Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere die Verwendung als cerebral wirksame Mittel.

Es ist bereits bekannt, daß 10-Carboxamidsubstituierte Phenothiazine eine Antitumor Wirkung besitzen [vgl. JP 561 66 183 A2 , 1981]. Außerdem werden in der Publikation US 4 833 138 Phenothiazinderivate zur Behandlung von neurotoxischen Erkrankungen beschrieben. Weiterhin werden in der Publikation [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 173 (1), 44 - 55, (1968)] Effekte einiger Phenothiazine in dem intrapleural fluid Test aufgeführt.

Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Phenothiazine der allgemeinen Formel (I).

in welcher

R ¹ für einen Rest der Formel -(CH ₂ ) _a -CO-R ⁶ , -(CH ₂ ) _a -CO-NR ⁷ R ⁸ oder -(CH ₂ ) _b -R ⁹ steht,

woπn

a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

R ⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,

R ⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,

R ⁸ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu

6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,

oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,

R ⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen,

und deren Salze überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kalium¬ kanäle besitzen vmd somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralen Nerven Systems (ZNS) und der S i chel ze l l en - anämi e .

Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumar-

säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie¬ ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R ¹ für einen Rest der Formel -(CH ₂ ) _a -CO-R ⁶ , -(CH ₂ ) _a -CO-NR ⁷ R ⁸ oder -(CH ₂ ) _b -R ⁹ steht,

worin

a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

R ⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu.4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,

R ⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,

R ⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,

oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,

R ⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R ² und R ⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

und deren Salze,

bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R ¹ für einen Rest der Formel -(CH ₂ ) _a -CO-R ⁶ , -(CH ₂ ) _a -CO-NR ⁷ R ⁸ oder -(CH ₂ ) _b -R ⁹ steht,

worin

a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

R ⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,

R ⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,

R ⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,

oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,

R ⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohienstoffatomen bedeutet,

R ² und R ⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

und deren Salze,

bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie sind Kanalmodulatoren mit Selektivität für Calciumabhängige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PDD), präseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere

Demenzformen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose sowie multipler Sklerose.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).

Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfallen,

Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.

Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z.B. Schizophrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendokrinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zu¬ sammenhängenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogen¬ mißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.

Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun¬ systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z.B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.

Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

und deren Salze

mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Substituentenbedeutungen:

R ¹ R ²

-CO-N(CH ₃ )-C ₆ H ₅ H

-CO-(CH ₂ ) ₃ -Cl Cl

-CO-(CH ₂ ) ₃ -Cl H

-CO-N((CH ₂ ) ₃ CH ₃ ) ₂ H

-CO-N(CH ₃ )-C ₆ H _π H

-(CH ₂ ) ₂ -CO-NH-C ₂ H ₅ Cl

-(CH ₂ ) ₂ -CO-NH(CH ₂ ) ₃ -CH ₃ Cl

-(CH ₂ ) ₂ -CO-NH-(CH ₂ ) ₃ -CH ₃ H

-(CH ₂ ) ₂ -CO-NH-(CH ₂ ) ₂ CH ₃ H

-(CH ₂ )-CO-N(CH ₂ CH ₃ ) ₂ H

R ¹ R ²

H

-CO-N

-CH ₂ -CO-NH-(CH ₂ ) ₃ CH ₃ H

-CH ₂ -CO-NH-(CH ₂ ) ₂ CH ₃ H -CH ₂ -CO-NH-C ₂ H ₅ H

-CH ₂ -CO-NH((CH ₂ ) ₂ CH ₃ ) ₂ H

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge¬ stellt, indem man

entweder direkt Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel (II)

E-R ¹ (H.)

in welcher

E für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor oder Iod, bevorzugt für Chlor steht,

in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt

oder

im Falle der Amide -(CH ₂ ) _a -CO-NR ⁷ R ⁸ ausgehend von den entsprechenden Säurechloriden der allgemeinen Formel (Ib)

in welcher CO-CI

R bis R und a die angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der allgemeinen Formel (HI)

H-NR ⁷ R ⁸ (HI)

in welcher

R ⁷ und R ⁸ den angegebenen Bedeutungsumfang haben,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol- dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.

Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder C _j -C ₄ -Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Triethylamin und Natriumhydrid.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie¬ drigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Für einige Reaktionsschritte ist die Umsetzung unter Schutzgasatmosphäre angebracht.

Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an¬ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl- carbodiimid oder 1 -Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmo holino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.

Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato- graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (HI) sind bekannt.

Die Phenothiazin- 10-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel (Ia) sind teil- weise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säurechloriden her¬ gestellt werden.

Bekannt sind Nomenklaturname Phenothiazin- 10-carbonsäure-NN-di-n-propylaήιid (US 4 833 138); Nomiglaturname 3-(Phenothiazin-10-yl)propinsäuremethylester

(WO 9 412 621; WO 9 412 619) und Nomenklaturname 3-(2-Chlorphenthiazin- 10-yl)propionsäuremethylester (US 2 820 031(1953)).

^Rubidium-Efflux aus C6-BUl-Glioma-Zellen

Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BUl-Glioma-Zellen verwendet.

Aus den durch Flüssigkeitszintillation gewonnenen Daten wird die durch Ionomycin hervorgerufene Erhöhung des Rb-Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100 % gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüfsubstanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) / (Ia) / (Ib) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, sowie

Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Schlüssel für die DC-Laufmittelgemische:

a) Ammoniak MeOH/CHCl ₃ /AcOEt/n-Hexan 1 : 10: 100: 1,7:3 b) Toluol / AcOEt 10: 1 c) Toluol / AcOEt 3:1 d) Toluol / AcOEt 1:1

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

(Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-N,N-diethylamid

29,9 g (150 mmol) Phenothiazin werden in 400 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 25°C portionsweise mit insgesamt 3,9 g (160 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min. Nachrühren werden 25,0 g (160 mmol) 2-Chlor-N,N'- diethylacetamid (97%) in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im

Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (Gradient) chromatographiert und liefert 18,8 g farblose Kristalle. Schmp. 129-130°C (aus Dichlormethan Diethylether).

Beispiel 2

Phenothiazin- 10-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid

5,3 g (20 mmol) Phenothiazin- 10-carbonsäurechlorid werden in 80 ml Dichlormethan bei 0°C nacheinander mit 2,6 g (20 mmol) Di-n-butylamin sowie 2,8 g (20 mmol) Triethylamin versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Die

Reaktionslösung wird mit 1 n Salzsäure versetzt, anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Blitzchromatographie) und ergibt 4,5 g (63%) farblose Kristalle. Schmp. 42-43 °C (aus Petrolether, Sdp. 40°C).

Beispiel 3

3-(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid

4,2 g (150 mmol) 3 -(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäuremethylester und 2,2 g (30 mmol) n-Butylamin werden unter Stickstoff 18 h auf 100°C erhitzt. Das in 60 ml Methylenchlorid aufgenommene Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,9 g ) wird über Kieselgel (Blitzchromatographie) filtriert. Man erhält 4,8 g (98% d.Th.) farblose Kristalle. Schmp. 106-107°C (aus Dichlormethan/Petrolether).

Beispiel 4

3 -(2-Chlor-phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid

Zu 5,1 g (16 mmol) 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 1,2 g (16 mmol) n-Butylamin und 1,6 g (2,2 ml, 16 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 20 h Rühren bei 25°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt (pH 9). Extrahieren mit Dichlormethan, Waschen der Dichlormethanextrakte mit Wasser und anschließendes Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat liefern nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (100 g) mit Toluol/Ethylacetat 5,3 g kristallines Produkt. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether ergibt 4,2 g (36% d.Th.) der Titelverbindung. Schmp. 89-91°C.

In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 1: