II est connu que la peau réagit aux agressions externes et que certaines peaux sont plus sensibles ou plus intolérantes que d'autres. Les mécanismes par lesquels la peau réagit à ces agressions étaient jusqu'à présents inconnus.

Ainsi par exemple, personne ne connaissait exactement le processus mis en cause dans la sensibilité ou l'intolérance de la peau. Certains pensaient qu'une peau sensible était une peau qui réagissait aux produits cosmétiques, d'autres qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs facteurs extérieurs, pas forcément liés aux produits cosmétiques.

Par ailleurs, on assimilait les peaux sensibles ou intolérantes à des peaux allergiques.

Du fait que l'on connaissait mal les mécanismes par lesquels la peau réagit aux agressions externes, il était jusqu'à présent très difficile de prévenir une réponse de la peau à ces agressions et particulièrement de traiter les peaux sensibles ou intolérantes. Ainsi, on les traitait indirectement, par exemple en limitant dans les compositions cosmétiques l'emploi de produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums.

Certains tests ont bien été mis au point pour tenter de cerner les peaux sensibles, par exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO qui sont connus pour tre des substances irritantes : voir par exemple l'article de K.

Lammintausta et al., Dermatoses, 1988,36, pages 45-49, et l'article de T.

Agner et J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology, 1989,14, pages 214-217.

Malheureusement, ces tests ne permettent pas de caractériser correctement les mécanismes par lesquels la peau réagit aux agressions externes ni de comprendre ceux régissant les peaux sensibles ou les peaux intolérantes.

La demanderesse a maintenant découvert que la réaction de la peau aux agressions externes est liée à une modification de l'excitabilité cutanée.

En effet, les menibranes cellulaires de chaque fibre nerveuse ou de certaines cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, comportent de nombreux canaux ioniques, et notamment des canaux sodiques ou calciques. Le râle de ces différents canaux est de permettre aux ions sodium ou calcium un passage de part et d'autre de la membrane cellulaire. Ces échanges ioniques (entrées de sodium ou de calcium chargés positivement) conduisent à des modifications électriques qui rendent les fibres nerveuses sensitives ou les cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, plus ou moins excitables.

Après de nombreux tests, la demanderesse a trouvé que les fibres nerveuses sensitives présentent dans la peau ainsi que certaines cellules cutanées telles que les kératinocytes et les mélanocytes, comportaient des canaux sodium ou calcium. D'autre part, la demanderesse a également constaté qu'il existe un lien entre l'activité de ces canaux et le seuil d'excitabilité de la peau, particulièrement dans les peaux sensibles ou dans les peaux intolérantes. Elle a donc trouvé que l'on pouvait agir sur ces canaux pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau.

A la connaissance de la demanderesse, personne n'avait, jusqu'à ce jour, établi un lien entre les canaux sodique ou calcique des fibres nerveuses sensitives du système nerveux périphérique cutané et le seuil de tolérance de la peau et n'avait trouvé que l'on pouvait augmenter le seuil de tolérance d'une peau en inhibant l'activité de ces canaux. Les substances inhibitrices de ces canaux, et qui donc diminuent t'entrée d'ions sodium ou calcium dans les cellules, sont appelées composés inhibiteurs.

Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement un canal sodium ou un canal calcium présents dans le tissu cutané peut permettre d'augmenter le seuil de tolérance de la peau.

Ainsi, empcher partiellement, voire totalement, t'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuil d'excitabilité ou de tolérance de la peau.

Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.

Par seuil de tolérance de la peau on entend le seuil d'excitabilité de la peau au delà duquel la peau répond à unègression extérieure par des signes tels que des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les fourmittements, tes démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs ou érythèmes etc..

Par agression extérieure à titre d'exemple, on entend aussi bien les produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums, que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, I'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine, etc..

L'invention a égaiement pour objet l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes.

L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des

lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.

L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes.

L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, présent ou non dans le tissu cutané, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non associé à une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.

On a vu précédemment dans le texte que certaines peaux réagissent beaucoup plus rapidement aux agressions externes et sont plus sensibles ou plus intolérantes qu'une peau normale.

Mais ces peaux sensibles ou intolérantes, qui ne sont pas des peaux allergiques dans la mesure où aucun mécanisme immunologique n'est mis en oeuvre, répondent aux agressions externes par les mmes signes que la peau normale mais de manière plus rapides et parfois plus violente.

