Utilisation d'une composition dermatologique comprenant une association d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone et de trétinoine, destinée au traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices pathologiques

La présente invention concerne une composition dermatologique comprenant une association d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone, et de trétinoine, destinée au traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices pathologiques.

La cicatrisation d'une plaie est un phénomène biologique naturel permettant, par les processus de réparation et de régénération, de réparer des lésions.

La rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de l'état général de l'organisme atteint, de l'étiologie de la plaie, de l'état et de la localisation de la plaie, et de la survenue ou non d'une infection, ainsi que des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.

La cicatrisation est le processus qui aboutit à une cicatrice. Ce processus est également appelé organisation conjonctive (ou fibreuse) du foyer inflammatoire. La réaction inflammatoire, par des mécanismes cellulaires et humoraux, induit la formation d'un granulome inflammatoire qui se transforme progressivement en un blastème de régénération (ou bourgeon charnu) qui constitue la première étape de la cicatrisation. Le bourgeon charnu est un tissu conjonctif néoformé, transitoire qui va subir d'importantes modifications qui assurent sa transformation en une fibrose cicatricielle.

L'inflammation est un processus dynamique, constitué par un ensemble de réactions vasculaires, cellulaires et humorales, déclenchée par toute lésion tissulaire quelle qu'en soit la cause (infectieuse, physique, chimique ou ischémique).

Elle permet l'élimination de l'agent agresseur et des débris cellulaires et la réparation des tissus lésés.

Le processus de cicatrisation se déroule en quatre phases principalement:

- la phase initiale vasculo-exsudative qui comprend une congestion active des vaisseaux, un œdème et la migration des leucocytes vers le lieu de l'inflammation

- la phase de constitution du granulome inflammatoire, qui se transforme en un blastème de régénération encore appelé bourgeon charnu

- la phase de détersion (c'est-à-dire l'élimination des tissus nécrotiques, des germes, des corps étrangers éventuels, et du liquide d'œdème), d'inflammation, et d'épithélialisation (c'est-à-dire multiplication des cellules épidermiques et fin de la cicatrisation).

- la phase de cicatrisation proprement dite, qui permet le passage d'un bourgeon charnu à la fibrose cicatricielle (ou cicatrice).

Habituellement, une plaie est cicatrisée au bout de 10 jours. A partir du gQ ^ieme j _Our> | _{a C} j _ca t _r j _ce p _asse par une phase hypertrophique physiologique, phase pendant laquelle elle va s'épaissir, devenir conjonctive, et les tissus avoisinants devenir rétractiles. Cette phase hypertrophique est quasiment nulle au bout de 1 an. Après, la cicatrice n'est plus rouge, ni rigide, et ne provoque pas de douleur ; elle devient plane.

Cependant, dans certains cas, la cicatrisation ne se passe pas aussi bien, et des cicatrices pathologiques se forment. On parle alors de troubles de la cicatrisation. Ces derniers sont classiquement définis comme des dérèglements de la cicatrisation ; ils regroupent deux phénomènes :

- les ulcères qui sont une anomalie de la cicatrisation où la plaie se creuse et où le tissu de granulation ne se reconstruit pas. Les cicatrices hypotrophiques ou atrophiques, résultant notamment de traumatismes mais aussi de pathologies cutanées telles l'acné vulgaire ou la varicelle, sont des aires creuses ou en pic à glace ; leur forme est également due à une anomalie de la cicatrisation (Topiramate and scars, Bharti Rakesh and Agarwal Lovedhi, Dermatology Online Journal 1 1 (3): 42 ; Treatment of scars : a review, Alster et al., Ann Plast Surg, 1997, Oct :39(4) :418-32) ;

- les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes (ou « cicatrices chéloïdiennes ») qui sont des processus où le tissu de granulation hyperprolifère de façon anormale

{Treatment of scars : a review, Alster et al., Ann Plast Surg, 1997, Oct :39(4) :418-

Les troubles de la cicatrisation regroupent donc des pathologies très différentes du processus normal de cicatrisation.

La présente invention s'intéresse à 2 types de cicatrices pathologiques : les cicatrices « hypertrophiques », et les cicatrices « chéloïdes » ou « chéloïdiennes ».

Qu'elles soient hypertrophiques ou chéloïdiennes, ces cicatrices ont pour origine commune une phase hyperplasique initiale de forte intensité et/ou de longue durée, phase induisant un excès de tissu fibreux dense dans le derme. Les cicatrices pathologiques sont boursouflées et volumineuses, rouges, dures et démangent.

