SCHOLZ PETER (DE)
| EP0011591A1 | 1980-05-28 | |||
| EP0084856A1 | 1983-08-03 |
ARTHRITIS AND RHEUMATISM Bd. 24, Nr. 9, 1981, Seiten 1151 - 1158 STEVEN L. KUNKEL ET AL. 'Suppression of acute and chronic inflammation by orally administered prostaglandins'
| 1. | Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel oder IIworinX] ein -CH2-CH2-; trans -CH=CH- oder ein -C≡C- ist ist,X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyiengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, X3 ein -O oder -CH2- ist, X4 ein -CH2- oder ein -[CH2J3- ist,X5 ein -H oder ein -C≡C-R2 ist;R ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenylgruppe ist, R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigteAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist, R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen oder eine Benzoylrest ist und R4 ein -H oder -CH3 ist; wobei die -0-R3-Gruppe a- oder ß- ständig ist, unα deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls ] dieBedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischerPolyarthritis. |
| 2. | Verwendung von Prostan-Derivaten nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I worinX] ein trans -CH=CH- ist, X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyiengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist, X3 ein -CH2- ist, X4 ein -CH2- ist, R] ein Wasserstoff-Atom, ein Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- Atomen oder Phenylgruppe ist, R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigteAlkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist, R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist undR4 ein -H ist; wobei die -0-R3-Gruppe - oder ß- ständig ist, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R] dieBedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. |
| 3. | Verwendung von Prostan-Derivaten nach Anspruch 2 mit der allgemeinen Formel I worinX ein trans -CH=CH- ist,X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methyigruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist, X3 ein -CH2- ist, ■ X4 ein -CH2- ist, X5 ein -C C-R2 ist; R] ein Wαsserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist, R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, R3 ein Wαsserstoff-Atom oder ein Formyirest ist und R4 ein -H ist; woPei die -0-R3-Gruppe α- oder ß- ständig ist, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R] dieBedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischerPolyarthritis. |
| 4. | Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 3 mit derFormel I worinX] trans -CH=CH- ist, X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist, * X3 ein -CH2- ist,X4 ein -CH2- ist,R] ein Wasserstoff-Atom ist, 2 eine Methlygruppe ist,R3 ein Wasserstoff-Atom ist undR4 ein -H ist; wobei die OH-Gruppe a- oder ß- ständig ist, und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischerPolyarthritis. |
| 5. | Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 1 , das ein Cicaprost ist, und dessen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. |
| 6. | Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 1 , das ein Eptaloprost ist, und dessen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chroniscner Polyarthritis. |
| 7. | Verwendung von einem Prostαn-Derivαt nach Anspruch 1 , das ein Ciprosten ist, und dessen Sdlze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. |
| 8. | Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 1 , das ein Beraprost ist, und dessen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. |
| 9. | Verwendung von Prostan-Derivaten nach wenigstens einem der vorherigen Ansprüche zusammen mit pharmakologischen Hilfs- und Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind. |
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostαn-Derivαten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Immunantwort.
In der Publikation EP 0 01 1 591 (Anmeldetag: 18. Oktober 1979) werden einige Prostan-Derivate und deren Herstellung beschrieben. Bei diesen
Prostan-Derivaten handelt es sich um Verbindungen, die vom Prostacyclin (PGI2) abgeleitet sind. Sie enthalten eine Methylengruppe an Stelle des 9-Ether-Sauerstoff-Atoms im Prostacyclin. Prostan-Derivate werden zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt, wobei die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung klar im Vordergund steht.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten als Medikament wird ausführlich in der euopäischen Publikation EP 0 01 1 591 beschreiben: Senkung des peripheren, arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiaie Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvaπs bei der Dialyse aer Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, antiproliferative Wirkung, Erhöhung der cerebralen Durchblutung.
In den Publikationen EP-0 055 208, EP-0 099 538 und EP-0 1 19 949 werden Carbacyclin-Derivate aufgeführt, die ähnliche Indikationen wie die zuvor erwähnten Prostan-Derivate besitzen.