Ainsi, les mécanismes qui prévalent pour la réponse de la peau normale aux agressions externes sont les mmes, dans une moindre mesure, que ceux qui sont impliqués dans les peaux sensibles ou des peaux intolérantes, en réponse aux mmes agressions.

Ainsi la demanderesse a maintenant découvert que les peaux sensibles ou les peaux intolérantes sont également liées à une modification de l'excitabilité cutanée.

Par conséquent, I'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement t'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut égaiement permettre d'augmenter le seuil de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.

Ainsi, empcher partiellement, voire totalement, t'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuil d'excitabilité ou de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.

Ainsi plus particulièrement, I'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement t'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements, les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.

De mme, I'invention a pour objet un procédé de traitement cosmétique d'une peau sensible ou d'une peau intolérante comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou d'un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.

Bien entendu selon l'invention, il est possible d'utiliser un inhibiteur qui est à la fois un inhibiteur d'au moins un canal calcium et d'au moins un canal sodium ou encore d'utiliser les inhibiteurs de canaux calcium et sodium seuls ou en mélange.

Parmi les canaux sodium ou calcium on peut citer les canaux calcium voltage dépendant de type L, T, N, P, Q et R tels que décrits dans la revue "Pharmacological Review", (1992, yo-1.44,3,363-375) ainsi que les canaux sodium décrits dans la revue"International Revue of Cytology", (1993, vol.

137c, 55-103) ou dans la revue"Annu. Rev. Biophys. Chem.", (1991, tome 20, 65-78) ou encore dans la revue"J. Gen. Physiol.", (1993, vol. 101,153-182).

Particulièrement, un des canaux sodiques peut tre le canal ASIC (Acid- Sensing lonic Chanel) décrit par M. Lazdunski et coll. dans Nature, vol. 386, pp. 173-177, mars 1997.

Toutes les substances agissant comme inhibiteurs de l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peuvent tre utilisées conformément à l'invention.

Pour qu'une substance soit reconnue comme inhibiteur de l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium conformément à l'invention, elle doit répondre à l'une au moins des caractéristiques suivantes : -répondre comme une substance antagoniste calcique dans le modèle décrit par J. P. Galizzi et collaborateurs (J. Biol. Chem., 1987,262, page 6947) ; -répondre comme une substance antagoniste sodique dans le modèle décrit par Y. Jacques et collaborateurs (J ; Biol. Chem., 1987,253, page 7383) ; -répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type L, décrits par H. R. Lee et collaborateurs, (Life Sciences, 1984,35, page 721), et/ou par Schoemaker et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol., 1985,111, page 273), et/ou par 1. J. Reynolds et collaborateurs, (J. Pharmacol Exp. Ther., 1986,236, page 731) ; -répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type N, décrits par J. A. Wagner et collaborateurs, (J. Neuroscience, 1998,8, page 3354) ; -répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux sodium, décrits par W. A. Catterall et collaborateurs, (J.

Biol. Chem., 1979,254, page 11379) ou par G. B. Brown, (J. Neuroscience, 1986,6, page 2064) ; -répondre comme une substance antagoniste calcique dans un modèle d'organe isolé (comme t'aorte contractée par action du chlorure de potassium) tel que décrit par Y. Okamiya et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol., 1991,205, page 49).

A titre d'exemple, sont utilisables dans l'invention comme inhibiteurs de canaux cationiques : la Nicardipine, la Nitrendipine, la Nifedipine, la Nimodipine, la Niguldipine, I'Amiloride, le Pimozide, la Quinidine, la Quinidine sulfate, le Rouge de Ruthenium, le Vérapamil, la N-acétylprocainamide, I'Apamine, la Cyproheptadine, le Diltiazem, la Loperamide.

Préférentiellement selon l'invention, on utilise le Vérapamil et/ou I'Amiloride.

La quantité d'inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium utilisée selon l'invention, est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.

Pour donner un ordre de grandeur, l'inhibiteur peut tre en une quantité représentant de 0,0001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001% à 5% du poids total de la composition.

De façon avantageuse, selon l'invention au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium peut tre associé à des produits à effet irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une telle composition, qu'elle soit cosmétique ou pharmaceutique, comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.

