Sämtliche Stoffwechselprozesse in organischen Lebewesen (Pflanze, Tier, Mensch) im Sinne von Wachstums-, Differenzierungs-und Energie-Prozessen sind auf biochemischer Ebene ein Wechselspiel von reduktiven und oxidativen Prozessen. Diese"Redox-Vorgänge"sind letztlich Ausdruck der Elektronen-Übertragung von biochemischen Reduktions-Äquivalenten, wie z. B.

NADH + H+ (Elektronendonator) auf atmosphärischen, molekularen Sauerstoff als Oxidations- mittel (Elektronen-Akzeptor). Die Oxidation unserer Nährstoffe (Fette, Kohlenhydrate, Proteine, Sauerstoff) dient der permanenten Erhaltung und Entwicklung unserer biologischen Strukturen.

Andererseits aber bestehen gerade unsere zellulären und subzellulären Strukturen, die daraus ge- bildeten Gewebe und Organe und letztlich jedes organische Individuum in ihrer Gesamtheit aus gerade jenen Strukturen (Nährstoffen), die zur Erhaltung und Entwicklung lebender Organismen ständig von außen zugeführt, zu Energiegewinnung oxidiert, sogleich aber auch zur Erhaltung der funktionellen, anatomischen und histologischen Struktur dienen müssen. Somit sind diese biolo- gischen Strukturen letztlich ebenso oxidabel wie jene Nährstoffe, die zur Aufrechterhaltung un- serer Lebensenergie oxidiert werden müssen. Um eine"Autooxidation"biologischer Strukturen zu verhindern, bedient sich der organische lebende Organismus endogener und exogener"Anti- oxidantien". Zu den endogenen Antioxidantien gehören unter anderem Enzyme und Enzym- Systeme, wie die Superoxiddismutase, Katalase, Peroxidasen, Cholesterin und reduziertes Glu- tahion, während exogene Antioxidantien, z. B. Vitamin A, ß-Carotin, Vitamin E, Vitamin C oder Selen darstellen.

Das Maß für die"antioxidative Kapazität", also die Bereitschaft, Elektronen auf andere Atome und Moleküle zu übertragen, wird im sogenannten"Reduktionspotential" (Standard-Redoxpo- tential) quantitativ ausgedrückt. Nachfolgende Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Standard- Redoxpotentiale einiger endogener und exogener Antioxidantien organischer Lebewesen : Tabelle 1 Standard-Redoxpotentiale einiger Nährstoffe E, (Volt) System + 0, 82 02/H20 + 0,366 (basisches Milieu) Selenit + 0, 300 Tocopherol (Vitamin E) + 0, 100 Ubiquinon (Coenzym Q, o) + 0, 08 Ascorbinsäure + 0 (+ 0, 16 bis-0,02 V) Flavonoide -0, 12 Riboflavin (Vitamin B2) -0, 22 Cystin/Cystein -0, 23 G SH/GSSG -0, 29 Thioctsäure (oe-Liponsäure) -0, 32 NADH + H+/NAD - 0, 740 (saures Milieu) Selenit Antioxidantien sind somit Atome und Moleküle (für den humanen Organismus, vor allem Nähr- stoffmoleküle und Enzym-Komplexe), die schneller mit Stoffwechselradikalen reagieren als biologische Strukturen. Sie schützen somit unsere Zell-, Gen-und Bindegewebe-Strukturen dadurch, dass sie Stoffwechselzündfunken (Radikale, Peroxide) abfangen, bevor diese z. B. un- gesättigte Fettsäuren unserer Biomembranen oder schwefelhältige Bauteile lebenswichtiger Struktur-oder Enzymproteine angreifen. Wie oben stehende Tabelle zeigt, verändern bestimmte Elemente, wie z. B. Selen, ihr Standard-Redoxpotential durch Veränderung des pH-Milieus in dem diese Verbindungen gelöst sind.

