Utilisation de formulations solides de polyéthylène glycol dans le traitement de la constipation

La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique sous forme solide, administrée par voie orale, à base de polyéthylène glycol, dans le traitement de la constipation et notamment la constipation chronique.

La constipation est un désordre digestif complexe qui correspond à une insatisfaction lors de la défécation, due soit à des selles peu fréquentes, soit une difficulté pour exonérer, soit les deux. Sa définition est imprécise car il s'agit d'une association symptomatique et de la perception subjective des malades. L'interrogatoire du patient doit clarifier ce qu'il entend par constipation et identifier le symptôme le plus invalidant. Des critères diagnostiques simples peuvent être proposés, moins de trois selles par semaine, l'existence de selles dures et/ou des difficultés d'évacuation. Le caractère chronique de la constipation est reconnu quand les symptômes sont présents depuis au moins 6 mois. La constipation a un impact négatif sur la qualité de vie des patients. L'interrogatoire permet de rechercher des éléments en faveur d'une cause organique ou médicamenteuse. L'enquête médicamenteuse auprès du malade inclut les traitements généraux et les traitements de la constipation y compris l'automédication. En effet, certaines classes de médicaments tels les opiacés, les médicaments avec des propriétés anticholinergiques , des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs à action centrale, des diurétiques, des préparations à base de fer ou de calcium peuvent déclencher ou aggraver une constipation. La situation particulière la plus fréquente est l'association de la constipation au syndrome de l'intestin irritable. Un examen clinique complet peut permettre d'identifier une cause organique et de déterminer un ou plusieurs mécanismes à l'origine de la constipation. Il existe divers facteurs de risque de la constipation chronique, ce sont : le sexe féminin, l'âge, la prise de nombreux médicaments, certains régimes alimentaires, les troubles psychiatriques, et la notion de maltraitance physique ou d'abus sexuels. Les facteurs génétiques n'interviennent pas dans la constipation chronique bien qu'un contexte familial soit souvent rapporté. La constipation est elle-même souvent citée comme facteur de risque de plusieurs pathologies, le cancer du côlon, la maladie hémorroïdaire, l'incontinence fécale. La responsabilité de la constipation dans la survenue d'un cancer du côlon n'est pas démontrée. Une constipation chronique isolée ne constitue pas un motif suffisant pour effectuer une coloscopie de dépistage du cancer colorectal.

Les efforts de poussée et une augmentation de la pression sphinctérienne anale favorisent le développement d'une pathologie hémorroïdaire en cas de constipation. Par contre il n'est pas démontré que la pathologie hémorroïdaire favorise la constipation .

La constipation chronique contribue à l'affaiblissement du plancher pelvien par les efforts de poussée qui l'accompagnent. La descente périnéale excessive provoque une neuropathie pudendale d'étirement, une ouverture de l'angle anorectal, une diminution de la pression de repos du sphincter anal et favorise le développement de l'incontinence anale. Il est recommandé de rechercher une constipation chez tout patient présentant une incontinence fécale.

D'un point de vue physiopathologique, on distingue 3 types de constipation :

la constipation de transit qui peut être en rapport avec une anomalie primitive du muscle digestif ou de l'innervation viscérale ;

La constipation distale, qui est secondaire à des anomalies du plancher pelvien ou du rectum ;

La constipation fonctionnelle forme le troisième groupe constitué de malades qui se plaignent de constipation mais dont les examens complémentaires restent normaux.

Les traitements de première ligne de la constipation sont des mesures hygiéno-diététiques et les laxatifs. Les conseils d'aide à la défécation sont recommandés et doivent être adaptés individuellement : répondre à la sensation de besoin, conserver un rythme régulier des défécations, respecter une durée suffisante pour satisfaire au besoin, une intimité auditive, visuelle et olfactive dans la mesure du possible. L'augmentation de la ration hydrique quotidienne ne modifie pas significativement la fréquence et la consistance des selles. De même, le bénéfice de l'activité physique sur la constipation n'est pas démontré, elle reste cependant recommandée dans le cadre général d'une amélioration de la qualité de vie. Les fibres alimentaires augmentent la fréquence, améliorent la consistance des selles et diminuent la consommation de laxatifs. Leurs effets sont moins prononcés en cas de constipation distale et leur délai d'action est plus long que celui des laxatifs. Les mesures hygiéno-diététiques qui sont souvent recommandées en première intention dans le traitement de la constipation chronique montrent toutefois un impact réel modeste chez de nombreux patients .