Cela permet en outre d'augmenter la quantité de principe actif à effet irritant par rapport à la quantité de principe actif normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.

L'invention concerne plus particulièrement une composition, cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu

cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un produit à effet irritant.

Comme produits à effet irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les a-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandétique, lactique), les p-hydroxyacides (I'acide salicylique et ses dérivés), les a-céto-acides, les p-cétoacides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium), les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).

Préférentiellement, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédemment dans le texte.

Quelque soit le phénomène conduisant aux peaux sensibles ou intolérantes, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation tels que I'histamine, la sérotonine, t'héparine, les leukotriènes, les prostaglandines, les cytokines, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives.

Dans certains cas, comme par exemple les peaux sensibles, I'ensemble du mécanisme est également sous le contrôle des terminaisons nerveuses sensitives qui libèrent des neuropeptides, notamment la substance P et le CGRP.

Le but recherché par la présente invention est d'obtenir un effet bénéfique le plus étendu possible dans le traitement de toutes ces affections cutanées et donc de proposer une composition qui agit sur plusieurs composantes de ces affections.

Ainsi, selon un autre aspect la présente invention a pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.

Par milieu cosmétiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles, les cheveux.

Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation cutanée en association avec un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium.

Préférentiellement, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédemment dans le texte.

Le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les anti- inflammatoires stéroidiens ou non stéroidiens, les antagonistes de substance P et/ou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type a (TNFa).

Préférentiellement, lorsque l'on utilise un antagoniste, celui-ci est antagoniste réceptoriel.

Parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens on peut citer à titre d'exemple I'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol.

Par agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, on entend ici les agents anti- inflammatoires tels que décrits par Schorderet et Dayer dans Pharmacologie, "Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 37, pages 541-561,2ième édition, Frison-Roche/Slatkine éditeurs. II s'agit des acides arylcarboxyliques, comme les dérivés de I'acide salicylique ou les dérivés de I'acide anthranilique, des acides arylalcanoïques, tels que les acides

arylacétiques et hétéro-arylacétiques ou les acides arylpropioniques, des acides énoliques, comme les dérivés de la pyrazolone ou les oxicames, et des dérivés non acides, comme par exemple le bufexamac (Merck Index, 11ième édition (M. I.) 1462), la benzydamine (M. I. 1136), I'épirizole (M. I. 3572), la fiuproquazone (M. I. 4120) ou la tiaramide (M. I. 9356).

L'antagoniste de substance P est choisi parmi les substances assurant une diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses induites par l'administration de substance P.

L'antagoniste de substance P est choisis parmi les peptides, les composés non peptidiques comme ceux comprenant au moins un hétérocycle, les composés azotés comprenant au moins un cycle benzénique, les sels de cations monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits végétaux ou de micro-organismes, et leurs mélanges.

On peut utiliser dans l'invention par exemple comme peptide antagoniste de substance P le sendide et le spantide 11.

Le sendide correspond à la formule : Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 dans laquelle : Tyr représente la tyrosine, D-Phe représente la D-phénylalanine, Phe représente la phénylalanine, D-His représente la D-histidine, Leu représente la leucine, Met représente la méthionine.

Le spantide 11 correspond à la formule : D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nie NH2 dans laquelle : D-NicLys représente le nicotinate de D-lysine, Pro représente la proline,

3-Pal représente la 3-pyridyl-alanine, D-CI2Phe représente la D-dichlorophénylalanine, Asn représente I'asparagine, D-Trp représente le D-tryptophane, Phe représente la phénylalanine, Leu représente la leucine, Nle représente la nor-leucine.

On peut également utiliser dans l'invention, comme peptide antagoniste de substance P, les peptides décrits dans les documents US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 et GB-A-2216529.

Les antagonistes de substance P non peptidiques utilisables dans l'invention sont notamment des composés comprenant un hétéroatome lié directement ou indirectement à un cycle benzénique ou contenu dans un hétérocycle. En particulier cet hétéroatome est un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.

Comme composé hétérocyclique, on peut notamment utiliser dans l'invention ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A- 514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116.

En particulier, le composé comprenant au moins un hétérocycle azoté est un dérivé de 2-tricyclyl-2-amino-éthane, un dérivé de spirolactame, un dérivé de quinuclidine, un dérivé azacyclique, un dérivé d'aminopyrrolidine, un dérivé de pipéridine, un aminoazahétérocycle ou un dérivé d'isoindole.

