Verwendung von R(+)-alpha-Uponsäure bei kryptogener Neuropathie

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von R(+)-alpha- Liponsäure oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung bei kryptogener Neuropathie. Ferner ist die Verwendung von R(+)-alpha- Liponsäure oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung zur Herstellung einer Darreichungsform zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie Gegenstand dieser Erfindung.

Die Darreichungsform im Sinne der vorliegenden Erfindung kann als Arzneimittel oder als medizinisches Nahrungsmittel entwickelt und vertrieben werden. Mit anderen Worten: Die Erfindung bezieht sich bevorzugt auf die Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure in Form eines Arzneimittels oder medizinischen Nahrungsmittels bei kryptogener Neuropathie.

Stand der Technik

Neuropathien sind Erkrankungen, die periphere Nerven und Neurone des sensorischen, motorischen und autonomen Nervensystems betreffen. Typischer- weise zeigen Neuropathien einen progredienten Funktionsverlust verschiedener Bereiche des peripheren Nervensystems. Klinisch imponieren Neuropathien durch ein krankheitstypisches Bild von Symptomen, Defiziten und klinischen Merkmalen.

„Neuropathien" sind kein überbegriff für verwandte Krankheitsbilder, sondern ein organbezogener Terminus für höchst unterschiedliche Krankheiten mit unterschiedlicher Pathogenese und Pathobiochemie, unterschiedlicher klinischer Diagnose und klinischer Manifestation, unterschiedlichen Risikofaktoren, unterschiedlichem Verlauf und unterschiedlicher Prognose und unterschiedlichen Therapien, Die Situation ist durchaus vergleichbar mit verschiedenen Leberent-

zündungen. Es gibt eine Hepatitis A, B, C allein auf Grundlage verschiedener Infektionen, dazu kommen hereditäre, toxische und metabolische Hepatiden.

Deshalb ist die wichtigste Aufgabe des Neurologen zunächst die Differenzial- diagnose. Hierzu die Betrachtung der betroffenen Nerven (Axonopathien, Vas- culopathien, sensorisches, motorisches und autonomes System, symmetrischer und asymmetrischer Befall, distaler und proximaler Befall, Befall kleiner und großer Fasern). Mit dem Befall der Nerven einher geht das klinische Bild. Motorische Nerven korrelieren mit Muskelschwäche und Reflexverlust, sensorische Nerven mit Verlust der sensorischen Wahrnehmung sowie positiven oder negativen sensorischen Symptomen. Der Befall autonomer Nerven führt zur Beeinträchtigung gastrointestinaler Funktionen, Blasenschwäche, Impotenz, Fehlfunktionen der Sudo- und Vasomotorik, Verlust der Herzfrequenzvariabilität oder klinischer Symptome wie Angina pectoris. Sind einzelne Nerven betroffen, wird von Mononeuropathien gesprochen, sind mehrere Nerven betroffen heißt es Polyneuropathie. Neben der klinischen Diagnose können laborchemische Tests, immunologische Tests, elektromyografische Untersuchungen und Nervenbiopsien zu Zwecken der Diagnose und Verlaufskontrolle herangezogen werden.

Zunächst können Neuropathien unterteilt werden in primäre und erworbene Neuropathien. Zur ersten Gruppe gehören z.B. die hereditären und erblichen Neuropathien sowie die idiopathische und wohl auch die kryptogene Neuropathie und die Autoimmunneuropathien. Zu den erworbenen Neuropathien gehören z.B. die metabolischen Neuropathien, die toxischen Neuropathien und die infektiösen Neuropathien. Die erworbenen Neuropathien werden des Weiteren spezifischer nach ihrer pathogenen Ursache unterteilt: diabetische Polyneuropathie, urämische Neuropathie, hepatische Neuropathie, Vitaminmangel- Neuropathien, hyperthyreotische Neuropathie, alkoholische Neuropathie, Zytos- tatika-induzierte Neuropathien, Medikamenteninduzierte Neuropathien, infekti-

öse Neuropathien (HIV, Lepra) u.a.m. Die hereditären Neuropathien werden zunehmend genauer nach ihrem autosomalen Lokus unterschieden.

Die Therapien der einzelnen Krankheiten zielen auf die verschiedenen metabo- lischen, immunologischen, infektiösen oder toxikologischen Ursachen der jeweiligen Krankheit. Deshalb gibt es auch nicht eine Therapie für alle Neuropathien, sondern spezifische Therapien für die verschiedenen Krankheiten gemäß pathogenetischer Basis der Neuropathie.