Un laxatif est un produit accélérant le transit intestinal er ramollissant les selles, on distingue 5 classes de laxatifs en fonction de leur mode et de leur rapidité d'action. Un premier groupe comprend les laxatifs de lest, ils comprennent les fibres alimentaires, dites insolubles ou de mucilages, dites solubles car faite d'une substance qui se gonfle au contact de l'eau. Ils rendent les selles plus denses, plus volumineuses et leur font retenir plus d'eau, ce qui favorise le péristaltisme naturel et donc leur progression. Ils accélèrent le transit colique en 2-3 jours. Les graines de psyllium ou d'ispaghul sont des mucilages ainsi que le maltodextrose . Le son est une fibre alimentaire insoluble. L'efficacité des mucilages est prouvée, celle des fibres l'est beaucoup moins. De plus, ils sont susceptibles d'entraîner certains effets secondaires tels que le ballonnement et des douleurs abdominales. Les laxatifs lubrifiants, telle la paraffine constituent un second groupe, ils sont absorbés oralement. Ils facilitent modestement la progression des selles dans l'intestin, par effet de glissement, et réduisent l'absorption hydrique. Leur délai d'action est de 6-8 heures. Ils sont surtout utilisés pour traiter ou prévenir la formation d'un fécalome. Les effets indésirables sont des irritations et des suintements anaux. L'huile de paraffine est à éviter chez les patients présentant un risque de troubles de la déglutition, avec un risque non négligeable de pneumonie en cas de fausse route. De même, une utilisation prolongée est déconseillée en raison de la diminution de l'absorption des vitamines liposolubles . Les laxatifs de contact aussi appelés laxatifs stimulants ou irritants constituent le troisième groupe. Il est constitué des dérivés anthraquinoniques d' origine végétale ou synthétique et des dérivés du diphénylméthane tels le bisacodyl et le picosulfate de sodium. Ils agissent en augmentant la sécrétion colique d'eau et d' électrolytes , et en stimulant la motricité colique par une action directe sur la muqueuse, ce qui entraîne rapidement l'évacuation du contenu colique, délai d'action de 5 - 10 heures. Les laxatifs de contact peuvent provoquer des troubles électrolytiques parfois graves pouvant s'accompagner de torsades de pointes chez des patients traités par d'autres médicaments hypokaliémants ou pouvant favoriser l'apparition de torsades de pointes. L'utilisation prolongée des dérivés anthraquinoniques expose aussi à un risque de mélanose colique. Un lien entre l'utilisation chronique de ces dérivés et l'apparition à long terme de certains cancers recto-coliques a été évoqué. Il est classiquement admis que l'utilisation chronique de laxatifs de contact peut induire des lésions des plexus mésentériques . Par ailleurs, des cas de dépendance et d'usage abusif de laxatifs de contact sont décrits, notamment en présence de troubles psychiques tels l'anorexie mentale ou la boulimie. L'usage des laxatifs de contact doit en tout cas rester occasionnel et limitée dans le temps. Un quatrième groupe est constitué par les laxatifs à usage rectal, ils peuvent agir par divers mécanismes, osmotique, stimulant ou bien encore lubrifiant, par ailleurs ils déclenchent rapidement un réflexe exonérateur. L'intérêt de cette voie d'administration est sa rapidité d'action, 5 à 30 minutes, elle est utilisée pendant une courte période en cas d'obstruction rectale par un fécalome. L'usage répété provoque des irritations anales. La dernière classe concerne les agents laxatifs osmotiques. Parmi les laxatifs osmotiques on distingue les laxatifs osmotiques « salins », les laxatifs osmotiques à base de polyéthylène glycol et les laxatifs osmotiques à base de sucres et polyols. Ils sont peu ou pas absorbés et de ce fait bien tolérés, ils retiennent l'eau et les électrolytes dans le côlon. Parmi les laxatifs osmotiques à base de sucres et polyols on trouve les disaccharides de synthèse, le lactitol, lactulose, sorbitol, le mannitol, le pentaérythritol . Ils sont fermentescibles et hydrolysés par les bactéries du côlon en acides organiques qui agissent sur le péristaltisme intestinal. Les produits de fragmentation des sucres et polyols vont attirer l'eau, rendre le volume des selles plus important et donc entraîner des contractions de la paroi du colon, favorisant l'évacuation des selles. Ce type de laxatif provoque parfois des douleurs abdominales et des ballonnements. L'effet de ces produits se manifeste dans un délai de 1 à 2 jours. En second lieu on trouve les laxatifs osmotiques dits « salins », c'est-à- dire à base de sels de sodium, de potassium, de phosphates et le chlorure de magnésium, ils agissent par un effet osmotique mais exercent aussi un effet stimulant. Ils présentent la même rapidité d'action 5 à 10 heures, mais aussi les mêmes inconvénients que les laxatifs de contact. L'inconvénient principal de cette classe de laxatifs est un passage partiel du sel dans le sang donc un risque de la pression artérielle et, à forte dose un risque d'œdème. Enfin les laxatifs osmotiques purs à base de macrogol (ou polyéthylène glycol) sont également disponibles. Le macrogol n'est pas hydrolysé par les bactéries du côlon et agit uniquement par son pouvoir osmotique, ce qui rend cette classe de laxatifs particulièrement sûre. Ces laxatifs stimulent moins la flore intestinale que les osmotiques sucrés et provoquent donc en général moins de ballonnements.

Ces laxatifs bénéficient d'un excellent rapport coût efficacité et du fait de leur bonne tolérance ils doivent être préférés chez la femme enceinte.

En l'absence de traitement adapté, la constipation peut évoluer vers des complications comme l'impaction fécale dont le fécalome en représente la forme clinique la plus sévère. La constipation chronique se complique dans 30% des cas en impaction fécale, laquelle se définit comme une accumulation de matières fécales dans le rectum avec absence d'évacuation depuis plusieurs jours. Son expulsion est spontanément impossible. L'impaction fécale est un problème fréquent en gériatrie et notamment chez les sujets alités. En cas de constipation opiniâtre ou de fécalome, il peut se produire une perforation du côlon, pouvant mettre la vie du patient en danger. Il a été démontré que l'utilisation de polyéthylène glycol per os permettait lorsqu'il n'y a pas de suspicion de dilatation colique ou de syndrome occlusif, l'évacuation de l'impaction fécale (Culbert et al., 1998, Clin. Drug Invest. 16 : 355-360) .

L'encoprésie est la défécation « involontaire » ou délibérée dans des endroits non appropriés chez un enfant d' âge chronologique et d'âge mental d'au moins 4 ans. Pour porter ce diagnostic, il faut que ce trouble survienne de façon durable (depuis au moins 6 mois) à une fréquence d'au moins une fois par mois. Dans sa forme de longue durée, la constipation est habituelle, le rythme des contractions intestinales est perturbé ou inexistant. Les périodes de stagnation entraînent la formation de fécalomes de consistance dure ou molle, qui forment un nouvel obstacle à l'installation du rythme de la défécation.

