VERWENDUNG VON OPIAT-ANTAGONISTEN UND -AGONISTEN ENTHALTENDEN PRÄPARATIONEN ZUR PROPHYLAXE UND THERAPEUTISCHEN BEHANDLUNG VON MIGRÄNE

Beschreibung

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen, zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur therapeutischen Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die mit Migräne oder Migräne-verwandten Erkrankungen assoziiert sind.

Stand der Technik

Migräne oder Migräne-verwandte Erkrankungen sind für den Mensch beiderlei Geschlechts ein sehr verbreitetes Krankheitsbild verbunden mit einem zerebral bedingten Kopfschmerz, welches weltweit 1 6% der Gesamtbevölkerung betrifft (STEWART, W. F. et al., Neurology 44(suppl2):S1 7-S23, 1994). Da derartige Schmerzzustände bereits in relativ jungen Jahren auftreten und mit steigendem Alter gehäuft die Lebensqualität der betroffenen Menschen stark beeinträchtigen, kommt sowohl der Prophylaxe als auch der therapeutischen Behandlung dieser akut und chronisch auftretenden Erkrankung eine erhebliche volkswirtschaftliche Bedeutung zu. Darüberhinaus sind die mit einer Migräneattacke einhergehenden Schmerzzustände und weiteren Begleiterscheinungen (beispielsweise Erbrechen, Übelkeit, Photophobien, Phonophobien) derart heftig, daß eine rasche, wirksame und andauernde Abhilfe geboten ist, zumal es sekundär häufig zu psychischen Alterationen kommen kann.

Unter Migräne versteht man heute eine chronische oder akute, paroxysmale Erkrankung mit anfallsweisen Kopfschmerzen und mit meist einseitiger, pulsierender bzw. pochender Schmerzsymptomatik. Licht- und Lärmempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen sind typische Sekundärmanifestationen dieser Erkrankung. Ferner ist bekannt, daß neurologische Ausfallserscheinungen dem eigentlichen

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Migräneanfall vorausgehen. In diesem Fall wird von Migräne mit Aura gesprochen. Der typischen Migräne, mit oder ohne Aura, liegt keine psychosomatische Genese, sondern nach heutigem Wissensstand eine biologisch begründete, zerebrale Funktionsstörung zugrunde. Typischerweise geht der eigentlichen Migräneattacke ein Prodromalstadium vorweg, welches sich zum Beispiel durch Müdigkeit, Hunger, Antriebsstörung und Ödeme äußert. Aufgrund dieser definierten Vorboten ist es möglich, daß der betroffene Migränepatient sehr leicht auch prophylaktische Maßnahmen, bevor die eigentliche Migräneattacke einsetzt, ergreifen kann. Ohne Prodromalstadium verläuft der sogenannte Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton Syndrom).

Obwohl die Pathogenese der Migräne noch nicht endgültig geklärt ist, sind ganz offensichtlich Änderungen des Gefäßtonus zerebraler Gefäße, eine überhöhte Prostaglandinausschüttung, sowie Defekte der Serotoninregulation bzw. des Rezeptorstatus und eine Degranulation von Mastzellen beteiligt. Daraus resultiert zusätzlich eine aseptische Entzündungsreaktion in den perivaskulären Anteilen von Duraarterien, woraufhin der typische Kopfschmerz entsteht. Weitere Mitbeteiligung von vegetativen Zentren im Hirnstamm verursachen dann Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüche, Hypotonie und Harndrang (DIENER, H.-C. & MAY, A., Internist 35:26-31 , 1994).

Die Migräne und ihre verwandten Formen werden heute taxonomisch gemäß der "World Federation of Neurology" und der "International Headache Society (IHS)" unter der Kategorie vaskularer Kopfschmerz zusammengefaßt. Demgemäß umfassen die vaskularen Kopfschmerzen definitionsgemäß die Migräne als solche (mit oder ohne Aura je nach Auftreten der typischen Prodromalsymptome), Cluster- Kopfschmerz, einschließlich deren episodischen und chronischen Formen, toxisch- vascularer Kopfschmerz und hypertensive Kopfschmerzen. Unter Migräne¬ verwandten Erkrankungen fallen ferner hemiplektische Migräne, ophtalmologische Migräne, sowie basilar-arterielle Migräne und menstruale Migräne. Das Klassifikations-Komitee der IHS definiert Migräne allgemein als eine "idiopathische, rekurrierende Kopf Schmerzerkrankung, welche sich in Schmerzattacken zwischen 4 und 72 Stunden äußert" und typischerweise unilateral lokalisiert ist mit starken pulsierenden Schmerzzuständen, welche durch physische Aktivitäten verschlimmert werden, assoziiert mit Übelkeit, Photo- und Phonophobie (DIAMOND, S. , Compr. Ther. 21(9):492-498, 1995).

Aufgrund dieser exakten Diagnose- und Klassifikationskriterien läßt sich der Kopfschmerztyp Migräne und Migräne-verwandte Erkrankungen eindeutig von allen anderen Kopfschmerzarten und -Ursachen unterscheiden.

Desweiteren wird diskutiert, daß pathophysiologisch die Migräne und ihre weiteren Formen zusammenhängt mit einer erniedrigten zerebralen Durchblutung mit sowohl einer generalisierten systemischen Vasokonstriktion als auch mit einer lokalen cerebrovaskularen Vasodilatation (IVERSEN, H. et al., Lancet 33.6:837-839, 1990), mit einer Freisetzung von Serotonin oder mit einer Erhöhung an extrazerebral zirkulierenden vasoaktiven Peptiden, wie CGRP (GOADSBY, P. et al., Cephalalgia 9(suppl.10):292-293, 1989) oder Substanz P (GOADSBY, P. et al., Ann. Neurol. 23: 193-196, 1988).

Jedoch sind bis heute die Mechanismen und Ursachen, die zur Migräne und ihren weiteren Formen und Unterformen führen, weitgehend ungeklärt.

Daneben wird aber nach jüngeren Studien die Stimulierung von Serotonin- Rezeptoren (5-Hydroxytryptamin Rezeptoren, 5-HT Rezeptoren) als pathophysiologische Ursache der Migräne oder Migräne-verwandter Attacken diskutiert (PEROUTKA, S. , Neurol. Clin. 8:829-839, 1990; PEROUTKA, S., Ann. Rev. Neurosci. V}_:45-60, 1988), von denen bisher fünf verschiedene Subtypen (5- HT-| /\, 5-HT-| r> 5-HT-| c, 5-HT2 und 5-HT3) bekannt sind.