5
Weitere Prostan-Derivate sind in der Publikation EP 0 084 856 beschrieben, die für die Verwendung bei der Inhibierung der Thro bozyten-Aggregation, Senkung des systemischen Blutdrucks oder der Behandlung von Magengeschwüren vorgeschlagen wurden. Darin 10 ist insbesondere Beraprost erwähnt.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von immunantworten wird in verschiedenen Publikationen beschrieben. So wird die Behandlung von antiailergischen Eigenschaften schon in der 15 europäischen Publikation EP 0 01 1 591 beiläufig erwähnt.
Die euopäischen Publikationen EP 0 055 208 beschreibt unter anderem die antiallergische Wirkung von Carbacyclin-Derivaten.
20 In der Publikation von H.J. GRUNDMANN et al. (1992) J. Infect. Dis. 1992, 165: 1 -5 wird die Verwendung von einem Prostan-Derivat, nämlich lloprost, bei der Behandlung von septischem Schock ausführlich dargelegt.
25 In der internationalen Patentanmeldung PCT/DE 92/00100 (Anmeldetag der prioritätsbegründenden Anmeldung: 12. Februar 1991 in der Bundesrepublik Deutschland) wird die Therapie von AIDS und Diabetes mit Hilfe von Prostan-Derivaten erwähnt . Diese Anmeldung ist älteres Recht.
30
Die Publikation K. SLIWA et al. (1991) Infection and Im unity, 59: 3846- 3848, befaßt sich mit der Behandlung von zerebraler Malaria mit lloprost.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Prostan-Derivate bei 35. einer weiteren Indikation eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft eine Verwendung von Prostan-Derivaten der aliaemeinen Formel I oder II
worin
Xl ein -CH2-CH2- - Trans -CH=CH- oder -C^C- ist, X2 eine geradkettige oder verzweigte gesattigte Alkyiengruppe mιτ 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -O- oder -CH2- ist,
10 X ein -CH2- oder -[CH2J3- ist, 5 ein -H oder -C C- 2 ist;
Ri ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis ό Kohlensτoτf-
Atomen, eine Cycloaikylgruppe mit 5 oder 6 KohlensToff-Atomen oder Phenylgruppe ist,
15 R 2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesattigte oder ungesaτtιgτe
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Konlenstoff-
Atomen oder ein Benzoylrest ist una
20 wobei die -0-R3-Gruppe a- oder ß- standig IST, und deren Saize mit physiologisch vertraglichen Basen, falls R aie
BedeuTung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneιmιtτels zur Behandlung von cnronιscne r p olyarthπtιs
__ >
X2 sieht Tur geradkeπige oder verzweigte gesaττιgτe AikvIengrupDen mir 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, so beispielsweise Methylen, Etnylen, Propylen,
Isopropylen, wobei die Methylgruppe mit dem ersten oder zweiten
Kohlenstoff-Atom des Ethylen, gerechnet von der Gruppe A, verbunden ist; Butyien, Methylpropylen, Ethylethyien, Dimethylethylen, wobei die
Methyl- oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist; Pentyl, Met ylbutylen, Dimethylpropylen, Ethylpropyien,
Methylethylethylen, wobei die Methyl- oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist; Hexylen, Methylpentylen,
Dimethylbutylen, Met ylethylpropylen, wobei die Methyl- oder
Ethylgruppe beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist.
Die Alkylgruppen R] umfaßt gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyi.
Die Cycloalkylgruppe R] kann im Ring 5 oder 6 Kohlenstoff-Atome enthalten.
Die Alkylgruppe R2 kann aus gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen bestehen, vorzugsweise sind die Alkylreste gesättig. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl- oder Hexenyl-Gruppen.
