Substanzen, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, sind dem Fachmann gut bekannt. Solche Verbindungen werden beispielsweise in den Publikationen EP 705 831, EP 779 279, EP 779 276, EP 802 198 und EP 799 828 beschrieben. Bei diesen Verbindungen, welche die Plasma-/Serumspiegel der ApoB- 100-assoziierten Lipoproteine senken, handelt es sich um MTP-Inhibitoren. In diesen genannten Anmeldungen ist auch ein Rattentest beschrieben, mit dem die Wirkung einiger Substanzen auf die intestinale Triglyceridabsorption bestimmt wurde. In diesem Rattentest verminderten die Substanzen den postprandialen Serumtriglycerid- anstieg.

In Zaiss et al., Circulation 100 (18, Suppl. I) : 258 Abstr. 1343 (1999) werden Ergeb- nisse eines Mäusetests beschrieben. Gemäß diesem Test verhindert der MTP- Inhibitor Implitapide die Bildung von atherosklerotischen Plaques.

Die Prophylaxe und Behandlung von Stoffwechselstörungen, insbesondere solcher, die den Lipoprotein-bzw. den Lipidmetabolismus betreffen und mit Herzkreislauf- erkrankungen bzw. neuronalen Degenerationserscheinungen assoziiert sind, ist nach wie vor ein wesentliches Ziel der modernen Arzneimittelforschung. In der Literatur werden z. B. Allele der apoE Gene diskutiert, die sowohl Risikofaktoren für die Entwicklung koronarer Herzkrankheiten darstellen als auch mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind (Rubinsztein, D. C. and Easton, D. F. ; Apolipo- protein E genetic variation and Alzheimer's disease. a meta-analysis ; Dement.

Geriatr. Cogn. Disord., 1999 ; 10 (3) : pp. 199-209 ; Nakayama S. and Kuzuhara S. ; Apolipoprotein E phenotypes in healthy normal controls and demented subjects with Alzheimer's disease and vascular dementia in Mie Prefecture of Japan ; Psychiatry Clin. Neurosci. 1999 ; 53 (6) : pp. 643-648 ; Fullerton S. M., Strittmatter W. J. and Matthew W. D. ; Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice ; Exp. Neurol. 1998 ; 153 (1) : pp. 156-163). ApoE ist Bestandteil des"very low density lipoprotein" (VLDL), das in der Leber gebildet wird, und der Chylomikronen, die im Darm synthetisiert werden. ApoE vermittelt eine hochaffine Bindung der Chylo- mikronen und von VLDL an spezielle Rezeptoren auf Zellen. Dies ermöglicht die Metabolisierung und Aufnahme der genannten Partikel in die entsprechenden Zellen, was letzten Endes die Akkumulation von Cholesterin reicheren Remnants und ppTRL im Plasma verhindert. Die homozygote Inaktivierung der apoE-Gene, wie das in apoE-knockout Mäusen der Fall ist, hat zur Folge, dass im Serum dieser Tiere kein apoE nachgewiesen werden kann. Die Tiere entwickeln sich nach der Geburt zunächst normal, zeigen jedoch einen gestörten Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolis- mus, was z. B. mit bis zu fünffach höheren Werten des Plasmacholesterins assoziiert sein kann. Darüber hinaus entwickeln diese Tiere spontan neuronale Degenerations- erscheinungen und atherosklerotische Läsionen. Dies ist ähnlich wie bei Menschen, die eine apoE-Variante besitzen, die nur noch schwach oder überhaupt nicht mehr an zelluläre Rezeptoren binden kann. ApoE ist darüber hinaus aber auch an der Regu- lation des Immunsystems, der Regeneration von Nervenzellen und der Differen- zierung von Muskeln beteiligt (Masliah E, Mallory M, Ge N, Alford M, Veinbergs I, Roses AD Neurodegeneration in the central nervous system of apoE-deficient mice.

Exp. Neurol. 1995 ; 136 (2) : 107-122 ; Masliah E, Samuel W, Veinbergs I, Mallory M, Mante M, Saitoh T"Neurodegeneration and cognitive impairment in apoE- deficient mice is ameliorated by infusion of recombinant apoE"Brain Res 1997 ; 751 (2) : 307-314 ; Chen Y, Lomnitski L, Michaelson DM, Shohami E"Motor and cognitive deficits in apolipoprotein E-deficient mice after closed head injury" Neuroscience 1997 : 1255-1262 ; Fullerton SM, Strittmatter WJ, Matthew WD.

"Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice"Exp Neurol 1998 ; 153 (1) : 156-63 ; Mato M, Ookawara S, Mashiko T, Sakamoto A, Mato TK,

Maeda N, Kodama T Anat Rec 1999 ; 256 (2) : 165-176"Regional difference of lipid distribution in brain of apolipoprotein E deficient mice").

