. 93 (d, 2H, H3, Hs, J= 9 Hz), 8. 17 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 8 Hz), 8. 35 (d, 2H, H2', H6', J= 9 Hz). Anal. (C16H12N2O4S) 4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]benzo ntrile (3). II est identique à celui décrit pour t'obtention de (1) page 2. 2 (3 H)- benzoselenazolone (5 g, 25 mmol), diméthylformamide (4. 5 ml, 58 mol), chlorure d'aluminium (26. 9 g, 202 mmol) et4-cyanobenzoyl chloride (6. 58 g, 30 mmol), le produit 3 obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile (4. 1 g, 50 %). Rf = 0. 41 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 230-232 °C ; ir y NH 3248 cm-1, CN 2229 cm-1, CO 1701 cm-1, 1678 cm-1; H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 7. 22 (d, 1H, H4, J4-5 = 9. 0 Hz), 7. 67-7. 70 (m, 1H, H5), 7. 82 (d, 2H, H3, H6, J= 8. 1 Hz), 8. 00 (d, 2H, H2', H6', J= 8. 1 Hz), 8. 16 (s, 1H, Hz), 12. 18 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O). Anal.

(C15H18N2O2Se) 4-1 (3-Methyl-2-oXo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl] benzonitrile (4). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1)

page 2. 3-methyl-2(3H)-benzoselenazolone (5 g, 24 mmol), diméthylformamide (4. 2 ml, 54 mol), chlorure d'aluminium (25 g, 189 mmol) et 4-cyanobenzoyl chloride (4. 7 g, 28 mmol), le produit 4 obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile (6. 4 g, 80 %). Rif-0. 51 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 205-210 °C ; ir y CN 2231 cm-1, CO 1699 cm-1, 1658 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 3. 45 (s, 3H, CH3), 7. 45 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 1 Hz), 7. 76- 7. 78 (m, 1H, H5), 7.83 (d, 2H, H3, H6, J= 8. 1 Hz), 8. 02 (d, 2H, H2', H6', J = 8. 1 Hz), 8. 25 (s, 1H, H7). Anal.

(C16H10N2O2Se) 4-[(3-Ethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl) carbonyl] benzonitrile (5). III est identique à celui décrit pour l'obtention de (2) page 2. 4-[(2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6- yl) carbonyl] benzonitrile (1. 2 g, 3. 7 mmol), acetone (50 ml), carbonate de potassium (1. 52 g, 11 mmol) et iodoethane (0. 35 mi, 4. 4 mmol), le produit 5 obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile (1. 1 g, 87 %). Rf = 0. 55 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 130-135 °C ; ir y CN 2231 cm-1, CO 1697 cm-1, 1674 cm~1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 1. 19 (t, 3H, CH3), 4. 00 (q, 2H, CH2), 7. 50 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 4 Hz), 7. 76 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 4 Hz, J57 = 1. 5 Hz), 7. 85 (d, 2H, H3', H5', J = 8. 4 Hz), 8. 02 (d, 2H, H2', H6', J= 8. 4 Hz), 8. 27 (s, 1H, H7). Anal. (C17H12N2O2Se) 6-(4-Nitrobenzoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (6). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1) page 2. 3-methyl-2(3H)- benzoselenazolone (5 g, 24 mmol), diméthylformamide (4. 2 mi, 54 mmol), chlorure d'aluminium (25 g, 189 mmol) et 4-nitrobenzoyl chloride (5. 62 g, 30 mmol), le produit 6 obtenu et le recristalliser dans le acétonitrile (6. 2 g, 70 %). Rf = 0. 45 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 241- 245 °C ; ir y NH 3250 cm-1, CO 1695 cm-1, 1647 cm-1, NO2 1520 cm-1; 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 7. 25 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 4 Hz), 7. 70 (dd, 1 H, H5, J5. 4= 8. 4 Hz, J5-7 = 1. 5 Hz), 7. 91 (d, 2H, H3, H6, J= 9. 0 Hz), 8. 18 (d,

1H, H7, J7-5 = 1.5 Hz), 8. 35 (d, 2H, H2', H6', J = 9. 0 Hz), 12. 2 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C14H8N2O4Se0 3-Methyl-6-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (7). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (2) page 2. 6- (4-Nitrobezoyl)- 1, 3-benzoselenazol-2 (3H)-one (2. 5 g, 7. 2 mmol), acetone (100 ml), carbonate de potassium (2. 99 g, 22 mmol) et iodomethane (0. 54 mi, 8. 6 mol), le produit 7 obtenu et le recristalliser dans le acétonitrile (2. 42 g, 93 %). Rf = 0. 37 (EtOAclCyclohexane = 3/7) : mp 151-155 °C ; ir yCO 1680 cm-1, 1655 cm-1, NO2 1520 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 3. 45 (s, 3H, CH3), 7. 44 (d, 1H, H4, J= 8. 7 Hz), 7. 78 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 7 Hz, J5-7 = 1. 8 Hz), 7. 92 (d, 2H, H3, H6, J= 9. 0 Hz), 8. 28 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 8 Hz), 8. 36 (d, 2H, Hz, Hc, J= 9. 0 Hz). Anal. (C15H10N2O4Se) 3-Ethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (8). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (2) page 2. 6- (4-Nitrobezoyl)- 1, 3-benzoselenazol-2(3H)-one (2. 5 g, 7. 2 mmol), acetone (100 mi), potassium carbonate (2. 99 g, 22 mmol) et iodoéthane (0. 69 ml, 8. 6 mmol), le produit 8 obtenu et le recristalliser dans le mthanol (2. 2 g, 82 %). Rf = 0. 60 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 97-102 °C ; ir y CO 1678 cm-1, 1657 cm-1, NO2 1520 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 1. 20 (t, 3H, CH3), 4. 01 (q, 2H, CH2), 7. 51 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 4 Hz), 7. 78 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 4 Hz, J5-7 = 1. 5 Hz), 7. 94 (d, 2H, H3, Hs,/= 8. 7 Hz), 8. 30 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 5 Hz), 8. 37 (d, 2H, H2, H6, J = 8. 7 Hz). Anal.