De nombreuses personnes se soucient d'avoir trop de gaz intestinaux, s' imaginant que leur tube digestif fonctionne peut- être mal. Bien que le gaz lui-même ne soit pas dangereux, notre incapacité à contrôler son passage pourrait avoir des conséquences sociales. Des études révèlent qu'une personne produit en moyenne 0,6 à 0,8 L de gaz par jour. Ce gaz provient de deux sources, l'air avalé et celui produit par les bactéries du côlon. Les gaz sont relâchés du tube digestif par la bouche par éructation ou par l'anus par flatuosité. Pour la plupart, le passage des gaz à travers le tube digestif n'occasionne aucun symptôme, mais certains patients souffrent d'éructations fréquentes, d'un ballonnement abdominal gênant, et d'une flatulence répétée. La demande de brevet européen n° EP1048297 divulgue l'utilisation du polyéthylène glycol dans la réduction des gaz intestinaux et la diminution des crampes abdominales.

Le nettoyage du côlon est pratiqué avant de nombreux procédés de diagnostic ou chirurgical, par exemple avant une coloscopie ou lors d'une chirurgie du côlon. Ce nettoyage est aussi classiquement réalisé pour prévenir une infection après une chirurgie de l'intestin grêle. Une méthode de nettoyage du côlon consiste en un lavage intestinal orthostatique, pour lequel un volume important d'une solution contenant des électrolytes est ingérée, soit en la buvant soit par infusion par un tube naso- gastrique. La demande de brevet WO2004037292 divulgue une composition de nettoyage du côlon qui comprend par litre de solution aqueuse entre 30 et 350 g de polyéthylène glycol.

Ainsi , si les laxatifs base de polyéthylène glycol montrent des effets bénéfiques, n'en demeure pas moins que les produits sur le marché qui en issus n'existent que sous des formes galéniques classiques. En effet, les macrogols sont pris sous la forme d'une solution/suspension dans l'eau. La prise de compositions sous la forme de solutions ou de suspensions est dans de nombreux cas moins pratique que la prise d'une composition solide, car les solutions et les suspensions requièrent que le sujet transporte avec lui une quantité plus importante de composition, ou sinon elles requièrent que le sujet fasse usage d'un récipient et d'une source de liquide. Particulièrement pour des compositions qui peuvent être prises plusieurs fois par jour et/ou à un moment au choix du patient, les compositions solides offrent de nombreux avantages à un sujet. Quand les macrogols sont sous forme de gelée, ces produits doivent être pris à la cuillère. Outre le caractère non discret de la prise orale de ces produits, un goût désagréable est trop souvent rapporté avec ces produits.

Des produits à base de polyéthylène glycol pour une prise orale sous forme solide ont été décrits dans des demandes de brevets. Souvent, ces formes solides de polyéthylène glycol sont des poudres que le patient va devoir dissoudre extemporanément dans de l'eau (par exemple MiraLAX®) . Outre le fait qu'une telle utilisation n'est pas aisée dans le cadre d'un traitement ambulatoire puisqu'elle nécessite une logistique lourde, elle est aussi très peu discrète.

Des formes solides de PEG sont décrites dans le document WO 2005/102364, celui-ci divulgue une composition pharmaceutique solide obtenue par compression d'un mélange pulvérulent de polyéthylène glycol et d' électrolytes pour le traitement de la constipation, d'un fécalome, d'une rétention fécale, de gaz et de crampes dans l'intestin, des flatulences ou pour le nettoyage du côlon. Dans les comprimés décrits, le polyéthylène glycol constitue 80 à 99,5% en poids de la composition. Cependant, comme les formes en question sont obtenues par compression d'un mélange de poudres, et compte tenu de la nécessaire porosité, le volume final des tablettes est important et ce sans compter la friabilité de celles-ci.

Similairement, la demande de brevet WO 2012/059724 divulgue une formulation solide à base de polyéthylène glycol pour le traitement de la constipation obtenue par compression de mélange pulvérulent dans une presse à comprimé munis de poinçons et de matrices. Le mélange pulvérulent compressé comprend du polyéthylène glycol associé à un polyol (le mannitol par exemple) et à un lubrifiant afin d'obtenir les propriétés recherchées de gout, de texture et de machinabilité . En effet, comme cela est démontré dans le tableau la de WO2012/059724, comprimer du PEG pose des problèmes, entre autres de collage ou d'effritement et nécessité l'ajout d'agent de compression et diluant. Tout cela contribue à augmenter la taille et le volume des comprimés obtenus pour une dose finalement assez faible en PEG.

Le document FR 2 967 069 divulgue également une formulation solide obtenue par compression des composants secs dans une presse à comprimé munis de poinçons et de matrices. Cette formulation comprimée pouvant être mâchée ou sucée et contenant du polyéthylène glycol et du mannitol est destinée au traitement de troubles gastro-intestinaux tels que la constipation ou la rétention fécale. Cette composition solide compressée comprend en proportion environ 82 à 84% de polyéthylène glycol, environ 14 à 17% de mannitol, environ 0,5% de stéarate de magnésium et un agent aromatisant. Cela contribue à augmenter la taille et le volume des comprimés obtenus pour une dose finalement assez faible en PEG.

