Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß- Estradiol (Estradiol ) in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß- hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) in einem mehrphasigen oder einphasigen Kombinationspräparat zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder Steigerung der weiblichen Libido, gegebenenfalls auch in Einheit mit einer oralen Kontrazeption.

Die Gesamtzahl der Tagesdosiseinheiten der mehrphasigen Kombination und eines pharmazeutisch unbedenklichem Placebo oder der einphasigen Kombination und gegebenenfalls der pharmazeutisch unbedenklich placebohaltigen oder der placebo- und hormonfreien Tagesdosiseinheiten entsprechen 28 Tagesdosiseinheiten. Stand der Technik Die weibliche Libido ist ein sehr komplexes Geschehen, auf welches zahlreiche hormonelle sowie psychosoziale Faktoren, Einfluss nehmen. Bereits seit langem bekannt, dass es mit dem Eintritt in die Wechseljahre zu einer Abnahme des sexuellen Verlangens der Frauen kommen kann. Hier wird der sinkende endogene Estradiolspiegel und verminderte Androgenspiegel als Gründe diskutiert. Weniger bekannt ist, dass die Einnahme von herkömmlichen kombinierten oralen Kontrazeptiva und sogenannten „Progestin-only-Pills (POPs) zu einem erworbenen Verlust/Verringerung der Libido kommen kann. Derartige Störungen werden unter dem Begriff „aquired OC-associated hypoactive sexual desire disorder (HSDD)" zusammengefasst. (Blitzer: Kontrazeption und Sexualität, Therapeutische Umschau, Bd 51 , 1994, Heft 2 1 10 - 1 14) Die Ursache hierfür ist nicht geklärt, verschiedene Thesen werden diskutiert. Zur Zeit kann dieses beobachtete Phänomen kann bisher nicht suffizient verhindert werden. (Sex Steroids and libido, The Euro- pean Journal of Contraception and reproductive Health care (1997 - 253 -258).

Darstellung der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu finden, welche den Erhalt der weiblichen Libido, bzw deren Steigerung realisiert.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von Estradi- olvalerat oder Estradiol in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß- hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) zur Herstellung eines mehrphasigen Kombinationspräparates oder einphasigen Kombinationspräpara- tes zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder Steigerung der weiblichen Libido gelöst.

Es wurde gefunden, dass überraschenderweise eine orale Kontrazeption einhergeht mit dem Erhalt bzw. der Steigerung der weiblichen Libido. Vorteilhafterweise werden Estradiolvalerat oder Estradiol in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) zur oralen Therapie für den Erhalt bzw. die Steigerung der weiblichen Libido , gegebenenfalls in Einheit mit einer oralen Kontrazeption eingesetzt, dabei enthaltend eine erste Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten des Estradiolvalerat zu 3 mg oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 3 mg ) , eine zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheiten , wobei die erste Gruppe 5 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol (kleiner 2 mg) und 2 mg Dienogest und die zweite Gruppe 17 Tagesdo- siseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 2 mg) und 3 mg Dienogest enthält, eine dritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 1 mg) und eine weitere Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch unbe- denklichem Placebo zur Herstellung eines mehrphasigen Kombinationspräparates mit einer Gesamtzahl von 28 .

Auch werden vorteilhafterweise Estradiolvalerat oder Estradiol in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) zur oralen Therapie für den Erhalt bzw. die Steigerung der weib- liehen Libido , gegebenenfalls in Einheit mit einer oralen Kontrazeption

eingesetzt, dabei enthaltend eine erste Phase aus 2 Tagesdosiseinhei- ten des Estradiolvalerat zu 3 mg oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 3 mg ) , eine zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdo- siseinheiten , wobei die erste Gruppe 5 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol (kleiner 2 mg) und 3 mg Dienogest und die zweite Gruppe 17 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 2 mg) und 4 mg Dienogest enthält, eine dritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 1 mg) und eine weitere Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch unbedenklichem Placebo zur Herstellung eines mehrphasigen Kombinationspräparates mit einer Gesamtzahl von 28. Vorteilhafterweise werden auch Estradiolvalerat oder Estradiol in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) zur oralen Therapie für den Erhalt bzw. die Steigerung der weiblichen Libido , gegebenenfalls in Einheit mit einer oralen Kontrazeption eingesetzt, dabei enthaltend eine erste Phase aus 2 Tagesdosiseinhei- ten des Estradiolvalerat zu 3 mg oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 3 mg ) , eine zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheiten , wobei die erste Gruppe 5 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol (kleiner 2 mg) und 1 mg Dienogest und die zweite Gruppe 17 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 2 mg) und 2 mg Dienogest enthält, eine dritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 1 mg) und eine weitere Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch un- bedenklichem Placebo zur Herstellung eines mehrphasigen Kombinationspräparates mit einer Gesamtzahl von 28.

