Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform, die als Wirkstoff ein Peptid oder Protein enthält, sowie die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform.

Stand der Technik US 5,591, 433, US 5,629, 001, US 5,783, 193 und US 6,174, 529 B1 beschreiben die orale Verabreichung von therapeutisch wirksamen Proteinen.

Bei den therapeutisch wirksamen Proteinen kann es sich z. B. um Impfstoffe (Vaccinen), Proteine zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder um Proteine handeln, die eine Anstoßung fremden Gewebes bei Organtransplantationen verhindern sollen. Die Proteine werden dazu auf Kernen (Nonpareils) zusammen mit stabilisierenden Substanzen wie z. B.

Lactose, Mannitol oder Trehalose formuliert, die einen Schutz während des anschließenden Überziehens mit einem polymeren Überzugsmittel und während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt vermitteln sollen. Als polymeres Überzugsmittel kommen ausschließlich wäßrig formulierte Emulsionspolymerisate in Frage. Geeignete Polymere sind z. B.

Hydroxypropylmethyl-Cellulose-Acetat-Succinat oder EUDRAGITO L 30 D, ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.

Das Polymere kann zusammen mit Hilfsstoffen wie z. B. 0 bis 30 Gew.-% Weichmacher, 0 bis 3 Gew.-% Talkum und 0 bis 0,0025 Gew. -% Antischaummmittel, z. B. Silicon oder Sorbitan Sesquioleat eingesetzt werden.

Die Überzugstemperaturen sollen zwischen 30 und 50 °C liegen.

Die im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 207 A2 und aus EP 0 704 208 A2 bekannt.

EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl-oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew. -% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.

EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs-und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 <BR> <BR> Gew. -% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGITO, u. a. auch EUDRAGIT RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.

Das Beispiel 4 der EP 0 704 208 A2 beschreibt die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, enthaltend Bisacodyl, mit einem Copolymerüberzug aus 70 Gew.-% Methylacrylat, 20 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.

Der enthaltene Wirkstoff wird dabei bei pH 6, 8 in nur 45 min zu 99 % freigesetzt. In weiteren Beispielen wird das Auflöseverhalten von mit Copolymer überzogenen Glasperlen gezeigt. Ab pH 7,0 wird dabei eine steiler Kurvenverlauf beobachtet. In weiteren Beispielen wird die Freisetzung von Methylenblau aus entsprechend überzogenen Tabletten beschrieben.

Tabletten mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew. -% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure lösten sich dabei nach 60 min nicht in pH 6,8 Pufferlösung auf, zerfielen aber bei pH 7,5 in innerhalb von 50 min.

Tabletten und Pelltes mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure werden von Petereit et al (1997) beschrieben (Conference Abstract, AAPS Meeting in Boston, November 2-6th 1997,"Practical Experiences with a new Anionic Methacrylic Acid Copolymer Dispersion Containing Methyl Methacrylate and Methyl Acrylate as Structural Monomers". Dieser Copolymer- Typ setzt den Wirkstoffe erst ab etwa pH 7,0 frei und ist deshalb für die Wirkstofffreistzung in den oberen Darmabschnitten geeignet.

Aufgabe und Lösung Auch Überzüge aus EIJDRAGITS) L 30 D, einem Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure zeigen eine zumindest teilweise unerwünscht frühe Wirksstofffreisetzung. Dies ist insbesondere bei Wirkstoffen, die Proteine oder Peptide sind kritisch, da diese dann der Einwirkung der in diesen Darmabschnitten vorhandenen proteolytischen Enzymen ausgesetzt werden. Ein weiteres Problem bei Wirkstoffen, die Proteine oder Peptide sind, ist eine mögliche Denaturierung ihrer Struktur.

Diese kann insbesondere während der Lagerung der Arzneiform durch im Polymerüberzug vorhandenen Säuregruppen oder durch enthaltene Hilfsstoffe wie Weichmacher ganz oder teilweise eintreten.

Es sollte daher eine Arzneiform bereitgestellt werden, die insbesondere für Wirkstoffe, die Proteine oder Peptide sind, geeignet ist.