Die Vermeidung spezifischer Noxen ist die ultimative Therapie für toxische oder arzneimittelinduzierte Neuropathien, die Gentherapie verspricht Hilfe bei hereditären Neuropathien. Bei metabolischen Neuropathien verspricht die Therapie der Ursache den größten Erfolg, etwa die optimale Blutzuckereinstellung bei diabetischer Polyneuropathie. Bei Autoimmun-bedingter Neuropathie werden Immunmodulation und antiinflammatorische Therapien verfolgt. Die Therapieentscheidung einer Neuropathie hängt also von ihrer Ursache ab. Nur palliative Maßnahmen wie Schmerzmilderung werden bei verschiedenen Neuropathien mit ähnlichen Therapien versucht, etwa durch Gabe von Analgetika oder Antidepressiva.

Jedoch ist der Schluss nicht zulässig, dass bei Vorliegen neuropathischer Symptome und Defizite und Vorliegen eines Risikofaktors oder einer Noxe die Krankheitsdiagnose klar ist: der Diabetiker kann durchaus an einer hereditären oder immunologischen Neuropathie leiden, der Patient mit genetisch gesicher- tem Risikoprofil kann durchaus an einer urämischen Neuropathie erkranken. Deshalb ist immer die klinische Diagnose der entscheidende Schritt.

α-Liponsäure (LA) wurde als Antioxidans für die Therapie unterschiedlicher Erkrankungen vorgeschlagen und erprobt (diabetische Polyneuropathie, Leber- erkrankungen, Migräne, Zusatz zu einer Therapie mit Acetylcholinesterase-

hemmem bei Alzheimerdemenz, übergewicht, als Appetitzügler, bei Rosacea, zur Verlangsamung des Alterns u.a.m.).

Das R-Enantiomer der alpha-Liponsäure ((R)-5-(1 ,2-Dithiolan-3- yl)valeriansäure); R-LA) war zur Behandlung des Typ-Il Diabetes und der Insulinresistenz aufgrund einer spezifischen, enantioselektiven Beeinflussung der insulinabhängigen Glukosetransporter vorgeschlagen worden (DE 4343593A1 ).

LA als Racemat (rac-LA) war historisch zur Behandlung von Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie in Gebrauch (Deutschland, österreich). Es wird in festen oralen und flüssigen parenteralen Formulierungen angeboten (300-600mg i.V.; 200-600mg p.o. nach i.V.; oder 600mg p.a. allein). Aufgrund der ungesicherten klinischen Evidenz seiner Wirksamkeit von Erstattungsträgern unter Druck gekommen, versuchten die Hersteller, die Wirksamkeit zu belegen.

Verschiedene monozentrische klinische Studien wurden jedoch mit widersprüchlichen Ergebnissen durchgeführt. Wissenschaftler stellten in der 1990er Jahren die Hypothese auf, oxidativer Stress würde zum Fortschreiten der diabetischen Neuropathie beitragen. Zeitgleich wurde LA als Antioxidans charakterisiert. Dieses ex-post Rational ermunterte den Hersteller zur Durchführung großer, pivotaler multizentrischer klinischer Studien, um die Wirksamkeit endlich zu belegen und das Produkt auch weltweit zuzulassen. In einer ersten Kurzzeitpilotstudie mit i.v.-Behandlung gelang es auch, die historischen Eindrücke der Wirksamkeit zu bestätigen (Ziegler, D., M. Hanefeld, K. J. Ruhnau, H. P. Meiss- ner, M. Lobisch, K. Schutte et al. (1995): Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multi- centre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 38, 1425- 1433).

Allerdings konnte dieses Ergebnis in pivotalen, placebokontrollierten, doppelblinden Multicenterstudien weder nach Kurzzeitanwendung (i.v.) noch Langzeitanwendung (p.o.) reproduziert werden. Die primäre Arbeitshypothese wurde in beiden pivotalen Studien verfehlt und auch bei keinem der a priori formulierten sekundären Parameter konnten Hinweise auf Wirksamkeit gefunden werden. (Reichel G, Rett K, Lobisch M, Schuette K, Moller W, Tritschler HJ, Mehnert H. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha- lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999;31 :171-179; Ziegler, D., M. Hanefeld, K. J. Ruhnau, H. Hasche, M. Lobisch, K. Schutte et al. (1999b): Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 22, 1296-1301 ).