(C16H12N2O4Se) Réduction (Tableau III-B) Ri z Ri z Ri R y N oyy KYÉ-Methode A : NaBH4, MeOH O OH Methode B : Nab4, NaOH, 1-12 ( Ref Rz X Y Z Isomère B Methode la CHzj s-H 6--NÛ2 A 2a H Se-H 6-- CN 3a 3 Se-H 6---CN A 4a CH2CH3 Se-H 6 4 A Sa CHs Se-H 6---NQZ 6a g se-H g--N02 A

3-Ethyl-6-[hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazol-2( 3H)-one (1a). Dans un ballon de 100 mi contenant 2. 3 g (7 mmol) de 3-ethyl-6-(4- nitrobenzoyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (2. 3 g, 7 mmol), ajouter 30 ml de méthanol. Ensuit, ajouter petit à petit et sous agitation magnétique, 0. 3 g (7 mmol) de borohydrure de sodium. Poursuivre l'agitation pendant 2 heures à température ambiante. Evaporer la totalité du solvant à l'évaporateur rotatif, puis reprendre le résidue par 50 mi d'eau légèrement acide. Essorer le précipité formé, laver à l'eau, jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher le produit obtenu et le recristalliser dans l'acétate d'éthyle (2. 2 g, 96 %). Rf = 0. 4 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 160-162 °C ; ir γ OH 3423cm-1, CO 1647cm-1, NO2 1520 cm ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) õ 1. 14 (t, 3H, CH3), 3. 90 (q, 2H, CH2), 5. 89 (s, 1 H, CH), 6. 30 (s, 1 H, OH, échangeable avec D2O), 7. 30 (d, 1H, H4, J4 5= 8. 1 Hz), 7. 37-7. 40 (m. 1H, H5), 7. 66-7. 68 (m, 3H, H7, H3', H5'), 8. 16 (d, 2H, H2, H6, J = 8. 1 Hz). Anal. (C16H14N2O4S)

4- [Hydroxy (2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6- yl)methyl] ben- zonitrile (2a). 11 est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4. 4-[(2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]benzonitrile (2 g, 6. 1 mmol), méthanol (30 ml) et borohydrure de sodium (0. 5 g, 6. 1 mmol), le produit 2a obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile. (1. 4 g, 70 %). Rf = 0. 37 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) : mp 209-213 °C ; ir y OH 3506 cm-1, NH 3146 cm-1, CN 2227 cm~1, CO 1695 cm~1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 5. 76 (s, 1H, CH), 6. 17 (s, 1H, OH,, échangeable avec D2O), 7. 02 (d, 1H, H4, J4-5= 8. 1 Hz), 7. 25 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 1 Hz, J5-7= 1. 5 Hz), 7. 54 (d, 3H, H3', H5', J = 8. 1 Hz), 7. 66 (d, 2H, H2', H6', J = 8. 1 Hz), 7. 43 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 5 Hz), 11. 85 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C15H10N2O2Se) 4-lHydroxy (3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6- yl)methyl]benzonitrile (3a). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4. 4-[(3-Methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6- yl) carbonyl] benzonitrile (2. 0 g, 5. 9 mmol), méthanol (50 ml) et borohydrure de sodium (1. 2 g, 32 mmol), le produit 3a obtenu et le recristalliser dans l'acétate d'éthyle (1. 8 g, 90 %). Rf = 0. 38 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 205-208 °C ; ir γ OH 3472 cm-1, CN 2224 cm-1, CO 1651 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 3. 30 (s, 3H, CH3), 5. 80 (s, 1 H, CH), 5. 82 (s, 1 H, OH, échangeable avec D2O), 7. 19 (d, 1 H, H4, J4-5 = 8. 4 Hz), 7. 34-7. 36 (m, 1H, H5), 7. 55 (d, 2H, H3', H5', J = 7. 8 Hz), 7. 73-7. 77 (m, 3H, H7, H2', H6'). Anal. (C16H12N2O2Se) 4-1 (3-Ethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl) (hydroxy) methyl]benzonitrile (4a).

II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4. 4-[(3-ethyl- 2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]benzonitrile (1. 1 g, 3. 0 mmol), méthanol (15 mi) et borohydrure de sodium (0. 06 g, 1. 5

mmol), le produit 4a obtenu et le recristalliser dans l'acétat d'éthyle (0. 92 g, 86 %). Rf = 0. 31 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) : mp 132-134 °C ; ir γ OH 3427 cm-1, CN 2227 cm-1, CO 1641 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) # 1. 13 (t, 3H, CH3), 3. 89 (q, 2H, CH2), 5. 80 (d, 1H, CH, J = 3. 9 Hz), 6. 19 (d, 1H, OH, J = 3. 6 Hz,, échangeable avec D2O), 7. 26 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 1 Hz), 7. 34 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 1 Hz, J5-7 = 1.8 Hz), 7. 57 (d, 2H, H3', H5', J= 8. 4 Hz), 7. 75-7. 79 (m, 3H, H7, H2', H6'). Anal. (C17H14N2O2Se) 6-lHydroxy (4-nitrophenyl) methyl]-3-methyl-1, 3-benzoselenazol- 2 (3H)-one (5a). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4. 3-Methyl-6-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (2. 3 g, 6. 4 mmol), méthanol (30 mi) et borohydrure de sodium (0. 3 g, 6. 4 mmol), le produit 5a obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile (1. 9 g, 84 %).

Rf = 0. 31 (EtOAc / Cyclohexane = 4/6) ; mp 182-183 °C ; ir y OH 3406 cm1, CO 1645 cm-1, NO2 1512 cm-1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) # 3. 35 (s, 3H, CH3), 5. 88 (s, 1 H, CH), 6. 29 (s, 1 H, OH, échangeable avec D2O), 7. 21 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 1 Hz), 7. 37 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 1 Hz, J5-7 = 1. 8 Hz), 764 (d, 2H, H3', H5', J = 8. 7 Hz), 7. 75 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 8 Hz), 8. 16 (d, 2H, H2, H6, J= 8. 7 Hz). Anal. (C15H12N2O4Se) 3-Ethyl-6-[hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzoselenazol- 2(3H)- one (6a).). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4.