Die Acylgruppe R3 kann aus einer gerad- oder verzweigtkettigen
Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bestehen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von chronischer Polyarthritis bei Menschen und Säugetieren, die eine solche Behandlung benötigen, wobei die Behandlung eine Verabreichung einer pharmakologisch sicheren und wirkungsvollen Menge der Prostan- Derivate gemäß der Formel I oder II bei Menschen und Säugetieren umfaßt.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaiiumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calcium ydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin,
0
Tπetnαnolαmin, N-Methylglucαmm, MorDhoiin, Trιs-(nyαroxymeτhvl)- methvlαmin u.s.w Die ß-Cyclodextπnclαthrαt-Biidung erfolgt entsorechend E D 0 259 468
5 Die enronische Polyarthritis ist eine Erkran ung der Gelenke, wobei das Synovialgeweoe einen destruktiven Effekt auf die Matrix des Gelenkknorpels ausübt. In dem Synovialgewebe und der Synovialflussigkeit von Patienten mit chronisener Polyarthritis befinaen sich aktivierte Zellen, die Zytokine wie TNF- und ll-l sekretieren. Beide
10 Zytokine, TNF-a und 11-1 , sind in der Lage, die Produktion von Kollagenase und anderen neutralen Proteasen in synovialen Fioroblasten und Chondrozyten zu induzieren, die sich in der Nahe des Gelenkknorpels betinden. Diese Enzyme oauen Proteoglykane und Kollagen ab, was zu einer Zerstörung aes Knorpels fuhrt. (TNF-a = Tumor Necrosis Factor-a; 11-1 =
15 Interlenkin 1 )
Uberrascnenderweise eignen sich Prostan-Derivate zur Behandlung der chronischen Polyarthritis. Bisher wurden zur Therapie die Substanzen wie Carboxylsauren (Salizylate, Arylessigsauren, Fenamate, Propionsauren) 20 Pyrazolone und Oxicame verwendet. (Handbook of Expeπmental
Pharmacoly, 1979, Springer Verlag, Vol. 50/11, Editors: G V.R. BORN et al., Ohapτer 30, Anti-Inflammatory Drugs, J.R. VANE, S.H. FERREIRA, Cnapter 32, Classification of Antirheumatic Drugs, E.C. HUSKISSON, Chapter 37, M.K. JASANI)
25
Bevorzugt ist die Verwendung von erfmdungsgemaßen Prostan-Derivaten mit aer zuvor genannten allgemeinen Formel I worin
Xi ein trans -CH=CH- ιst,
X2 eine geraakettige oder verzweigte gesattigte Alkylengrupoe mit 2 bis 4 Konlenstoff-Atomen ist,
-:__> R ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koniension-
Atomen oaer Phenylgruppe ist, X eine gerad- oder verzweigtketnge, gesättigte oder ungescτtιgτe
AlkylgruDoe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wαsserstoff-Atom oder ein Acyirest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist und R4 ein -H ist; wobei die -0-R3-Gruppe α- oder ß- ständig ist, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R] die
Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer
Polyarthritis.
Mehr bevorzugt ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Prostan- Derivaten mit der zuvor genannten allgemeinen Formel 1 worin
X] ein trans -CH=CH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist, X3 ein -CH2- ist, - X4 ein -CH2- ist, ] ein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist, 2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder eine Formylgruppe ist und
R4 ein -H ist; wobei die -0-R3-Gruppe a- oder ß- ständig ist, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls ] die
Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer
Polyarthritis.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von einem erfindungsgemäßen Prostan-Derivat mit der zuvor genannten allgemeinen Formel I worin
X! trans -CH=CH- ist, X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,_ X3 ein -CH2- ist,
] ein Wasserstoff-Atom ist,
R2 eine MethlygrupDe ist, R3 ein Wαsserstoff-Aiom ist und wobei die OH-Gruppe α- oder ß- ständig ist, und dessen Salze mit physiologisch vertraglichen Basen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
Diese Substanz besitzt den Namen "lloprost" und tragt die systematische Bezeichnung 5-(E)-(l S,5S,6R)-7-Hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-meιhyl- 1 -octen-6-ιnyl]bicyclo[3.3.0]octen-3-yliden pentansaure. Sie ist aie am meisten bevorzugte Verbindung dieser Erfindung.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der bevorzugten Substanzen Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. Die Substanzen einschließlich lloprost sind in der Tabelle 1 bezuglich ihrer Struktur aufgeführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfmdungsgemaßen Prostan-Derivaten zusammen mit pharmakologischen Hilfs- und Tragerstoffen, die physiologisch vertraglich sind. Solche Substanzen sind in Remington\'s Pharmaceutical Science, 15^ n ea. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.