Schlimmer noch, die orale Langzeittherapie schien bei neuropathischen Defiziten zu einer Verschlechterung zu führen. Seitdem wird der klinische Einsatz von rac-LA bei der Behandlung von Missempfindungen der diabetischen Polyneuropathie sehr kritisch gesehen.

rac-LA war auch zur Behandlung der urämischen Neuropathie vorgeschlagen worden, ein erster klinischer Test verlief jedoch negativ (Nassif A., Med. Welt 50 (1982)). ähnliches wurde bei Versuchen mit Patienten mit HlV-assoziierter Neuropathie und Zytostatika-induzierter Neuropathie bekannt (persönliche Kommunikation).

Zusammenfassend ergibt sich aus all diesen Daten eine negative Rationale für den Einsatz von LA bei Neuropathien schlechthin. Bestrebungen, die Wirksamkeit von LA bei Neuropathie zu belegen oder LA als Therapeutikum bei Neuro- pathie zu etablieren, sind seither stark zurückgegangen. Es bestand für den

Fachmann, nämlich den Arzneimittelentwickler, auch keine Veranlassung in diese Richtung zu experimentieren. Stattdessen wird racemische Liponsäure, aber auch die natürliche Form, als Nahrungsergänzungsmittel als Radikalfänger ohne ärztliche Mitwirkung und ohne medizinische Indikation direkt an den Kon- sumenten verkauft.

Die kryptogene Neuropathie ist eine Erkrankung, die durch ihre klinischen Zeichen, Symptome und funktionellen Defizite der sensorischen und autonomen peripheren Nerven sowie eine langsame bis sehr langsame Progredienz ge- kennzeichnet ist. Sie bleibt auf höheres Alter beschränkt. Sie ist damit eindeutig von anderen Neuropathien abgrenzbar und mit ca. 23 % aller neuropathischen Erkrankungen recht häufig (Wolfe G. I. et al. Chronic cryptogenic sensory poly- neuropathy. Archives of Neurology 56 (5), 1999, 540-547). Ihre ätiologie ist noch unbekannt. Deshalb bleibt noch offen, ob es sich um eine distinktiv ab- grenzbare Krankheit handelt (Wolfe; Dyck, PJ. Cryptogenic Sensory Polyneu- ropathy. Arch Neural. 1999; 56(5): 51 '9-520), jedoch ist schon heute unzweifelhaft, dass die Definition dieses Syndroms und seine Benutzung klinisch und prognostisch nützlich und wertvoll ist (Grant).

Die Diagnosestellung erfolgt zunächst durch Ausschluss anderer neuropathi- scher Erkrankungen (Wolfe) im Sinne von Ausschlusskriterien. Dem schließt sich an eine serielle Differentialdiagnose mittels Elektomyographie, quantitativer sensorischer Testung, autonomer Testung und ggf. von Nerven- und Hautbiop- sien und schließt ab mit serologischen Tests {Grant, I.A. Cryptogenic sensory polyneuropathy. In: Periphere! Neuropathy 4 ^th Edition, vol. 2, Chapter 104, 2321-2333. Ed. Dyck, PJ. , Thomas, P. K. Elsevier Saunders, Philadelphia 2005).

Die sich aus der Differentialdiagnose ergebenden klinischen Kennzeichen der Erkrankung sind peripher beginnende sensorische Symptome mit und ohne

Schmerzen. Obwohl motorische Symptome und Defizite fehlen, zeigen sich elektromyographisch Abnormalitäten der motorischen Nerven. Die Laborwerte zeigen eine axonale Degeneration. Sowohl kleine als auch große Fasern sind betroffen. Die Progredienz ist langsam bis sehr langsam, die Symptome sind sehr stabil (Wolfe).

Aufgrund der ungesicherten Wirkung ist rac-LA in Deutschland generell nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen erstattungsfähig. Die Wirkung in kontrollierten klinischen Studien war negativ (Menget K & Zawinell A. Vitami- ne und Neuropathiepräparate. In: Arzneimittelverordnungsreport 2005, Ed. Schwabe & Paffrath. Springer Verlag 2006 Arznei-telegramm 3/94, S. 26).