Auch werden vorteilhafterweise Estradiolvalerat oder Estradiol in Kombination mit 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) zur oralen Therapie für den Erhalt bzw. die Steigerung der weib- liehen Libido , gegebenenfalls in Einheit mit einer oralen Kontrazeption eingesetzt, dabei enthaltend eine erste Phase aus 3 Tagesdosiseinhei

ten des Estradiolvalerat zu 3 mg oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 3 mg ) , eine zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdo- siseinheiten , wobei die erste Gruppe 4 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat oder einer äq uivalenten Dosis Estrad iol (kleiner 2 mg) und 1 mg Dienogest und die zweite Gruppe 16 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estrad iolvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estrad iol ( kleiner 2 mg) und 2 mg Dienogest enthält, eine dritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradi- olvalerat oder einer äquivalenten Dosis Estradiol ( kleiner 1 mg) und eine weitere Phase aus 3 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch unbedenklichem Placebo zur Herstellung eines mehrphasigen Kombinationspräparates mit einer Gesamtzahl von 28. Auch werden vorteilhafterweise gleich oder kleiner 3mg Estradiolvale- rat oder Estrad iol in Kombination mit gleich oder kleiner 2,00 mg 1 7α- Cyanomethyl- 1 7-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) in einem Einphasenpräparat zur oralen Therapie für den Erhalt bzw. die Steigerung der weiblichen Libido, gegebenenfalls in Einheit mit einer oralen Kontrazeption eingesetzt. Die einphasige Kombination enthält 21 ,22, 23, 24, 25, 26, 27 Tagesdosisein heiten mit konstanter Menge an Dienogest und Estradiolvalerat oder Dienogest und Estradiol und 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 pharmazeutisch unbedenklich placebohaltige oder placebo- und hormonfreie Tagesdosiseinheiten , so dass die Gesamtzahl an Tagesdosiseinheiten 28 entspricht. Auch ist es vorteilhaft, dass Einphasenpraparat im Langzeitzyklus zu verabreichen, wobei dieser aus

- eine erste Phase aus einer Einphasenzubereitung von 1 ,0 - 2,0 mg Dienogest und 10 - 30 μg Ethinylestradiol zu n x 21 Tagesdosiseinheiten mit n = 2 bis 5 und mit konstanter Menge an Dienogest und Estradiol besteht eine zweite Phase nach n = 2 bis 5 aus 7 pi llenfreien Tagesdosiseinheiten besteht.

Besonders vorteilhaft erweist es sich, wenn das Einphasenpräparat mit 21 -27 Tagesdosiseinheiten an Dienogest Estrad iolvalerat oder Estradi- ol und 1 bis 7 placebo- oder hormonfreien oder aus 1 bis 7 placebohal- tigen Tagesdosiseinheiten besteht, so dass die Gesamtzahl an Tages

dosiseinheiten 28 entspricht und daran anschließend im obigen Langzeitzyklus zur Anwendung kommt.

Untersuchungen zur Wirksamkeit der beanspruchten Formulierung

Klinische Studien werden mit einer mehrphasigen Kombination von Estradiolvalerat und Dienogest oral verabreicht wird, bei welcher die erste Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten des Estradiolvalerat zu 3 mg, die zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheiten besteht. Die erste Gruppe dieser zweiten Phase besteht aus 5 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Dienogest und die zweite Gruppe aus 17 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mg Estradiolvalerat und 3 mg Dienogest. Die dritte Phase enthält 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvalerat und eine weitere Phase besteht aus 2 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch unbedenklichem Placebo . Die gesamten Tage eines Verabreichungszyklus der mehrphasigen Kombination und des pharmazeutisch unbedenklichem Placebo entsprechen 28 Tagen. In einer randomisierten, doppelt-blinden klinischen Studie wurden 800 Frauen im Alter zwischen 18 und 50 Jahren (400 in der Altersgruppe 18 bis 35 und 400 in der Altersgruppe 36 bis 50 Jahre), die ihr schriftliches Einverständnis zur Studienteilnahme gegeben hatten, mit 2 unterschiedlichen Behandlungen, behandelt. Die Behandlung (A) entsprach der genannten Kombination. Die zweite Behandlung (B) entsprach Miranova (Standard-OC)

Der Versuch umfasste einen Vorbehandlungszyklus , 7 Behandlungszyklen und einen Nachbehandlungszyklus (Follow-up-Phase).