Demzufolge wird heute als Rationale für eine therapeutische oder eher symptomatische (abortive) und prophylaktische Behandlung von Migräne eine

Wechselwirkung der bekannten Antimigränemittel mit spezifischen 5-HT

Rezeptoruntereinheiten zugrundegelegt, zumal die meisten bekannten Medikamente dieser Art als Serotoninagonisten oder Serotoninantagonisten bekannt sind. Somit umfaßt die gegenwärtige Prophylaxe und Therapie der Migräne und Migräne- verwandten Erkrankungen insbesondere derartige Wirkstoffe wie beispielsweise

Amitryptilin, Cyproheptadin, Pizotifen, Methysergid, Pizotifen, Secale-Alkaloide

(insbesondere Ergotamin oder Dihydroergotamin [DHE]), Sumatriptan, Propanolol oder Trimolol, welche insbesondere Affinität zeigen für den 5-HT-| Q oder 5-HT^ A

Rezeptor. Sie wirken dadurch, daß sie die Tachykininfreisetzung aus trigeminalen Nervenfibern über betreffende Rezeptoren inhibieren, was insbesondere für DHE und Sumatriptan zutrifft. Daneben werden aber auch 5-HT2 Antagonisten zur

Prophylaxe gegeben, wie beispielsweise Cyproheptadin, Methysergid, Pizotifen, Amitriptylin oder Verapamil (SOLOMON, G.D., J. Clin. Pharmacol. 33:200-209, 1 993), da die 5-HT2 Antagonisten nur von geringem therapeutischen Wert sind (PEROUTKA, S., 1 990, loc cit. ).

Neben den genannten Wirkstoffen werden auch nicht-steroidale anti- inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) zur prophylaktischen Behandlung vorgeschlagen, beispielsweise Flurbiprofen, deren prophylaktische Wirkung entweder über 5-HT Rezeptoren oder durch Inhibition vaskulärer Entzündungen erfolgen sollen (SOLOMON, G.D., J. Clin. Pharmacol. 33:200-209, 1993).

Auf Grundlage des genannten Standes der Technik wird heute davon ausgegangen, daß Wirkstoffe, welche die Freisetzung von Tachykinin-Inhibitoren (wie beispielsweise Sumatriptan oder Ergotamin) oder neurogene Entzündungsprozesse verhindern (wie beispielsweise nicht-steroidale, antiinflammatorische Wirkstoffe, NSAIDs), für die therapeutische bzw. symptomatische (abortive) Behandlung der Migräne oder von Migräne-verwandten Erkrankungen anzuwenden sind. Demgegenüber sollen Wirkstoffe, die die trigeminovasculare Stimmulation blockieren (wie beispielsweise ß-Blocker, Kalzium-Antagonisten, Antidepressiva, NSAIDs, Methysergid) für die Verhinderung bzw. prophylaktischen Behandlung von Migräne oder von Migräne-verwandten Erkrankungen in Betracht kommen.

In jüngster Zeit wurde auch der 5-HT-| [) Rezeptor Agonist Sumatriptan, welcher vasokonstriktorische Wirkung entfaltet (möglicherweise über die Inhibition der Freisetzung von Tachykinin) und die Durchblutungsrate zerebraler Arterien erhöht, für die Migränebehandlung bzw. symptomatische Medikation favorisiert (DIENER, H. C, Internist 34:63-66, 1 993). Die Bioverfügbarkeit von Sumatriptan beträgt s.c. 96%, nach oraler Gabe jedoch nur 14%, seine Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 2 Stunden (DIENER, H. C, 1993, loc. cit. ; SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33:200-209, 1993). Als nachteilig hat sich herausgestellt, daß Sumatriptan Brustsymptome mit Anzeichen kardialer Ischämie hervorruft, daß die Kopfschmerzen nach anfänglich erfolgreicher Behandlung wieder auftreten und daß eine Sumatriptan-Abhängigkeit mit Auftreten von "Sumatriptan-abhängigen Kopfschmerzen" besteht (FERRARI, M. D. & HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8:237- 242, 1995).

Darüberhinaus wurde der GABA (γ-Aminobuttersäure) Agonist Valproat eingesetzt, um über Dilatation zerebraler Arterien eine Migräneprophylaxe zu bewirken (HERRING, R. & KURITZKY, A., Cephalalgia 12:81 -84, 1992; MATTEW, N. & ALI, S., Headache 31:71 -74, 1 991 ).

Insbesondere werden als Prophylaktica ß-Blocker (wie beispielsweise Propranolol, Timolol, Nadolol, Metaprolol oder Atenolol), Kalziumkanal-Blocker bzw. Kalzium- Antagonisten (wie beispielsweise Verapamil, Nifedipin) und NSAIDs als Mittel der Wahl vorgeschlagen (SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33:200-209, 1993). Betabiocker haben jedoch den Nachteil, daß sie bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern und mit einer Reihe anderer Erkrankungen (Asthma, Emphysem, chronischer Bronchitis, Diabetes, Wolff-Parkinson-White Syndrom) kontraindiziert sind und zusätzlich das bei Migränepatienten auftretende Raynauds Syndrom zur Exazerbation bringen, sowie Depression, Müdigkeit und Schlafstörungen hervorrufen. Während Verapamil und Flunarizin zwar prophylaktisches Potential besitzen, haben Kalzium-Antagonisten jedoch den Nachteil, daß sie Herzschädigungen hervorrufen oder, im Falle von Nifedipin, dramatische Vasodilatationen bewirken können. Darüberhinaus sind weitere gravierende Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedation, Gewichtszunahme, Parkinsonismus, Ödeme und gastrointestinale Störungen, bekannt (zum Beispiel Nimodipin, Verapamil).

Ernste Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ergotamin, wie anorektaler Ergotismus, Ulzerationen, ano- und rektovaginale Fisteln (JOST, W.H. et al., Acta Neurol. Scand. 84:73-74, 1991 ) und Gangrän (ERASMI, H. R. et al., Vasa 19:279- 285, 1 990) sind literaturbekannt.