3-Ethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (2. 2 g, 5. 8 mmol), méthanol (30 mi) et borohydrure de sodium (0. 3 g, 5. 8 mmol), le produit 6a obtenu et le recristalliser dans l'acétate d'éthyle (1. 2 g, 57 %). Rf = 0. 35 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6) ; mp 135-137 °C ; ir γ OH 3420 cm~1, CO 1653 cm-1, NO2 1514 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) # 1. 13 (t, 3H, CH3), 3. 89 (q, 2H, CH2), 5. 87 (s, 1H, CH), 6. 28 (s, 1H, OH, échangeable avec D2O), 7. 27 (d, 1H, H4, J4-5 = 8. 4 Hz), 7. 36 (dd, 1H, H5,

J5-4 = 8.4 Hz, Jazz 1.8 Hz), 7.65 (d, 2H, H3', H5', J= 9 Hz), 7.76 (d, 1H, H7, J7-5 = 1.8 Hz), 8.17-8. 20 (m, 2H, Hz, H6'). Anal. (C16H14N2O4Se) Substitution z Ri z roi z O\ rN/p'N O'N/ ÔHB Yx N B + X N B N N-N Ref RI X Y Z Isomère tiazole B lb CHZCH3 S-g 6 1, 2, 4 N02 2b H Se-g 6 1, 2, 4 3b g sg - (-CN 4b,, se H 6 1, 24 V Sb CH3 Se H 6 14-Q-NO, 6b 23 Se-H 6 1, 2, 4

EXEMPLE 44 : 3-Ethyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)methyl]-1, 3- benzothiazol-2(3H)-one.

Dans un ballon de 100 ml dissoudre 4. 83 g (70 mmol) de 1H-1, 2, 4-triazol dans 35 ml d'acétonitrile puis ajouter lentement 1. 3 ml (18 mmol) de chlorure de thionyle. Pour suivre l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. Essorer le filtrat obtenu. Le filtrat ajouter goutte à goutte dans un solution de 1. 5 g (4. 5 mmol) de 3-etyl-6-[hydroxy (4- nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one et 10 ml d'acétonitrile.

Poursuivre l'agitation pendant 5 heures à température ambiante.

Evaporer le solvant à I'évaporateur rotatif : Ajouter 100 mi d'eau et

ajoutera 6 N HCl jusqu'à t'obtention d'un pH acid. Extraire par 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse alcalinisé par une solution de carbonate de potassium jusqu'à neutralité. Extraire par 150 ml de l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur MgS04 puis l'évaporer et le purifier par chromatographie sur gel de silice. (éluant : EtOAc) (0. 34 g, 20 %). Rf = 0. 28 (EtOAc) : mp 79-83 °C ; ir γ CO 1676 cm-1, 1602 cm-1, NO2 1520 cm-1; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) # 1. 17 (t, 3H, CH3), 3. 93 (q, 2H, CH2) 7. 30-7. 35 (m, 2H, CH, H4), 7. 40-7. 47 (m, 3H, H5, H3, Hs), 7. 62 (s, 1H, Hz), 8. 12 (s, 1H, htriazloe), 8. 23 (d, 2H, Hz, H6, J= 8. 1 Hz), 8. 69 (s, 1H, Htriazloe). Anal. (C17H13N5O3S) EXEMPLE 45 : 4-[ (2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6-yl) (1 H-1, 2, 4-triazol-1- yl)methyl]benzonitrile. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1b) page 6. 4- [Hydroxy (2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzoselenazol-6- yl)methyl]benzonitrile (1. 5 g, 4. 6 mmol), chlorure de thionyl (1. 3 ml, 18 mmol), 1H-1, 2, 4-triazol (4. 84 g, 70 mmol) et THF (35 ml), le produit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc) (0. 17 g, 10 %). Rf = 0. 46 (EtOAc) : mp 223-226 °C ; ir γ NH 3435 cm-1, CN 2229 cm-1, CO 1685 cm~1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 7. 09 (d, 1H, H4, J4_5 = 8. 1 Hz), 7. 13 (dd, 1H, H5, J5-4 = 8. 1 Hz, J5-7 = 1. 5 Hz), 7. 20 (s, 1H, CH), 7. 33 (d, 2H, H3', H5', J = 7. 8 Hz), 7. 56 (d, 1H, H7, J7-5 = 1. 5 Hz), 7. 83 (d, 2H, H2, H6, J = 7. 8 Hz), 8. 08 (s, 1 H, H oe) 8. 62 (s, 1 H, Htriazloe), 11. 83 (br s, 1 H, NH, échangeable avec D2O). Anal.

(C17H11N5OSe) EXEMPLE 46 : 4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoslenazol-6-yl)(1H-1, 2, 4- triazol-1-yl)methyl]benzonitrile. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1b) page 6. 4-[Hydroxy (3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-

benzoselenazol-6-yl)methyl]benonitrile (1. 5 g, 4. 4 mmol), chlorure de thionyl (1. 3 ml, 18 mmol), 1H-1, 2, 4-triazol (4. 65 g, 67 mmol) et acétonitrile (40 ml), le produit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc) (0. 35 g, 20 %). Rf = 0. 42 (EtOAc) : mp 154-158 °C ; ir γ CN 2229 cm-1 CO 1657 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 3. 37 (s, 3H, CH3), 7. 25-7. 30 (m, 3H, CH, H4, H5), 7. 34 (d, 2H, H3, H5, J= 8. 7 Hz), 7. 66 (s, 1H, H7), 7. 84 (d, 2H, Hz, H6, J= 8. 7 Hz), 8. 09 (s, 1 H, Hb oe), 8. 64 (s, 1H, Htriazloe). Anal. (C18H13N5OSe) EXEMPLE 47 : 4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)(1H-1, 2, 4- triazol-1-yl)methyl] benzonitrile. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1b) page 6. 4-[(3-Ethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3- benzoselenazol-6-yl) (hydroxy) methyl]benzonitrile (0. 9 g, 2. 5 mol), chlorure de thionyl (0. 7 ml, 10 mmol), 1H-1, 2, 4-triazol (2. 68 g, 39 mmol) et acetonitrile (35 ml), le produit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc) (0. 2 g, 19 %). Rf = 0. 44 (EtOAc) ; mp 95-98 °C ; ir y CN 2229 cm-1, CO 1670 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) # 1. 15 (t, 3H, CH3), 3. 91 (q, 2H, CH2), 7. 26 (m, 2H, CH, H4), 7. 35-7. 39 (m, 3H, H5, H3, H5), 7. 69 (s, 1H, H7), 7. 86 (d, 2H, H2, H6 J = 8. 1 Hz), 8. 11 (s, 1H, Htriazole), 8. 67 (s, 1H, Htriazole). Anal. (C19H15N5OSe) EXEMPLE 48 3-Methyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)methyl]-1,3- benzoselenazol-2(3H)-one. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1b) page 6. 6-[Hydroxy (4-nitrophenyl) methyl]-3-methyl-1, 3- benzoselenazol-2(3H)-one (1. 5 g, 4. 1 mmol), chlorure de thionyl (1.γ ml, 17 mmol), 1H-1, 2, 4-triazol (4. 39 g, 64 mmol) et acétonitrile (40 ml), le poroduit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc) (0. 29 g, 17 %). Rf = 0. 46 (EtOAc) ; mp 190-195 °C ; ir y CO 1651 cm-1, NO2 1520 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) # 3. 36 (s,

