Verwendung von Thiadiazolharnstoffderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Serin/Threonin- und/oder Tyrosin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zu- sammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwen- dung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.

Die vorliegende Erfindung betrifft besonders die Verwendung der Verbindungen der Formel f zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Tumoren und/oder Krankheiten, die durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Verbindungen der Formel I sind wirksame Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2 und VEGFR, und der Raf-Kinasen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I die Signaltransduktion, die durch Kinasen vermittelt wird, insbesondere durch Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen, hemmen, regulieren und/oder modulieren können. Insbesondere eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen.

So können die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch Kinasen und/oder durch kinase-vermittelte Signaltransduktion bzw. durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Somit eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs, Tumor- wachstum, Arteriosklerose, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei Säugetieren.

Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substrat- phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.

Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.

Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Trans- membranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosin- kinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung EGFR-oder HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel- Wachstumsfaktor (EGF), der Gewebewachstumsfaktor (TGF-a), Amphi- regulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF-Unterfamilie beinhaltet den PDGF-a-and-ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-i). Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsertdomänenrezeptor (KDR) oder VEGFR-2, der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) oder VEGFR-1 besteht. Die PDGF-und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten in der Gruppe der Splitkinase-

Domänen Rezeptor-Tyrosinkinasen zusammengefasst (Laird, A. D. und J.

M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12 (1) : 51-64,2003). Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7 (6) : 334-339,1994, die hiermit durch Bezug- nahme aufgenommen wird.

Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Untergruppen unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen, Oncogene, 8 : 2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.

Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosin- kinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu Leidenszuständen wie Krebs, Schuppenflechte und Hyperimmun- reaktionen führen, beteiligt.

Krebs ist eine Krankheit, deren Ursachen in einer gestörten Signaltransduktion zu sehen sind. Insbesondere deregulierte Signaltransduktion über Tyrosinkinasen spielt eine Hauptrolle beim Wachstum und der Ausbreitung von Krebs (Blume-Jensen, P. und T.

Hunter, Nature 411 : 355-365,2001 ; Hanahan D. und R. A. Weinberg, Cell 100 : 57-70,2000). Tyrosinkinasen und insbesondere Rezeptor- Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren können so an deregulierter Apoptose, Gewebeinvasion, Metastasierung und allgemein an Signaltransduktionsmechanismen, die zu Krebs führen, beteiligt sein.

Rezeptor-Tyrosinkinasen spielen insbesondere eine Rolle bei der Angiogenese, ein weiterer wichtiger Mechanismus beim Wachstum und Ausbreitung von Krebs (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129 : 895-898, 1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1, auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase- insert-domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäßendotheizellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Die Maus-Version dieses Rezeptors wurde NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1) : 11-15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Liganden-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendotheizellen und der Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese bezeichnet werden, spielt.

Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7 : 259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezeptor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1, auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus Zellkultur-und Gen-Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nicht-mitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF- Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844,1993).

Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF

wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53- Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind) hinaufreguliert. Monoklonale anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Die gleichen Tumorzellen exprimieren in Kultur weiterhin VEGF, aber hier verringern die Antikörper die Zellteilungsrate nicht, d. h. der aus Tumoren stammende VEGF wirkt nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt stattdessen in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäßendothelzellen-Chemotaxis-und-Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Die monoklonalen anti-VEGF-Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore.

Feste Tumore können mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymph- system-, Magen-, Kehikopf-und Lungenkarzinom, darunter Lungenadeno- karzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.

Zu weiteren Beispielen fester Tumore zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z. B.

K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen-und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.

Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist auch für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses

Gefäßwachstum in der Retina führt zu verminderter Sehkraft und schließlich zur Erblindung. Die VEGF-mRNA-und-protein-Spiegel im Auge, die zur Gefäßneubildung führen, werden durch Leiden wie Netz- hautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem p02-Spiegel bei der Maus, weiter erhöht. Intraokular injizierte monoklonale anti-VEGF- Antikörper oder VEGF-Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten-als auch im Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge.

Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des VEGFR im Auge zur Behandlung dieser Krankheit.

Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1, Flt-1, dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans- membranösen Endotheizellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus übiicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist an der pathologischen Angiogenese beteiligt, und Hemmstoffe dieser Rezep- toren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angio- genese einen Teil der Gesamtpathologie, z. B. Entzündung, diabetische Retina-Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I, die VEGFR regulieren, modulieren oder hemmen können, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von

Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen deshalb bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen, sowie bei durch pathologische Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische Retinopathie oder Entzündungen.

Weiterhin können Verbindungen der Formel 1 zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von VEGFR verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-Aktivität.

Bei Angiopoieten 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angiogenen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87 : 1161-1169 ; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12 : 1698-1707 (1992) ; US-Patent Nr. 5,521, 073 ; 5,879, 672 ; 5,877, 020 ; und 6,030, 831). Das Akronym TIE steht für"Tyrosihkinase mit Ig-und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhanden- sein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltung- einheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten stabilisiert sind, besteht (Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999,237 : 159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, d. h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al., Cell, 1998,93 : 661- 664 ; Peters, K. G., Circ. Res., 1998,83 (3) : 342-3 ; Suri et al., Cell 87,1171- 1180 (1996)).

Demzufolge würde man erwarten, dass eine Hemmung von TIE-2 die Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte. Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, dass die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumor- wachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen.

Dementsprechend könnte man mit Inhibitoren von TIE-2 und/oder VEGFR-2 eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.

Die Verbindungen der Formel I können die TIE-2 regulieren, modulieren oder hemmen und sind somit geeignet zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen deshalb zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden zur Prophylaxe und/oder Behandlung gewisser Krebsformen, sowie bei durch pathologische Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische Retinopathie oder Entzündungen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von TIE-2 verwendet werden.

Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien und-bestrahlungen additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu

verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und-bestrahlungen wiederherzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin vorzugsweise die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Inhibition von Raf-Kinasen.

Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein- Phosphorylierungs-und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.

Das p21ras_Gen wurde als ein Onkogen der Harvey-und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allein, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelilinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.

Das p21 ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwick- lung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humanen Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29,165-74 ; Bos. (1989) Cancer Res., 49,4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83).

Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abge- schwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an "Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab.

Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5,247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1-Proto- Onkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor-und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums-und Differenzierungs- signale zu transduzieren.

Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens not- wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein- (Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie- renden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression domi- nanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe : Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19,474-80 ; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349,426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.

Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachs- tums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung

gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996,2, 668-75 ; Geiger et al. (1997), Clin. Cancer Res. 3 (7) : 1179-85 ; Lau et al. (2002), Antisense Nucl. Acid.

Drug Dev. 12 (1) : 11-20 ; Mc Phillips et al. (2001), Br. J. Cancer 85 (11) : 1754-8).

Raf-Serin-und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U. R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook ; T.

Curran, E. P. Reddy und A. Skalka (Hrsg. ) Elsevier Science Publishers ; Niederlande, S. 213-253 ; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53 : 173-184 ; Rapp, U. R., et al. (1990) lnv Curr. Top.

Microbiol. Immunol. Potter und Meichers (Hrsg. ), Berlin, Springer-Verlag 166 : 129-139).

Drei Isozyme wurden charakterisiert : C-Raf (Raf-1) (Bonner, T. l., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14 : 1009- 1015). A-Raf (Beck, T. W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15 : 595-609), und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8 : 2651-2654 ; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene : 1775). Diese Enzyme unter- scheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zellfinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A-und B-Raf werden in Urogenital-bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S. M. (1990) Oncogene 5 : 345-351).

Raf-Gene sind Proto-Onkogene : Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Inter- ferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10 : 2503-2512 ; Rapp, U. R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer ; S. A. Aaronson, J. Bishop, T.

Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg. ) Japan Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Trans- formation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U. R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer ; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M.

Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg. ) Japan Scientific Press, Tokyo ; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10 : 3828-3833).