Die Herstellungsverfahren für einige der erfmdungsgemaßen Prosτan- Derivate sind ausfuhren in der Publikation EP 0 01 1 591 oder EP 0 084 856 beschrieben. Die nicht ausdrucklich dort erwähnten Substanzen der Formel I oder II unterscheiden sich jedoch nicht im Bezug auf das Herstellungsverfahren. Sie sind vom Fachmann im Rahmen des Allgemeinwissens herstellbar.
Tabelle 1
Slrnklui en der bevorzugen Proslmi-nei iv ii t i :
R 2 R 3 H \'l
Bezeichnung l\'Oimel X] *2 X 3 X X 5 K l
1 oder 11
llopio\'.t 0) -ClbCII-
Cll 3
-O- -CII2- -C≡C-R 2 II -CII2-CH3 11 11
Cicnpiost (i) -G≡C-
CH 3
1 -CH2-CII3 H 11 (CII 2 )3- -C≡CR 2 ■
Fplnlopiost (1) -c≡c- -O- -
-CI1
Cipiostu. (I) -CI1--CH- 11-C5II10 -CH2- - C11 2-
Bπ.ψioi.t (II) -Cl CIl-
Die Veroinαungen der allgemeinen Formel 1 oder II sind in dem πacntoigenden TesT wirksam einsetzbar
Zellen aus der Svnovialflussigkeit von Patienten mit chroniscner
Polyarthritis werden in vitro mit 4 Tage-alten Gliedknospen (ümbbuos) von Mause-Embryonen (12 Tage) kokultiviert Nach einer Kokuitivierung von ca 7 Tagen findet ein Abbau des Knorpels in den Limbbuas statt, der in Anwesenheit von den erfmdungsgemaßen Prostan-Derivaten reauziert weraen kann
Der Knorpelabbau wird über die Freisetzung von sulfatierten Glycos- am oglycanen gemessen, die als Alcian-Blau-Glycosaminogiycan- omoiex auanτmziert werden Die emndungsgemaßen Prostan-Derivate reduzieren die Freisetzung aer Glycosaminogiycanen, wooei die Freisetzung über die Synovialzeiien mauziert wird
Elektronenmikroskopische Untersuchungen von Knorpel, der den aktivierten Synovialzeiien von Patienten mit chronischer Polyarthritis ausgesetzt war, zeigt einen vollständigen Abbau an Kollagenfibπllen In Anwesenheit von erfmdungsgemaßen Prostan-Derivaten ist der Aboau an Kollagenfibπllen reduziert
Das Tesisystem zeigt biochemisch und elektronenmikroskopiscn, daß der über Synovialzeiien von Patienten mit chroniscner Polyarthritis inauzieπe Knoroeiabbau durch die erfmdungsgemaßen Prostan-Derivate de- Formel I oder II reauziert wird.