Die Aufgabe wird gelöst durch Verwendung eines Copolymeren oder einer' Mischung von Copolymeren aus d-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, als Überzugsmittel für eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist.

Aus der erfindungsgemäßen Verwendung resultiert demnach eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder eine Protein ist, und einen Polymerüberzug, der ein Copolymer oder einer Mischung von Copolymeren aus d-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure ist, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure.

Ausführung der Erfindung Die erfindungsgemäße Verwendung führt zu einer Arzneiform mit einer Freigabecharakteristik im Freisetzungstest nach USP, die den Wirkstoff jeweils zum Zeitpunkt 3,0 Stunden nach Testbeginn bei pH 1,2 zu weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 % freisetzt, bei pH 6, 8 zu weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 % freisetzt, bei pH 7,2 zu 20 bis 80 %, bevorzugt zu 35 bis 70 % freisetzt. bei pH 7,5 zu 80 bis 100 %, bevorzugt zu 90 bis 98 % freisetzt.

Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für"enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere : Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37 °C ; pH 1,2 mit 0,1 N HCI, pH 6,8, 7,2 oder 7,5 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCI.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 208 A2 bekannt und werden durch radikalische Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45, bevorzugt 21 bis 32 Gew.-% C,-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew. -%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure erhalten.

Besonders kritisch ist offenbar der Gehalt an Methylacrylat. Steigt dieser auf oberhalb von 68 Gew. -% an, so begünstigt dies eine rasche Auflösung der Polymerüberzüge schon bei pH-Werten um 6,8, was bei unerwünscht ist. Im Bereich von 50 bis 68,.. bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat stellt sich die gewünschte Freigabecharakteristik in Kombination mit dem ebenfalls kritischen Gehalt von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure ein.

Die restlichen enthaltenen C,-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure scheinen weniger kritisch für das Freigabeverhalten zu sein.

Bevorzugte C1-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure sind Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und, besonders bevorzugt, Methylmethacrylat.

Man kann für den Polymerüberzug auch eine Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat verwenden, wobei 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure bezogen auf die Mischung enthalten sind. Solche Mischungen sind z. B. bekannt aus EP-A 152 038 oder EP-A 208 213.

Die zu verwendenden Copolymere liegen bevorzugt in Form wäßriger Dispersionen, z. B. mit 20 bis 50 Gew.-% Feststoffgehalt, vor und werden in an sich bekannter Weise als Sprühauftrag auf wirkstoffhaltige Kerne bzw. Pellets aufgebracht.

Das Gewicht des Überzugs kann 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 40 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff ausmachen.

Die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform, besteht aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder eine Protein ist, und einen Polymerüberzug, der ein Copolymer oder einer Mischung von Copolymeren aus C1-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure ist, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure.

Die Arzneiform kann einen Polymerüberzug aus einem Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C1-bis C4-Alkylestern der Acryl-oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure aufweisen.

Die Arzneiform kann weiterhin einen Polymerüberzug aus einer Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew. -% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew. -% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat aufweisen.

In üblicher Weise können pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten sein, die aber für die Erfindung nicht kritisch sind.

Kerne Träger bzw. Kerne für die Überzüge sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt in der Regel zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Die Träger enthalten üblicherweise zu 1 bis 95 % Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.

Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht-oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z. B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder Layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.

Neben dem Wirkstoff können die Kerne weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten : Bindemittel, wie Lactose, Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.

Die Kerne können in üblicher Weise mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versehen werden, indem man den entsprechenden Wirkstoff, z. B. als Wirkstoffpulver auf Trägerpartikel (Nonpareilles) mittels eines wäßrigen Bindemittels aufbringt. Die Wirkstoffkerne (Pellets) können nach Trocknung und Siebung in der gewünschten Größenfraktion erhalten werden (z. B. 0,7 bis 1 mm). Man bezeichnet dieses Verfahren u. a. als"Powder Layering".