Le document WO2013/044085 décrit des compositions solides orales pour le traitement de la constipation. Ces compositions sont obtenues par chauffage de l'agent laxatif (qui peut-être du PEG) et d'un agent de charge afin de former une dispersion. En effet, dans ce procédé, l'agent de charge n'est pas soluble dans le PEG liquéfié et forme des inclusions dans la matrice une fois refroidie et solidifiée. Dans des alternatives de réalisation, des sels et acides sont dissouts extemporanément dans de l'eau qui est ajoutée au PEG fondu. Or, compte tenu du caractère hautement hygroscopique du PEG, tout ajout d'eau à tendance à fragiliser la structure de la matrice solidifiée. En outre, la présence d'acides organiques tel que l'acide citrique a tendance à engendrer une dégradation du PEG, tel que constaté par la demanderesse. Aussi, les seules compositions acceptables tant sur le plan du gout, de la texture et de la machinabilité décrites par WO2013/044085 sont celles contenant soit du chocolat soit du lait en poudre sous forme de dispersions dans le PEG.

A ce jour, aucun produit à base de polyéthylène glycol pour une ingestion sous forme solide n'a atteint le marché. En effet, la préparation de formes galéniques solides qui présentent simultanément une bonne intégrité structurale, c'est-à-dire une dureté suffisante pour un bon maintien, un taille adéquate pour une prise discrète et efficace, et qui sont cependant confortables à mâcher par un sujet, c'est à dire une dureté qui n'est pas trop élevée pour affecter la facilité du sujet à prendre la posologie, n'est pas simple. Afin de maintenir une bonne observance, le patient ne doit pas ressentir d' inconfort ou de désagrément lorsqu'il prend la forme galénique. Comme il sera vu ci-après le nombre de comprimés à ingérer peut être important, il s'avère donc important de bien choisir les ingrédients et surtout de les minimiser au maximum afin d'éviter tous les effets indésirables possibles. En outre, une forme galénique solide doit présenter de bonnes propriétés de fabrication, c'est-à-dire un minimum de rupture, d'effritement ou de délamination des formes solides ou de l'adhérence à la machine fabriquant ces éléments, et les ingrédients ne doivent pas conférer un goût ou une sensation buccale déplaisant à la composition. La formulation d'une forme galénique solide à base de polyéthylène glycol qui présente de bonnes propriétés de fabrication et une bonne observance du patient est ainsi difficile.

La présente invention fournit une composition pharmaceutique solide anhydre, sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique, pour une administration orale comprenant au moins 98% de polyéthylène glycol comme seul agent laxatif osmotique, pour son utilisation dans le traitement de la constipation, de l'impaction fécale, des gaz intestinaux et des crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon.

Par l'expression « seul agent laxatif osmotique », il s'entend que la composition ne contient pas d'autre agent laxatif .

Par l'expression « monolithe » ou « structure monolithique », on entend une structure monolithique, susceptible d'être obtenue par le procédé de fabrication selon l'invention, et se présentant sous la forme d'un corps stéréoscopique épais qui comprend le polyéthylène glycol en tant que composant principal. En général, la notion de structure monolithique signifie un seul bloc de structure tridimensionnelle de volume supérieur à 9 mm ³ , particulièrement à 10 mm ³ , plus particulièrement à 15 mm ³ tout en étant inférieur à 100 mm ³ , plus particulièrement inférieur à 75 mm ³ , plus particulièrement encore inférieur à 50 mm ³ , par exemple.

Par l'expression « anhydre », on entend que la composition selon l'invention ne comprend pas d'eau ou seulement dans une quantité de l'ordre de traces. Le terme de trace est en général utilisé lorsque la teneur fait que le composé est difficile à détecter, ou bien lorsque cette teneur est très inférieure aux teneurs « habituelles ». La notion de trace peut désigner des teneurs massiques de l'ordre de 0,1 %. Ainsi la composition selon l'invention est anhydre en ce sens qu'aucune eau n'est présente en tant qu' ingrédient mis en œuvre dans la fabrication de la composition. Aussi, comme on ne peut exclure la présence de traces d'eau du fait de 1 ' hygroscopie des ingrédients mis en œuvre, on parlera ainsi de traces. Dans un mode de réalisation de la présente le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons .

Dans un mode de réalisation de la présente invention le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne de 3350 Daltons .

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient au moins 98%, particulièrement au moins 99%, plus particulièrement au moins

99,5% en poids de polyéthylène glycol.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient en outre au moins un édulcorant soluble dans le Polyéthylène glycol.

Dans un mode de réalisation de la présente invention l' édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol est le sucralose.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique contient au moins un arôme soluble dans le polyéthylène glycol.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, polyéthylène glycol, édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol, arôme soluble dans le polyéthylène glycol .

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, mg de polyéthylène glycol, sucralose et arôme soluble dans le polyéthylène glycol.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique comprend, ou consiste en, environ 5900 mg d polyéthylène glycol, 4-5 mg de sucralose et 20-25 mg d'arôme soluble dans le polyéthylène glycol. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ici, pour son utilisation dans le traitement de la constipation chronique. L'invention concerne aussi un Composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ici, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de troubles gastro-intestinaux ou le maintien de la santé gastro-intestinale.

De préférence la composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'une structure monolithique pour une administration orale, comprend ou consiste en :

Au moins 98% de polyéthylène glycol,

Au moins un édulcorant soluble dans le polyéthylène glycol, Au moins un arôme soluble dans le polyéthylène glycol .

De préférence, la composition solide monolithique selon l'invention peut être croquée, mâchée et/ou sucée.

De façon surprenante, les inventeurs ont trouvé une forme galénique parfaitement ambulatoire, solide, de structure monolithique, à base de polyéthylène glycol. Il s'agit d'un produit pouvant être croqué, cette nouvelle composition pharmaceutique permet d'éviter à solubiliser le produit préalablement dans l'eau. La prise orale de cette composition solide est donc facilitée et se fait en toute discrétion. Par ailleurs, le goût sucré et aromatisé de cette forme galénique devrait être apprécié.