Die emndungsgemaßen Prostan-Derivate zeigen die Wirkung in ae zuvor genannten Test bei Konzentrationen von 0, 1 bis 1000 ng/ml Das oben genannte in vitro Tesisystem ist aut in vivo Prozesse uDerragoar (vgl J STEINBERG ΘT al (1983) Biochem Biophys Acta 757: 47 - 58 weitemin M J GROSSLEY and I M HUNNEYBALL (1984) Biocnem Prcrmac 33: 1263 - 1271 , weiterhin K KELLER et al (1990) J Orthop Res 8: 345 - 352) Das in viπo System ist derart komplex, daß es repräsentativ ιur das Erkrankungsbild bei der chronischen Polyartnπtis ist
Die Ve r Dinoungen aer allgemeinen Forme 1 I oaer II s a zur Bena^ c\'^nc von enronischer Poivarthπtis geeignet
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 1 bis 3000 μg/kg Tierkörpergewicht. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene tägliche Dosis 0, 1 bis 200 mg der erfindungsgemäßen Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I oder II. Bevorzugt sind Werte von 0,3 bis 60 mg pro Tag, mehr bevorzugt 1 bis 20 mg pro Tag und am meisten bevorzugt 2 bis 10 mg pro Tag. Die tägliche Dosis der Prostan- Derivate kann zweckmäßigerweise in 2 bis 4 Teildosen pro Tag verabreicht werden.
Die Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I oder II können bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Das Prostan-Derivat lloprost ist die besonders bevorzugte Substanz. Sie wird beispielsweise bei größeren Säugetieren, z.B. Menschen, in der zuvor dargestellen Art verabreicht. Die Dosen sind dabei um den Faktor 2 kleiner, als zuvor angegeben wurde. Die Infusionsiösung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, z.B. physiologischer Kochsalzlösung, ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabreichungsform. Dabei werden 0,01 ng/kg/min bis 1 ,0 ng/kg/min verabreicht, bevorzugt 0,03 - 0,3 ng/kg/min, am meisten bevorzugt 0, 1 + 0,05 ng/kg/min.
Da die chronische Polyarthritis sich auch in schubweise verlaufenden Anfällen äußert, ist ein erfindungsgemäßes Prostan-Derivat auch während der symptomfreinen Zeit zu verabreichen. Somit dient das erfindungsgemäße Prostan-Derivat zur prophylaktischen Behandlung. Die Dosierungen bei der prophylaktischen Verabreichung weichen nicht von den zuvor beschriebenen wesentlich ab, jedoch sind Werte, die um
αen Faktor 2 bis 4 niedriger als die, die bei aen akuten Schüben verwendet werden, bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische Zusammensetzungen, die ein Prostan-Derivat aer allgemeinen Formel I oder II zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Trager, Zusatzstoff oder Verdünnungsmittel enthalten, die alle pnysiologisch vertraglich sind. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Pharmakologisch vertragliche und geeignete Hiifs- und Tragerstoffe sind zum Beispiel in Remington \' s Pharmaceutical Science, 15 n ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschreiben. Ebenso ist die Verwendung von Cyclodextπn-Clathraten, die in der europaischen Patentschrift EP 0 259 468 aufgeführte sind, mogich.
Gegenüber der systemischen Behandlung ist die lokale Applikation mit einem erfindungsgemaßen Prostan-Derivat gegebenenfalls mit Hilf- und/oder Tragerstoffen besonders bevorzugt.
Bei höheren Konzentrationen von Prostan-Derivaten im Blut kommt die kardiovaskuläre Wirkung stark zum Tragen. Daher ist vorteilhaft, aie erfindungsgemäßen Prostan-Derivate auf die Haut direkt am beeinträchtigten Gelenk aufzutragen. Dazu eignen sich Salben, Pasten, Gele oder Packungen. Diese Aufzählung ist nicht abschließend.
Durch die lokale Applikation wird in gewünschter Weise die Konzentration an Prostan-Derivaten in dem jeweiligen Gelenk auf einen hohen Wert angehoben, wobei gleichzeitig die Konzentration der Prostan-Derivate im Blut prakusch unter der Nachweisbarkeits-Grenze liegt. Die hone 3ιoverfugbarkeit der Prostan-Derivate fuhrt zu einer schnellen
Durchdringung der Haut und des darunterliegenden Bindegewebes, wobei die Verteilung der Prostan-Deπvaτe dem Diffusionsgesetz folgt Dagegen spielt der Transport mittels Konvektionsstromung eine völlig unbedeutende Rolle. Die Gefäße, die in oder unter der Haut mit den aufgetragenen Prostan-Derivaten liegen, sind entweder zu klein
(Venolen, Arteπolen) oder naben eine zu kleine effektive Oberflache (Venen, Arterien) pro Hautpartie, um eine bemerkbare Konzentration an Prostan-Derivaten im Blut hervorzurufen.