Comme autres composés hétérocycliques, on peut citer les composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que les composés hétérocycliques décrits dans les documents US-A-4931459, US-

A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy-et/ou aryloxy- tétrazolyl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy-et/ou aryloxy-tétrazolyl- benzothiophène-carboxamides.

Comme composés comportant un atome d'azote lié directement ou indirectement à un noyau benzénique, on peut citer ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-522808 et WO-A-93/01165 et WO-A-93/10073.

Les sels de cations utilisables dans-I'invention sont notamment les sels de strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à 71, de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre, d'étain, de rubidium, de lithium et de zinc.

Ces sels peuvent tre par exemple des carbonates, des salicylates, des bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des borates, des chlorures, des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des persulfates ainsi que des sels d'a-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de fruits, ou encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). De préférence, le sel est choisi parmi le nitrate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le borate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le chlorure de strontium, de manganèse ou de magnésium, le sulfate de magnésium, de manganèse ou de strontium. Encore plus préférentiellement, ces sels sont le chlorure ou le nitrate de strontium.

Parmi les eaux thermales utilisables selon l'invention on peut citer plus particulièrement les eaux thermales du bassin de Vichy, comme celles provenant des sources Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas et Parc.

Préférentiellement, selon l'invention, on utilise l'eau de la source Lucas.

On peut également utiliser selon l'invention comme antagoniste de substance P, un extrait préparé à partir de matériel végétal comme par exemple un extrait d'Iridacées.

L'extrait d'Iridacée peut tre tout extrait préparé à partir de matériel végétal issu de la famille des Iridacées.

L'extrait d'Iridacée peut tre obtenu à partir de matériel végétal issu de plante

entière cultivée in vivo ou issu de culture in vitro.

Ainsi, par exemple selon l'invention l'extrait peut tre un extrait d'organe voire de cellules d'organe d'au moins une Iridacée (racines, tige, feuille) ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.

De préférence on utilise un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées obtenues par culture in vivo ou in vitro.

La pression de sélection imposée par les conditions physico-chimiques lors de la croissance des cellules végétales in vitro permet d'obtenir un matériel végétal standardisé et disponible tout au long de l'année contrairement aux plantes cultivées in vivo.

Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme du métier qui permet de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une partie d'un végétal.

On peut ainsi utiliser par exemple selon l'invention un extrait de racines d'au moins une Iridacée cultivées in vitro ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.

De préférence, on utilise un extrait obtenu à partir de matériel végétal cultivé in vitro et encore plus préférentiellement un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées cultivées in vitro.

Par cellules végétâtes indifférenciées, on entend toute cellule végétale ne présentant aucun des caractères d'une spécialisation particulière et capable de vivre par elle-mme et non en dépendance avec d'autres celluies. Ces celluies végétales indifférenciées sont éventuellement aptes, sous l'effet d'une induction, à toute différenciation conforme à leur génome.

Selon la méthode de culture choisie, et en particulier selon le milieu de culture choisi, il est possible d'obtenir, à partir d'un mme explant, des cellules végétales indifférenciées présentant des caractères différents.

La famille des Iridacées (ou Iridées) compte environ 750 espèces.

Les plantes de la famille des Iridacées sont surtout utilisées pour leur propriétés aromatiques et ornementales.

Parmi les genres d'Iridacées utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemple les genres Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium ou encore Hermodactylus.

Comme matériel végétal utilisable on peut citer celui provenant d'Iris germanica, d'Iris florentina, d'Iris pallida, de Crocus versicolor, de Romulea bulbucodium ou encore de Gladiolus communis.

Plus particulièrement, selon l'invention, on utilise du matériel végétal issu du genre Iris et préférentiellement du matériel végétai d'lris paliida.

Toute méthode d'extraction connue de l'homme du métier peut tre utilisée pour préparer l'extrait contenu dans la composition selon l'invention.

On peut, en particulier, citer les extraits alcooliques, notamment éthanoliques ou encore hydroalcooliques.

On peut également utiliser un extrait préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet français n° 95-02379 déposée par la demanderesse.

Ainsi, dans une première étape on broie le matériel végétal dans une solution aqueuse à froid, dans une deuxième étape les particules en suspension sont éliminées de la solution aqueuse issue de la première étape, et dans une troisième étape on stérilise la solution aqueuse issue de la deuxième étape.