Ainsi, l'invention consiste en une composition pharmaceutique anhydre, sous forme solide de structure monolithique qui comprend du polyéthylène glycol de masse moléculaire d'au moins 2000 Daltons, dans laquelle le polyéthylène glycol représente au moins 98 % du poids de la composition, cette composition est utile pour le traitement de la constipation . Dans la composition pharmaceutique de l'invention, le polyéthylène glycol représente au moins 98% du poids de la composition, de préférence le polyéthylène glycol représente au moins 99% du poids de la composition, d'une manière préférée, le polyéthylène glycol représente au moins 99,5% du poids de la composition. Par exemple, le polyéthylène glycol représente entre 99 et 99, 75 % du poids de la composition pharmaceutique de l'invention. D'une façon très avantageuse, le polyéthylène glycol représente entre 99,5 et 99,75 % du poids de la composition pharmaceutique de l'invention. Le reste de la composition consiste en des ingrédients pharmaceutiquement acceptables et solubles dans le polyéthylène glycol.

Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un humain. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier.

Le polyéthylène glycol pour une utilisation dans des compositions solides anhydres de structure monolithique selon l'invention présente une masse moléculaire moyenne (par exemple, une masse moléculaire pondérale moyenne) , d'au moins 2000 Daltons. De préférence le polyéthylène glycol a une masse moléculaire moyenne située dans la plage de 2000 à 4000, voire 3000 à 4000 Daltons. Par exemple, le polyéthylène glycol peut être ou comprendre du polyéthylène glycol 3350, du polyéthylène glycol 4000 comme il est défini dans les pharmacopées nationales. Le polyéthylène glycol préféré de selon l'invention a une masse moléculaire moyenne de 3350 Daltons. Eventuellement, le polyéthylène glycol utilisé dans les compositions de l'invention peut comprendre deux composants polyéthylène glycol différents ou plus. Le polyéthylène glycol d'une masse moléculaire pertinente sous forme appropriée pour une utilisation chez les êtres humains est disponible commercialement.

Le polyéthylène glycol présent dans la composition pharmaceutique selon l'invention est en quantité et en concentration suffisante et nécessaire pour permettre l'efficacité thérapeutique au patient.

Plusieurs produits à base de macrogol existent sur le marché, les plus courants sont Movicol®, Microlax® et Transipeg®, sous forme de poudre, ils sont disponibles en sachet, Movicol® contient 13,8g de poudre. Chaque sachet contient les ingrédients suivants : du polyéthylène glycol 3350 : 13,125g (soit 95%) ; du chlorure de sodium : 350, 7mg ; du bicarbonate de sodium : 178, 5mg ; du chlorure de potassium : 46,6mg ; de l'acésulfame K : lOmg et des arômes (sous forme de traces) . Microlax® contient environ 7g de poudre, 5,9g de polyéthylène glycol (soit 84%) ; du sulfate de sodium : 524mg ; du bicarbonate de sodium : 168mg ; du chlorure de sodium : 146mg ; du chlorure de potassium : 75mg et des arômes : 163mg et de la saccharine llmg. Enfin Transipeg® contient également environ 7g de poudre, 5, 9g de polyéthylène glycol (soit 84%) ; du sulfate de sodium : 568mg ; du bicarbonate de sodium : 168mg ; du chlorure de sodium : 146mg ; du chlorure de potassium : 75mg ; de l'acésulfame K : 75, de l'aspartam : 75mg et des arômes (sous forme de traces) .

Pour Movicol®, la prise recommandée par jour est de 1 à 3 sachets pour le traitement de la constipation, soit 13,125g à 39,375g de polyéthylène glycol.

On trouve également des dispositifs médicaux comme Dulcosoft®, présenté en sachet contenant de la poudre pour solution buvable. Chaque sachet contient 10g de macrogol 4000 avec comme ingrédients du sorbate de potassium, de l'acide citrique et de l'eau purifiée. La prise recommandée par jour est de 1 à 2 sachets par jour en cas de constipation.

Selon la présente invention, la composition pharmaceutique sous forme solide peut comprendre plus de 5g de polyéthylène glycol, de préférence 5,9 g de polyéthylène glycol et de moins de 15 g, particulièrement moins de 12 g, plus particulièrement encore moins de 10 g, soit une prise recommandée par jour de 1 à 6 compositions solides selon l'invention, particulièrement de 2 à 6. Typiquement, la masse unitaire d'une composition selon l'invention est comprise entre 5 et 10 grammes, particulièrement entre 5 et 8 grammes .

Le traitement de l'impaction fécale aussi connue sous le nom de rétention fécale nécessite la prise de 6 à 10 sachets selon l'art antérieur, soit 78,75g à 131,25g de polyéthylène glycol. Selon la présente invention, le traitement de l'impaction fécale nécessiterait la prise de 13 à 22 compositions solides selon l'invention par jour.

Pour le nettoyage du côlon, il est admis qu'il nécessite la prise de 200 à 300g de polyéthylène glycol. Selon la présente invention, le nettoyage du côlon nécessiterait la prise de 33 à 50 compositions solides selon l'invention. Dans la présente invention, les termes « composition solide » désignent toute forme pharmaceutique solide de structure monolithique destinée à la voie orale, équivalent à une unité de prise du polyéthylène glycol. Cette composition solide ne doit pas être avalée entière mais croquée, mâchée ou sucée dans la bouche de manière à ce que la première étape du processus digestif débute dans la cavité buccale. Pour cette invention, une formulation sous forme de poudre n'est pas considérée comme étant appropriée pour une administration sous la forme d'un solide et c'est pour cela que l'on parle de structure monolithique tel qu'explicité supra.