3H, CH3), 7. 30-7. 35 (m, 3H, CH, H4, He), 7. 44 (d, 2H, H3, Hs, J = 8. 7), 7. 69 (s, 1H, Hz), 8. 12 (s, 1H, Htriazole), 8. 24 (d, 2H, H2, H6 J = 8. 7), 8. 68 (s, 1H, Htriazole). Anal. (C17H13N5O3Se) EXEMPLE 49 3-Ethyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)methyl]-1, 3- benzoselenazol-2(3H)-one. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1b) page 6. 3-ethyl-6-hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]- 1, 3-benzoselenazol-2(3H)-one (1. 2 g, 3. 2 mmol), chlorure de thionyl (0. 9 ml, 13 mmol), 1H-1, 2, 4-triazol (3. 38 g, 49 mmol) et acétonitrile (35 ml), le produit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc) (0. 28 g, 21 %). Rf = 0. 44 (EtOAc) : mp 79-82 °C ; ir y CO 1670 cm~1, NO2 1520 cm-1; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) # 1. 13 (t, 3H, CH3), 3. 91 (q, 2H, CH2), 7. 27-7. 39 (m, 3H, CH, H4 H5), 7. 45 (d, 2H, H3', H5', J = 8. 7 Hz), 7. 70 (s, 1H, H7), 8. 12 (s, 1H, Htriazloe), 8. 24 (d, 2H, H2', H6', J= 8. 7 Hz), 8. 69 (s, 1H, Htriazloe) Anal. (C18H15N5O3Se) PREPARATION DES COMPOSES DES EXEMPLES 50 ET 51 (Tableaux I-B, III-B, IV) Methyl 4-chloro-3-nitrenzoate (1). Dissoudre le 4-chloro-3-niro-benzoic acid (5. 0 g, 24. 8 mmol) dans 200 ml de méthanol et ajouter 4. 15 ml (29. 8 mmol) de triéthylamine. Refroidir dans un bain de glace-sel et ajouter goutte à goutte 3. 19 mi (44. 7 mmol) de chlorure d'acétyle. Agiter à reflux pendant 6 heures. Evaporer sous pression réduit le solvant. Reprendre le résidu par 100 ml d'eau et extraire 2 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgSO4 et l'évaporer

sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (4. 81 g, 92 %). Rf = 0. 55 (EtOAc/Cyclohexane = 7/3) ; mp 79-80 °C ; ir. CO 17@6 cm-1; 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 3. 90 (s, 3H, OCH3), 7. 90 (d, 1H, H5, J5-6 = 8. 1 Hz), 8. 15 (dd, 1H, H6, J6-5 = 8. 1 Hz, J5-2= 1. 5 Hz), 8. 49 (d, 1H, H2, J2-6 = 1. 5 Hz). Anal. (C8H6ClNO4).

Methyl-3-niro-4-sulfanylbenzoate (2). Dans un ballon de 250 ml, mettre en suspension sulfate de sodium (2. 7 g, 34 mmol) et methyl 4- chloro-3-nitrobenzoate (5 9, 23 mmol) dans 150 ml d'absolute éthanol.

Agiter à température ambiante pendant 7 heures. Verser le milieu réactionnel sur de la glace (200 ml). Ajouter d'acide acétique jusque'à pH 2 et extraire 3 fois par de CH2CI2 (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgSO4 et l'évaporer sous pression réduite et le purifierrpar l'éther (3. 9 g, 80 %). Rf = 0. 31 (EtOAc/Cyclohexane = 3/7) ; mp 98-101 °C ; ir SH 2546, CO 1722 cm~1 ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) 6 3B1 (s, 3H, OCH3), 4. 31 (br s, 1 H, SH, exchangeable with D2O), 7. 82 (d, 1H, H5, J5-6 = 8. 2 Hz), 8. 17 (dd, 1H, H6, J6-5 = 8. 2 Hz,, J5-2 = 1. 5 Hz), 8. 41 (d, 1H, H2, J2-6 = 1. 5 Hz). Anal. (C8H7NO4S).

Chlorhydrate d'acide 3-Amino-4-sulfanyl benzoique (3). Dans un ballon de 250 ml, mettre en suspension thin (Il) chloride (17.3 g, 91.4

mmol) et methyl-3-nitro-4-sulfanylbenzoate (3. 9 g, 18. 3 mmol) dans 50 ml de 6 N HCI. Agiter à reflux pendant 4 heures. Versel le milieu réactionnel sur de la glace (200 ml). Essorer le précipité formé, le sécher et le recristalliser par l'éther (3. 3 g, 81 %). Rf = 0. 32 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 215-217 °C (décomposition) ; ir NH2 3331 cm-1, SH 2511 cm-1, CO 1711 cm" ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) õ 4. 42 (br s, 1H, SH, échangeable avec D2O), 7. 76 (d, 1H, H5, J5-6 = 8. 2 Hz), 8. 31 (dd, 1H, H6, J6-5 = 8. 1 Hz, J5-2= 1. 5 Hz), 8. 44 (d, 1H, H2, J2-6 = 1. 5 Hz), 12. 2 (brs, 1H, OH, échangeable avec D2O). Anal. (C8H10NO2ClS).

Acide 2-Oxo-2s3-dihydro-1, 3-benzothiazolone-5-carboxylique (4).

Mélanger 5 g (24. 3 mmol) de 3-amino-4-sulfanyl benzoic acid HCl salt et 14. 6 g (243 mmol) d'urée. Agiter à 140-145 °C pendant 4 heures. Verse) le milieu réactionnel sur de la glace (200 ml) et ajouter d'acide acétique 6N jusque'à pH 2 Essorer le précipité formé, le sécher et le recristalliser par l'éther (2. 9 g, 49 %). Rf = 0. 65 (MeOH/EtOH/Cyclohexane = 3/5/2), mp 275-277 °C ; ir OH 3099 cm-1, CO 1718 cm-1, NCO 1682 cm-1; 1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7. 62 (s, 1H, H4), 7. 69-7. 72 (m, 2H, H56), 12. 10 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O), 13. 06 (br s, 1H, échangeable avec D2O). Anal. (C9H7NO3S).

Methyl-2-oxo-2X3-benzothiazolone-5-carboxylate (5). Mettre le 2-oxo- 2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazolone-5-carboxylic acid (5. 0g, 24. 8 mmol) dans 200 ml de méthanol. Refroidir dans un bain de glace-sel à 0 °C et ajouter goutte à goutte 9. 34 mi (128. 1 mmol) de chlorure de thionyle.