Selen ist ein essentielles Spurenelement für höhere Tiere und den Menschen. Es besitzt eine Schutzfunktion für Proteine gegen Oxidation, die z. B. durch die Glutathion-Peroxidase erfolgt, die die Aminosäure Selenocystein im aktiven Zentrum enthält. Selenmangel wird mit Rheuma- tismus und Grauem Star in Verbindung gebracht, die Keshan-Krankheit, die in einigen Gebieten Chinas verbreitet ist, gilt als Selen-Mangelerscheinung. Selenite können die Wirkung von Vita- min E steigern und sorgen für die Entgiftung von Quecksilber und Cadmium. Eine Schutzwir- kung von Selen vor Karzinogenen wird ebenfalls postuliert.

Andererseits wirkt Selen in höheren Konzentrationen toxisch, wobei die Toxizität darauf zurück- geführt wird, dass Selen den Schwefel in Proteinen verdrängen kann. Die Ausscheidung erfolgt in der Regel als Selenat über die Niere und den Darm. Erkrankungen des menschlichen Körpers werden hervorgerufen, wenn die tägliche Nahrung mehr als 1 gg Selen/g enthält (wobei ein Min- destgehalt von 0,02 ug Selen/g erforderlich ist, um Mangelerscheinungen vorzubeugen). Insge- samt enthält der menschliche Körper ca. 10 bis 15 mg Selen.

Auch bei Tieren treten Vergiftungserscheinungen bei mehr als 5 bis 10 gag Selen/g in der Tier- nahrung auf, beispielsweise Hemmung des Wachstums, Haarausfall, Erweichung der Hörner und Hufe, bei Vögel Federausfall. Jedoch ist auch bei Tieren Selen zur Aufzucht von Küken, Puten und Schweinen notwendig, ebenso wie zur Vermeidung spezifischer Erkrankungen bei Nutztie- ren, insbesondere Schafen. Daher ist Natriumselenit und Natriumselenat als Mischfutterzusatz oder zur Düngung von Weiden erforderlich, da der natürlicher Selengehalt tierischer und pflanz- licher Futtermittel oft unzureichend ist oder das Element nicht ausreichend freigesetzt wird.

In der US 4 668 515 wird ein selenhältiges Getränk, welches mit Zitronensäure und Ascorbin- säure gemischt wird, beschrieben, wobei die Lösung einen pH von 2,75 oder höher aufweisen soll. Gemäß diesem Dokument geht es vor allem darum, durch Zusatz von Zitronen-und Ascor- binsäure auf einen pH von mehr als 2,75 zu gelangen, da-so die Prämisse dieses Dokuments- ansonsten Natriumselenit durch Säuren inaktiviert wird. Hierbei wird also u. a. Ascorbinsäure zugesetzt, um pH-Stabilität zu gewährleisten.

Weiters ist in der US 4 668 515 lediglich die systemische Verwendung dieser Präparate zur Bei- behaltung der Gesundheit sowie zur Verhinderung von der Bildung von spontanen Brustdrüsen- tumoren beschrieben.

Eine derartige systemische Verabreichung (z. B. oral oder intravenös) resultiert in der Verdün- nung dieser Zusammensetzung mit Körpersäften (z. B. im Darm oder in der Blutbahn), wodurch es zur Aufhebung des antioxidativen Potentials z. B. aufgrund des geänderten pH-Milieus kommt.

In der DE 44 37 403 A1 werden Antioxidativa beschrieben, die unter anderem Selen in organi- scher Bindung enthalten, nicht jedoch als Selenit oder Selenat. Der Gegenstand dieses Doku- ments beruht auf der Kombination von verschiedenen antioxidativen Substanzen, welche angeb- lich in einem deutlichen synergistischen Effekt resultiert.

Weiters ist auch die Antioxidantienkombination gemäß der DE 44 37 403 AI nur zur inneren Anwendung vorgesehen, wodurch wiederum ein Verdünnungseffekt auftritt.