Cette solution aqueuse correspond à 1'extrait.

D'autre part, la première étape peut avantageusement tre remplacée par une opération de congélation simple des tissus végétaux (par exemple à-20°C), suivie d'une extraction aqueuse reprenant les deuxième et troisième étapes ci- dessus décrites.

Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de substance P peuvent tre utilisés seuls ou en mélange.

Selon l'invention, par antagoniste du CGRP, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique du CGRP.

Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de CGRP elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou non sa fixation au récepteur du CGRP) notamment dans l'un des tests suivants + la substance antagoniste doit diminuer la vasodilatation induite par la capsaïcine et/ou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) et/ou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération

de CGRP par les fibres nerveuses sensitives et/ou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.

Parmi les antagonistes du CGRP connus, on peut citer par exemple le CGRP 8- 37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), ou encore les anticorps anti-CGRP.

On peut également utiliser comme antagoniste de CGRP, un extrait préparé à partir de matériel végétal comme celui issu d'Iridacée ou encore à partir de micro-organismes comme par exemple un extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques.

Par extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques, on entend aussi bien le surnageant de culture desdites bactéries, la biomasse obtenue après culture desdites bactéries ou encore les extraits de la biomasse obtenus par traitement de cette biomasse.

Les extraits de bactéries selon l'invention sont préparés à partir de bactéries filamenteuses non photosynthétiques telles que définies selon la classification du Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (vol. 3, sections 22 et 23, 9°édition, 1989), parmi lesquelles on peut citer les bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement les bactéries appartenant aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix.

Les bactéries qui viennent d'tre définies et dont plusieurs ont déjà été décrites ont généralement un habitat aquatique et peuvent tre trouvées notamment dans des eaux marines ou dans des eaux thermales. Parmi les bactéries utilisables, on peut citer par exemple : Vitreoscilla filiformis (ATCC 15551) Vitreoscilla beggiatoïdes (ATCC 43181) Beggiatoa alba (ATCC 33555) Flexithrix dorotheae (ATCC 23163) Leucothrix mucor (ATCC 25107) Sphaerotilus natans (ATCC 13338) Préférentiellement, on utilise selon l'invention une souche de Vitreoscilla filiformis.

Pour préparer l'extrait selon l'invention, on peut cultiver lesdites bactéries selon les méthodes connues de I'homme du métier, puis les séparer de la biomasse obtenue, par exemple par filtration, centrifugation, coagulation et/ou lyophilisation.

On peut notamment préparer les extraits utilisables selon l'invention, selon le procédé décrit par la demanderesse dans la demande de brevet WO-A- 93/00741.

Ainsi, après culture, les bactéries sont concentrées par centrifugation. La biomasse obtenue est autoclavée. Cette biomasse peut tre lyophilisée pour constituer ce que l'on appelle l'extrait lyophilisé. Toute méthode de lyophilisation connue de I'homme du métier est utilisable pour préparer cet extrait.

La fraction surnageante de cette biomasse peut également tre filtrée dans un récipient stérile pour éliminer les particules en suspension. On obtient ainsi l'extrait dénommé par ailleurs dans le texte extrait aqueux.

Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de CGRP peuvent tre utilisés seuls ou en mélange.

Selon l'invention, le terme NO-synthase recouvre en fait une famille d'enzymes qui, de façon spécifique, assurent la catalyse enzymatique de la L-arginine en citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Le monoxyde d'azote possède de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrmement réactif chimiquement. II est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche à limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.

Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits qui permettent in situ sur I'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO).

Ce sont donc des composés choisis parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant la NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.

Ainsi, l'inhibiteur de la NO-synthase peut tre choisi parmi des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, des acides nucléiques antisens, des ribozymes, des anticorps anti-NO-synthase.

Parmi ces inhibiteurs de la NO-synthase, on peut citer notamment la NG-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la NG-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de <BR> <BR> la N-nitro-L-arginine, le chlorure de. diphénylèneiodonium, la 7-nitroindazole, la N (5)-(1-iminoéthyl)-L-ornithine, la NG, NG-d iméthyl-L-arginine, la NG, NG-d iméthyl- arginine, le 2- (4-carboxyphényl)-4, 4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, I'aminoguanidine, la canavanine, I'ebselen et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.