Agiter à reflux pendant 5 heures. Evaporer sous pression réduit te solvant. Reprendre le résidue par 100 mi d'eau et extraire 2 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgS04 et l'évaporer sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 mi) (4. 0 g, 75 %). Rf = 0. 58 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 217-219 °C ; ir CO 1695 cm-1, NCO 1684 cm~1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 3. 85 (s, 3H, OCH3), 7. 60 (d, 1H, H4, J4-6= 2. 7 Hz), 7. 67-7. 69 (m, 2H, H6,7), 12. 13 (br s, 1 H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C9H7NO3S).

5-(Hydroxymethyl)-1, 3-benzothiazol-2 (3H)-one (6). Dissoudre te methyl-2-oxo-2, 3-benzothiazolone-5-carboxylate (5. 0 g, 23. 9 mmol) dans 100 ml de THF. Refroidir dans un bain de glace-sel et ajouter petit à petit 1. 1 g (28. 7 mmol) de LiAlH4. Agiter à température ambiante pendant 3 heures. Ajouter lentement 100 mi d'eau dans le milieu réactionnel et ajouter d'acide acétique 1 N jusque'à pH 7. Extraire 2 fois par de CH2C12 (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgSO4 et l'évaporer sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (3. 4 g, 79 %). Rf = 0. 33 (EtOAc/ Cyclohexane = 3/7) ; mp 178-181 °C ; ir OH 3319 cm~1, NCO 1684 cm~1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 4. 49 (d, 2H, CH20H, J= 5. 7 Hz), 5. 26 (t, 1 H, CH20H, J = 5. 7 Hz, exchangeable with D2O), 7. 02 (d, 1H, H6, J6-7 = 8. 1 Hz), 7. 09 (s, 1H, H4), 7. 45 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 11. 85 (s, 1 H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C8H7NO2S).

2-Oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde (7). Dissoudre le 5-(hydroxymethyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (1 g, 5. 5 mmol) dans 100 ml de CH2Cl2. Ajouter 10 g (177 mmol) de dioxide de manganèse et agiter à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel essorer et évaporer le solvant sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (0. 69 g, 69 %). Rf = 0. 56 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 211-215 °C ; irCO 1730 cm~1, NCO 1691 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) # 7. 53 (s, 1H, H4), 7. 65 (d, 1 H, H6, J6-7= 8. 1 Hz), 7. 80 (d, 1 H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 9. 95 (s, 1H, COH), 12. 22 (br s, 1H, NH, échangeable avec D2O). Anal. (C8H5NO2S).

Ref R yield 8a CH3 84% 8b CH2CH3 87% 3-Methyl-2-oXo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde (8a).

Dans un ballon de 100 mi, dissoudre 1. 0 g (5. 6 mmol) de la 2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde dans 50 mi d'acétone. Ajouter 2. 3 g (16. 7 mmol) de carbonate de potassium et 0. 42 mi (6. 7 mmol) d'iodométhane. Agiter à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel évaporer !'acétone. Ajouter 100 mi d'eau et t'extraire 2 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgSO4 et l'évaporer sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml)

(0. 91 g, 84 %). Rf = 0. 59 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 140-142 °C ; ir CO1682 cm-1, NCO 1674 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 3. 46 (s, 3H, NCH3), 7. 73-7. 75 (m, 2H, H46), 7. 90 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 9. 99 (s, 1 H, COH). Anal. (C9H7NO2S).

3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (8b). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (8a). 2-Oxo-2, 3-dihydro- 1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2 g, 11. 1 mol), carbonate de potassium (4. 6 g, 33. 3 mol), iodoéthane (1. 1 mi, 13. 3 mmol) et acétone (50 ml), le produit 8b obtenu et le purifier par l'éther (2. 01 g, 87 %). Rf = 0. 63 (EtOAc/Cyclo-hexane = 5/5) ; mp 155-156 °C ; ir CO 1689 cm-1, NCO 1664 cm-1; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 1. 23 (t, 3H, CH2CH3, J = 6. 7 Hz), 4. 03 (q, 2H, CH2CH3, J = 6. 7 Hz), 7. 74 (dd, 1H, H6, J6-7 = 8. 1 Hz, J6- 4 = 2. 1 Hz), 7. 85 (d, 1H, H4, J4-6 = 2. 1 Hz), 7. 91 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 10. 04 (s, 1H, COH). Anal. (C10H9NO2S).

Ref R yield 9a CH3 18% 9b CH2CH3 29% 4-lHydroxy (3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5- yl)methyl]benzonitrile (9a).

Dissoudre le 4-bromobenzonitrile (1. 9 g, 10. 4 mmol) dans 20 ml de THF et ajouter 5. 2 ml (10. 4 mmol) de i-propyl magnesium chloride 2M solution dans THF. Agiter à température ambiante pendant 2 heures. Ensuit verser goutte à goutte 2 g (10. 4 mmol) de 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2 g, 10. 4 mmol) préalablement dilué

dans 20 ml de THF. Ajouter lentement 100 ml d'eau dans le milieu réactionnel et extraire 2 fois par de l'acétatate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgSO4 et l'évaporer sous pression réduite et le purifier par chromatographie sur gel de silice. (éluant : EtOAc/C-hexane = 3/7) (0. 55 g, 18 %) Rf = 0. 29 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5) ; mp 183-186 °C ; ir OH 3398 cm-1, CN 2224 cm-1, CO 1658 cm" ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) õ 3. 38 (s, 3H, NCH3), 5. 84 (d, 1H, CH, J = 3. 9 Hz), 6. 28 (d, 1H, OH, J = 3. 9 Hz, échangeable avec D2O), 7. 16 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 7. 36 (s, 1H, H4), 7. 54 (d, 1H, H6, J6-7 = 8. 1 Hz), 7. 60 (d, 2H, H2',6', J 2. 3 = 8. 1 Hz), 7. 75 (d, 2H, H3, 5, J3 z= 8. 1 Hz). Anal. (C16H12N2O2S).