De préférence, une composition selon l'invention n'est pas effervescente au contact de l'eau.

Une composition solide de structure monolithique selon l'invention peut avoir n'importe quelle taille pratique. Cet élément solide devra être suffisamment gros pour fournir la quantité souhaitée de polyéthylène glycol au sujet, mais pas trop gros pour ne pas être inconfortable dans la bouche, difficile à croquer, à mâcher ou à sucer, ou bien difficile à conditionner.

Les compositions solides de l'invention peuvent être prises directement par le sujet. Il n'est pas nécessaire à ce dernier de prendre de l'eau ou une autre boisson avec la composition solide. Certains sujets peuvent souhaiter boire de l'eau ou un autre liquide avec ou immédiatement après avoir pris une composition solide de l'invention de manière à faciliter la prise. Le conditionnement pratique et l'absence de la nécessité de prendre de l'eau ou une autre boisson augmente grandement le côté pratique des compositions solides de l'invention pour les sujets comparativement à d'autres formes de produits à base de polyéthylène glycol actuellement sur le marché. Ainsi cette composition solide de structure monolithique selon l'invention est une véritable forme ambulatoire.

Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues d' électrolytes . Par exemple, elles sont de préférence substantiellement dépourvues de chlorure de sodium, de chlorure de potassium, et de bicarbonate de sodium. Elles sont de préférence substantiellement dépourvues de sulfates ou de phosphates, par exemple, elles sont de préférence dépourvues de sulfate de sodium libre. Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues de carbonates ou de bicarbonates. Les compositions de l'invention sont de préférence substantiellement dépourvues d'alginates. Dans de nombreux cas, des agents aromatisants et des édulcorants solubles dans le PEG peuvent contenir de petites quantités d' électrolytes . Ces quantités ne sont pas considérées au sens de cette présente invention comme étant substantielles. Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique comprend au moins un édulcorant soluble dans le PEG, particulièrement au moins un édulcorant intense soluble dans le PEG. Dans un mode de réalisation l' édulcorant soluble dans le PEG de la composition pharmaceutique selon l'invention présente un pouvoir sucrant supérieur ou égal à 1, préférentiellement supérieur à 1, particulièrement supérieur à 50, plus particulièrement supérieur à 100, plus particulièrement encore supérieur à 200, supérieur à 300, supérieur à 400. Dans un mode de réalisation particulier, l' édulcorant soluble dans le PEG présente un pouvoir sucrant compris entre 100 et 3000, particulièrement entre 200 et 3000, plus particulièrement entre 300 et 2000, voire entre 400 et 1000, voire encore aux environs de 600. Le au moins un édulcorant soluble dans le PEG peut être choisi parmi le groupe constitué par les édulcorants de charge solubles dans le polyéthylène glycol et les édulcorants intenses solubles dans le polyéthylène glycol.

Parmi les édulcorants intenses, on peut citer l' acésulfame, l'aspartame, l'acide cyclamique et ses sels, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone , les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d'aspartame- acésulfame, la brazzéine, la curculine, l'hydrolysat d'amidon hydrogéné, la mabinline, la miraculine, la monelline, la pentadineet leurs mélanges.

Parmi les édulcorants de charge, on peut citer, les polyols, le tagatose, l'hydrolysat d'amidon hydrogéné, le tréhalose, le saccharose et ses dérivés, et leurs mélanges.

Le au moins un édulcorant soluble dans le PEG particulièrement préféré de la composition pharmaceutique selon l'invention est le sucralose dont le pouvoir sucrant est de l'ordre de 600.

L' édulcorant soluble dans le PEG représente entre 0,01 à 1,0% en poids de la composition finale, préférentiellement entre 0, 025 et 0,5% en poids de la composition finale, plus préférentiellement entre 0,06 et 0,2% en poids de la composition finale. D'une façon particulièrement préférée l'édulcorant soluble dans le PEG représente 0,07% en poids de la composition finale .

Quand deux édulcorants solubles dans le PEG sont utilisés en mélange, le ratio massique entre les deux peut être dans la fourchette de 1:10 à 10:1.

Le pouvoir sucrant est défini, au sein de la présente invention, selon la définition couramment admise dans l'industrie et rappelée ci-après. Le pouvoir sucrant représente la valeur sucrante d'un composé chimique par rapport à un autre. Ce rapport entre deux quantités est évalué entre deux solutions qui développent la même intensité sucrée. Cette évaluation est réalisée par un panel de goûteurs donnant leur impression de sucré après avoir goûté le composé.

Le pouvoir sucrant est déterminé, par rapport à une référence, en général une solution de saccharose, dont le pouvoir sucrant est défini à 1. C'est un nombre sans unité car obtenu via le rapport de deux grandeurs exprimées dans la même unité (masse ou concentration) . Dans le cadre de la présente invention, on parlera de pouvoir sucrant en masse, c'est-à-dire à même concentration de saccharose.

Un édulcorant est un produit ou substance ayant un goût sucré et utilisé pour changer le goût d'un aliment ou d'un médicament en lui conférant une saveur sucrée. Certains édulcorants n'apportent pas de calories, d'autres moins que le sucre de table (saccharose), d'autres ont l'avantage de ne pas être cariogènes et certains ont un pouvoir sucrant plus faible ou a contrario bien plus élevé que le saccharose.

Les édulcorants dont le pouvoir sucrant est voisin de 1 sont appelés édulcorants de masse (ou de charge, on trouve dans cette catégorie les polyols. Lorsque le pouvoir sucrant d'un édulcorant est bien supérieur à celui du saccharose, donc bien supérieur à 1, on parle d'édulcorant intense.