Neuartige verbesserte selenhältige Präparate mit erhöhtem antioxidativen Potential werden in der österreichischen Anmeldung A 978/2000 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme in die vor- liegende Anmeldung aufgenommen wird. Derartige Präparate wurden zur verbesserten Lebens- mittel/Futtermittel-technologischen sowie zur pharmazeutischen Verwendung vorgeschlagen, wobei eine besondere Wirkung im Hinblick auf die Verhinderung peroxidischer, radikalischer und viraler Erkrankungen beschrieben wurde.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, für derartige selenhältige Präparationen neue pharmazeutische bzw. kosmetische Verwendungsmöglichkeiten zu erschließen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von selenit-oder selenat- hältigen Präparaten, gemischt mit einer pharmazeutisch akzeptablen oder lebensmittelkompati- blen Säure, zur Herstellung eines Mittels zum Behandeln von Wunden.

Wie erwähnt, sind derartige neue selenhältige Präparate mit erhöhtem antioxidativen Potential in der österr. Anmeldung A 978/2000 beschrieben.

Es hat sich gezeigt, dass die Erniedrigung des pH-Wertes von selenhältigen Lösungen, insbeson- dere Natriumselenit-/-selenatlösungen, ein gegenüber der nicht pH-reduzierten Lösung stark gesteigertes antioxidatives Potential mit sich bringt. Derartige Selenpräparate zeigen auch über- raschende therapeutische Effekte, vor allem bei Radikal-und Peroxid-induzierten Erkrankungen.

Als Säuerungsmittel für Selenpräparate kommen dabei alle möglichen Säuren in Betracht. Für die pharmazeutische bzw. kosmetische Anwendung kommen jedoch bevorzugterweise Säuerungs- mittel zur Anwendung, die für Tier oder Mensch unbedenklich sind, wie z. B. Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, diverse Fruchtsäuren und Mischungen davon.

Bevorzugter Weise wird als Säuerungsmittel nicht Ascorbinsäure verwendet, da es in gewissen Varianten zu unerwünschten Interferenzen mit den Selensalzen kommen kann. h.

Es hat sich gezeigt, dass zahlreiche pathologische Prozesse, wie z. B. entzündliche Prozesse, durch ein Überwiegen oxidativer Prozesse auf eben dieser biochemischen Ebene imponieren, was sich durch vermehrte Bildung von Radikalen und Peroxiden zeigt. Besonders bei Wunden kommt es dabei, bedingt durch die besondere pathohistologische Situation, zu Nekrose, also zum Zell- zerfall, durch welchen vermehrt freie Radikale und Peroxide anfallen, vor allem, wenn nekroti- sche Zustände überwiegen. Infolge der lokalen Ischämie können diese Radikale und Peroxide über den Blutweg nicht unschädlich gemacht werden. Auf pathophysiologischer Ebene entsteht auf diese Weise in Circulus vitiosus : die Zellwandschädigung durch Lipidperoxidation führt zu frühzeitigem Zelltod ; dieser Zelltod zum Ödem ; das Ödem verursacht Kompression der Arterio- len ; diese Kompression wiederum resultiert in Mikrozirkulationsstörungen, welche ihrerseits lo- kale Hypoxämie zur Folge haben, mit Zelltod und Radikalfreisetzungen, was schließlich wieder die Lipidperoxidation der Zellwände anderer Zellen bewirkt. Dieser Circulus vitiosus führt letzt- lich zu therapieresistenten Formen der Wundkomplikation.

So kann es in der Zahnheilkunde nach Extraktionen zu einer Wundheilungsstörung kommen, die durch therapieresistente starke Schmerzen mit allen allgemein bekannten Folgezuständen ge- kennzeichnet ist. Es handelt sich dabei um das Bild des"dolor post extractionem". Vereinzelte Erfahrungen und Publikationen im Bereich der Dentalmedizin weisen bereits auf positive Erfah- rungen mit dem Einsatz antioxidativer Vitamine (z. B. Vitamin E oder Vitamin C) durch paren- terale oder orale Gabe dieser Antioxidantien im Moment der Wundsetzung bei Serien-Zahnex- traktionen auf. Unter anderem ist die Schmerzentwicklung bei auf diese Art behandelten Patien- ten deutlich geringer als bei Patientenkollektiven ohne Antioxidantien-Therapie.