Es wurde versucht, kryptogene Neuropathie mit Kortison, Immunglobulinen oder Plasmaaustausch zu therapieren, jedoch waren diese Versuche nicht von Erfolg gekrönt. Ebenso gibt es keine Erkenntnisse zur Beteiligung von oxidativem Stress auf den Ausbruch oder Verlauf der Krankheit. Es besteht folglich ein Bedarf an einem wirksamen Mittel für Patienten mit kryptogener Neuropathie. Es wird ein Mittel benötigt, welches Patienten mit kryptogener Neuropathie vom Arzt verordnet werden kann. Dies kann in Form eines Mittels, vorzugsweise aber eines Mittels zur medizinischen Ernährung geschehen, denn R(+)-alρha- Liponsäure ist eine physiologisch vorkommende Substanz, die für den menschlichen Stoffwechsel notwendig ist, aber nicht selbst gebildet werden kann. R(+)-alpha-Liponsäure ist in Nahrungsmitteln nur in Spuren vorhanden, zumeist noch kovalent an Proteine gebunden und damit nicht bioverfügbar.

Ferner besteht ein Bedarf an Darreichungsformen zur Unterstützung bei kryptogener Neuropathie im Sinne von medizinischen Nahrungsmitteln. Unter medizinischen Nahrungsmitteln soll gemäß der vorliegenden Erfindung solche Nah™ rung verstanden werden, die dafür zubereitet ist, enteral unter überwachung

eines Arztes verzehrt oder verabreicht zu werden, und die dazu bestimmt ist, zur spezifischen diätischen Unterstützung einer Krankheit oder eines Zustandes zu dienen, für welche charakteristische Ernährungsanforderungen basierend auf anerkannten wissenschaftlichen Prinzipien durch medizinische Evaluation etab- liert sind (siehe section 5 (b) Orphan Drug Act (21 U. S. C. 360ee (b) (3)). Wenn im folgenden Text von der Behandlung der kryptogenen Neuropathie die Rede ist, so soll sich dies einerseits auf die medikamentöse Behandlung der Krankheit, d.h. mit Arzneimitteln, beziehen und sich ferner bevorzugt auch auf die Unterstützung eines Patienten, der unter einer solchen Krankheit leidet, mit Hilfe von medizinischen Nahrungsmitteln erstrecken.

Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.

Nun wurde überraschend gefunden, dass R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1 ,2- Dithiolan-3-yl)valeriansäure) und/oder ein physiologisch annehmbares Derivat dieser Verbindung hervorragend zur Behandlung und Unterstützung der kryptogenen Neuropathie geeignet sind.

überraschend gelingt es hierdurch, dem Arzt ein wirksames Mittel für Patienten mit kryptogener Neuropathie zur Verfügung zu stellen, dass nur geringe Nebenwirkungen sowie eine gute Verträglichkeit aufweist. Das Mittel verbessert insbesondere sensorische und autonome Defizite, die durch die kryptogene Neuropathie bedingt sind.

Die Dithiolfettsäure alpha-Liponsäure (Thioctsäure; 5-(1 ,2-Dithiolan-3- yl)valeriansäure; LA) ist weithin bekannt und kommerziell verfügbar. Diese Säure ist in oxidierter oder reduzierter Form ein Cofaktor der Pyruvatdehydro- genase und ein potentes Antioxidans. Seine Eigenschaften werden bestimmt durch den Dithioianring und sein starkes Redoxpotential.

Neben der freien Säure ((R)-5-(1 ,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) können auch physiologisch annehmbaren Derivate dieser Verbindung eingesetzt werden. Zu diesen gehört die reduzierte Form der Säure, die zwei Thiolgruppen umfasst. Die Dithiolane können dementsprechend in oxidierter oder reduzierter Form appliziert werden. Die natürlichen Dithiolansäuren kommen in der Natur auch als Dihydro-dithiolansäuren vor. Verschiedene Dehydrogenasen und Oxidoredukta- sen stellen ein biologisches Gleichgewicht mit den NADH/NADPH-Pools her. Indem anstelle des Wasserstoffs organische Reste zur Schwefelreduktion verwendet werden, kann der Metabolismus der Dithiolane (insbesondere die Me- thylierung in Blutzellen, aber auch die Bildung von Sulfoxiden) beeinflusst werden. Deshalb ist eine Methylierung wenig bevorzugt, denn dies ist ein wichtiger biologischer Eliminationsschritt. Vielmehr ist es das Ziel, die frühe Eliminierung durch Methylierung oder Oxidation vor Erreichen der Zielstrukturen zu verzögern, jedoch muss die biochemische Entfernung der reduzierenden Reste im Zielgewebe zur Ausbildung eines pharmakodynamisch aktiven Dithiolans möglich bleiben. Hierzu eignen sich z.B. Thioester.