4-lHydroxy (3-ethyl » 2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5- yl)methyl]benzonitrile (9b). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (9a). 3-Ethyl-2-oXo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2g, 9. 7 mmol), 4-bromobenzonitrile (1. 7 g, 9. 7 mmol), i-propyl magnesium chloride 2M solution dans THF (4. 8 mi, 9. 7 mmol) et THF (40 ml), le produit 9b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc/C-hexane = 3/7) (0. 87 g, 29 %). Rf = 0. 31 (EtOAc/ Cyclohexane = 5/5) ; mp 156-158 °C ; ir OH 3433 cm-, CN 2227 cm~1, NCO 1674 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 1. 80 (t, 3H, CH2CH3, J= 7. 2 Hz), 3. 93 (q, 2H, CH2CH3, J = 7. 2 Hz), 5. 97 (d, 1 H, CH, J = 3. 9 Hz), 6. 30 (d, 1 H, OH, J = 3. 9 Hz, échangeable avec D2O), 7. 17 (d, 1 H, H7, J7 6= 8. 0 Hz), 7. 45 (s, 1H, H4), 7. 56 (d, 1H, H6, J6-7 = 8. 0 Hz), 7. 62 (d, 2H, H2',6', J 2'-3' = 8. 1 Hz), 7. 77 (d, 2H, H3 5, J 3'-2' = 8. 1 Hz). Anal.

(C17H14N2O2S).

Ref R yield 10a CH3 32% lOb CH2CH3 21%

EXEMPLE 50 : 4-[(3-Methyl-2-oxo-2, 3-dEhydro-1, 3-benzothiazol-5-yl) (1 H-1, 2, 4- triazol-1-yl)methyl] benzonitrile. Dans un ballon de 100 ml dissoudre 1. 3 g (18. 8 mmol) de 1H-1, 2, 4-triazol dans 20 ml d'acétonitrile puis ajouter lentement 0. 37 ml (5. 1 mmol) de chlorure de thionyle. Pour suivre l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. Essorer le filtrat obtenu. Le filtrat ajouter goutte à goutte dans un solution de 0. 38 g (1. 3 mmol) de 4-[hydroxy (3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol -5- yl) methyl] benzonitrile et 10 ml d'acétonitrile. Poursuivre l'agitation pendant 5 heures à température ambiante. Evaporer le solvant à l'évaporateur rotatif : Ajouter 100 mi d'eau et ajouter à 6 N HCI jusqu'à l'obtention d'un pH acid. Extraire par 150 mi d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse alcalinisé par une solution de carbonate de potassium jusqu'à neutralité. Extraire par 150 mi de l'acéthyle. d'éthyle, sécher la phase organique sur MgSO4 puis l'évaporer et le purifier par chromatographie sur gel de silice. (éluant : EtOAc/MeOH = 9/1) (0. 14 g, 32 %). Rf = 0. 54 (EtOAc/MeOH = 9/1) : mp 122-125 °C ; ir CN 2229 cm-1, NCO 1680 cm-1 ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) # 3. 34 (s, 3H, NCH3), 7. 10 (dd, 1H, H6, J6-7 = 8. 1 Hz, J6-4 = 1. 5 Hz), 7. 27-7. 28 (m, 2H, CH, H4), 7. 35 (d, 2H, H2',6', J2'- 3 = 8. 4 Hz), 7. 66 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 7. 84 (d, 2H, H3',5', J3'-2' = 8. 4 Hz), 8. 11 (s, 1H, Htrlazole), 8. 66 (s, 1H, Htriazole). Anal. (C18H13N5OS).

EXEMPLE 51 : 4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl) (1 H-1, 2, 4-triazol- 1-yl)methyl] benzonitrile. II est identique à celui décrit pour l'obtention de (10a). 4-[Hydroxy(3-ethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1, 3-benzothiazol-5- yl)methyl] benzonitrile) (0. 87 g, 2. 8 mmol), 1, 2, 4-triazole (2. 9 g, 42. 0 mmol), chlorure de thionyl (0. 82 ml, 1. 1 mmol) et acétonitrile (100 ml), le produit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluanht : EtOAc/MeOH = 9/1) (0. 21 g, 21 %). Rf = 0. 58 (EtOAc/MeOH = 9/1) ; mp 125-127 °C ; ir CN 2229 cm-1, NCO 1674 cm-1 ; 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6) # 1. 12 (s, 3H, CH2CH3, J = 7. 5 Hz), 3. 88 (q, 2H, CH2CH3, J = 7. 5 Hz), 7. 10 (dd, 1H, H6, J6-7 = 8. 1 Hz, J6-4 = 1. 5 Hz), 7. 29 (s, 1 H, CH), 7. 35 (d, 2H, H2',6', J2'-3' = 8. 1 Hz), 7. 40 (s, 1H, H4), 7. 68 (d, 1H, H7, J7-6 = 8. 1 Hz), 7. 86 (d, 2H, H2',6', J2'-3' = 8. 1 Hz), 8. 12 (s, 1H, Htriazole), 8. 69 (s, 1H, Htrazole). Anal. (C19H15N5OS).

Les exemples ci-dessus illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations ci-dessus conduisent aussi à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de formule (I) de l'invention.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE (Tableau V) Exempte A : Etude de ta toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.

La dose pour laquelle on observe 50 % de mortalité chez tes animaux (DL50) a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

Exempte B : Etude du pouvoir inhibiteur de l'aromatase in vitro Les IC50, concentrations inhibant 50% de l'activité de l'enzyme, ont été déterminées en utilisant des microsomes de placenta humain

comme source de l'enzyme selon la méthode à l'eau tritiée décrite par PURBA et al (1990).

Les composés tes pius actifs présentent une IC50 voisine de 1 nanomolaire.

ExemPle C : Etude de cytotoxicité cellulaire Le protocole d'étude de ta cytotoxicité cellulaire est adapté d'après MOSMANN (1983).

II repose sur la transformation de MTT en formazan par ta succinate deshydrogénase mitochondriale. Ce test est réalisé sur des cellules E293 de rein embryonnaire humain qui n'expriment pas l'aromatase.

Les résultats ont montré que tes composés ne sont pas cytotoxiques.

Exemple D : Etude de l'activité in vivo L'activité in vivo d'inhibition de l'aromatase par tes composés de formule (I) selon l'invention a été testée selon le modèle établi par Bharnagar et al. (1990).

De manière générale, des rates femelles immatures de la lignée Sprague-Dawley d'un poids allant de 40 à 50 g ont été traitées avec une dose d'androstène dione de 30 mg/kg pendant 4 jours, en l'absence ou en présence de doses variées des composés de formules (I).

Quatre heures après l'administration d'inhibiteur d'aromatase, tes rats ont été sacrifiés. Leur utérus a été prélevé, débarrassé de ta graisse et du tissu conjonctif adhérent, puis tes utérus ont été pesés (poids humide). Le poids sec des utérus a été déterminé te jour suivant après une étape de séchage pendant une nuit à 80°C.