Die pathologischen Auswirkungen eines gestörten Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolis- mus sind folglich nicht nur auf die Atherosklerose beschränkt. Die apoE-knockout Maus ist daher als Tiermodell geeignet, die Wirkungen von Arzneimitteln multi- faktoriell auf den Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolismus, die Atherosklerose und Schädigung des Nervensystems zu untersuchen mit dem Ziel, in diese vielschichtigen pathologischen Prozesse einzugreifen.

In der neueren Literatur wird auch beschrieben, dass insbesondere ppTRL und ihre Abbauprodukte eine wichtige Rolle beim Diabetes spielen (Howard, B. V. ; Insulin resistance and lipid metabolism ; Am. J. Cardiol., 1999 ; 84 (1A) : pp. 28J-32J ; Mero, N., Malstrom, R., Steiner, G., Taskinen, M., Syvanne, M. ; Postprandial metabolism of apolipoprotein B-48-and B-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus : relations to angiographically verified severity of coronary artery disease. Athero- sclerosis, 2000 ; 150 (1) : pp. 167-177). Es ist daher von großer Bedeutung, Mög- lichkeiten zu finden, die ppTRL-Spiegel im Blutplasma zu senken.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß MTP-Inhibitoren die ppTRL im Plasma vermindern, z. B. nach Fettbelastung. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Verminderung oder Senkung der ppTRL im Plasma. Die Absenkung der ppTRL durch Hemmung von MTP hat einen günstigen Einfluß auf Morbidität und Mortalität, und zwar insbesondere im Hinblick auf neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen. MTP-Inhibitoren sind also geeignet, diese Krankheitsverläufe günstig zu beeinflussen.

Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Reduzierung der ppTRL, insbesondere nach Aufnahme fetthaltiger Nahrung, bereits bei Dosierungen des MTP-Inhibitors eintritt, bei denen kein signifikanter oder nur ein geringer senkender Effekt auf die Serumtriglycerid-oder die Serumcholesterinkonzentration im

nüchternen Zustand (etwa 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme) gesehen wird. In gleicher Weise sind hierbei die von der Leber stammenden LDL-Partikel, bei denen es sich beim Menschen ausschließlich um ApoB-100-assoziierte Lipo- proteinpartikel handelt, weitgehend unbeeinflusst. Als geringer Effekt soll hier eine Senkung der Plasmatriglycerid-oder der Plasmacholesterinkonzentration bzw. eine Senkung der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine von weniger als 20%, vorzugs- weise weniger als 10% oder darunter angesehen werden."Nüchterne Plasmawerte" bedeutet, dass Messungen nicht im postprandialen Plasma oder Serum erfolgen dürfen, also nach Aufnahme einer lipidhaltigen Nahrung, sondern im nüchternen Plasma oder Serum, das ca. 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme gewonnen wird.

Aufgrund der Wirkung auf die ppTRL können die MTP-Inhibitoren auch eingesetzt werden, um die intestinale Cholesterinabsorption zu inhibieren bzw. zu verringern.

Überraschenderweise ist die gezielte Senkung der Plasma-ppTRL bei geringer Dosierung eines MTP-Inhibitors, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit, bereits hinreichend, um das Überleben der Patienten zu verlängern. Da ein gestörter Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolismus, wie oben erläutert, zu vielschichtigen degenerativen Erkrankungen fuhren kann, leistet die Senkung der ppTRL einen wichtigen therapeutischen Beitrag zur Behandlung solcher komplexer Krank- heitsbilder.

MTP-Inhibitoren sind beispielsweise in den folgenden Dokumenten beschrieben : Wetterau et al. Science 282,751 (1998), J Lipid Res 37,1468 (1996), Bristol-Myers- Squibb : EP-A-584 446, EP-A-643 057, WO 96/26205, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/27979, US 5 760 246, US 5 827 875, WO 99/21564 ; Pfizer : WO 96/40 640, WO 98/23593, EP-A 887 345, WO 97/41111 ; Glaxo-Wellcome : WO 98/16526, WO 98/47877, WO 98/56790 ; Janssen : WO 96/13499, WO 96/33193 ; Novartis : WO 00/05201 ; Meji Seika Kaisha : WO 98/54135, Japan Tobacco : WO 99/31085 ; Advanced Medicine : WO 99/63929. In

den folgenden Dokumenten der Bayer AG werden Substanzen beschrieben, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, bei diesen Substanzen handelt es sich um MTP-Inhbitoren : EP-A 716 082, EP-A 719 763, EP-A 705 831, EP-A 753 517, EP-A 765 878, EP-A 764 647, EP-A 779 279, EP-A 779 276, EP-A 799 828, EP-A 802 198, EP-A 802 186, EP-A 802 188, EP-A 802 192, EP-A 802 197. Die Offenbarung der vorstehend genannten Dokumente, die MTP- Inhibitoren offenbaren, wird hiermit in vollem Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen.