Parmi les édulcorants intenses, on peut citer l'aspartame, l'alitame, le cyclamate, le sucralose, le néotame, la saccharine par exemple .

Parmi les édulcorants de masse, on peut citer les polyols tels que les monosaccharides polyols (glycérol, érythritol, xylitol, arabitol, ribitol, sorbitol, mannitol, galactitol) et les disaccharides polyols (maltitol, isomaltitol et lactitol) . Le pouvoir sucrant des polyols est inférieur à 1, compris entre 0.3 et 0.9.

Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs arômes solubles dans le PEG. Les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier, notamment dans le domaine agro-alimentaire et pharmaceutique. Par exemple, les arômes suivants sont particulièrement adaptés à la composition pharmaceutique selon l'invention : orange, citron, framboise, lime, cola, mangue, pamplemousse et autres arômes de fruits. Des arômes tels que chocolat, noisette et caramel sont également appropriés. La quantité nécessaire d'arôme pour permettre une palatabilité satisfaisante dépend de l'identité de l'arôme. Typiquement, l'arôme représente de 0,1 à 2% en poids de la composition finale, préférentiellement de 0,2 à 1% en poids de la composition finale. D'une façon particulièrement préférée l'arôme représente 0,3% en poids de la composition finale.

La composition pharmaceutique selon l'invention est dépourvue d'agents acidifiants, tels que l'acide citrique l'acide lactique, l'acide glutamique ou l'acide phosphorique ou de sels de ces acides. Pourtant l'acidification d'une formulation solide destinée à la voie orale est nécessaire afin de rehausser 1 ' aromatisation fruitée, et ce particulièrement en présence d'arômes aux notes agrumes .

De façon surprenante, les inventeurs ont réalisé des formes solides, destinées à la voie orale qui sont stables pendant au moins 6 mois (voir exemple 3) alors qu'elles ne contiennent que du polyéthylène glycol, un arôme et un édulcorant. Ces compositions solides selon l'invention présentent en outre des caractères organoleptiques tout à fait intéressants.

Par « stable » on entend au sens de la présente invention, une composition sans perte significative de l'ingrédient supportant l'activité osmotique, en l'occurrence le polyéthylène glycol en tant que seul agent laxatif osmotique.

De préférence la composition selon l'invention est stable pendant au moins 6 mois, de manière préférée la composition selon l'invention est stable pendant au moins 12 mois, et de manière encore préférée, la composition selon l'invention est stable pendant au moins 2 ans .

On entend par perte significative, une dégradation d'au moins 1% du polyéthylène glycol.

De préférence la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 6 mois, de manière préférée la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 12 mois et de manière encore préférée la composition selon l'invention subit une dégradation du polyéthylène glycol de moins de 1 % en 2 ans . Cela est en effet obtenu par d'une part l'absence d'eau ou de traces d'eau dans la composition selon l'invention et aussi par le fait que les ingrédients autres que le polyéthylène glycol sont dissouts, lors du procédé de fabrication, dans le polyéthylène glycol fondu. On obtient ainsi une solution limpide exempte d'éléments non solubles en suspension dans le mélange en fusion et non pas une dispersion de divers composés au sein du polyéthylène glycol en fusion.

Ce faisant, une fois refroidi et solidifié, la structure de la composition selon l'invention s'apparente à un bloc de polyéthylène glycol sans inclusions dispersées susceptible d'affecter la solidité ou la stabilité de la composition.

Comme indiqué plus avant, la composition selon l'invention ne contient pas d'eau ce qui contribue encore à la stabilité de la composition. Il convient ainsi après refroidissement et solidification de la composition de la stocker dans un emballage hermétique à l'abri de l'eau et de l'humidité et de prévenir toute migration d'eau vers la composition.

Ainsi lors de la fabrication, le mélange de polyéthylène glycol pourra-t-il être coulé dans des alvéoles d'un blister qui seront operculées de manière étanche et hermétique pour éviter toute reprise d'humidité du polyéthylène glycol. Tout procédé alternatif permettant d'obtenir le même résultat sera bien sur possible .

La composition pharmaceutique selon l'invention ne comprend pas d'autre agent laxatif osmotique, que le polyéthylène glycol.

Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique sous forme solide destinée à une administration orale contient environ 5900 mg de polyéthylène glycol, 4-5 mg de sucralose soluble dans le polyéthylène glycol et 20-25 mg d'arôme soluble dans le polyéthylène glycol.

L'invention fournit ainsi un procédé de prévention de troubles gastro-intestinaux chez un sujet en bonne santé, par exemple le ramollissement des selles, l'augmentation du poids des selles et/ou l'augmentation de la fréquence des selles, la prévention de la déshydratation des selles, le ramollissement des selles pour aider la défécation ou prévenir la constipation chez un sujet en bonne santé, comprenant l'administration orale d'une composition solide selon l'invention. En particulier, elle fournit un procédé de prévention de manière non-thérapeutique de troubles gastro-intestinaux chez un sujet en bonne santé, par exemple le ramollissement des selles, l'augmentation du poids des selles et/ou l'augmentation de la fréquence des selles, la prévention de la déshydratation des selles, le ramollissement des selles pour aider la défécation ou la prévention de la constipation chez un sujet en bonne santé. Par exemple, il peut s'agir d'un sujet de plus de 50 ans, par exemple de plus de 60, 65, 70, 75, 80 ans.

Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de la constipation, et notamment la constipation chronique, l'impaction fécale, les gaz intestinaux et les crampes abdominales ou pour un nettoyage du côlon chez un mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.