Les résultats détaillés de l'activité in vitro et in vivo de divers inhibiteurs d'aromatase de formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau V, dans) a présente description.

Les résultats montrent que les composés de formule (I) selon l'invention induisent une réduction de t'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione qui est dépendante de) a dose du composé de formule (I) utilisée, avec, pour certains des composés de formule (I), une inhibition presque complète de l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione.

Tableau I - A: 6-ACYL-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES<BR> 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benazothizolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones R1 z Ri 1 z T I C-B Y, il Ex. RI X Y Z B Motécuie F°C Méthode la H O-H \ N 260-261 B (AICI3/DMF) con N con 0 2a CH, 0 H CN CH3 CN 202-204 B zon 0 0 3a H O-H cN H 260-261 B N con con O 4a CH3 O-H CN CHs 200-201 B N zu con O 5a CH3 0 H H3 181-182 B -, con O \ O 0 6a CH, 0 H H3 163-164 B o IN 0

Tableau I-A (suite)-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES<BR> 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones Ri O N y C-B Y, il x 0 Ex. Rl X , Z B Molécule F°C M'éthode' 7a H S-H H 205-209 B N i, CN N CON 8a CH3 S-H cH3 196-199 B N i CN 0 9a CHCH3 S-H cHzcH3 136-138 B m con 0 H 0 IOn H CH=-H H 250-253 B N i I CN o O lla H O CH= H H o 182-185 A oxo (PPA)

Tableau I-A (suite)-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES<BR> 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones R1 Ri O N YX-w Õ X'6 z B Molécule FOC Méthode 12a CH3 CH2 CH3 0 173-176 A \=/0t N LO \ 13a H O CH, H H o 280-283 B CN p"N I I o cN 14a CH3 O CH2 H cH3 0 208-211 B ovW CN pin O I I CN 15a H S CH= H N S 261-263 B I V IJ//CN s I \ I 0 16a CH, S C-H-H 179-180 B CN 0 CN 0

Tableau I-A (suite)-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES<BR> 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones Ri O N i Y, il X 0 R Ex. _ Molécule F°C Méthode H' 17a H 0 H 169-170 A (PPA) 0 N 0 = 18a CH3 O-H cH3 147-148 A N o 0 216-217 A N : axa s L 20a CH, ; S ;-H p O CHs 1 8-149 A zon o CL3 O 21a CH3 O-H cH3 190-191 A cri size 0

Tableau I-A (suite)-BENZAZINONES ET 7-ACYL-BEZOTHIAZINONES<BR> 6-Acyl-benzoxazolinones, 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl-benzoxazinones, 6-acyl-benzothiazinones et 7-acyl-benzothiazinones Ri O N Y, Il Xo Ex. R, X Y Z B Molécule FOC Méthode 22a CH3 S-H i H3 176-177 A CI N cri z 0 23a H s H F'1 260-265 B NO : S 0 24a H 0 CH, H Fi 0 9-81-282 B iN O N, i 0 N 25a H S CH. H/r-\ V 194-196 B On 0 0

Tableau I-B : 6-ACYL-BENZAZINONES<BR> 6-acyl-benzothiazolinones, 6-acyl- benzoselenazolinones

Ri y C-B T Il D Ex. Ri X Y Z B Isomère Molécule FOC Méthode H nez 1 H S 6 °s-kjLJJ'260-265 B (AIC13/DMF) 0 CHzCH3 NOS 2 CH2CH3 S H H--&NO2 6 148-152 N-alkyl o H 0 N CN Se o chia H3 4 CH3 Se H < CN 6 seX CN 205-210 B 0 CHzCHs CON 5 CH2CH3 Se H 4 CN 6 (3eX 130-135 N-alkyl 0

TABLEAU II : 5 et 7-ACYL-BENZAZINONES<BR> 5-Acyl-benzoxazolinones, 7-acyl-benzoxazinones OqzN Z 1 z T il x 0 Ex. R1 B Molécule F°C Préparation 26a H O-H N H 250-253 2 cm w I a I con 27a H O-H N H o °u 28a H 6-OCH, 0 224-226 2 CON CHa O CN CHa 29a H O H 93 S I 6'2 zon O 30a CH3 0 H CH3 0 152-156 2- N O 31a CH3 O-H cH, 163-164 2 cl

TABLEAU II (suite): 5 et 7-ACYL-BENZAZINONES<BR> 5-Acyl-benzoxazolinones, 7-acyl-benzoxazinones

Tableau III-A : DERIVES REDUITS<BR> Hydroxyarylméthyl benzazinones Ri 1 z T. IL O OH i x um Ex. Ri X Y Z B Molécule F°C lb H O-H N H 195-197 N con oY.' OH 2b CH3 O-H cHa 145-146 N CN OH OH 3b H O-H cN H 130-I31 N con OH 4b CH3 O-H cN cH3 83-85 N con CON OH Sb CH3 O-H N cH3 243-245 i ON/I/N OH OH

Tableau III-A (suite) : DERIVES REDUITS<BR> Hydroxyarylméthyl benzazinones Ex. Rl XY Y Z B Molécule F°C 6b CH3 O H > ÒH 157-158 N i i N N OH OH 7b H S H H 202-203 N CN OH OH 8b CH3 s H CN 196-197 CON OU OH 9b CHCH3s H CN H2c H3 146-150 - : a" OH s OH 10bH CH, H C N 178-180 N c N OH Off OH llb H O CH, H H CH 180-182 On O w I w 12b (5CHH'\en :, OHinstable O, _N O I

Tableau III-A (suite): DERIVES REDUITS<BR> Hydroxyarylméthyl benzazinones EX. Ri X Y Z B Molécule 13b H oH 156-160 CON con 14b CH3 O CH_ H cH3 oH 115-118 con LJUL,, 15b H S CHZ H N Ni N 238-240 CON 0 CON on 16b CH3 S CH H ; . 115-118 /CON S on 17b H O H _ ° O 143-144 ZON OH 1 8b CH3 O H O ! 119-120 ozon OH OH 19b H s H 159-160 N OH 20b CH3 s H H3 127-129 oN I I oh OH Tableau III-a (suite) : DERIVES REDUITS<BR> Hydroxyarylméthyl benzazinones 2Yb R1 X Y H B lVIolécule F'°C 29b H O-H H oH 153-154 Hic 15'-MI 5 4 30b CH3 O _ H/\ çH3 H 127-128 °lj0 0-% s' zea N 0 CI 32b H O CH H H 132-137 ozon CI OH 33b CH3 O CI= H cH3 117-119 ozon 0 N OH