Aktivierende Mutanten von B-Raf wurden in verschiedenen menschlichen Krebsarten identifiziert, z. B. des Darms, der Eierstöcke, Melanomen und Sarkomen (Davies, H. et al. (2002), Nature 417,949-945 ; publiziert online 9. Juni 2002,10. 1038/nature00766). Überwiegende Mutation ist eine einzige phosphomimetische Substitution in der Kinase-Aktivierungs- domäne (V599E), die zu einer konstitutiven Kinaseaktivität und Transformation von NIH3T3-Zellen führt.

Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachs- tums. Raf-1-Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den"Downstream"- Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachs- tumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U. R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, E. P. Reddy und A. Skalka (Hrsg. ), Elsevier Science Publishers ; Niederlande, S. 213-253 ; Smith, M. R., et al.

(1986) Nature (London) 320 : 540-543).

Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschie- dener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimuiation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M. R., et al. (1986) Nature (London) 320 : 540-543). Raf-1-Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D. K., et al.

(1989) Cell 58 : 648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt

(Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84 : 403 ; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53 : 173-184. Zu Raf-1-aktivierenden Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachs- tumsfaktor (PDGF) (Morrison, D. K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci.

USA 85 : 8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9 : 3649-3657), Insulin (Blackshear, P. J., et al. (1990) J.

Biol. Chem. 265 : 12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R. K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 : 8855-8859), Interleukin-2 (Turner, B. C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 : 1227) und Interleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 19812- 19817).

Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1-Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84 : 403 ; Rapp, U. R., et al.

(1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53 : 173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg. ), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339- 374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-I/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344 : 463-466 ; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 : 20855-20858 ; Wasylyk, C., et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9 : 2247-2250).

Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die Raf-1-Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene : Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 12131-12134 ; Kovacina, K. S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 12115-12118 ; Morrison, D. K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 : 8855-8859 ; Siegel, J. N., et al. (1990) J. Biol.

Chem. 265 : 18472-18480 ; Turner, B. C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci.

USA 88 : 1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1-Protein- Phosphorylierung. Raf-1-Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase- Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1-Regulator- domäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233 : 305-312).

Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphory- lierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin-oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutation in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurück- zuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe : Weinstein- Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000,88, 229-279).

Es wurde überraschend gefunden, dass Verbindungen der Formel 1 mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und

bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren können. Die Verbindungen der Formel I zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die Verbindungen der Formel I bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC5o-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.

Da das Enzym ein"Downstream"-Effektor von p21 ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human-oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf- KinaseWeges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein-Signal- transduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unter- brechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht.

Dementsprechend werden die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krank- heiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harn- blase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration.

Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs-abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24 : 191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al.

(1998) J Virol, 72 : 6406-6413), Infektionserkrankung, Influenza A virus

(Pleschka, S. et al. (2001), Nat. Cell. Biol., 3 (3) : 301-5) und Heliobacter pylori infektion (Wessler, S. et al. (2002), FASEB J., 16 (3) : 417-9).

Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel I nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I worin Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het, Y O, S, CH-NO2, C (CN) 2 oder N-R4, Z -O-, -S-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -(CHA)nO-, -(CH2)nO-, -O(CHA)n-, -O (CH2) n-, -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- oder-C (Hal) 2-, Het ein-oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, Rl, R2 unabhängig voneinander A, Ar', OR3, SR3, OAr', SAr', N (R3) 2, NHAr', Hal, N02, CN, (CH2) nCOOR, (CH2)nCON(R3)2, COR3, S (O) mA, S (O) mAr', NHCOA, NHCOAr', NHSOmA, NHSOmAr', S02N (R3) 2, o (CH2) n-N (R3) 2, O (CH2) nNHR3, O (CH2) nNA2,