Parmi les inhibiteurs de la NO-synthase, on utilise préférentiellement la NG-monométhyl-L-arginine et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.

Les inhibiteurs de la NO-synthase peuvent tre utilisés seuls ou en mélange.

La bradykinine est un peptide d'origine plasmatique libéré à partir d'un précurseur kininogène par une protéase plasmatique du nom de Kallikreine (EC 3.4.21.24). Ce nanopeptide est un des médiateurs clés de l'inflammation et possède des propriétés mitogènes. Les récepteurs pour cette kinine se divisent en deux principaux sous types, B1 et B2. La bradykinine agit notamment, sur le récepteur B2 et provoque la stimulation de nombreux systèmes de production de seconds messagers dont I'hydrolyse des inositol-phosphates, du métabolisme de l'acide arachidonique, la phosphorylation des résidus tyrosine ainsi que la dépolarisation ou I'hyperpolarisation de la membrane cellulaire.

Ainsi, selon l'invention, par antagoniste de la bradykinine, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique de la bradykinine.

Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la bradykinine elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente incluant ou non sa fixation au récepteur de la bradykinine.

Ainsi, entre dans cette définition tout composé qui peut interférer avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2) et/ou tout

composé qui indépendamment de la fixation au (x) récepteur (s) induit par un mécanisme quelconque un effet contraire à celui connu de la bradykinine (par exemple interférant avec la synthèse de la bradykinine).

Parmi les antagonistes de la bradykinine, on préfère utiliser des composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interfèrent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), des composés inhibant la synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine. Ces composés peuvent tre d'origine naturelle ou synthétique.

Parmi les antagonistes de la bradykinine, on peut citer plus particulièrement des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, comme la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), la [Thi 5,8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin (tous vendus par la société Sigma) ou encore les composés cités dans les brevets WO 95/08566, WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO 94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO 93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92/17201, EP 0496369, EP 0472220, EP 0455133, WO 91/09055, WO 91/02746, EP 0413277, EP 0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO 89/01780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86/07263 ou la P-guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp.

Ther., June 1995,273,1078-84), la D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995,274,57-64), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731) (Herzig M. C. S. and Leeb-Lundberg L. M. F., J. Biol. Chem. 1995,270,20591-20598) ou ceux cités dans Bradykinin Antagonists : development and applications (Stewart J. M., Biopolymers, 1995,37,143-155), ou encore des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, comme par exemple celles décrites dans Salvino et coll. J. Med. Chem., 1993,36,2583-2584.

On peut également utiliser selon l'invention des acides nucléiques antisens ou des ribozymes ayant pour but de sélectivement inhiber la synthèse de la

bradykinine. Ces acides nucléiques antisens sont connus de I'homme du métier.

Ils peuvent agir de différentes manières sur I'ADN ou sur I'ARN messager codant pour la bradykinine, notamment par blocage de la fixation ou de la progression des ribosomes le long de I'ARN messager, par clivage de I'ARN messager par la RNase H, ou en empchant le transport de I'ARN messager du noyau vers le cytoplasme ou encore en empchant la maturation de I'ARN messager.

On peut encore utiliser selon l'invention des anticorps anti-bradykinine ou des récepteurs solubles de la bradykinine, des anticorps anti-récepteurs de la bradykinine ou des antagonistes des récepteurs de la bradykinine.

Préférentiellement, selon l'invention on utilise un composé qui interfère avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), préférentiellement au récepteur B2.

Encore plus préférentiellement, on utilise selon l'invention un antagoniste de la bradykinine choisi parmi : la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), la [Thi 5,8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin, la P-guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8]-bradyklnin (S 16118), la D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731) Le peptide modifié préférentiellement utilisé selon l'invention est la D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140).

Les antagonistes de bradykinine peuvent tre utilisés seuls ou en mélange.

On entend selon l'invention par antagonistes d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-a, toutes substances susceptibles d'inhiber la libération et/ou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-a.

Les antagonistes inhibant la fixation réceptorielle de I'histamine sont des agents spécifiques du récepteur de type 1 de I'histamine (H1).

Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste réceptoriel

d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes : -avoir une affinité pour les récepteurs spécifiques de ces composés ; -avoir une activité pharmacologique antagoniste réceptoriel d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique cohérente dans l'un des tests suivants : + pour les antagonistes réceptoriels d'histamine : une inhibition de la contraction des muscles lisses induite par l'administration d'histamine ; + pour les antagonistes réceptoriels de cytokines : inhibition de l'adhésion de macrophages induite par les cytokines sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par les cytokines sur les neutrophiles ; + pour les antagonistes réceptoriels de TNF-a : inhibition de l'adhésion de macrophages induite par TNF-a sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par TNF-a sur les neutrophiles ou inhibition de l'activité mitogène du TNF-a sur les fibroblastes du derme.

Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la libération et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes : -inhibition de la libération d'histamine par des mastocytes stimulés par le composé 48/80 ou stimulés par un ionophore calcique (A23 187) -inhibition de la libération de cytokines ou de TNF-a par des monocytes (cellules U937) différenciés par un ester de phorbol (PMA).

Les antagonistes réceptoriels d'histamine H1 utilisables dans l'invention sont ceux classiquement utilisés dans les traitements des états allergiques et anaphylactiques ainsi que ceux pour lutter contre le mal des transports. Ces composés peuvent tre par exemple des dérivés de la diéthylène diamine comme la Cinnarizine, la cyclizine ; des dérivés de I'aminopropane comme la dexchloro-phéniramine, la triprolidine ; des dérivés de phénothiazine comme la prométhazine, I'alimémazine ; ainsi que les composés cités pages 116 à 118 du livre Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, édition 1994, Prous Science Publishers comme la cétirizine HCI, I'ébastine, la loratadine, la sétastine HCI.

Les inhibiteurs de libération de I'histamine sont notamment des composés

hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que ceux décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A- 299457, et plus spécialement les alcoxy-et/ou aryloxy-t6trazol-yi- benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy-et/ou arytoxy-tétrazol-yl- benzothiophène-carboxamides. A titre d'exemple, on peut citer le 5-méthoxy-3- <BR> <BR> <BR> phénoxy-N-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1- méthyléthoxy)-N-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carbox amide, le 6-méthoxy- 3- (1-méthyléthoxy)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5- <BR> <BR> <BR> méthoxy-3- (1-méthyléthyl)-N-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carb oxamide, le 3-benzyloxy-5-méthoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, et le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide.

Parmi les antagonistes de cytokines, on citera par exemple un antagoniste de la libération de l'interleukine 1 utilisable dans l'invention qui peut tre I'auranofine ou le SKF-105809 ou encore un antagoniste de la synthèse d'interleukine 1 qui peut tre la lactoférrine, ou encore les peptides ou dérivés de peptides, naturels ou synthétiques, comme par exemple la mélanotropine de type a ou ces dérivés comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val.

Les antagonistes réceptoriels de TNF-a et les inhibiteurs de la libération et/ou de la synthèse de TNF-a utilisables dans l'invention sont en particulier la lisophyline, I'A802715, la sulfasalazine.

Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent tre synthétisés ou extraits de produits naturels (végétaux ou animaux).

Bien entendu selon l'invention, les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent tre utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.

De mme, selon l'invention, les composés diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation, peuvent tre utilisés, séparément ou associés, seuis ou sous forme de mélange.

La quantité de composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au

moins un médiateur de l'inflammation contenue dans la composition de l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.

Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir un composé diminuant la synthèse, la libération eVou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001% à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2% du poids total de la composition.

Quelque soit la forme de la composition selon l'invention, la quantité d'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium contenue dans la composition est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.

Pour donner un ordre de grandeur, dans les composition de l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est en une quantité représentant de 0,0001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001% à 5% du poids total de la composition.

Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application topique.

La composition selon l'invention peut tre appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), le cuir chevelu, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.

Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non

ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.

Elles peuvent tre également utilisées pour le cuir chevelu sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.

Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.

Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme t'eczéma, la rosacée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères.

Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.

Les compositions peuvent aussi tre conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.

La composition selon l'invention peut aussi tre une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.

La composition peut aussi tre à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium.

Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.

L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.

Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.

De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition.

Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent tre introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.

Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et

les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).

Comme émuisionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse.

Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment t'éthanot et l'isopropanol, le propylène glycol.

Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que I'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.

La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, t'urée, I'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxy-acides.

Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, I'acide salicylique et ses dérivés.