Die erfindungsgemäß einzusetzenden Präparate, umfassend eine pharmazeutisch verabreichbare oder lebensmittelkompatible Form von Selen und eine pharmazeutisch akzeptable oder lebens- mittelkompatible Säure, weisen ein-gegenüber herkömmlichen Selen-Präparaten-gesteigertes antioxidatives Potential auf.

Während also z. B. Selenit im basischen Milieu ein Standard-Redoxpotential von + 0,366 Volt aufweist, verändert sich das Redoxpotential von Selenit in sauren Lösungen auf-0, 740 Volt. Als Säuerungsmittel für die selenhältige Lösung kommen erfindungsgemäß insbesondere Säuerungs- mittel in Frage, die für Mensch oder Tier unbedenklich sind, wie z. B. Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Kohlensäure, diverse Fruchtsäuren, anorganische Säuren und Mischungen davon.

Bevorzugterweise wird durch die Ansäuerung des selenhältigen Mittels ein pH von unter 7,0, vorzugsweise unter 5,0, insbesondere unter 4,0, vorgesehen. Besonders bevorzugte erfindungs- gemäße Mittel weisen einen pH von 6,0 bis 2,0, insbesondere von 3,0 bis 2,5, auf.

Selen wird im Rahmen des erfindungsgemäßen Präparates bevorzugterweise in Natrium-Selenit- Form oder in Natrium-Selenat-Form zur Verfügung gestellt.

Als Wunde wird allgemein eine Unterbrechung des Zusammenhanges von Körpergeweben mit oder ohne Substanzverlust, die durch mechanische Verletzung oder physikalisch bedingte Zell- schädigung verursacht wird, verstanden. Dabei unterscheidet man mehrere Formen, wie z. B. die mechanische Wunden, die durch äußere Gewalteinwirkung, vor allem als Schnitt-und Stich- wunden (scharf schneidend bzw. spitz), Quetsch-, Platz-, Riß-und Schürfwunden (stumpf), Kratz-und Bisswunden (kombiniert scharf-stumpf) und als Schusswunden am häufigsten auf- tritt, die thermische Wunde, die durch Einwirkung von Hitze (Verbrennung) oder Kälte (Erfrie- rung) entsteht, chemische Wunden, die vor allem durch Verätzung mit Säuren oder Laugen ent- stehen und strahlenbedingte Wunden, die durch Einwirkung aktinischer (Ultraviolettstrahlung) und ionisierender Strahlungen erfolgt.

Die erfindungsgemäße Behandlung hat sich besonders für mechanische Wunden bewährt, insbe- sondere mechanische Wunden, die im Zuge von medizinischen bzw. chirurgischen Eingriffen entstanden sind (siehe Dentalmedizin).

Ein besonderes Einsatzgebiet der vorliegenden Erfindung ist wie oben erwähnt der Dentalbereich.

Demgemäß werden erfindungsgemäß Wunden bevorzugt im Dentalbereich behandelt, insbeson- dere in Zusammenhang mit Zahnextraktionen oder Zahnimplantaten. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere der"dolor post extractionem"mit den erfindungsgemäßen Methoden besonders er- folgreich behandelt werden kann. Demgemäß können auch parodontale Erkrankungen erfin- dungsgemäß behandelt werden, die z. B. mit kleinen Wunden verbunden sind. Auch die Behand- lung von Papillomatosen, insbesondere wenn diese mit Wunden verbunden ist, ist erfindungsge- mäß vorgesehen.