Selon un mode préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de la constipation, et notamment la constipation chronique, chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.

Selon un mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile au ramollissement thérapeutique des selles, à l'augmentation thérapeutique des selles et/ou à l'augmentation thérapeutique de la fréquence des selles chez un mammifère en ayant besoin, préférentiellement le mammifère est l'homme.

Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement de l'impaction fécale chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.

Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour le traitement des gaz intestinaux et des crampes abdominales chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.

Selon un autre mode de l'invention, la composition pharmaceutique est utile pour un nettoyage du côlon chez le mammifère, préférentiellement le mammifère est l'homme.

La composition selon l'invention est appropriée pour divers âges de la vie. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au « junior », on entend par « junior » au sens de la présente invention un enfant à partir de 3 ans et jusqu'à 17 ans. La composition selon l'invention est également particulièrement adaptée chez l'adulte, on entend par « adulte » au sens de la présente invention, une personne âgée de 18 à 60 ans. Mais la composition selon l'invention est également tout particulièrement appropriée chez le « sénior », on entend par « sénior » au sens de la présente invention, une personne âgée d'au moins 60 ans.

La mise au point d'une composition solide afin de la rendre ambulatoire n'était pas forcément aisée. En effet, le but était de réduire le volume du polyéthylène glycol au maximum pour rendre sa prise orale en toute discrétion.

Ainsi, des essais de compression du polyéthylène glycol n'ont pas permis une réduction suffisante de son volume, puisque une réduction de 16% seulement a été obtenue. Les inventeurs ont découverts de façon surprenante qu'une fusion du polyéthylène glycol apportait en revanche une réduction de volume de plus de 45% aboutissant à une forme solide compacte de nature monolithique et surtout non friable.

L'invention fournit aussi un procédé pour préparer la composition pharmaceutique anhydre sous forme solide de structure monolithique, comprenant les étapes suivantes :

mise en fusion du polyéthylène glycol de masse moléculaire moyenne située dans la plage de 3000 à 4000 Daltons, sous une température comprise entre 60 et 80 °C, préférentiellement de 68 à 70 °C ; Ajouts des autres ingrédients solubles dans le PEG sous agitation ;

Coulage à chaud, c'est-à-dire aux mêmes températures que lors de la fusion du mélange sous la forme d'une solution et ce par exemple par l'intermédiaire d'une pompe doseuse qui va pousser le produit en fusion, dans un contenant, par exemple les alvéoles d'une plaquette formée d'un film thermoformé ;

Obturation étanche du contenant

- Solidification par refroidissement, en particulier à température ambiante, notamment dans des tours de refroidissement avec de l'air puisé à 20°C.

Par température ambiante, on entend une température de l'ordre de 20°C environ.

La présente invention concerne enfin une composition pharmaceutique solide anhydre sous la forme d'un monolithe ou d'une structure monolithique susceptible d'être obtenue par le procédé ci-dessus.

En effet, la composition selon l'invention présente des caractéristiques structurales et texturales uniques et bien distinctes des celles connues et décrites dans l'art antérieur. Le fait de choisir un édulcorant et un arôme solubles dans le polyéthylène glycol permet l'obtention d'une solution limpide qui après refroidissement fournit un solide de structure monolithique homogène sans inclusions ni éléments dispersés en son sein.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.

Exemple 1 : formulation d'une composition solide - Polyéthylène glycol 3350 : 99,63%

- Sucralose : 0,07%

Arôme orange soluble dans le PEG: 0,3%. Exemple 2 : formulation d'une composition solide

- Polyéthylène glycol 3350 : 99,52%

- Sucralose : 0,08%

Arôme orange soluble dans le PEG: 0,4%.

Exemple 3 : étude de stabilité du polyethylene glycol

Le but de cette étude est de comparer la stabilité du polyéthylène glycol au sein de plusieurs formules :

Formule 1 : polyéthylène glycol seul ;

Formule 2 : 99,66% polyéthylène glycol, arôme, sucralose ; Formule 3 : 98,66% polyéthylène glycol, 1,99% acide lactique, arôme, sucralose ;

Formule 4 : 98,66% polyéthylène glycol, 1,34% acide lactique ;

Formule 5 : 99,16% polyéthylène glycol, 0,5% acide lactique, arôme, sucralose.

L'ambiance de conditionnement étanche a été évaluée, à la température de 40 °C et 75% d'humidité relative.

La méthode d'analyse est la suivante : méthode HPLC par GPC (Gel Perméation Chromatographique) à détection réfractométrique . Les mesures de stabilité sont réalisées en début d'étude, à 1, 2, 3 et 6 mois de conditionnement.

Les résultats exprimés en pourcentage de perte sont résumés dans le tableau suivant :

Echéances (mois )

Formule 0 1 2 3 6 1 0,00 0, 03 0,04 0, 05 0,08

2 0,00 0, 03 0, 05 0,06 0,12

3 0,00 0,10 0,19 0, 35 1,00

4 0,00 0,07 0,11 0,24 1,26

5 0,00 0,10 0,33 0,71 2,04

Seules les formules 3, 4 et 5 présentent une perte significative en polyéthylène glycol .

Les inventeurs ont constaté une baisse significative de la teneur en polyéthylène glycol sur les formules contenant de l'acide lactique et placés en condition stressante, et ce quelle que soit la concentration en acide lactique.

Sur les dérivés de dégradation il est constaté à 40°C et à 75% d'humidité relative une augmentation dans le temps de la dégradation RRT 0, 6 (Relative Rétention Time) , à partir du 2 ^eme mois et de la dégradation RRT 0,9 uniquement au terme du 6 ^eme mois (données non montrées) .