Selon l'invention la composition peut associer au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : -les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que I'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, I'acide kojique ou I'hydroquinone ;

-les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ; -les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; -les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que t'éconazote, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que t'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ; -les agents antiviraux tels que I'acyclovir ; -les agents anti-inflammatoires stéroldiens, tels que I'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti- inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, I'acide acétylsalicylique, I'acétaminophène ou I'acide glycyrrhétinique ; -les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ; -les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; -les agents kératolytiques tels que les acides alpha-et bta- hydroxycarboxyliques ou bta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique, I'acide lactique, I'acide salicylique, I'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ; -les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxydes dismutases, certains chélatants de métaux ou 1'acide ascorbique et ses esters ; -les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ; -les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ; -les anti-acnéiques comme I'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle.

Ainsi, selon un mode particulier, l'invention concerne une composition contenant au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératolytiques, anti-radicaux libres, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, anti-acnéiques et/ou les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée.

Bien entendu selon l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut tre utilisé dans la préparation de compositions cosmétiques et/ou pharmaceutiques, particulièrement dermatologiques.

L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique conforme à l'invention, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, I'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes.

Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien à la peau sensible ou à la peau intolérante.

Les procédés de traitement cosmétique de l'invention peuvent tre mis en oeuvre notamment en appliquant les compositions hygiéniques ou cosmétiques telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs, application d'une lotion pour cheveux sur cheveux mouilles, de shampooings, ou encore application de dentifrice sur les gencives.

Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sauf indication contraire sont des pourcentages en poids <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> EXEMPLE 1 : Test fonctionnel in vivo sur modèle de l'inflammation neurogène : Un test fonctionnel in vivo est réalisé pour mesurer l'efficacité d'un agent inhibant la conductance ionique cationique sur une inflammation d'origine neurogène induite par une stimulation électrique qui provoque un phénomène assimilable à une hyperexcitabilité cellulaire.

Les expériences in vivo sont réalisées selon la méthode décrite par Xu X. J. et collaborateurs (Neurosciences, 1991,42,731-737).

Le test consiste à provoquer une inflammation neurogène par la stimulation antidromique du nerf saphène chez I'animal anesthésié. Ce nerf innerve les territoires cutanés des pattes postérieures.

L'inflammation neurogène est quantifiée par la mesure de la perméabilité tissulaire au bleu Evans, un marqueur de l'extravasation tissulaire de I'albumine plasmatique qui a lieu au cours de l'inflammation.

5 moles d'un inhibiteur d'un canal calcium, le vérapamil, sont injectées de manière intradermique 15 minutes avant la stimulation du nerf saphène. Le véhicule est de 1'eau stérile.

Le spantide 11, (0,03 moles), est utilisé dans le test à titre de référence positive Bleu de Evans extravasé % d'inhibition p en en lig/ml Témoin6, 26-- spantide 11 3, 63 42 < 0,05 Vérapamil 2, 77 66 <0,001 Témoin : eau stérile p : test de significativité selon la méthode de Newman Keuls.

Le Vérapamil provoque une diminution statistiquement significative de 66% de l'inflammationneurogène.

Exemple 2 : Exemples de compositions selon l'invention. Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique ou en pharmacie.

Composition 1 : Crème de soin pour le corps Amiloride 0.10 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 Acide N-octanoyl-5-salicylique 2.00 Triéthanolamine 0.70 Carbomer 0.40

Eau qsp 100 % Composition 2 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.10 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3. 00 <BR> <BR> <BR> Triéthanolamine 0.70<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karité 12.00 <BR> <BR> <BR> Perhydrosqualène 12.00 Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 % Composition 3 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) <BR> <BR> <BR> Nifedipinine 0.20 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00 <BR> <BR> <BR> Triéthanolamine 0.70<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karité 12.00 <BR> <BR> <BR> Perhydrosqualène 12.00<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 % Composition 4 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.30 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00

Acide stéarique 1.40 <BR> <BR> <BR> Triéthanolamine 0.70<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karité 12.00 <BR> <BR> <BR> Perhydrosqualène 12.00 Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 <BR> <BR> <BR> <BR> Eau qsp 100%<BR> Composition 5 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) <BR> <BR> <BR> Vérapamil 0.20 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 <BR> <BR> <BR> Triéthanolamine 0. 70<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karité 12.00 <BR> <BR> <BR> Perhydrosqualène 12.00 Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 %