i
Beispiel Teil 1
Zellkulturen aus der Synovialflüssigkeit
Zellen aus der Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer Polyarthritis werden in vitro mit 4 Tage-alten Gliedknospen (Limbbuds) von Mäuse-Embryonen (12 Tage alt) kokultiviert. Nach einer Kokultivierung von ca. 7 Tagen findet ein Abbau des Knorpels in den Limbbuds statt, der in Anwesenheit von den erfindungsgemäßen Prostan- Derivaten reduziert werden kann.
Die Substanz lloprost befindet sich in einer Endkonzentration von 100 ng/ml Kulturmedium in den Zellkulturen und wird beim Start zu den Zellkulturen hinzugegeben. Proben werden an den Tagen 1 bis 7 genommen. Die
Kulturbedingungen sind in H. MOHAMED-ALI (1991 ) Z Rheumatol 50: 74 - 81 ; weiterhin in H.J. MERKER (1991 ) in Culture Techneques.D. NEUBERT and H.J. MERKER (eds) Walter de Gruyter Verlag, Berlin - New York, pp 1 19 - 133; weiterhin in H.B. FELL and R.W. JUBB (1977) Arthritis Rheuma 20: 1359 - 1371 detailliert beschreiben.
Der Kontroliansatz enthält anstelle des lloprosts lediglich Kulturmedium
Beispiel Teil 2
Messung des Knorpelabbaus
Der Knorpelabbau wird über die Freisetzung von sulfatierten Glycosaminogiycanen gemessen, die als Alcian-Blau-
Glycosaminoglycan-Komplex quantifiziert werden. Die Freisetzung von Glycosaminoglycan wird in P. WH1TEMAN (1973) Biochem J 131 : 343 - 351 beschrieben. Die an den Tagen 1 bis 7 genommenen Proben zeigen die in Tabelle 2 aufgelisteten Ergebnisse.
Tabelle 2
Tag der Probenanme i 3 4
Kultur mit lloprost ] ) 7 13 14 12 1 1 13
Kontrolle 1 ) 1 1 24 19 22 21 21
! ) = Werte in μg Glucosamingiucan pro ml Meaium
Die erfmdungsgemaßen Prostan-Derivate reduzieren die Freisetzung der Glycosammoglycanen signifikant.
Beispiel Teil 3
Elektronenmikroskopische Auswertung
Elektronenmikroskopische Untersuchungen von Knorpel, der den aktivierten Synovialzeiien von Patienten mit chronischer Polyarthritis ausgesetzt war, zeigt einen vollständigen Abbau an Koliagenfibr iien In Anwesenheit von erfmdungsgemaßen Prostan-Derivaten ist der Abbau an Kollagenfibπllen reduziert.
Die Hersteilung der elektronenmikroskopischen Präparate und a e nisiologische Auswertung ist in H. MOHAMED-ALl (1991 ) Z Rheumctol 50: 74 - 81 , weiterhin in H J. MERKER (1991 ) in Cuiture Techneques D EUBERi and H J. MERKER (eds) Walter de Gruyter Verlag, Berlin - New Yc p <, po 1 19 - 133, weiterhin in H.B FELL and R W. JUBB (1977) Arthritis Rheuma 20: 1359 - 1371 bescnπeDen Die mit aem emndungsgemaßen Prostan- Derivat benandleten Kulturzellen aus Patiemen mit chronischer Polyarthritis liegen in ihrem Erscheinungsbild zwischen Zellen aus
Patienten mit chronischer Polyarthritis ohne Prostan-Deπvat-Behandlung und Zellen aus Patienten ohne chronischer Polyarthritis. Die Reduktion des Kollagen-Abbaues wird aufgrund der Präparate auf 50 % eingeschätzt