Als Diuretika werden Substanzen bezeichnet, die eine vermehrte Wasser-und Salzausscheidung verursachen. Ihr Anwendungsgebiet umfasst sowohl die Behand- lung von Nierenerkrankungen als auch die Behandlung von arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz und Ausschwemmungen von allgemeinen oder Organödemen.

Diuretika werden je nach Wirkprinzip in unterschiedliche Gruppen unterteilt, zu denen osmotische Diuretika, Carboanhydrase-Hemmstoffe, Thiazid-Diuretika, Schlei- fendiuretika, Kalium-sparenden Diuretika und Aldosteron-Antagonisten gehören.

Schleifendiuretika werden insbesondere bei der Behandlung von Organödemen (insbesondere kardial, renal oder hepatisch bedingte Ödeme) und als Antihypertensi- va eingesetzt. Sie zeichnen sich durch einen Hemmeffekt auf die Chlorid-und Natrium-Rückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife aus und wirken auch bei reduzierter glomerulärer Filtrationsrate. Einer der prominentesten Vertreter der Schleifendiuretika ist Furosemid, des weiteren zählen Azosemid, Bumetanid, Piretanid und Torasemid zur Gruppe der Schleifendiuretika. Schleifendiu- retika werden peroral oder intravenös verabreicht und finden sowohl bei Kurzzeit-als auch bei Langzeit-Therapien eine Anwendung. In der EP 0 247 507 wird ein trans- dermales therapeutisches System für Schleifendiuretika beschrieben, das über perkutane Resorption eine retardierte systemische Wirkung erzeugt.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass topische pharmazeutische Präparationen von Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, zur lokalen Behandlung von Schwel-

lungen der Haut geeignet sind. Sie können die intravenöse Infusion von Schleifendiu- retika an Wirkung sogar deutlich übertreffen oder die Wirkung von vorher wirkungs- losen intravenösen Infusionen von Schleifendiuretika ermöglichen. Dadurch werden lokale Ödeme therapierbar, die bisher durch manuelle Drainage nur unzureichend behandelt werden konnten.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Diuretikums, insbesondere eines Schleifendiuretikums, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen Präparation zur Behandlung von lokalen Schwellungen der Haut, sowie die topischen Präparationen selbst.

Unter Schwellungen der Haut fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbe- sondere ödematöse Schwellungen oder Schwellungen, die durch eine Venenentzün- dung oder eine lymphatische Entzündung verursacht wurden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können grundsätzlich alle oben genannten Diuretika-Arten verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise die Thiazid- Diuretika, wie Hydrochlorothiazid (6-Chlor-3, 4-dihydro-2h'S, 2,4-benzothiadiazin-7- sulfonamid-1, 1-dioxid) und Etacrynsäure ([2, 3-Dichlor-4-(2-ethylacryloyl)-phenoxy]- essigsäure), die Carboanhydrase-Hemmstoffe, wie Acetazolamid (5-Acetylamino- 1, 3, 4-thiadiazol-2-sulfonamid), die Kalium-sparenden Diuretika, wie Triamteren (2,4, 7-Triamino-6-phenylpteridin), und insbesondere die Schleifendiuretika.

Zu den Schleifendiuretika, wie sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, gehören Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfoamoyl-anthranilsäure), Azosemid (Z-Chlor-5-(tH-tetrazol-5-yl)-2-thienylsulfanilamid), Bumetanid (3- Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure), Piretanid (4-Phenoxy-3- (1- pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure) und Torasemid (1-Iso-propyl-3- [ (4-toluidino-3- pyridyl)-sulfonyl] urea). Bevorzugt werden Furosemid, Piretanid und Torasemid eingesetzt, ganz besonders bevorzugt Furosemid. Pharmazeutische Präparate dieser Wirkstoffe in Tablettenform oder als Injektionslösungen sind kommerziell erhältlich.

Als pharmazeutisch annehmbare Salze kommen sowohl wasserlösliche wie auch schwerwasserlösliche Salze, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, in Betracht.

Unter die erfindungsgemäßen topischen Präparationen, die ein oder mehrere Diureti- ka, insbesondere Schleifendiuretika, als Wirkstoff enthalten, und sich zur Applikation auf der Haut eignen, fallen Salben, Pasten, Lotionen, Cremes, Gele oder auch Tinkturen. Unter Tinkturen im Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen solche wirkstoffhaltigen Präparationen in flüssiger Form, die zur Applikation auf der Haut geeignet sind, nicht aber für perorale oder intravenöse Anwendungen bestimmt sind.