Einige Beispiele für dort beschriebene MTP-Inhibitoren sind nachfolgend aufgeführt : Struktur/Systematischer Name (Prüfnummer) Beschrieben in , CF3 EP-A 643 057, I Wetterau et al., Science OOH o N CF 282,751 (1998) H H N- (2, 2,2-Trifluorethyl)-9- {4- [4- ( { [4'- (triauormethyl)- 1,1'-biphenyl-2-yl] carbonyl} amino)-1- piperidinyl]butyl}-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS201038) WO 97/41111 (Pfizer) h w I, H N-[2-(lH-1,2,4-Triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- isochinolinyl]-4'-(trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-2- carboxamid Struktur/Systematischer Name (Priifnummer) Beschrieben in WO 96/13499 (Janssen Int. Xt m 0 s N Lez ci N-N/ ) __, / 4- [4- (4- f4- [ ( (2S, 4S)-2- (4-Chlorphenyl)-2- f [ (4-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl}-1, 3-dioXolan-4- yl) methoxy] phenyl}-1-piperazinyl) phenyl]-2-[(lR)-l- methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (R103757) Bevorzugte MTP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß verwendet werden können sind : Verbindungen der allgemeinen Formel (Al)

in welcher Rl und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl-oder Pyridylring oder einen Ring der Formel bilden,

worin R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4-bis 8-gliedrigen Cycloalken-oder Oxocycloalken- Rest bilden, wobei alle unter Rl/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb- oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, E für die-CO-oder-CS-Gruppe steht, L für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht, worin R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist, R5 für Phenyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge- sättigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-OR10 oder-NRl lRl2 substituiert sind, worin RIO Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rll bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen- stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR13R14 substituiert ist, worin

R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy- carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -0-CO-R15 substituiert ist, worin R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-OR16 substituiert sind, worin R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 für Wasserstoff steht oder R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,

oder der allgemeinen Formel (A2) in welcher A für einen Rest der Formel steht, worin L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder

verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Q ein Stickstoffatom oder die-CH-Gruppe bedeutet, T eine Gruppe der Formel-SO2 oder-CO oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, V ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5-bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel-S (O) a-Rl 0 bedeutet, worin a eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet, R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen-

stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen- falls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, Z für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht, RI für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit

bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe- nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel-CH2-OH oder CH2O-CO- Rl l steht, worin Rll Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder der allgemeinen Formel (A3) in welcher D für einen Rest der Formel steht,

T ein Stickstoffatom oder die-CH-Gruppe bedeutet, R6, R7, R10 und R1 l gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen sub- stituiert ist, oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann, E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,

R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe- nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel-CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht, worin R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder der allgemeinen Formel (A4) in welcher A für einen Rest der Formel

steht, worin R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo- gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten, R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alke- nyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen, oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5-bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO) a-NR9RlOsubstituiert sind, worin a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen bedeuten, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, Rl für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen

Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring- systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel NRl lRl2 substituiert sind, worin Rl l und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, L für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht, R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel steht, worin R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,

R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder der allgemeinen Formel (A5) in welcher A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, RI und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder

Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden und R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-OR4 oder-NR5R6 substituiert ist, worin R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel- NR7R8 substituiert ist, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder der allgemeinen Formel (A6) in welcher A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden

und R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-OR4 oder-NR5R6 substituiert ist, worin R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel- NR7R8 substituiert ist, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.

Als MTP-Inhibitoren sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (Al), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbin- dungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-(lR)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10-yhnethyl)-phenyl]-N- (2- (lR)-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiolo- gisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B.

Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwas- serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethanolamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die

Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mi- schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Aufgrund ihrer Wirkung, insbesondere auf die ppTRL-Plasmaspiegel, können die MTP-Inhibitoren eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die in Zusammenhang mit erhöhten Plasmaspiegeln der ppTRL und ihrer Remnants stehen. Als solche seien genannt : Erkrankungen des Herzkreis- laufsystems, wie z. B. Atherosklerose oder Herzinfarkt, weiterhin solche Erkran- kungen, die auf neuronale Degenerationserscheinungen zurückgeführt werden können und mit Störungen des Metabolismus der Lipoproteine bzw. Lipide assoziiert sind, z. B. Demenz oder die Alzheimer-Krankheit. Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels, wie z. B. Diabetes oder IGT (impaired glucose tolerance), mit erhöhten und langer andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert. Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.

Die Senkung der ppTRL bewirkt auch eine verminderte Bildung ihrer Abbau- produkte, der Remnants. Da die ppTRL und die Remnants mit ApoB-48 assoziiert sind, bewirken die MTP-Inhibitoren nicht nur eine Senkung der ppTRL sondern auch eine Senkung der Remnants und von ApoB-48 bzw. ApoB-48-assoziierten Lipo- proteinen.

Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen : *'Struktur Name Nr. -NI CH3 2-Cyclopentyl-2-[4-(2, 4-dimethyl-5,6,7,8- i P L Y tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- tqphenyl]-N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)- acetamide Roc I / N 2- [4- (2-Butyl-benzoimidazol-1-ylmethyl)- 2 phenyl]-2-cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-acetamide X N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2-phenyl- 3 NuN N' °/benzoimidazol-1-ylmethyl)-phenyl]- acetamide w 3 \ ° 2-Cyclopentyl-2- [4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo 4 0 8-phenyl-1, 2,3,6-tetrahydro-purin-7- ylmethyl)-phenyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- ethyl)-acetamide O Q 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 5 OH ethyl)-2- [4- (5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3- b indol-9-ylmethyl)-phenyl]-acetamide Bsp.'Struktur Name Nr. CX N N < N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (5, 6,7,8- 6 0 tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- N phenyl]-acetamide H3C N N 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- ethyl)-2- [4- (4-methyl-2-propyl- N benzoimidazol-1-ylmethyl)-phenyl]- N acetamide H3 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- g i o = Ws X-OH phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)- acetamide _ N t N 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 9 N ethyl)-2- [4- (2-phenyl-benzoimidazol-l- ylinethyl)-phenyl]-acetamide -Struktur Name Nr. HIC \bNZ N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (4-methyl- 10'o'5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9- JKNS ylmethyl)-phenyl]-acetamide 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 11 w N oH ethyl)-2- (4-indol-1-ylmethyl-phenyl)- U 0 60H acetamide W 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 12 oH ethyl)-2- [4- (2-methyl-indol-1-yhnethyl)- U Ns O 0 phenyl]-acetamide X 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 13 w w N oH ethyl)-2- [4- (3-methyl-indol-1-ylmethyl)- u phenyl]-acetamide Hic hic N CH, N N- (2-Chloro-benzyl)-2-cycloheptyl-2- [4- 14 lo ci (2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3- b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-acetamide Bsp.-Struktur Name Nr. oc H3 a N- (3-Chloro-benzyl)-2-cycloheptyl-2- [4- 15 \ o Rjz (2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3- bb] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-acetamide Fc ci s N N CF N- (4-Chloro-benzyl)-2-cycloheptyl-2- [4- 16 + O A (2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3- b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-acetamide H3C oH </) oCH3 OH 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 17'o'tetrahydro-pyrido [2,3-b !] indol-9-ylmethyl)- N phenyl]-N- (3-hydroxy-benzyl)-acetamide H3C H3C N-Benzyl-2-cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 18 0 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-b !] indol-9- yhnethyl)-phenyl]-acetamide N 'Struktur Name Nr. F F F l cH3 NJN/N-Benzyl-2-cycloheptyl-- [4- (2-methyl-4- trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 19 \ o/pyrido[2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- w acetamide N N3C %'CH3 k ) L N N CH3 N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2, 4-diinethyl- 20 4\ 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-1, 10-diaza- benzo [a] azulen-10-ylmethyl)-phenyl]- acetamide /N j I CHa 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 21 0 ethyl)-2- [4- (2-methyl-benzoimidazol-l- tOH ylmethyl)-phenyl]-acetamide ." OH OH NO, F 2-(4-Benzoimidazol-l-ylmethyl-phenyl)-2- Y Y P Y) 22cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide 'Struktur Name Nr. N nul N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2-thiazol-4- N 23 \< yl-benzoimidazol-1-ylmethyl)-phenyl]- acetamide i \ N 0 N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2-pyridin-2- 24 \ < yl-benzoimidazol-l-ylmethyl)-phenyl]- acetamide c H3 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 25 + o VNIt tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- 9 N phenyl]-N-(2-nitro-benzyl)-acetamide H, C /\/l o, Razz N 2-Cycloheptyl-2- [4- (2,4-dimethyl-5,6,7,8- 26 + o X tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (3-nitro-benzyl)-acetamide Bsp.-Struktur Name Nr. Cc 0\ N+. 0 f N 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 27 \ o %/tekahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- XNJ phenyl]-N-(4-niko-benzyl)-acetamide OH Oh y/ N r 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 28 0 tetrahydro-pyrido [2, 3-b] indol-9-ylmethyl)- N phenyl]-N- (4-hydroxy-benzyl)-acetamide Nec 1/CNa 2-C clohe 1-2-4-2 4-dimeth 1-5 6 7 8- w, y PtY Y > > > 29 \ o Cfo'tetrahydro-pyrido[2,3-b} indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (2-methoxy-benzyl)-acetamide "'Struktur Name Nr. HIC 1 H3C0 X NN/ 2-Cycloheptyl-2- [4- (2,4-dimethyl-5, 6,7,8- 30 < tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- N phenyl]-N- (4-methoxy-benzyl)-acetamide foc o o N r 4- ( {2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 31 i o I 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9- u tN) ylmethyl)-phenyl}-acetylamino}-methyl)- N benzoic acid methyl ester H, C nez N 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 32 0 tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (3-methyl-benzyl)-acetamide foc CF l \ -c N N-Benzyl-2-cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 33 < O t 3 pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide 'N 'Struktur Name Nr. QNXS 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- ethyl)-2- [4- (2-thioxo-2, 3-dihydro- 34 NoH benzoimidazol-1-ylmethyl)-phenyl]- acetamide H3C \ e S W NSCH3 i N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 35 < o Y pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide N F F F 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- N 36 ethyl)-2- [4- (2-methyl-4-trifluoromethyl- o 5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9- H39 HgC l NCH3 N-Benzyl-2-cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 37 < o t 5, 6, 7, 8-tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9- ylmethyl)-phenyl]-acetamide h 'Struktur Name Nr. c fez OH r 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5, 6,7,8- 38 <'o U tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (4-hydroxymethyl-benzyl)- N acetamide c H, N 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 39'o t pyrido[2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- NiOH (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamide HC H3aS X CH3 i 2-Cycloheptyl-2- [4- (4, 6-dimethyl-2, 3- dihydro-lH-7, 8-diaza-cyclopenta [a] inden-8- 40 W Q-OH ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl- Y Y)-p Y -Y Y P Y N ethyl)-acetamide bN < Ws N N 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- ' ethyl)-2- [4- (4-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- LJtjj ! pdo [2, 3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide Bsp.-Struktur Name Nr. c w/ScA N i I 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-6, 7,8,9- 42 < o U tetrahydro-5H-1, 10-diaza-benzo [a] azulen- I10-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy-1- N phenyl-ethyl)-acetamide c N CH3 QN yN 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 430 y tetrahydro-pyrido [2, 3-b] indol-9-yhnethyl)- phenyl]-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamide ! AS Ch, cC N N 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 44 + o Y tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N-pyridin-4-ylmethyl-acetamide zon HIC Cl CHa 2-Cycloheptyl-2- [4- (5, 7-dimethyl-1,2,3,4- 45'o 9 tetrahydro-carbazol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- T"N (2-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamide "'Struktur Name Nr. o N 0 H 2-Cycloheptyl-2- [4- (5, 7-dimethyl-1,2,3,4- 46o XN~ tetrahydro-carbazol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamide N nI 2-Cycloheptyl-N-2-hydrox-1-henyl- OH "ethyl)-2- [4- (1, 1, 3-trioxo-1, 3-dihydro-1, 6- benzo [d] isothiazol-2-ylmethyl)-phenyl]- acetamide _ _ c a 4 ? CH3 (ZS)-2-Cyclopentyl-2- [4- (,, 4-dimethyl- 489 pyrido [2, 3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- o p L) Y Y) P Y li-(2- (lR)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamide hic HIC N OH 2-Cycloheptyl-2- [4- (2,4-dimethyl-5,6,7,8- 49 tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (3-hydroxymethyl-benzyl)- N acetamide N r i N 0 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 50OH ethyl)-2- [4- (2-phenyl-benzoimidazol-l- ylmethyl)-phenyl]-acetamide Bsp.-Struktur Name Nr. cet CH3 C1 c o oH 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 3-dimethyl-indol-1- yhnethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy-l-phenyl- ethyl)-acetamide Zon \don N 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 52 + OH ethyl)-2- (4-pyrido [4,3-b] indol-5-ylmethyl- phenyl)-acetamide N N N A t2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 53 < R-ethyl)-2-(4-pyrido [3,2-b] indol-5-ylmethyl- phenyl)-acetamide U t 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-6,7,8,9- w Y tetrahydro-5H-1, 10-diaza-benzo [a] azulen- WX Jl, ~OH 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-acetamide LJ Bsp.-Struktur Name Nr. toc con Q3 :)- 2-Cyclopentyl-2- [4- (5, 7-dimethyl-1,2,3,4- 55 0 tetrahydro-carbazol-9-yhnethyl)-phenyl]-N- OH (2-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamide N N OH N N OH s 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 56 ethyl)-2- [4- (2-thiazol-4-yl-benzoimidazol-l- ylmethyl)-phenyl]-acetamide I% C 2-Cycloheptyl-2- [4- (5, 6-dimethyl- 57Vq R-benzoimidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- vN~°H hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamide N N OH o 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- Y PtY Y Y P Y 58N ethyl)-2- [4- (2-pyridin-2-yl-benzoimidazol-1 ylmethyl)-phenyl]-acetamide "'Struktur Name Nr. (NXS'CH3 \ 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 590 ethyl)-2- [4- (2-methylsulfanyl- WN~°H benzoimidazol-1-ylmethyl)-phenyl]- acetamide N N oli N N OH 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 60 N ethyl)-2- [4- (2-thiazol-4-yl-benzoimidazol-l- ylmethyl)-phenyl]-acetamide X OWIH3 N (PH oH 2-4- (8-Bromo-1, 3-dimethyl-2, 6-dioxo- 61 s Br O//1, 2,3,6-tetrahydro-purin-7-yhnethyl)- phenyl]-2-cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-acetamide o . O SCH3 N y- 2- [4- (8-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo- o l t1 1, 2,3,6-tetrahydro-purin-7-ylmethyl)- phenyl]-2-cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l- H phenyl-ethyl)-acetamide t Bsp'Struktur Name Nr. c /\ c 2-Cyclohexyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-5,6,7,8- 63 < O WJ tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)- acetamide c Cit 2- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9- 64 ylmethyl)-phenyl]-4-methyl-pentanoic acid w o-Y Y) p Y Y P H (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amide Cet Cit N N 2-Cycloheptyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 0 ethyl)-2- [4- (2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 65 OH pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide F F 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 66 ethyl)-2- [4- (2-methyl-4-trifluoromethyl- i I o 5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-b] indol-9- N jOH ylmethyl)-phenyl]-acetamide Bsp'Struktur Name Nr. c H, 2-Cyclohexyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-pyrido[2,3 67 + o b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy- \ NOH 1-phenyl-ethyl)-acetamide J-CH, N/^,-OH N N \ 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 68 ethyl)-2- [4- (2-methyl-pyrido [2,3-b] indol-9- ylinethyl)-phenyl]-acetamide OH H3C e A N 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- 69 0 ethyl)-2- [4- (4-methyl-pyrido [2,3-b] indol-9- XyJE-ylmethyl)-phenyl]-acetamide NEZ OH i 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l-phenyl- H ethyl)-2- [4- (2-methyl-1-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-ß-carbolin-9-ylmethyl)-phenyl]- N-0 H3Cacetamide toc 0 'Struktur Name Nr. N/ i2- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrido [2, 3-b] indol-9- 71< t3 ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl- WXethyl)-3-methyl-butyramide oN FC CH3 FF F 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 72 ethyl)-2- [4- (2-methyl-4-trifluoromethyl- 00 pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide N OH HIC jfL "C 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 73 < s pyrido [2, 3-bJindol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- s-PYn L Y Y) P Y oH(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-thioacetamide Cl,/\ F CN 0 Pd 2-Cyclopentyl-2- {4- [- (4-fluoro-benzyl)- 74 6C, NN 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- ° < o-purin-7-ylmethyl]-phenyl}-N-(2-hydroxy-1- N phenyl-ethyl)-acetamide "Struktur Name Nr. o N'N \/ YWJ N 2- {4- [8- (2-Chloro-benzyl)-1,3-dimethyl-2,6- "'°N N o I dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-purin-7-ylmethyl]- 0 : phenyl}-2-cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-acetamide 0 , CH3 N N 0 2-Cyclopentyl-2- [4- (1,3-dimethyl-2,4-dioxo 1, 2,3,4-tetrahydro-1,3,9-triaza-fluoren-9- ° = ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy-1-phenyl- -'u°H ethyl)-acetamide chez U 0 N N , N 2- [4- (8-Cyclohexyhnethyl-1,3-dimethyl-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-purin-7-ylmethyl)- 770 o _ phenyl]-2-cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1- H phenyl-ethyl)-acetamide \J N N 2-Cyclopentyl-2- [4- (1, 3-dimethyl-2, 6-dioxo 8-m-tolyl-1,2,3,6-tetrahydro-purin-7- 8 U ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl- N jOH Y Y) P Y -Y Y-P Y ethyl)-acetamide (ethyl)-acetamidc Bsp : "'Struktur Name c 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- ![2-hydroxy-l- (3-hydroxy-phenyl)-ethyl]- acetamide OH N im N CH, (2S)-2-Cyclopentyl-2- [4-(2,4-dimethyl- pyrimido [l, 2-a] indol-10-ylmethyl)-phenyl]- 