Ebenfalls nachteilig wirken sich die vielfältigen und in ihrer Schwere gravierenden Nebenwirkungen der NSAIDs aus, von denen beispielsweise Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Konstipation, abdominale Schmerzen, Blutungen im oberen Gastrointestinalbereich und durch erniedrigte glomerulare Filtration hervorgerufene Nierenschädigungen bekannt sind.

Eine Übersicht über die derzeit verwendeten prophylaktischen und, getrennt davon, therapeutischen Wirkstoffe sowie deren Nebenwirkungen und vielfältigen

Kontraindikationen vermitteln die Arbeiten von WELCH, K. M. A., New Engl. J. Med. 329.(20): 1476-1483, 1993, und DIAMOND, S., 1995, loc. cit.

Ein weiterer allgemeiner Nachteil der bisher bekannten Antimigränemittel liegt darin, daß diese Mittel in vielen Fällen nicht die gewünschte Wirkung entfalten, sie kein gleichzeitig prophylaktisches und therapeutisches Wirkungspotential besitzen, sodaß unterschiedlichste Wirkstoffe verwendet werden müssen, daß sie meist nur die Häufigkeit der Migräneattacken vermindern und die Migräne oder die Migräne¬ verwandten Erkrankungen bzw. die damit verbundenen Schmerzustände nicht völlig und dauerhaft beseitigen können, in vielen Fällen kontraindiziert sind und nicht über längere Zeit genommen werden dürfen. Darüberhinaus sind insbesondere beim Cluster-Kopfschmerz die meisten symptomatisch wirkenden Wirkstoffe ineffektiv (DIENER, H. C, Eur. Neurol. 34(suppl2): 18-25, 1994; DIAMOND, S., 1 995, loc. cit).

Nicht zuletzt aufgrund der vielfältigen und schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Unübersichtlichkeit der heute verfügbaren Antimigränemittel für die Prophylaxe und die Therapie, deren Wirkungen zudem oft unbefriedigend sind, geht die Fachwelt heute von einem großen Bedürfnis nach einer verbesserten Migränebehandlung aus, wobei aber neuere Wirkstoffe nicht in den nächsten Jahren in der klinischen Verwendung gesehen werden (FERRARI, M. D. & HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8:237-242, 1995).

Aus dem bekannten Stand der Technik geht demzufolge hervor, daß bisher keine sicheren und wirkungsvollen Medikamente für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen zur Verfügung stehen.

Darstellung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffgruppe für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen bereitzustellen, die die Nachteile des Standes der Technik beseitigen.

Gelöst wurde die Aufgabe gemäß Anspruch 1 , wonach erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen, zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur therapeutischen Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die mit Migräne oder Migräne-verwandten Erkrankungen assoziiert sind, zu verwenden, einschließlich ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie die bekannten Hilfs- und Trägerstoffe.

Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen sind aus dem Stand der Technik bekannt, wobei auch deren Herstellung, Pharmakologie, Metabolismus oder deren klinische Untersuchungen in anderen Verwendungen beschrieben sind.

Demzufolge werden erfindungsgemäß umfaßt Piperidine, Imidazoline, Peptide und Pseudopeptide, Benzazocine, Phenole und Morphinane, soweit von ihnen bekannt ist, daß sie Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen haben.

Erfindungsgemäß werden bevorzugt solche Verbindungen mit Opiat-Rezeptor antagonistischen und/oder agonistischen Wirkungen umfaßt, welche mit den bekannten Opioid-Rezeptoren interagieren, beispielsweise mit den μ-, δ- oder K- Opioid-Rezeptoren.

Betreffend die Stoffklasse der Piperidine und deren Derivate kommen insbesondere Phenylpiperidine in Betracht, beispielsweise ( + )-1 -[3(S)-Cyclohexyl-3- hydroxypropyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-3(/?)-dimethylpiperidin (auch als LY-255582 bekannt, Drug Data Report 13(9) :820, 1991 ).

Bei den Imidazolinen und deren Derivate kommen besonders Phenoxyimidazoline, ganz besonders halogenierte Phenoxyimidazoline in Betracht, beispielsweise 2 (3, 4- Dichlorophenoxy)methyl-2-imidazolin (auch als Fenmetazol bekannt, Drugs of the Future l(5):239-241 , 1976).

Betreffend Peptide und Pseudopeptide bieten sich beispielsweise an Λ/-[Λ/-[Λ/-[/V- (Λ/,Λ/-Di-2-proprenyl-L-tyrosyl)-2-methyl-alanyl]-2-methyl alanyl]-L-phenylalanyl]-L- leucin (auch als ICI-1 74864 bekannt, Drug Data Report 1 2(1 ):426, 1 990) oder Λ/*- (Λ/,/V-Di-2-propenyl-L-tyrosyl)-Λ/-[2-[[2-[( 1 -carboxy-3-methylbutyl)amino]-2-oxo- 1 - (phenylmethyl)thio]ethyl]glycinamid (auch als ICI-154129 bekannt, Drugs of the Future 9(1 2):900-902), 1984).

Hinsichtlich der Benzazocine und deren Derivate kommen beispielsweise 3-Allyl- 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-benzazocin (auch als UM- 1037 bekannt, Drugs of the Future 5(2):92-94, 1980) oder 3-Cyclopropylmethyl- 1 ,2,3, 4,5, 6-hexahydro-8-hydroxy-6-methylbenzazocin (auch als UM-1046 bekannt, Drugs of the Future 5(2):94-96, 1980), (2α,6α, 1 1 R*)-1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6, 1 1 - dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-o l (auch bekannt als Pentazocin, The Merck Index, 1 1 th. Ed. 1989, p.1 129; Physicians' Desk Reference, 50th Ed.:2334-2335, 1996) oder 2R-(2α,6α1 1 S*)-1 -Cyclopentyl-5- (1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6, 1 1 -trimethyI-2,6-methano-3-benzazocin-1 1 - yl-3-pentanon (auch bekannt als Quadazocin, The Pharmacologist 27(3): 178, Abstr. 372, 1985; NEGUS, S.S. et al., J,. Pharmacol. Ther. 262(2):896-903, 1993) in Betracht.