Die Herstellung der Präparationen erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden (List et al., Arzneiformenlehre, Wiss. Verlag- ges., Stuttgart, 1985 ; Sucka et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978).

Beispielsweise können bei der Herstellung einer Salbe Organogele (z. B. Vaseline, Plastibase), Lipogele (z. B. Bienenwachs), Hydrogele (z. B. Aerosil@, Bentonite, Stärkederivate, Polyacrylsäure, Polyethylenglykole) oder Silicongele als Salbengrund- lage verwendet werden. Bevorzugt dient Vaseline als Salbengrundlage, wobei die Salbe noch weitere Materialien wie Fettalkohole, Glycerylmonostearate, Triglyceride, Alkylenglykole, Dimethylsulfoxid und Wasser enthalten kann. Ganz besonders bevor- zugt wird als Salbengrundlage die DAC-Basiscreme (Cremor basais, Deutscher Arzneimittel-Codex) verwendet, die weiße Vaseline, Glycerolmonostearat 60, Cetylal- kohol, mittelkettige Triglyceride, Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Propylenglykol und Wasser enthält.

Bei der Herstellung von Cremes können die oben angeführten Salbengrundlagen in Kombination mit größeren Mengen Wasser verwendet werden, insbesondere auch Fette und Öle, Wachse, Fettsäuren und Fettsäureester, langkettige Alkohole und Emulgierstoffe.

Zu den Präparaten in Gel-Form gehören Organogele (d. h. Kohlenwasserstoff-gele z. B. Vaseline, Plastibase), Lipogele (z. B. natürliche Fette, Bienenwachs), Hydrogele (z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Aerosil°, Bentonite, Stärkederivate, Polyacrylsäure, Polyethylenglykole), Silicongele oder Emulsionsgele, die übliche Emulgatoren enthalten wie auch Oleogel, die im wesentlichen aus flüssigem Paraffin mit Polyethylen oder Ölen und Verdickungsmitteln zusammenge- setzt sind.

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersub- stanzen, Farbstoffen, Antioxidantien usw. möglich.

Zur Herstellung von Tinkturen zur topischen Anwendung auf der Haut kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie beispiels- weise Alkohole (Ethanol, Propylenglykol oder Polyglykole), Öle oder Paraffine in Frage.

Die-erfindungsgemäßen pharmazeutischen topischen Präparationen enthalten das Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von 0,1 <BR> <BR> bis 10 Gew. -%, bezogen auf die pharmazeutische Präparation. Bevorzugt liegt der<BR> Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1-1 Gew. -%, ganz besonders bevorzugt bei 0.2<BR> Gew.-%.

Zur Einführung der Diuretika in die erfindungsgemäßen topischen Präparationen können handelsübliche Wirkstoffzubereitungen, wie beispielsweise Lösungen in Ampullenform, verwendet werden. Verschiedene Furosemid-Lösungen sind bei- spielsweise erhältlich bei Hoechst (Lasix), CT (Furo@), Ratiopharm (Furosemid- Ratiopharm) und Hexal (Furorese@).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt die pharmazeutische Präparation in Form einer Salbe vor, die Furosemid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von 0,2 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Präparati- on, enthält.

Ohne, dass beabsichtigt wird, auf eine bestimmte Theorie zur Erklärung der feststell- baren Wirkung von Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, festgelegt zu werden, werden die im Folgenden erläuterten Wirkungsmechanismen in Betracht gezogen.

Eine Behinderung des venösen und lymphatischen Abflusses und der resultierende Rückstau in beiden Gefäßsystemen werden als Hauptfaktoren des lokalen Ödems dargestellt.

Schleifendiuretika hemmen Na+K+CI-Cotransporter. Es gibt mindestens sechs verschiedene Isoformen von absorbierenden Cotransportern. Ein Cotransporter wurde erstmals in einer Analdrüse des Haifisches isoliert, es handelt sich um einen sekretorischen Cotransporter. Während der"absorbierende"Cotransporter nur in der Niere exprimiert zu sein scheint, sind sekretorische Cotransporter in vielen Geweben exprimiert. Es könnte sich also bei dem lokalen Effekt von Furosemid um eine Blockade eines sekretorischen Cotransporters handeln.