O (CH2) nC (CH3) 2 (CH2) nN (R3) 2, NH (CH2) n (CH3) 2(CH2)nN(R3)2, O (CH2) nN (R3) SOmA, O(CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, O (CH2)nN(R3)SOmAr', (CH2)nN(R3)SOmA, (CH2) nN(R3)SOmN(R3)A, (CH2)nN(R3)SOmAr', O(CH2)nSOmA, O (CH2)nSOmN(R3)A, O(CH2)nSOmAR', (CH2) nSOmA, (CH2) nSOmN(R3) A, (CH2) nSOmAr', - NH-(CH2)n-NH2, -NH- (CH2) n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n- NHA,-NA- (CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-Het1 oder Het\ R3 H, A oder (CH2) nAr', R4 H, CN, OH, A, (CH2) mAr', COR, COAr', S (O) mA oder S (O) mAr', Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, (CH2) nCONH2, (CH2) nCONHA, CHO, COA, S (O) mA, S (O) mPh, NHCOA, NHCOPh, NHSO2A, NHS02Ph oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, Hal, CN, COOR, COOH, NH2, N02, OH oder OA subsituiertes Phenyl, Het'einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2) nOH, (CH2)nHal, NH2, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=0) substituiert sein kann, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, n 0, 1, 2,3, 4 oder 5, m 0, 1 oder 2, bedeuten,

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.

Die Verbindungen der Formel I wirken als Promotoren oder Inhibitoren, insbesondere als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege, vorzugsweise als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß der Formel I zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Krankheiten durch Tyrosin-und/oder Raf-Kinase/n verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.

Die Verbindungen der Formel 1 sind besonders wirksam bei Erkrankungen die durch die Raf-Kinasen A-Raf, B-Raf und C-Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie durch A-Raf-, B-Raf-und/oder Raf-1-Kinase verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.

Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht-hyperproliferative Erkrankungen.

Hyperproliferative Erkrankungen sind Erkrankungen, die mit einer stark erhöhten Zellteilung einhergehen, wie beispielsweise Psoriasis, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie und Krebs.

Bevorzugt ist die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung.

Die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung, die eine krebsartige Erkrankung ist, ist besonders bevorzugt.

Krebsartige Erkrankungen, denen/die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel I vorgebeugt/behandelt werden können, sind insbesondere Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronische Leukämie und akute Leukämie. Besonders bevorzugt ist daher die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung der krebsartigen Erkrankungen Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie.

Hyperproliferative Erkrankungen, die nicht krebsartig sind, denen aber erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel I vorgebeugt oder die mit diesen Verbindungen behandelt werden können, sind insbesondere Psoriasis, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie.

Gegenstand der Erfindung ist somit weiterhin die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung die nicht krebsartig ist.

Bevorzugt ist dabei die nicht krebsartige Erkrankung Psoriasis, Endometriose, Vernarbung oder gutartige Prostatahyperplasie.

Erkrankungen, die im allgemeinen nicht als hyperproliferativ angesehen werden, gegen die aber die Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, umfassen Entzündungen, Arthritis, Helicobacter pylori Infektion,

Influenza A, immunologische Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten und die Immunschwächekrankheit.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Erkrankung, die eine Entzündung, Arthritis, eine Helicobacter pylori Infektion, Influenza A, eine immunologische Erkrankung, eine Autoimmunkrankheiten oder eine Immunschwächekrankheit ist.

Es kann gezeigt werden, dass die Verbindungen der Formel I in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die Verbindungen der Formel I werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff"Behandeln"als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet.

Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen ; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern ; Kaninchen ; Pferden, Rindern, Hunden,

Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.

Die Empfindlichkeit einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den Verbindungen der Formel I kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um dem Wirkstoff zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z. B. Zellkulturmodelle (z. B. Khwaja et al., EMBO, 1997,16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z. B. White et al., Oncogene, 2001,20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z. B. Stephens et al., Biochemical J., 2000,351, 95-105). Die Verbindungen der Formel I können

auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zelikulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.

Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z. B. Histon (z. B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996,399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z. B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J.

Bio). Chem. 267, Seite 14535).

Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung z. B. Walters et ai., Nature Drug Discovery 2003,2 ; 259-266). Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of.