Neben der reduzierten Form der R(+)-alpha-Liponsäure zählen zu den physiologisch annehmbaren Derivaten die Metaboliten dieser Säure sowie chemische Modifikationen der R(+)-alpha-Liponsäure, die therapeutisch einsetzbar sind. Hierbei kann z.B. die Carboxylgruppe derivatisiert werden. Zu dieser Derivatklasse zählen unter anderem die Ester, Salze und Amide der R(+)-alpha- Liponsäure und der R-Dihydroliponsäure. Als erfindungsgemäße physiologisch annehmbare Salze werden insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- und Calciumsalze der oben genannten Verbindungen verstanden. Als Derivate werden insbesondere solche C1 - C6 -Alkylester der R(+)-alpha- Liponsäure und der R-Dihydroliponsäure verstanden, bei denen die Carboxylgruppe mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Solche R(+)-alpha- Liponsäurealkylester und R-Dihydroliponsäureester sind beispielsweise der Methylester, Ethylester, n-Propylester, iso-Propylester, n-Butylester, iso-

Butylester und tert.-Butylester der R(+)-alpha-Liponsäure und der Dihydrolipon- säure. Darüber hinaus können auch Derivate eingesetzt werden, deren Carbonkette durch Verkürzung, Verlängerung oder Einführung funktioneller Gruppen verändert wird. Solche Veränderungen sind beispielsweise die Einführung einer Carbonyl- oder Ethergruppe in die Kohlenstoffkette sowie weitere Modifikationen, die in Schmidt et al. „Chemistry and Biochemistry of alpha-Lipoic Acid". Angew. Chem. Internat. Edit. Vol.4 (1965) No.10 aufgeführt sind.

Alle diese Modifikationen führen nicht zu einem Verlust der pharmakodynami- sehen Eigenschaften. Diese Derivate umfassen Strukturen der Formeln (1 ), (2) oder (3)

-R

S-S

(1 ),

worin R eine kettenförmige oder eyeüsche Gruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamidgruppe aufweist. Die Gruppe R weist vorzugsweise 5 bis 20 Kohlenstoffatome auf. Zu den bevorzugten Resten R gehört insbesondere

die Valeriansäuregruppe. Die Reste Y1 und Y2 stellen unabhängig voneinander eine Gruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem Schwefelatom eine Thioester- oder Thioetherstruktur bilden, oder ein Metallatom dar, wobei die Gruppen Y1 und Y2 auch einen Ring bilden können. Y1 und Y2 kön- nen auch Acetyl- oder Succinylreste sein. Das Resorptions- und Verteilungsverhalten kann durch Derivate verändert werden wie auch das Metabolismusverhalten in der Leber (ß-Oxidation bei einem Carbonsäurerest). Ein Schutz vor früher ß-Oxidation im Falle einer Carbonsäurekette hat eine bessere Verfügbarkeit von Dithiolansäuren im Zielgewebe zur Folge. Eine höhere Lipophilie des Moleküls kann zu einer Anreicherung im Nervengewebe führen. Werden dem Rest R wiederum funktionelle Gruppen angehängt (wie etwa im Falle eines Carbonsäurerestes bei den genannten natürlichen Dithiolanen oder eines Aminorestes), kann über diese funktionelle Gruppe neben dem pharmakokinetischen Profil auch das pharmakodynamische Profil des Wirkstoffes verändert oder ergänzt werden. So wurde z.B. über die Veresterung der Dithiolansäuren mit Glycerin die Koppelung mit anderen pharmakodynamisch aktiven Substanzen, ebenfalls an das Glycerin geestert, vorgeschlagen. Diese Strategie hat also die Bildung einer Pro-Drug aus zwei oder mehr kovalent miteinander verbundenen Wirkstoffen zum Ziel. Die oben genannten Derivate sind allgemein bekannt. Gemeinsam ist allen chemischen Derivatisierungsstrategien die Verfügbarkeit einer intakten Dithiolanstruktur im gewünschten Zielgewebe über die Variation der Reste R, Y1 und Y2. Jedoch werden Metabolismus und Pharmakokinetik und Organverteilung beeinflusst. Alle diese Modifikationen mit pharmakodynamisch intakter Dithiolanstruktur, die gegebenenfalls auch in reduzierter Form vorliegen kann, werden fortan mit der Abkürzung „LA" zusammengefasst. Mengenmäßige Unterschiede in der Dosis können leicht über eine Kreuzberechnung der molekularen Massen zur originären R(+)-Liponsäure errechnet werden.