In letzter Zeit sind jedoch viele Ergebnisse aufgetaucht, die eine"alleinige"Spezialis- tenleistung von verschiedenen Geweben relativiert haben. Es konnte gezeigt werden, dass Immunzellen Neurotrophine und Hypophysenhormone produzieren, deren Produktion lange Zeit nur Gehirnzellen zugeschrieben wurde. Jüngst wurde eine invariante Kette des T-Zellrezeptors auf Gehirnzellen entdeckt. Es scheint so, dass ein Rezeptor oder ein Genprodukt zunächst in dem Gewebe mit der höchsten Expression entdeckt wird, also am Ort der intensivsten Nutzung. Andere Gewebe können jedoch mit denselben Molekülen dieselben Aufgaben auf niedrigerem Niveau durchführen.

Von Schleifendiuretika ist jedoch noch ein wichtiger Effekt bekannt, der nicht mit der "klassischen"Anlagerung an die CI-Bindungsstelle des Cotransporterproteins im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erklärt werden kann : Schleifendiuretika erhöhen die venöse Aufnahmekapazität (vasodilatorischer Effekt).

Die Wirkungsweise ist nicht bekannt. Die profunde Wirkung der Schleifendiuretika beim Lungenödem setzt vor dem Beginn der Diurese ein und wird auf die Erhöhung der venösen Aufnahmekapazität zurückgeführt.

Somit könnte die lokale Wirkungsweise mit einer Hemmung des sekretorischen Cotransporters und/oder einem vasodilatorischen Effekt in Zusammenhang stehen.

Schleifendiuretika können jedoch auch die Na+K+ATPase, die Glykolyse, die mito- chondriale Atmung, die mikrosomale Ca2+Pumpe, die Adenylcyclase, die Phospho- dieesterase und die Prostaglandin-Dehydrogenase hemmen. Diese früher nur in vitro beobachteten Hemmeffekte der Elektrolyttransporte konnten in vielen Geweben nur bei hohen Konzentrationen beobachtet werden. Möglicherweise können solch hohe Konzentrationen durch die Salbenanwendung lokal erzielt werden.

Die pharmazeutische Präparation in topischer Form wird mehrmals täglich, in der Regel zwei bis vier Mal pro Tag, auf die betroffenen Hautareale aufgetragen. Je nach Bedarf kann die Häufigkeit der Applikation angepasst werden. Die lokale Behandlung einer Schwellung mit der erfindungsgemäßen Präparation kann zusammen mit einer auf die Erkrankung abgestimmten medikamentösen Behandlung erfolgen.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Herstellung einer Furosemid-Salbe

Als Salbengrundlage wurde die Basiscreme DAC (Cremor basais, Deutscher Arznei- mittel-Codex) mit folgender Zusammensetzung eingesetzt : auf 100 g Zubereitung : Glycerolmonostearat 60 4,0 g Cetylalkohol 6,0 g Mittelkettige Triglyceride 7,5 g Weiße Vaseline 25,5 g Macrogol-1000-glycerolmonostearat 7,0 g Propylenglycol 10, 0 g Wasser 40 g Für die Herstellung der Salbe wurden 68 g Basiscreme DAC, 12 g Dimethylsutfoxid und 200 mg Furosemid (20 ml Lasixs Wirkstoffkonzentration 10 mg/ml) eingesetzt.

Patientenstudien Die Behandlung eines Krebspatienten mit Schwellung des Genitals nach Leukozyte- napharese führte nach lokaler Applikation der Furosemid-Salbe (aus obigem Beispiel) zu einem deutlichen Rückgang der Schwellung innerhalb von wenigen Stunden.

Dieser Effekt konnte durch eine vorhergehende intravenöse Verabreichung von Furosemid in Kombination mit Spironolacton nicht erzielt werden, was ein deutliches Indiz für die lokale Wirkung der Furosemid-Salbe ist. Das Furosemid in Salbenform wirkt nur lokal und nicht systemisch, was dazu führt, dass keine Störung des Elektro- lythaushalts der Patienten auftritt.

Eine Behandlung eines sogenannten Lympharms bei einer Brustkrebspatientin mit der Furosemid-Salbe (aus obigem Beispiel) führte nach wenigen Anwendungen zu einer deutlichen Reduzierung des Ödems, so dass auf die Durchführung einer Lymphdrainage verzichtet werden konnte.

Bei einer weiteren Patientin konnte eine Schwellung des Unterarms, die auf eine Venenentzündung zurückzuführen war, durch lokale Anwendung der Furosemid- Salbe (aus obigem Beispiel) innerhalb von 12 Stunden deutlich reduziert werden.

Die erfindungsgemäße furosemidhaltige Salbe führte innerhalb von kurzer Zeit zu einem deutlichen Rückgang von Schwellungen ganz unterschiedlicher Natur, und eröffnet somit neue und effiziente Ansätze bei der Behandlung von Schwellungen.