Betreffend solche Verbindungen, deren Grundkörper ein Phenol ist, kommt beispielsweise in Frage 3-[(Dimethylamino)(2-hydroxycyclohexyl)methyl]phenol (auch als Ciramadol bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed., 1989; LOCNISKAR, A. et al., Clin. Res.31 (2):630A, 1983; FRAGEN, R. J. et al., J. Clin. Pharmacol.22:459, 1982)

Als bevorzugte Verbindungen mit Opiat-Rezeptor antagonistischen und/oder agonistischen Wirkungen kommen für die erfindungsgemäße Verwendung die der Morphinane in Betracht, einschließlich ihrer Stereoisomerβ und Gemische davon, und deren pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze organischer oder anorganischer Säuren, beispielsweise die Säuren des

Chlorwasserstoffs, Brom Wasserstoffs, Schwefels, Phosphors sowie Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Malonsäure oder Sulfonsäuren (zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure), gegebenenfalls zusammen mit den pharmazeutisch und physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Aus der Gruppe der Morphinane kommen beispielsweise die folgenden

Verbindungen in Betracht:

[5α,7α(S)]-1 7-(Cyclopropylmethyl)-α-(1 , 1 dimethylethyl)-4,5-epoxy-18, 19-dihydro- 3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6, 14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als

Buprenorphin bekannt, The Merck Index, 1 1 th Ed. 1 989, p.228; Physicians' Desk

Reference, 50th Ed. :2006-2008, 1996),

6ß-[Λ/,Λ/-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmeth yl-4,5α-epoxy-3, 14- dihydroxymorphinan (auch als Chlornaltrexamin bekannt, Drugs of the Future 4(No.2):96-98, 1979),

17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol (auch als Cyclorphan bekannt, The Merck

Index, 1 1th Ed. 1989, p.430),

17-(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl-6, 14- ethenomorphinan-7-methanol (auch als Cyprenorphin bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.434-435),

(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-1 8, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α,α

-dimethyl-6, 14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als Diprenorphin bekannt, The

Merck Index, 1 1 th Ed. 1989, p.528),

1 7-(2-Propenyl)morphinan-3-ol (auch als Levallorphan bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p860) und das Tartrat dieser Verbindung (Levallorphan-tartrat, The

United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1980, p.440),

1 7-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6, 14-triol (auch als Nalbuphin bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1005; Physicians' Desk Reference,

50th Ed. :935-936, 1996), (5α)-1 7-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3, 14-diol (auch als

Nalmefene bekannt, The Merck Index, 1 1 th Ed. 1989, p.1005; Physicians' Desk

Reference, 50th Ed. : 181 1 -1 81 3, 1996),

Λ/-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N- dimethylanaloga (Chem. Abstr. 101 :222104e. 1984), 7,8-Didehydro-4,5-epoxγ-1 7-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Nalorphin bzw. Nalorphin Hydrochlorid

l© bekannt, The Merck Index, 1 1 th Ed. 1989, p.1006; The United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1 980, p.539),

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis(3-pyridin- carboxylat(ester) (auch als Nalorphin Dinicotinat bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1006),

(5α)-4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon (auch als Naloxonazin bekannt, Drugs of the Future 8(8):690-691 , 1 983), 4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-on (auch als Naloxon bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1006; Physicians' Desk Reference, 50th Ed. :554, 934-935, 1996),

1 7-Allyl-4,5α-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2'-(4'-carbethoxy-1 ',3'- thiazolidin) (auch als ST-N bekannt, Ann. Drug Data Rep. 7:399, 1985), 1 7-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Naitrexon bzw. Naitrexon Hydrochlorid bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1006-1007; HUSSAIN, M. A. et al., J. Pharm. Sei. 76(5):356-358, 1 987; GRITZ, E. L. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19_(6):773-776, 1976, DE-Patent 1795707, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th Ed., 7307-x, p. 846-847, 1989; Physicians' Desk Reference, 50th Ed. :940- 943,1996), einschließlich der von Naitrexon bzw. ß-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die ß-Funaltrexamin-Analoga (SAYRE, L. M. et al., J. Med. Chem. 27: 1325-1 335, 1984), sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge gemäß WO 89/00995 als auch ß- Chloronaltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) gemäß WO 95/31985 und die Ester von Naitrexon, beispielsweise Naitrexonanthranilat (J. Pharm. Sci.7J3:356, 1987),

1 5-(Cyclopropylmethyl)-1 5aß-dihydroxy-4,5,5a,6, 1 1 , 1 1 bß-hexahydro-5ß, 12cß- (iminoethoD-^c/y-benz-fSΛjisobenzofuroIl ^-a^carbazol (auch als Naltrindol bekannt, Ann. Drug Data Rep., 1990, p.426-427), Λ/-Cγclopropylmethyl-6, 14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu- maroyl)amino]-6-methoxy-morphinan (auch als NIH-10236 bekannt, Ann. Drug Data Rep. 1987, p.1 88-189),

1 7-Cγclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8ß-ethyl-3-methoxymorphin an-6-on (auch als Codorphon bekannt, LEELING, J. L. et al., Drug Metab. Disp. 10(6): 649-653, 1 982),

! \ (-) 1 7-Cyclopropylmethylmorphinan-3, 14-diol (auch als Oxilorphan bekannt, Drugs of the Future 2(1 1 ):746-750, 1977; NUTT, J. G. et al. , Clin. Pharmacol. Ther.I5:361 -367, 1974),

4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-methylmorphinan-6-on (auch als Oxymorphon bekannt, The Merck Index, 1 1 th Ed. 1 989, p.1 102; FREYE, E., Drugs of Today 25(1 1 ), 741 -754, 1989; Physicians' Desk Reference, 50th Ed. :936-937, 1996), (-)-2-Hydroxy-Λ/-cyclopropylmethγlmorphinan (auch als RO-20,2230 bekannt, Drugs of the Future 4(6):438-441 , 1979),

6,7,8, 14-Tetradehydro-4,5epoxy-3,6-dimethoxy-1 7-methylmorphinan (auch als Thebain bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1459) und

7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-1 7-methylmorphinan-6-on (auch als

Thebainon bekannt, The Merck Index, 1 1th Ed. 1989, p.1460, sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane gemäß WO 93/21 188 und die Benzomorphane gemäß EP A 0 521 422.

Bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe der Morphinane sind solche mit pentacyclischem Grundkörper. Davon besonders bevorzugt sind (5α)-1 7- (Cγclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3, 14-diol (Nalmefene ), 4,5- Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 1 7- (Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on (Naitrexon).

Allgemein sind für die genannten Verbindungen die Verwendung bei Suchterkrankungen, psychischen Erkrankungen und deren

Sekundärmanifestationen bekannt und im Stand der Technik beschrieben. Demgegenüber ist aus dem bekannten Stand der Technik die erfindungsgemäße Verwendung der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen unbekannt.

Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß gefunden, daß mit den oben genannten Verbindungen, welche Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen, in vorteilhafter Weise Migräne und Migräne¬ verwandte Erkrankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt werden können. Als besonders überraschend und vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß sowohl ein schnelles als auch ein anhaltendes Verschwinden der Migräne-typischen Symptome, insbesondere der Kopfschmerzen, in vivo beim Menschen erzielt werden konnte.

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Ferner war überraschend, daß selbst stärkste, bisher völlig therapieresistente Schmerzsymptome, wie sie beispielsweise beim episodischen und chronischen Cluster-Kopfschmerz typisch sind, mit der erfindungsgemäßen Verwendung der genannten Verbindungen schnell verschwanden und es unter Dauermedikation zu keinem Wiederauftreten der Kopfschmerzen kam. Dies ist um so mehr überraschend, als von den bisher im Stand der Technik bekannten Verwendungen von Opiat-Antagonisten bzw. -Agonisten eine Gewöhnung an den Wirkstoff eintrat, was zu einer immer höheren Dosierung in der betreffenden Indikation führte. Durch ein vor dem Eintritt einer Migräne-Attacke, welche sich insbesondere durch die typischen Prodromalstadien ankündigt, genommene Wirksubstanz gemäß vorliegender Erfindung, ließ sich ein symptomfreies Intervall über mehrere Wochen und Monate für die gesamte Dauer der Einnahme erzielen.

Selbst bei höherer Einzelmedikation und bei Dauermedikation traten keine der bisher bei der Migränebehandlung objektiv und subjektiv festgestellten Nebenwirkungen auf, was zusätzlich vorteilhaft ist, insbesondere für Patienten, die unter chronischer Migräne bzw. chronischem Cluster-Kopfschmerz mit starken und stärksten Schmerzsymptomen leiden.

Als ganz besonders vorteilhaft haben sich hierbei solche der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen zeigen, herausgestellt, welche die Morphinane umfassen, insbesondere solche, die den pentacyclischen Grundkörper der Morphinane aufweisen. Von diesen Verbindungen kommen besonders (5α)-1 7- (Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3, 14-diol (Nalmefene ), 4,5- Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 1 7- (Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on (Naitrexon) in Betracht, insbesondere 1 7-(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxymor- phinan-6-on (Naitrexon).

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen besteht darin, daß die meisten hinsichtlich Toxikologie, Pharmakologie, Metabolismus,

Nebenwirkungen, Verträglichkeit oder Dosierungen gut untersucht und bekannt sind, sodaß diese Daten und Parameter ohne weiteres auf die erfindungsgemäße

Verwendung übertragen werden können.

Für beispielsweise den Opiat-Antagonisten Naitrexon ist bekannt, daß diese Verbindung selbst nach hoher oraler Dosierung bis zu 160 mg als Einzeldosis keine meßbaren Nebenwirkungen oder Abnormalitäten hinsichtlich physiologischer

Parameter oder klinischer Daten zeigte und als sicherer und nicht-toxischer Wirkstoff bewertet wird (GRITZ, E. R. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19(6):773-776, 1976).

Vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen nicht suchterregend sind und somit auch für eine Langzeitbehandlung verwendet werden können.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen und ihre Herstellung sind im Stand der Technik beschrieben und können gemäß literaturbekannter Beschreibung entweder über die orale Route und/oder parenteral und/oder transdermal (zum Beispiel gemäß EP-A 0 178 140) verabreicht werden.

Vorzugsweise werden solche erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen dann parenteral appliziert, wenn diese eine kurze Halbwertszeit aufweisen. Das trifft beispielsweise für Levallorphan-Tartrat, Naloxon, Nalorphin, Oxilorphan oder RO-20,2230 zu. Hierfür kommen alle bekannten für die parenterale Applikation verfügbaren Routen (beispielsweise i.V., s.c, i.m.) in Betracht.

Die vorliegende Erfindung umfaßt somit die Verwendung von Verbindungen mit Opiat-Rezeptor antagonistischen und/oder agonistischen Wirkungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemische davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch verträglichen bzw. unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Opiat- Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, welche Piperidine, Imidazoline, Peptide und Pseudopeptide, Benzazocine, Phenole oder Morphinane umfassen.

Als ein Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung Präparationen, die als Wirkstoff ein Phenylpiperidin enthält, beispielsweise ( + )-1 -[3(S)-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl] -4-{3-hydroxyphenyl)-3(/?)-dimethylpiperidin, wenn ein Piperidin in Betracht kommt.

Als ein weiterer besonderer Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung Präparationen, die als Wirkstoff ein Imidazolin, insbesondere ein Phenoxyimidazoline, ganz besonders halogenierte Phenoxyimidazoline, beispielsweise 2-(3,4-Dichlorophenoxy)methyl-2-imidazolin, enthalten.

Ein noch weiterer Aspekt umfaßt Peptide und Pseudopeptide, beispielsweise Λ/-[Λ/-[ Λ/-[/V-(/V,/V-Di-2-proprenyl-L-tyrosyl)-2-methyl-alanyl]-2- methylalanyl]-L-phenylalanyl]- L-Ieucin oder Λ/ ^α -(/V,/v'--Di-2-propenyl-L-tyrosyl)-/V-[2-[[2-[(1 -carboxy-3- methylbutyl)amino]-2-oxo-1 -(phenylmethyl)thio]ethyl]glycinamid.

Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Benzazocine und deren Derivate, beispielsweise 3-Allyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl- benzazocin, 3-Cyclopropylmethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6- methylbenzazocin, (2α,6α, 1 1 R*)-1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6, 1 1 -dimethyl-3-(3- methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol oder 2R-(2α,6α1 1 S*)-1 - Cyclopentyl-5-(1 , 2, 3,4,5, 6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6,1 1 -trimethyl-2, 6-methano-3- benzacocin-1 1-yl-3-pentanon.

Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Phenols, beispielsweise 3-[(Dimethylamino)(2-hydroxycyclohexyl)methyl]phenol.

Als ein weiterer Aspekt der vorliegender Erfindung gelten die Verbindungen aus der

Gruppe der Morphinane, beispielsweise [5α,7α(S)]-17-(Cyclopropylmethyl)-α-

(1 ,1 dimethylethyl)-4, 5-epoxy- 18, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6, 14- ethenomorphinan-7-methanol, 6ß-[Λ/,/V-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4 ,5α-epoxy-3, 14- dihydroxymorphinan,

17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol,

17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxγ-α, α-dimethyl-6, 14- ethenomorphinan-7-methanol, (5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α,α

-dimethyl-6, 14-ethenomorphinan-7-methanol,

» 5 ^* 1 7-(2-Propenyl)morphinan-3-ol und das Tartrat dieser Verbindung,

17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6, 14-triol,

(5α)-1 7-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methγlenmorphinan-3, 14-diol,

Λ/-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N- dimethylanaloga,

7,8-Didehγdro-4,5-epoxy-1 7-(2-propenγl)morphinan-3,6-diol,

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis(3-pyridin- carboxylat(ester),

(5α)-4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon,

4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-on,

1 7-Allyl-4,5α-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2 ^, -(4'-carbethoxy-1 ',3'- thiazolidin),

1 7-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on, einschließlich der von Naitrexon bzw. ß-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die ß-

Funaltrexamin-Analoga, sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin- substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch ß-Chloronaltrexonin, 7-

Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naitrexon, beispielsweise Naitrexonanthranilat, 15-(Cyclopropylmethyl)-15aß-dihydroxy-4,5,5a,6, 1 1 , 1 1 bß-hexahydro-5ß, 1 2cß-

(iminoethoD-12c/y-benz-[3,4]isobenzofuro[1 ,7-aώ]carbazol,

/V-Cyclopropylmethyl-6, 14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu- maroyl)amino]-6-methoxy-morphinan,

17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8ß-ethyl-3-methoxymorp hinan-6-on, (-) 17-Cyclopropylmethylmorphinan-3, 14-diol ,

4,5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on,

(-)-2-Hydroxy-/V-cyclopropylmethylmorphinan,

6,7,8, 14-Tetradehydro-4,5epoxy-3,6-dimethoxy-1 7-methylmorphinan und

7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on , sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane und die Benzomorphane, einschließlich ihrer Stereoisomeren und den Gemischen davon.

Ganz bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe der Morphinane sind solche, die einen pentacyclischen Grundkörper aufweisen, insbesondere (5α)-17- (Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3, 14-diol (Naimefene), 4,5-

(6 Epoxy-3, 14-dihydroxy-1 7-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 1 7-

(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on (Naitrexon) .

Für die orale, aber auch für die transdermale Applikation, kommen beispielsweise RO-20,2230, Nalmefen oder Naitrexon in Betracht, da insbesondere letztere Verbindung eine lange Bioverfügbarkeit (mehr als 72 Stunden biologische Halbwertszeit) aufweist.

Erfindungsgemäß umfaßt werden auch Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein an Migräne und/oder Migräne¬ verwandten Erkrankungen leidender Patient eine wirksame Dosis eines Opiat- Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten, einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemischen davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, verabreicht wird.

Bevorzugt sind solche Verfahren für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, bei denen die Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten wie oben unter den besonderen Aspekten definiert sind, insbesondere sind hierbei die pentacyclischen Morphinane bevorzugt, wovon 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14- dihydroxymorphinan-6-on (Naitrexon) als ganz bevorzugte Verbindung betrachtet wird.

Eingeschlossen sind auch Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, welche eine Kombination aus mindestens einem Opiat-Rezeptor Antagonist und/oder mindestens einem Opiat-Rezeptor Agonist, wie oben näher definiert, umfaßt, wobei eine simultane oder sequentielle Verabreichung der Einzelkomponenten aus dieser Kombination erfolgen kann.

Die Applikation der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen werden mit den bekannten, üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, entsprechend der jeweiligen galenischen Darreichungsform, vermischt und formuliert.

Die jeweilige Dosis richtet sich nach der Art (beispielsweise akut oder chronisch) und Schwere der zu behandelnden Migräneform bzw. nach dem individuellen

Ansprechen einer Anfangsdosierung. Beispielsweise kann bei chronischer Migräne oder chronischem Cluster-Kopfschmerz vorzugsweise eine Langzeitbehandlung in Betracht kommen, ebenso bei einer prophylaktischen Behandlung. Bei akuten

Migräneattacken wird eher eine kurzfristige Behandlung angestrebt werden.

Demzufolge sind die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen nach ihren Bioverfügbarkeiten bzw. Halbwertszeiten auszuwählen. Bei akuten Migräneattacken werden vorteilhafterweise solche Verbindungen zu wählen sein, die einen raschen Wirkungseintritt bedingen und eine kurze Halbwertszeit aufweisen, beispielsweise Naloxon, Buprenorphin, Ciramadol, Fenmetazol,

Nalmefen oder Nalbuphin.

Bei chronischen Migränezuständen werden vorteilhafterweise solche Verbindungen in Betracht kommen, die eine lange Bioverfügbarkeit bzw. Halbwertszeit besitzen, wie beispielsweise Naitrexon oder RO-20,2230.

Da die Dosierungen der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen allgemein bekannt und literaturbeschrieben sind und diese Dosierungen auch bei der erfindungsgemäßen Verwendungen außerordentlich gute Wirkungen zeigen, können diese bekannten Dosisempfehlungen ohne weiteres für den erfindungsgemäßen Zweck übernommen werden.

Vorteilhafterweise kann aber nicht nur die Einzelsubstanz verabreicht werden, sondern auch eine Kombination der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen, insbesondere mit entweder Opiat-Rezeptor agonistischen Wirkungen oder mit Opiat-Rezeptor antagonistischen Wirkungen, falls eine solche Maßnahme aus medizinischen Gründen geboten ist. Demzufolge umfaßt die vorliegende Erfindungen auch Kombinations - Präparationen, die mindestens eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten bzw. ein Gemisch aus mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Eine kombinierte Verabreichung kann dadurch erfolgen, daß mindestens einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen entweder simultan oder sequentiell appliziert wird.