L'évolution dans le temps de ces cicatrices permet de distinguer une cicatrice hypertrophique d'une cicatrice chéloïdienne. En effet : - les cicatrices hypertrophiques s'améliorent dans le temps spontanément

(en 2 ou 3 ans en moyenne). Elles restent confinées au site originel de la cicatrice ;

- les cicatrices chéloïdiennes, elles, n'ont aucune tendance à l'amélioration spontanée et restent stables, voire même s'aggravent avec le temps. Par ailleurs, ce type de cicatrice s'étend au-delà du site originel de la cicatrice, et touche les tissus sains avoisinants.

La ou les causes à l'origine de la formation de ces cicatrices pathologiques sont encore mal connues, mais il existe certains facteurs favorisant leur apparition. Parmi les facteurs de risque de formation de cicatrices pathologiques, on peut citer : - la race : les personnes de race noire ou asiatique sont beaucoup plus sujettes aux chéloïdes que les personnes de race blanche ;

- l'âge : fréquentes chez les enfants, les cicatrices hypertrophiques sont rares chez les sujets âgés ;

- la localisation corporelle : certaines parties du corps sont plus sujettes à développer des cicatrices pathologiques, comme par exemple le sternum, le cou, les lobes d'oreille ou la partie inférieure du visage.

Des traitements de résection ou d'exérèse intra-lésionnelle pour les chéloïdes notamment (afin de ne pas induire à nouveau une lésion) existent afin de traiter ces cicatrices pathologiques.

Le traitement des cicatrices hypertrophiques et chéloïdes n'est évidemment pas seulement chirurgical. La cause de la cicatrice hypertrophique étant inconnue, les risques de récidive après une reprise chirurgicale simple de la cicatrice existent. La chirurgie peut certes diminuer le volume de la cicatrice lorsqu'il est trop important, mais il est alors nécessaire de la faire suivre aussi rapidement que possible par les 2 méthodes suivantes, seules ou en combinaison :

- « la pressothérapie », réalisée avec des vêtements compressifs élastiques confectionnés sur mesure, ou encore avec des pansements siliconés avec compression. Elle est très efficace, à condition d'être permanente (jour et nuit) pendant 6 mois environ, ce qui n'est pas toujours réalisable ;

- « la corticothérapie » par injection à l'intérieur de la cicatrice de produits cortisones à effet prolongé. En raison de la grande dureté habituelle de ces cicatrices, la meilleure méthode pour injecter le produit sous pression dans la cicatrice est d'utiliser un appareil sans aiguille (« dermojet »).

Des traitements à l'aide d'interféron existent aussi, mais à l'heure actuelle, quel que soit le traitement utilisé, on n'obtient que rarement une disparition complète des lésions.

De plus, outre les problèmes de taille, de forme, de douleur et de démangeaisons, les cicatrices hypertrophiques posent de vrais problèmes aux patients qui en sont atteints. Ces cicatrices sont souvent inesthétiques de par leur forme, mais aussi du fait qu'elles sont souvent hyperpigmentées par rapport aux tissus environnants. Ces différents symptômes peuvent entraîner une détresse psychologique chez les patients atteints de telles cicatrices, et un véritable traitement est nécessaire.

De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que l'association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone permettait de traiter efficacement l'hyperpigmentation et d'améliorer la souplesse des cicatrices pathologiques et des cicatrices hyperpigmentées.

La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour la préparation

d'un médicament destiné au traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices pathologiques.

Une telle association permet en effet notamment de dépigmenter les cicatrices pathologiques, dans le but d'obtenir une cicatrice de pigmentation à peu près homogène avec les tissus environnants.

Selon l'invention, on entend par cicatrices pathologiques, les cicatrices hypertrophiques ainsi que les cicatrices chéloïdiennes.

Par cicatrices hyperpigmentées, on entend les cicatrices formées avec un excès de pigmentation.

Avantageusement, le médicament selon la présente invention est destiné à une application topique.

Le médicament selon la présente invention comprend également un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire qui est compatible avec la peau, y compris le cuir chevelu, les muqueuses, les cheveux, les poils et/ou les yeux, et peut constituer une composition dermatologique.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour la préparation d'une composition cosmétique destinée à la dépigmentation des cicatrices pathologiques, et en particulier les cicatrices hypertrophiques et chéloïdiennes.

L'hydroquinone est un agent dépigmentant connu. Il est préparé par réduction de la p-benzoquinone avec du bisulfite de sodium. Le nom chimique de l'hydroquinone est le 1 ,4-benzènediol.

De façon avantageuse, l'hydroquinone est présente dans le médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre 1 et 10% en poids, avantageusement entre 2 et 7%, et encore plus avantageusement d'environ 4% en poids, par rapport au poids total du médicament.

Le nom chimique de la trétinoïne est l'acide (a//-£)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthyl-1 -cyclohexèn-1 -yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique. C'est un acide all-trans

rétinoïque formé par l'oxydation du groupe aldéhyde du rétinène en groupe carboxyle. Il est très réactif à la lumière et à l'humidité. Il s'agit d'un agent kératolytique.