Es zeigte sich, dass erfindungsgemäß der oben erwähnte Circulus vitiosus durchbrochen werden kann und somit die nekrotischen Prozesse, die Mikrozirkulationsstörungen, die lokalen Hypox- ämien und die Zellschädigungen durch Lipidperoxidation durch die erfindungsgemäßen Präparate behandelt werden können. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Behandlung dieser Zustände.

Die erfindungsgemäßen Präparate können nicht nur in Form wässeriger Lösungen vorgesehen werden, sondern können in jeder pharmazeutisch geeigneten Form zur Verfügung gestellt wer- den. Bevorzugte Formen stellen die Gelform oder die Emulsion dar, die sich insbesondere für die pharmazeutische Anwendung als hervorragend geeignet herausgestellt haben, da damit eine loka- le topische Anwendung (auch mit Retard-Wirkung) ermöglicht wird. Daher kann das erfin- dungsgemäße Präparat auch als Wundbehandlungsmittel, umfassend das erfindungsgemäße se- lenhältige Präparat und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, insbesondere in Form eines Kombinations-Präparates, zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise als Wundbehand- lungsmittel mit fester Oberfläche, welche mit erfindungsgemäßen Selenpräparaten getränkt, ver- setzt, behandelt, etc. worden ist, beispielsweise als Pflaster, Gel, Wundimplantat, etc.. Bevorzug- ter Weise ist das erfindungsgemäße Mittel zur bukkalen oder topischen Verabreichung herge- richtet.

Im Dentalbereich ist die erfindungsgemäße Anwendung z. B. durch Gele in Form von Zahn- pasten, Mundspülungen oder Implantaten besonders bevorzugt.

Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele, auf die sie selbstverständlich nicht eingeschränkt sein soll, näher erläutert.

Beispiele : Beispiel 1 : Dolorpostextractionem Im Rahmen der Untersuchung wurden 53 Patienten mit"dolor post extractionem"behandelt und beobachtet. Ziele der Beobachtungsreihe waren die Reduktion der Schmerzen und die Verbesse- rung der Wundheilung.

Diese 53 Patienten, 30 Frauen und 23 Männer (siehe Tabellen 2 bis 4), mit den Symptomen des "dolor post extractionem"wurden mit einer Zubereitung folgender Zusammensetzung behandelt : Natriumselenit-Pentahydrat 0,11 g Maltodextrin 0, 5 g Zitronenaroma 0,1 g Zitronensäure 0,5 g Lebensmittelfarbe 0,01 g Kaliumsorbat 0,1 g Natriumbenzoat 0,05 g Aqua destillata 99,29 g Tabelle 2 : n = 53 Geschlecht W 30 56,6 % M 23 43,4 % Tabelle 3 : n = 53 Alter unter 30a 13 24,5 % 31 bis 50a 31 58,5 % ab 51a 9 17, 0 % Vorgangsweise : Nach der Reinigung der Wunde mit 0,9 % iger Natriumchlorid-Lösung wurde die Einlage, die mit oben angeführter Lösung imprägniert worden war, gelegt.

Die meisten Patienten waren zwischen 20 und 35 Jahre alt (Tabelle 3).

Auch die Lokalisation verteilte sich folgendermaßen : Oberkiefer 34,5 % (19 Patienten) Unterkiefer 65,5 % (38 Patienten) Bei 30 % der Patienten (also in 16 Fällen) wurden bei der allgemeinen Befunderhebung Erkran- kungen wie Diabetes mellitus und/oder arterielle Hypertonie festgestellt.

Bei 53 % der Patienten (28 Fälle) waren bis zum Beginn der Selenit-Behandlung Analgetika und Antibiotika eingesetzt worden.

Es wurde zur Beurteilung der Wirkung die Anzahl der Behandlungen bis zur Erreichung der Schmerzfreiheit herangezogen : Tabelle 4 : Anzahl der Patienten in % Behandlungen n=53 1 26 49 2 16 30 3 9 17 4 1 2 7 1 2 Ergebnis : 49 % der Patienten (26 Fälle) waren nach einer Behandlung schmerzfrei, 30 % der Patienten (16 Fälle) waren nach 2 Behandlungen schmerzfrei. Mithin lässt sich sa gen, dass mit 1-2 Behandlungen bei 79 % aller Patienten/Patientinnen (42 Fälle) Schmerzfreiheit erreicht wurde.