Für die erfindungsgemäß parenteral zu verabreichenden Wirkstoffverbindungen, vorzugsweise i.V., i.m. oder s.c, kommen alle die für derartige Applikationsrouten

bekannten Darreichungsformen in Betracht, wobei als Träger beispielsweise Wasser für die Injektion oder Infusion, physiologische Kochsalzlösung bzw. Phosphat¬ gepufferte Saline (PBS) im Bereich um pH 7.0 verwendet werden können, bzw. alle in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise zur Verfügung stehenden Lösungen und Hilfsstoffe für diese Zwecke.

Als pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Hilfs- und Trägerstoffe kommen beispielsweise die Salze organischer Säuren (zum Beispiel Essig-, Salz-, Zitronen- Milch- oder Methansulfonsäure) in Betracht sowie beispielsweise Zucker (zum Beispiel Saccharose, Dextran) und gegebenenfalls die üblichen Konservierungsmittel. Ein Beispiel für eine parenterale Präparation wäre (Mengen pro ml): Buprenorphin-HCI (0,324 mg), Dextrose (wasserfrei, 50 mg), steriles Wasser für Injektionszwecke (1.0 ml), gegebenenfalls Methylparaben (0.1 mg). Ein weiteres Beispiel wäre (Mengen pro ml): Nalmefen-HCI (1 10,8 μg oder 1 , 108 mg) Natriumchlorid (9,0 mg), steriles Wasser für Injektionszwecke, pH 3,9 (eingestellt mit hydrochlorischer Säure). Ein noch weiteres Beispiel wäre (Mengen pro ml): Nalbuphin-HCI (10 mg), Natriumhydrogencitrat (0,94%), Zitronensäure (wasserfrei, 1 ,26%), Natriummetabisulfit (0, 1 %), Gemisch von Methylparaben und Propylparaben im Verhältnis 9: 1 (0,2%), Natriumchlorid (0.1 %).

Beispielsweise liegt der zu verwendende Dosisbereich bei Verbindungen aus der Gruppe der Morphinane pro Injektion zwischen 50 μg und 3.0 mg Wirkstoff, insbesondere zwischen 100 μg und 1.6 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 200 μg und 800 μg Wirkstoff per Applikation. Derartige Dosismengen können einmal oder mehrmals täglich gegeben und über einen Zeitraum von Tagen, Wochen oder Monaten, je nach Krankheitsbild, appliziert werden.

Neben diesen Darreichungsformen in flüssiger Form kommt auch die rektale Applikation mittels Suppositorien in Betracht, wobei hier die bekannten Hilfs- und Trägerstoffe, die für Suppositorien üblicherweise in Gebrauch sind, ohne weiteres verwendet werden können, beispielsweise auf Basis von Polyethylenglycol (PEG). Für die erfindungsgemäße Verwendung eignen sich jedoch alle in der pharmazeutischen Industrie für diesen Zweck üblichen Zusammensetzungen für Suppositorien. Ein Beispiel für ein Suppositorium wäre Oximorphon-HCI (5,0 mg) verteilt in einer üblichen Menge an Suppositoriengrundstoff von PEG 1000 und PEG 3350.

Da die Resorption im Enddarm hoch ist und eine Leberpassage umgangen wird, sind die für die parenterale Applikation mit flüssigen Darreichungsformen beschriebenen Dosisbereiche entsprechend anzuwenden, daß heißt, sie können als Anhaltspunkt dienen, um auch beispielsweise eine doppelte oder dreifache Wirkstoffmenge pro Suppositorium zu berücksichtigen.

Bei den oralen Darreichungformen, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, können ebenfalls die dem Fachmann bekannten Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Beispielsweise eignen sich hierfür Laktose, Gelatine, Amidol (Diaminophenolhydrochlorid), Zellulose, Wachse, Alginsäure, Stearinsäure oder ein Salz davon (zum Beispiel Natriumstearat, Magnesiumstearat), Zucker bzw. Kohlenhydrate (zum Beispiel Saccharose, Stärke, Dextrose), Farbstoffe (zum Beispiel Gelborange S, E1 10), bzw. alle hierzu in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Stoffe. Ein Beispiel für eine orale Präparation wäre: NaItrexon-HCI (50 mg), Lactose (80 mg), Amidon (40 mg), Natriumstearat als Gleitmittel (2,0 mg), Stearinsäure (5,0 mg), verarbeitet und verpresst nach bekannten Methoden.

Der beispielsweise bei den Morphinanen zu verwendende Dosisbereich liegt beispielsweise zwischen 10 mg und 200 mg täglich, insbesondere zwischen 20 mg und 160 mg, vorzugsweise zwischen 50 mg und 1 50 mg. Wöchentliche Erhaltungsdosen im Bereich von beispielsweise 350 mg sind sehr gut wirksam, wobei tägliche Dosen, beispielsweise zwischen 50 mg und 150 mg, zugrunde gelegt werden können.

Es kann davon ausgegangen werden, daß die Anfangsdosis niedrig zu wählen ist, beispielsweise nach dem Schema: am ersten Tag 10 mg, am zweiten Tag 20 mg, am dritten Tag 30 mg, oder beispielsweise 50 mg bis 100 mg am ersten Tag, am dritten Tag 50 mg bis 100 mg, am fünften Tag zwischen 100 und 1 50 mg des Wirkstoffs, je nach Patient, Erkrankung und Art des Wirkstoffes.

Die genannten als auch die anderen Dosisangaben hängen nicht nur von den klinischen Aspekten (beispielsweise Schwere, Art, Dauer der Erkrankung, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten) ab, sondern natürlich auch von der zu verabreichenden Verbindung bzw. der jeweiligen Präparation (oral, parenteral). Weitere spezifische Angaben für die Dosierungen der

unterschiedlichen Präparationen der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen sind für den Fachmann ohne weiteres bekannt und können aus der Literatur entnommen werden.