Freie und pharmazeutische und chemische Konjugate über Brücken und Spacer mit anderen pharmakodynamisch aktiven Stoffen können als Kombipräparate

oder Pro-Drugs ebenfalls eingesetzt werden. Die Gründe liegen in pharmazeutischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verbesserungen, die überraschend erzielt werden können.

Zu den bevorzugten Substanzen, die in Kombination mit R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1 ,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder einem physiologisch annehmbaren Derivat dieser Verbindung eingesetzt werden können, gehören unter anderem Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Fettsäuren, Ubichinon, Salicylsäure und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, nicht- steroidale Antiphlogistika, L-Carnitin und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, Taurin, Inositole, Cholin, N-Acetylcystein und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, Glycerin, Hypericumextrakte und/oder Knoblauchextrakte. Beispiele für bevorzugte Vitamine und Provitamine sind unter anderem die Vitamine der B-Reihe, insbesondere Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pantothensäure, Vitamin C, Tocopherole, zum Beispiel Vitamin E, Vitamin H (Biotin), Vitamin A und/oder Karotinoide, zum Beispiel ß-Karotin. Beispiele für bekannte Mineralstoffe und Spurenelemente sind Zink, Magnesium und/oder Selen. Zu den bevorzugten Fettsäuren gehören insbesondere ungesättigte Fettsäuren, wie zum Beispiel γ-Linolensäure und essenzielle Fettsäuren der n-3 und n-6-Reihe und Derivate dieser Verbindungen, insbesondere deren Salze und Ester.

Das erfindungsgemäße Mittel bei kryptogener Neuropathie kann in jeder üblichen Applikationsform eingesetzt werden. Hierzu gehören unter anderem PuI- ver, Kapseln, Tabletten, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen. Kapseln und Tabletten sind erfindungsgemäß bevorzugt. Kapseln sind am meisten bevorzugt, denn bei der Darreichungsform ist zu beachten, dass R(+)-alpha- Liponsäure auf Grund ihres niedrigen Schmelzpunktes nur aufwendig zu tablettieren ist und in konzentrierter Lösung leicht polymerisiert.

Die Mittel enthalten vorzugsweise 10 bis 300 mg R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5- (1 ,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder ein physiologisch annehmbares Derivat dieser Verbindung. Bevorzugt sind 30 bis 210 mg R(+)-alpha-Liponsäure, am meisten bevorzugt sind 40 bis 160 mg. Die Mengenangaben beziehen sich auf die Einzeldosis.

Beispiele

Die folgenden Fälle von Patienten im Alter zwischen 48 und 78 Jahren mit einer Erkrankungsdauer im Bereich von 6 Monaten bis 5 Jahren zeigen überraschend die Wirkung von R(+)-alpha-Liponsäure zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.

Beispiel 1 Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen 50 mg R-LA (s.d.) in einer handelsüblichen Mulivitamindarreichungsform bei oraler Anwendung eingenommen. Die Krankheit präsentiert sich durch einen Verlust der sensorischen Wahrnehmung in den Füßen und einer schweren Beeinträch- tigung des Schwitzens. Beide Funktionen verbessern sich nach 8 Wochen moderat.

Beispiel 2

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen 50 mg R-LA (s.d.) bei oraler Anwendung eingenommen. Das Brennen und Kribbeln in Füßen und Händen verbesserte sich in dieser Zeit leicht. Nach Absetzen kam es wieder zu Symptomverschlechterung.

Beispiel 3

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden 50 mg R-LA (s.d.) in einer oralen Mulivitaminpräparation, zusammen mit γ-Linolensäure eingenommen. Die Einnahme erfolgte zunächst 6 Wochen lang 2x am Tag, danach 1x am Tag. Der fehlende Berüh- rungsreiz an den Finger- und Zehenspitzen (Semmes-Weinstein-Monofilament) kam nach 4 Wochen zurück. Diese Funktionsverbesserung wurde durch die Dosishalbierung nicht beeinflusst.