Tableau III-B : DERIVES REDUITS<BR> Hydroxylméthyl benzazinone Ri 5 on OY N C-B Oh B X la CH, CH3 H N02 6 CHCH, 160-162 OH do-P Set 2a H Se H 6-H OH Se% OH C N N CN 209-213 I I se 4a CH_CH3 Se-v/ N on 4a CH2CH, Se H CN-6 CH2cH OH 132-134 Sa CH Se _ H 6 7 oH 182-183 6a CHCH3 Se-v/N°Z 6 0"/I.'"°- H concha OH 7a CH3 S _ y cN 5 N"3 183-186 con CH=CH3 S-I 5 CHnCH3 H 156-158 o i I i con

Tableau IV Ri Ri 1 z i x A A Molécule FOC 1 PCH113 H O-122-126 H CN N I I 2 nez PCH27 CH3 O-H cH3 85-87 'N CN N CN N cl N < 3 PCH119 H O-H N H 113-117 \/N i r N CN CN zu N

Tableau IV (suite)

Tableau IV (suite)

TABLEAU IV (suite)

Tableau IV (suite)

TABLEAU IV (suite)

TABLEAU IV (suite)

TABLEAU IV (suite)

Tableau IV (suite)

Tableau IV (Suite) R1 O N i 'L +CH-B zea A Ex. Code Rj X Y Z A B Isomère Molécule F°C CH2cH3 N i Nz I 44 PCH 243 (t zUt S FN 4HOO 6 N q f N nez N CON Cl 45 PCH 302 H Se-H N. N N 6 ° se N v I 223-226 N NEZ N-'J CL N 46 PCH 300 CH, Se H N'N CN Cl 6 nu N 'N NU CHZCH3 CL ON i i 47 PCN 303 CH, CH3 Se-H r cN se N zu N-'J NJ

TABLEAU IV (suite) TABLEAU V<BR> Résultats des essais in vitro et in vivo des composes de formule (I) selon l'invention Activité Code Composé In vitro % d'inhibition aux doses (tg/Kg) ICse (nom) CN I I 66 % (l) 57, 59 % (1) Letrozole 4. 23 74 % (3) 91, 86 % (5) 90 % (10) 94, 89 % (10) N9N J 61 (h j Fadrozole 260 (e) CN

TABLEAU V (suite) DERIVES BENZOXAZOLINONIQUES Dérivés benzoxazolinoniques substitués en position 6 Activité o o d'inhibition aux Code Composé In vitro doses ozon H PCH10 ° I I 84. 63 (h) ou Y3 N 0=<^ AL22 ° I I 320 (h) 340 (e) nui H3 cri CI PCH15 °OUC >2000 (h) Nid (e) )

TABLEAU V (suite)

TABLEAU V (suite) TABLEAU V (suite) Dérivés benzoxazolinoniques substitués en position 5 Activité % d'inhibition aux Code Composé In vitro doses ICso (nM) (ug/kg) H 14. 95 (h) 0 PCH124 14. 1 (e) 71 % (100) 0 14. 1 (e) - ß 3 PCH31 H3 N 46. 6 (h) 50. 1 (e) Zu 3 H N PCH129 H N 26. $ . I iv H 29% (1) °c" 5. 53 % (10) 53% (100) CN N CHUS Ca36 cm CH3 TABLEAU V (suite) TABLEAU V (suite) Dérivés benzothiazolinoniques Dérivés benzothiazolinoniques substitués en position 6 Y4C//M/&// ! n/. t !-f) - Code Composé Activitélii d'inhibition vitro ICso (nM) aux doses (llg/Kg) H PCHO 100 (h) N 34. 0 (e) N 12. 1 (h) 13 °/a (10) (+/-) PCH28 N" 23. 4 (e) 5 % (100) o S \ 75 % (1000) (Ei) PCH28 24. 35 (h) N 24. 9 (e) (E2) N 26. 43 (h) PCH28 22. 6 (e) N CN o=<"Y fT o% (i) PCH215 4. 04 56% (10) 4. 04 56 % (l0) () 90 % (100) N-y

TABLEAU (V) suite

TABLEAY V (suite) TABLEAU V (suite) Dérivés benzothiazolinoniques substitués en position 5 Activité Activité % d'inhibition Code Composé In vitro ic,, (nM) aux doses (g/Kg) zon PCH132 N 178 () N N PCH134 fH, N 179 oN\ y s S/% (1) PCH163 N 5. 78 83 % (10) 95% (100) con "22% (I) PCH246 N 5. 51 45 % (10) 91 % (100) s con TABLEAU V (suite) ; r * t 1 Dérivés benzoseienazotmomques Dérivés selenazolinoniques substitués en position 6 Activité d'inhibtion aux Code Compose In vitro ICso (nM) doses K IH3 CN CN n CS CN 49 % (1) 4. 64 86 % (10) zu 91 % (100) N CN N q o 45 % (I) PCH302 S. 6. 53 20 % (10) NS 63 % (100) N CHtH 3 N-' 0 PCH303 se-SY 3. 99 60% (10) (\ Se 71 (100) 5 N 71 % (1 OO) Ni/ N

TABLEAU V (suite)

TABLEAU V (suite) Dérivés benzoxazinoniques Dérivés benzoxazinoniques substitués en position 7 Actit, ité % d'inhibtion aux Code Composé In vitro ICso mM) Og g) CH3 PCH19 0 o w 52. 48 (h) PCH19 LJULJ 52. 48 (h) PCHI9 59. 87 (e) () H H PCH211 74. 4 N) zu TABLEAU V (suite) Activité % d'inhibition aux Code Compose IrT vitro ICso (nM) doses/K H N' PCH218 o'N 65. 5 o 65. 5 NZ __O H PCH213 H. 5 % (100) < Nl PCH225 o I I CN 0 con Wo N 0% (I) t t [I Z Z ; 0< C N 9. 9 0 CH3 23 0 % (I) PCH222 3. 44 22% (3) 32 32% 10) fH 4% (1) PCH 223 FH' N 4 /o (1) 22/o (10 66 % (1 OOj O CN

TABLEAU V (suite) Dérivés benzothiazinoniques Derives benzothiazinoniques substitués en position 7 Activité oo d'inhibition aux Code Composé In vitro doses (tg/Kg) IC50 (nM) zu PCH227 55. 1 CN il % (10) ! 'I I PCH229 Es4J+J 13. 8 42 % (100) 83% (1000) CN ; O N CN PCH240 s 5. 38 tN ? '-M

TABLEAU V (suite)

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