So können beispielsweise für die orale Applikation die Dosisbereiche auch unterhalb der oben genannten Zahlenwerte liegen. Im Falle von beispielsweise Nalmefen kann von einem Dosisbereich zwischen 1 .0 mg täglich und 100 mg täglich, vorzugsweise zwischen 2.0 mg und 60 mg täglich, insbesondere zwischen 2.0 mg täglich und 40 mg täglich, ausgegangen werden, wobei Erhaltungsdosen zwischen 1 .0 mg und 5.0 mg pro Tag zwischen zwei oder dreimal wöchentlich oral genommen werden können, um eine gute Wirkung zu erzielen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1 : Behandlung von chronischem Cluster-Kopfschmerz mit 1 7-

(Cyclopropylmethyl)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on Hydrochlorid (Naitrexon)

Patient: 35 Jahre, männlich, Größe 190 cm, Gewicht 85 kg. Seit 4 Jahren bestehende chronische Cluster-Kopfschmerzen, welche in Abständen von 6 Stunden auftraten (gemittelte Dauer 30 bis 40 Minuten).

Symptomatik: Seit einer Woche unilaterale, heftigste Kopfschmerzzustände mit 30 minütigen Attacken in Abständen von 4 Stunden Tags und Nachts und Schmerzmaxima peri- und retroorbital, in der Stirn- und Temporalregion.

Medikationen: Während der ersten Woche der bestehenden Migräne Applikation (s.c.) von Sumatriptan zwischen 1 2 und 18 mg, nach dem 7. Tag Absetzen der Sumatriptan Medikation. Die Basismedikation mit Methysergid, Verapamil und Pizotifen war nicht erfolgreich. Danach (Tag 8) per orale Applikation von Naitrexon gemäß folgendem Schema: 8. Tag 2 x 50 mg jeweils mittags und abends, 9. Tag keine Medikation, 10. Tag 2 x 50 mg jeweils morgens und abends, 1 1 . Tag keine

ZI Medikation, 1 2. Tag 3 x 50 mg jeweils morgens, mittags und abends. Nach diesem Schema, wonach zwischen den

Therapietagen mit Naitrexon immer ein medikationsfreier Tag lag, wurde eine Erhaitungsdosis von 50 mg/Tag Naitrexon für eine Zeit von 10 Wochen eingehalten.

Ergebnis: Nach Auftreten der Migräneschmerzen erfolgte nach

Sumtariptan - Applikation eine Besserung der Schmerz¬ symptomatik mit Abklingen der Begleiterscheinungen. In der darauffolgenden Nacht erneute starke Schmerzattacke, die trotz Applikation von 6 mg Sumatriptan s.c. nur leicht und nur vorübergehend gelindert werden konnte. Während der weiteren Sumatriptan-Medikation traten die Schmerzattacken in unveränderter Periodik am Tag und nachts verstärkt wieder auf.

Nach der ersten Einnahme von 50 mg Naitrexon am Mittag von Tag 8 und 50 mg am Abend des gleichen Tags erstmaliges Erreichen einer Schmerzfreiheit, die mit völligem Verschwinden der Begleitsymtome einherging. Die Schmerzfreiheit blieb auch in der darauffolgenden Nacht bestehen. Über die gesamte Dauer der Naltrexon-Medikation traten keine weiteren Migräneattacken auf und es bestand Schmerzfreiheit und Ausbleiben der Begleitsymptome.

Beispiel 2: Behandlung einer akuten Migräneattacke mit 17-

(Cyclopropylmethyi)-4, 5-epoxy-3, 14-dihydroxy morphinan-6-on Hydrochlorid (Naitrexon)

Patient: 48 Jahre, weiblich, Größe 1 70 cm, Gewicht 68 kg. Seit 12

Jahren bestehende akute Migräne, welche in Abständen von 3 Wochen für die Dauer von 3 Tagen auftrat.

Symptomatik: Auftreten von unilateralen Kopfschmerzen nach Prodromalstadium mit Photophobie und Vomitus, die vornehmlich Menses-assoziiert auftraten.

VL

Medikationen: Bislang therapeutische Versuche mit Propanolol, Pizotifen zur Prophylaxe. Die Anfallskupierung erfolgte allein durch s.c. Verabreichung von Ergotamin-Tartrat. Aufgrund des exzessiven Gebrauches dieser Medikamente bestanden bei der Patientin bereits ST-Senkungen und peripherer Ergotamismus. Nach Absetzen dieser Medikation wurde die Patientin auf 50 mg Naitrexon pro Tag eingestellt.

Ergebnis: Die Anfangsmedikationen konnten die Migräneattacken nicht reduzieren und die Schmerzzustände nicht wesentlich lindern. Nach 2 Tagen Behandlung mit Naitrexon trat erstmals Schmerzfreiheit auf. Im weiteren traten während der Naltrexon-Behandlung über die Dauer von 4 Monaten keine weiteren Migräne Attacken auf.

Beispiel 3: Prophylaxe einer chronischen Migräne mit 17-

(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14-dihydroxymorphinan-6-on Hydrochlorid (Naitrexon)

Patient: 33 Jahre, männlich, Größe 180 cm, Gewicht 82 kg. Seit 5 Jahren bestehende langanhaltende, chronische Migräne, welche in Abständen von 2 Wochen für die Dauer von durchschnittlich 4 Tagen auftrat.

Symptomatik: Seit 3 Wochen migränebedingte chronische Kopfschmerzen, besonders präzipitiert durch biogene Amine.

Medikationen: Anfangs Therapie mit Propanolol und chronischer Einsatz von Sumatriptan bis 1 2 mg s.c. pro Tag. Nach Absetzen dieser Medikation wurde mit 100 mg/Tag Naitrexon am 1 ., 3. und 5. Tag therapiert. Zwischen diesen Tagen erfolgte keine Medikation.

Zi Ergebnis: Die Therapie mit Propanolol zeigte teilweise eine erfolgreiche

Prophylaxe. Der chronische Einsatz von Sumatriptan konnte den Kopfschmerz nur unzureichend lindern, die

Schmerzperiode konnte nicht durchbrochen werden. Nach

Applikation von Naitrexon erfolgte eine Anfallsfreiheit innerhalb von 2 Tagen, es erfolgte ebenfalls keine Auslösung von Migräne Attacken nach Genuß von biogenen Aminen oder Alkohol.