Pharmazeutische Wirkstoffe Proteine oder Peptide sind eine Gruppe von organischen Makromolekülen, die aus Aminosäuren bestehen, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind. Die Reihenfolge, in der die As miteinander verbunden sind (As-Sequenz), ergibt die sog. Primärstruktur der Proteine. Treten Teile solcher Peptidketten untereinander räumlich in Verbindung (z. B. durch Ausbildung von Wasserstoffbrücken), können wendelartige Strukturen (a-Helix) oder faltblattartige Formen (ß-Faltblattstruktur) entstehen, die als Sekundärstruktur bezeichnet werden.. Andere Wechselwirkungen (ionische und hydrophobe Wechselbeziehungen sowie Disulfidbrückenbindungen) zwischen verschiedenen Bereichen einer Kette erzeugen eine Faltung der Polypeptidkette, die als Tertiärstruktur bezeichnet wird. Mehrere Ketten gleicher oder verschiedener Qualität können dann zu einer Quartärstruktur verschmelzen (z. B. beim Hämoglobin).

Der pharmazeutische Wirkstoff kann z. B. ein Enzym, ein Peptidhormon, ein immunmodulatorisches Protein, ein Antigen oder Antikörper sein.

Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Pankreatin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pro-Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1-Deaminocysteine-8-D- arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, sein.

Antikörper sind im Organismus erzeugte Eiweißverbindungen aus der Gruppe der Immunglobuline ; sie verkleben (Agglutination) mit eingedrungenen fremden organischen Verbindungen (Antigene) zu einem ungefährlichen Komplex.

Antikörper werden in den Lymphknoten der höher entwickelten Tiere und des Menschen gebildet. Bei der Immunität sind genügend Antikörper vorhanden oder werden beschleunigt hergestellt. Sind zu viele Antikörper vorhanden, kann es bei plötzlicher Agglutination zu Erscheinungen der Allergie kommen.

Die größte therapeutische Verbreitung haben IgG oder monoclonale Antikörper, die von Zellen gebildet werden, die von einer Mutterzelle abstammen.

Applikationsformen Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als überzogene Tablette, in Form einer Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.

Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein.

Trockenstellmittel (Antihaftmittel) : Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften : sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten.

Beispiele für Trockenstellmittel sind : Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.

Trennmittel Beispiele für Trennmittel sind : Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide, aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan-oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew. -% bezogen auf das Copolymere.

Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe : Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen.

Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe <BR> <BR> können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew. -%, bevorzugt 0,1 bis 10<BR> Gew. -% bezogen auf das Copolymere vorliegen.

Weichmacher : Das Copolymer oder die Copolymermischung wird bevorzugt ohne oder mit höchstens 10 Gew. -%, z. B. mit 1 bis 7 Gew. -% eines Weichmachers formuliert. Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester-oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl.

Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000.

Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat.

BEISPIELE EUDRAGITO FS 30 D = 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-%, Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.

EUDRAGITO NE 30 D : 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 30 Gew. -% Ethylacrylat und 60 bis 70 Gew.-% Methylmethacrylat.

EUDRAGITO L 30 D-55 : 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 50 Gew. -% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat.

1. Herstellung von proteinhaltigen Kerne.

500 g Placebo Pellets werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa.

GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer Lösung aus 9 g Chicken egg albumin (Ovalbumin), 45 g Laktose D 80 und 45 g Kollidon 25 in 396 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 0,7 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 24 und 26°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät. Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.

2.. Überzug mit einem bei höherem pH-Wert löschlichem, anionischen Polymer 500 g der Ovalbumin Pellets werden aus Beispiel 1 werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa. GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer filmbildenden Sprühsuspension aus 500g EUDRAGIT) FS 30 D, 75 g Talkum, 8 g Triethylcitrat und 930 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 4,8 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 26 und 28°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät.

Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und im Trockenschrank über 2 Stunden bei 40°C.

3. Überzug mit einer Mischung aus anionischem und lösungsverzögerndem unlöslichen Neutral-polymer : 450 g der Ovalbumin Pellets werden aus Beispiel 1 werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa. GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer filmbildenden Sprühsuspension aus 225 g EUDRAGITt NE 30 D, 225 g EUDRAGIT@ L 30 D-55,23 g 0,1 N Natronlauge, 68 g Talkum und 273 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 1,7 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 29 und 30°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät. Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und im Trockenschrank über 24 Stunden bei 40°C.