Die äußerst überraschenden Ergebnisse der vorliegenden Anwendungsbeobachtungen mit den erfindungsgemäß zu verwendenden Präparaten haben somit gezeigt, dass die Anwendung von Antioxidantien mit starkem (also niedrigem) Standard-Reduktionspotential bei Wunden, insbe- sondere bei entzündlichen und/oder nicht entzündlichen schmerzhaften Prozessen im Dentalbe- reich, sehr effektive Wirkungen zeigt.

Beispiel 2 : Behandlung parodontaler Erkrankungen Parodontale Erkrankungen gehören zu den am weitesten verbreiteten Gesundheitsproblemen. Die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 wurde als Sprühlösung daher bei den folgenden 9 Patienten angewendet : 6 Patienten mit Stomatitis 3 Patienten mit Aphten Den Patienten wurden 3-mal täglich 1 bis 2 Sprühstösse ca. 1 bis 2 Wochen lang verabreicht. In allen 9 Fällen konnte zumindest eine deutliche Verbesserung des Krankheitsbildes nach der Be- handlung beobachtet werden.

Tabelle 3 Patient Ge-Jahr-Diagnose Therapie-Therapieerfolg Nr. scll lecht gang dauer 1 männlich 1974 Gingivostomatitis 9 Tage Völlige Rückbildung ; sichtbare Verbesserung männlich Gingivostomatitis 13 Tage Sichtbare Verbesse- 2 1988 rung 3 weiblich 1959 Massive Gingivo-7 Tage Völlige Rückbildung ; stomatitis sichtbare Verbesserung 4 männlich 1978 Gingivostomatitis Wesentliche Verbes- serung 5 weiblich 1942 Gingivostomatitis 4 Tage Wesentliche Verbes- serung 6 weiblich 1932 Stomatitis, Candida-6 Tage Wesentliche Verbes- Infektion serung 7 männlich 1968 Aphten 6 Tage Wesentliche Verbes- serung 8 weiblich 1945 Aphten 3 Tage Wesentliche Verbes- serung 9 männlich 1972 Aphten 4 Tage Wesentliche Verbes- serung B e i s p i e 1 3 : Behandlung von Papillomatosen Papillomatosen sind Blumenkohl-artige Wucherungen, die durch das sogenannte Papilloma- Virus hervorgerufen werden. Papillome sind aus histologischer Sicht meist benigne Oberflächen- epithel-Tumore, lokalisiert auf der Mundschleimhaut, den ableitenden Harnwege, an den Ober- und Unterschenkeln sowie an der Anal-und Genital-Schleimhaut. Eine Progression durch Pa- pilloma-Viren-induzierte benigne Tumore zu Karzinomen ist nach langer Persistenz der Papil- lome möglich.

3 Patientinnen (Alter 6,39,53 Jahre) wiesen perianale Papilloma-Warzen (verrucae) auf und wurden mit einer Zubereitung folgender Zusammensetzung behandelt : Methylparaben PH Eur 0,61 g Polyparaben PH Eur 0,33 g Kaliumsorbat PH Eur 1, 27 g gereinigtes Wasser PH Eur 993,48 g Zitronenaroma 1,00 g Pfefferminzöl 0, 20 g Zitronensäure 2,00 g Natriumselenit-Pentahydrat 1, 11 g Aerosil 200 30, 0 1.030,00 g Die silicathältige Selenitlösung wurde in der Dosierung 5 x täglich 3-5 Tropfen auf die betrof- fenen Hautstellen aufgetragen. Bei allen 3 Patientinnen verschwanden die Papilloma-Warzen innerhalb eines Zeitraumes von 3 Wochen. Nach Verschwinden der Warzen wurde die Behand- lung beendet.