1°l-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide H3 N, 0 NX (ß NC 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-1, 3-dioxo 81 WSJ 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,4,9-triaza- ° : oH fluoren-9-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy- 1-phenyl-ethyl)-acetamide N 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl- 82 ethyl)-2- [4- (3-methyl-pyrido[3,2-b] indol-5- _ XN~°H ylmethyl)-phenyl]-acetamide "'Struktur Name Nr. cn, N c I 1- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrimido [l, 2-a] indol-10 83 yhnethyl)-phenyl]-cyclohexanecarboxylic i o : OH acid (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amide oc HIC N N ci 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- OH (2-hydroxy-l-thiophen-2-yl-ethyl)- acetamide H3C ,C N 1- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10 85 4 W ylmethyl)-phenyl]-cyclopentanecarboxylic oliacid (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amide CH3 XNS //N / (Yn "NCH, 2- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10 zoo ylmethyl)-phenyl]-heptanoic acid (2- hydroxy-l-phenyl-ethyl)-amide Bsp.-Struktur Name Nr. c N N 2- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10 87010 ylmethyl)-phenyl]-octanoic acid (2-hydroxy- bJ9t 1-phenyl-ethyl)-amide Nez H3C N AcH, t 2- [4- (2, 4-Dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10 88 0 yhnethyl)-phenyl]-hexanoic acid (2- i o- <OH hydroxy-l-phenyl-ethyl)-amide Nez CH3 CH, r NC 2-[4-(2, 4-Dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10 Y PYr'1 89 < o-ylmethyl)-phenyl]-3-ethyl-pentanoic acid (2 hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amide C6 CH, CH3CH3 CH3 CACH3 0 2- (4-Chloro-phenyl)-2- [4- (2, 4-dimethyl- 90 OH Pyrimido [1, 2-a] indol-10-ylmethyl)-phenyl]- N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamide Ç cl "'Struktur Name Nr. 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- 91 f l pyrido[2,3-b] indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- X <0 (4-methoxy-benzyl)-acetamide. i Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen Bsp.-Struktur Name Nr. H3 2-Cyclopentyl-2- [4- (1, 3- 92 t t dimethyl-pyrido[4,3-b] indol-5- 1°l-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy wN~°H 1-phenyl-ethyl)-acetamide 0 N 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 3- N/o n dimethyl-174-dioxo-1,2,3, 4- 93 o 9tetrahydro-2,3,9-triaza-fluoren-9 Nj OH ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy 1-phenyl-ethyl)-acetamide H3C o 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- N dimethyl-1, 3-dioxo-1, 2,3,4- 94 o tetrahydro-2,4,9-triaza-fluoren-9 NoH ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy 1-phenyl-ethyl)-acetamide CHz 2- [4- (2, 4-Dimethyl- pyrimido [1, 2-a] indol-10- 95 o ylmethyl)-phenyl]-5-methyl- WN~O hexanoic acid (2-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-amide WC CH3 'Struktur Name Nr. lc 2- [4- (2, 4-Dimethyl- pyrimido [1, 2-a] indol-10- 0 yhnethyl)-phenyl]-4-methyl- XN~°H pentanoic acid (2-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-amide CH3 itc 2-Cycloheptyl-2- [4- (2, 4- /N/ dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 970 (0 10-yhnethyl)-phenyl]-N- (2- hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide tJ 2-Cyclohexyl-2- [4- (2, 4-dimethyl OH , ;"pyrimido [1, 2-a] indol-10- "ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy 1-phenyl-ethyl)-acetamide Ftc 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1- 99 phenyl-ethyl)-2- [4- (2, 3, 4- 99 ° P Y Y) trimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 10-ylmethyl)-phenyl]-acetamide H, C 2- [4- (8-Chloro-2, 4-dimethyl- eN nl pyrimido [1, 2-a] indol-10- 1000 yhiiethyl)-phenyl]-2-cyclopentyl- N-(2-hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide 'Struktur Name Nr. , c N2- [4- (2, 4-Dimethyl- N pyrimido [1, 2-a] indol-10- 101 I ylmethyl)-phenyl]-pentanoic acid (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)- amide ct H,H3C\ 2-Cyclopentyl-2- 4- (3-ethyl-2, 4- dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 102 + o U 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- hydroxy-l-phenyl-ethyl)- t acetamide H3C N 2-Cyclooctyl-2- [4- (2, 4-dimethyl pyrimido [1, 2-a] indol-10- 103 = X-OH ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy 1-phenyl-ethyl)-acetamide X N 2- [4- (7-Chloro-2, 4-dimethyl- 1 N cv pyrimido [1, 2-a] indol-10- 104 ylmethyl)-phenyl]-2-cyclopentyl. N- (2-hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide X N- (4-Chloro-benzyl)-2- N N cH, cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl- WNX pyrido [2, 3-b] indol-9-ylmethyl)- phenyl]-acetamide U a Bsp.-Struktur Name Nr. N 2-Cyclopentyl-2- [4- (4-ethyl-2, 3- 106 N dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 0 10-ylmethyl)-phenyl]-N- (2- OH hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamide cet 5 2-Cyclopentyl-2- [4- (2-ethyl-3, 4- eN dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 107 + o WJ 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- s- OH hydroxy-l-phenyl-ethyl)- t acetamide 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-2- [4- (8-methoxy- 108 +, o %) 2,4-dimethyl-pyrimido [1, 2- NH a] indol-10-ylmethyl)-phenyl]- acetamide H3C N nu 3-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indol- 109"Y" o S 10-ylmethyl)-phenyl]-N- (2- hydroxy-1-phenyl-ethyl)- propionamide 2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1- I N11 Ct phenyl-ethyl)-2- [4- (7-methoxy- 110 + o 9 2, 4-dimethyl-pyrimido [1, 2- a] indol-10-ylmethyl)-phenyl]- acetamide Bsp.- "'Struktur Name Nr. N 2-Cyclopentyl-2- [4- (4-ethyl-2- 111 \ as 1t1 methyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10- o v ylmethyl)-phenyl3-N-(2-hydroxy vN~°H 1-phenyl-ethyl)-acetamide 2 _ 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- 11 t dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9- 2 N'-"a ylmethyl)-phenyl]-N- (3-hydroxy A X benzyl)-acetamide 3 H3N N-Benzyl-2-cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-1,3,9-triaza- <1 R X fluoren-9-ylmethyl)-phenyl]- acetamide t N OH XNACH3 A 2-Cyclopentyl-2- [4-(2, 4- 114 dimethyl-1, 3,9-triaza-fluoren-9- 11) ylmethyl)-phenyl]-N-(4-hydroxy N benzyl)-acetamide CH3 N UQLcH, % 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- dimethyl-1,3,9-triaza-fluoren-9- Xl 1}) ylmethyl)-phenyl]-N-pyridin-4- ylmethyl-acetamide O Bsp.-Struktur Name Nr. CHU /w N H3C 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- dimethyl-1,3,9-triaza-fluoren-9- ylmethyl)-phenyl]-N- (4- methoxy-benzyl)-acetamide 4- ( {2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- dimethyl-1,3,9-triaza-fluoren-9- 117 Vq o Y ylmethyl)-phenyl]-acetylamino}- methyl)-benzoic acid methyl ester H3 N 2-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4- 118 dimethyl-1,3,9-triaza-fluoren-9- ° : ylmethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy 1-phenyl-ethyl)-acetamide t CH3 2-Cyclopentyl-2- [4- (2-ethyl-4- methyl-pyrimido [1, 2-a] indol-10- yhnethyl)-phenyl]-N- (2-hydroxy. 1-phenyl-ethyl)-acetamide O