Beispiel 4 Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen 100 mg R-LA als Na-SaIz oral eingenommen. Die Inkontinenz verbessert sich nach 3 Wochen ebenso wie die Kontrolle über die Blase. Nach 5 Wochen normalisierte sich die chronische Obstipation: der Stuhlgang erfolgt nun 5x in der Woche statt bisher 2-3x die Woche.

Beispiel 5

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen

Mittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von 2 Wochen 1x täglich 300 mg R-LA (Na-SaIz) eingenommen, anschließend 1x täglich 100 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen. Wegen schlechter Einnahmedisziplin wurde die Dosis im Mittel nur alle 2 Tage genommen wird. Die Trockenheit der Augen blieb in den ersten 3 Wochen unbeeinflusst, nach 4 Wochen konnte die Verwendung von Augentropfen reduziert werden. Ein Brennen an den Füßen wurde nach 3 Wochen reduziert (von schwer nach moderat) und blieb dann unverändert während der folgenden Wochen.

Beispiel 6

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von einer Woche

täglich 100 mg R-LA oral eingenommen, danach erfolgte eine Reduktion auf 50 mg für 6 Wochen bei kontinuierlicher Comedikation mit Gabapentin. Der neuro- pathische Schmerz in den Füßen blieb unbeeinflusst, aber der stimulierte Schmerzreiz mit einer Nadel am Fuß wurde zunächst nicht wahrgenommen. Nach 3 Wochen wurde der Schmerzreiz moderat wahrnehmbar, die sensorische Funktion blieb dann erhalten.

Beispiel 7

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich 100 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte eine Reduktion auf 50 mg, die über 3 Wochen fortgesetzt wurde. Anschließend wurde die Behandlung mit einer Gabe von 25 mg über weitere 3 Wochen fortgeführt. Das Brennen im Fuß reduzierte sich von schwer auf moderat nach 3 Wochen und verschwand nach 5 Wochen ganz. Gelegentlicher stechender Schmerz blieb hingegen unbeeinflusst.

Beispiel 8

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von vier Wochen täglich 100 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte die Einnahme eines antioxidativen MultiVitaminpräparates mit 50 mg R-LA über 4 Wochen. Das Brennen in den Füßen verbesserte sich nach 2 Wochen von schwer auf moderat, aber verschlechterte sich wieder nach 6 Wochen.

Beispie! 9

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von sechs Wochen täglich 50 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte die orale Einnah- me eines antioxidativen Muitivitamϊnpräparates ohne R-LA über 4 Wochen.

Taubheit und das Fehlen sensorischer Wahrnehmung in den unteren Gliedmaßen lagen vor. Wegen einer möglichen immunologischen Komponente erfolgt Dauermedikation mit Ibuprofen. Die sensorische Wahrnehmung verbessert sich nach 3 Wochen von schwer auf moderat und blieb stabil, die Taubheit blieb unbeeinflusst. Beim Treppensteigen verschwanden die Herzschmerzen. 3 Wochen nach Stopp der R-LA-Einnahme verschlechterte sich die sensorische Wahrnehmung.

Beispiel 10 Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von vier Wochen 300 mg R-LA bei fortgesetzter Einnahme einer Vitamin B- Kombinationsmedikation eingenommen. Nach 2 Wochen wurde ein Schmerzstimulus mittels einer spitzen Nadel am Fuß wieder spürbar. Magenschmerzen und Völlegefühl verbesserten sich am Ende der Periode.

Beispiel 11

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen

Mittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von einer Woche 400 mg R-LA (K-SaIz) oral eingenommen. Die Hyperhydrose im Gesicht verschwand nicht, aber die sensorische Wahrnehmung in den unteren Gliedmaßen verbesserte sich von schwer zu moderat. 3 Monate später wurde eine 100 mg- Formulierung (Na-SaIz) eingenommen. Das Gefühl der Hyperhydrose verbesserte sich.

Beispiel 12

Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt. Hierzu wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von vier Wochen 100 mg R-LA eingenommen. Die Trockenheit an den Füßen verbessert sich nach 2 Wochen, die an den Händen nach 3 Wochen. Der Konsum von

Feuchtigkeitscreme kann von 6-8 Anwendungen auf 1-2 Anwendungen reduziert werden.