Dans un mode de réalisation particulier, la trétinoïne est présente dans le médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,025 et 2% en poids, avantageusement entre 0,025% et 1 % en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total du médicament.

Le nom chimique de l'acétonide de fluocinolone est le (6,1 1 ,16)-6,9-difluoro-

1 1 ,21 -dihydroxy-16,17-[(1 -méthyléthylidène)bis(oxy)]-pregna-1 ,-4-diène-3,20-dione. Il s'agit d'une poudre cristalline blanche qui est sans odeur et stable à la lumière. L'acétonide de fluocinolone est un corticostéroïde synthétique fluoré destiné à une utilisation dermatologique topique, et il est utilisé en tant qu'anti-inflammatoire. Dans un mode de réalisation particulier, l'acétonide de fluocinolone est présent dans le médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre 0,005 et 0,1% en poids, avantageusement entre 0,005 et 0,05% en poids, encore plus avantageusement d'environ 0,01 % en poids, par rapport au poids total du médicament.

Avantageusement, le médicament selon la présente invention contient du metabisulfite de sodium pour prévenir l'oxydation de l'hydroquinone.

Par ailleurs, la composition telle que décrite ci-dessus peut comprendre tous les constituants habituellement présents dans le type d'application envisagé.

Le médicament selon la présente invention peut comprendre une grande variété de composants additionnels, en particulier il peut s'agir d'absorbants, d'abrasifs, d'agents anti-acné, d'agents anti-mousse, d'agents anti-microbiens, d'anti-oxydants, de liants, d'additifs biologiques, d'agents tampons, d'agents chélatants, de colorants, d'astringents cosmétiques, de biocides cosmétiques, d'analgésiques externes, d'agents formateur de films, de composants parfumés, d'agents opacifiants, de plastifiants, de conservateurs, d'autres agents dépigmentants, d'agents émollients, d'agents protecteurs de la peau, de solvants,

d'agents solubilisants, d'agents surfactants, d'agents absorbant la lumière ultraviolette, d'agents écrans solaires, d'agents augmentant la viscosité (aqueux ou non aqueux), d'humectants, de séquestrants, etc.

Ces composants additionnels peuvent être présents dans le médicament selon la présente invention en une quantité comprise entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total du médicament.

L'homme du métier sera évidemment attentif à choisir les composés additionnels possibles et/ou leur quantité de façon à ce que les propriétés avantageuses du médicament selon la présente invention ne soient pas totalement ou pas substantiellement diminuées par l'ajout envisagé.

Le médicament selon la présente invention peut être fourni sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine de la dermatologie. De manière préférentielle, le médicament se présentera sous forme de crème. Par crème, on entend une préparation pour application topique à base d'eau. Elle correspond à une émulsion, i.e. comprend au moins une phase lipophile et au moins une phase hydrophile.

La forme crème peut être avantageusement préparée comme indiqué dans la demande de brevet WO 2004/037201 , par un procédé comprenant les étapes de : a) mélange des composés hydrophiles avec l'eau pour former une phase aqueuse ou hydrophile ; b) mélange des composés hydrophobes pour former une phase hydrophobe c) mélange des phases hydrophobe et hydrophile pour former un mélange biphasique et, d) addition d'un émulsifiant au mélange biphasique pour former une émulsion.

De plus, elles peuvent contenir d'autres ingrédients habituels des crèmes et être fabriquées de façon bien connue de l'homme du métier.

De manière avantageuse, le médicament selon la présente invention contient au moins un ingrédient inactif choisi parmi l'hydroxytoluène butylé, l'alcool cétylique, l'acide citrique, la glycérine, le stéarate de glycéryle, le silicate de magnésium et d'aluminium, le méthyl gluceth-10, le méthyl parabène, le stéarate de PEG-100, le propylparabène, l'eau purifiée, le métabisulfite de sodium, l'acide stéarique et l'alcool stéarylique.

Avantageusement, le médicament selon la présente invention correspond à la crème Tri-Luma® vendue par la société Galderma, telle que présentée dans l'exemple 1.

Exemple 1 : composition de la crème Tri-Luma®

La crème a la formule suivante, en pourcentage en poids par rapport au poids total :

- silicate de magnésium et d'aluminium 3,00%

- hydroxytoluène butylé 0,04%

- alcool cétylique 4,00%

- acide stéarique 3,00% - alcool stéarylique 4,00%

- methylparaben 0,18%

- propylparaben 0,02%

- Arlacel® 165 [stéarate de glycérol et 3,50%

- monostéarate de glycérol stéarate de PEG-100] - méthyl gluceth-10 5,00%

- glycérine 4,00%

- trétinoïne 0,05%

- acétonide de fluocinolone 0,01 %

- acide citrique 0,05% - hydroquinone 4,00%

- métabisulfite de sodium 0,20%

- eau purifiée 68,95%