Erfindungsgemäß können die MTP-Inhibitoren z. B. eingesetzt werden zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die insbesondere mit Störungen des postprandialen Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind. Unter solchen Störungen sind hier zu verstehen : Akkumulation und/oder verlängerte Verweildauer von ppTRL, Chylomikronen und Cholesterin reichen Remnants im Plasma sowie erhöhte bzw. länger andauernde postprandiale Plasmalipidspiegel.

Hiermit assoziierte Erkrankungen sind z. B. neben kardiovaskulären Krankheiten in erster Linie neurodegenerative Ausfallerscheinungen. Hier sind besonders neuro- pathologische Veränderungen des Gehirns und ihre Folgen zu benennen : Neuro- degeneration wie z. B. bei der Alzheimer-Krankheit, progrediente Hirnatrophie, morphologische Veränderungen im Gehirn während des normalen Alterungspro- zesses (präsenile Demenz), Störung des kortikalen cholinergen Systems, Gedächtnis- störungen, Orientierungsstörungen, Aphasie, Wortfindungsstörungen, Agnosie, Apraxie, Euphorie, Depression, Binswanger-Krankheit, Pick-Krankheit, Niemann- Pick-Krankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz.

Als Beispiele für kardiovaskuläre Krankheiten, die mit Störungen des postprandialen Lipoprotein-bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind, seien hier genannt : Arterio- sklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, ins- besondere der arteriellen Kranzgefaße, Herzversagen, primärer und sekundärer Myokardinfarkt, krankhafte Veränderungen der Gefäßwand, Störungen der Durch- blutung und der Mikrozirkulation.

Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert, wie z. B. Insulinresistenz, IGT (impaired glucose tolerance), Diabetes, insbesondere Typ-11-Diabetes, metabolisches Syndrom.

Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.

Es kann von Vorteil sein, die MTP-Inhibitoren in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen einzusetzen. Als solche seien genannt : Acetylcholinesterase-

Hemmstoffe, z. B. Metrifonat, Tacrin und Donepezil, Substanzen welche die abnorme Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins hemmen, Östrogene wie z. B. Östradiol, synthetische Östrogen-Rezeptor-Agonisten, Vitamin E, Die gezielte Verringerung der Plasma ppTRL-Spiegel führt auch zu einer verbesserten Verträglichkeit der MTP-Inhibitoren. Insbesondere durch niedrigere Dosierungen werden Nebenwirkungen vermieden, die bei hohen Dosierungen auftreten können. Weiterhin sind bei niedrigen Dosierungen keine oder nur geringe Mechanismus bedingte Wirkungen in der Leber zu erwarten ; folglich können in der Leber auch keine Mechanismus bedingten Nebenwirkungen induziert werden.

Die MTP-Inhibitoren werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.

Die MTP-Inhibitoren können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder bevorzugt feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.

Die MTP-Inhibitoren werden bei oraler Applikation vorzugsweise in Dosierungen von 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Patienten.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge- nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte

obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.

Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise : als Füllstoffe Cellu- losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde- mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke-und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng- mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose- derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig- mente.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma- zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind : Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen- schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri- genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B.

Konservierungsmittel.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels- weise auch in folgendem Handbuch beschrieben :"Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Beispiel Langzeitftitterungsversuch mit ApoE-lmockout-Mäusen ApoE-knockout-Mäuse erhielten eine fetthaltige Diät (0, 15% Cholesterin, 21, 4% Rohfett, 19% Casein ;"Western-Diät"). Der behandelten Gruppe wurde die Verbindung gemäß Beispiel 48 mit dem Futter in einem Anteil von 5 ppm verabreicht, während die Kontrollgruppe das Futter ohne Wirkstoff erhielt.

Nach 13 Monaten waren über die Hälfte der nicht behandelten Mäuse tot, während in der behandelten Gruppe noch 23 von 25 Tieren lebten.

Es ist Literatur-bekannt, daß die verwendeten ApoE-knockout-Mäuse an Herzinfarkten und neuronalen Degenerationserscheinungen sterben [Caligiuri, G., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 6920-6924 (1999) ; Walker, L. C.

Am. J. Pathol., 151, (5), 1371-1377 81997)].