Biomolecular Screening, 2002,7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit yATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002,191-214).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-VerFahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J, 2002, 977-781).

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe

verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskeizellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.

Erfindungsgemäß verwendbar sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate der Verbindungen der Formel I. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B.

Mono-oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der Verbindungen der Formel I als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen Verbindungen der Formel I gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der Verbindungen der Formel I, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Der Ausdruck"wirksame Menge"bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck"therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat : verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.

Die Bezeichnung"therapeutisch wirksame Menge"umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereoisomerer z. B. im Verhältnis 1 : 1,1 : 2,1 : 3, 1 : 4, 1 : 5,1 : 10,1 : 100 oder 1 : 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.

Vor-und nachstehend haben die Reste Y, Z, Ar1 und Ar2, die bei der Formel 1 angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1, 2- oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2, 3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1,2, 3,4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,

sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1, 1-Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.

R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise z. B. A, wie z. B. Methyl oder Ethyl ; Ar', wie z. B. Phenyl, F-, Cl-oder Bromphenyl oder Tolyl ; OR, wie z. B. Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy ; SR3, wie z. B. SCH3 ; OAr', wie z. B. Phenoxy ; SAr', wie z. B. S-Phenyl ; N (R3) 2, wie z. B. Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino ; NHAr', wie z. B. Anilino; Hal, NO2, CN, (CH2) nCOOR, wie z. B. Carboxy, Methoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl ; (CH2) nCON (R3) 2, wie z. B. Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl oder Dimethylaminoethyl ; COR3, wie z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl ; S(O)mA, wie z. B. Methylsulfonyl ; S (O) mAr', wie z. B.

Phenylsulfonyl ; NHCOA, wie z. B. Acetamino ; NHCOAr', wie z. B.

Phenylcarbonylamino ; NHSO2A, wie z. B. Methylsulfonylamino ; NHSO2Ar', wie z. B. Phenylsulfonylamino ; SOmN (R3) 2, wie z. B. Dimethylaminosulfonyl ; - 0- (CH2) n-NH2, wie z. B. 2-Amino-ethoxy ;-O- (CH2)"-NHR3, wie z. B. 2- Methylamino-ethoxy ;-O-(CH2) n-NA2, wie z. B. 2-Dimethylamino-ethoxy ; O (CH2)nC(CH3) 2 (CH2)nN(R3)2, wie z. B. OCH2C (CH3) 2CH2NH2 ; NH (CH2) n (CH3) 2 (CH2) nN (R3) 2, wie z. B. NHCH2 (CH3) 2CH2NH2 ; O (CH2) nN (R3)SOmA, wie z. B. OCH2NHSO2CH3 ; O (CH2) nN (R3)SOmN(R3) A, wie z. B. OCH2NHSO2NHCH3 ; O (CH2) nN (R3) SOmAr', wie z. B.

Phenylsulfonylaminomethoxy; (CH2)nN(R3)SOmA, wie z. B. CH2NHSO2CH3 ; (CH2) nN (R3) SOmN (R3) A, wie z. B. CH2NHSO2NHCH3 ; (CH2) nN (R3) SOmAr', wie z. B. Phenylsulfonylaminomethyl ; O (CH2) nSOmA, wie z. B.

O(CH2)2SO2CH3 ; O (CH2)nSOmN(R3)A, wie z. B. OCH2SO2NHCH3 ; O (CH2) nSOmAr', wie z. B. Phenylsulfonylmethoxy ; (CH2)nSOmA, wie z. B.

CH2SO2CH3 ; (CH2)nSOmN(R3) A, wie z. B. CH2SO2NHCH3 ; (CH2) nSOmAr', wie z. B. Phenylsulfonylmethyl ;-NH-(CH2)n-NH2, wie z. B. 2- Aminoethylamino; -NH-(CH2)n-NHA, wie z. B. 2-Methylamino-ethylamino ; - NH- (CH2) n-NA2, wie z. B. 2-Dimethylamino-ethylamino ;-NA- (CH2),-NH2, wie z. B. (2-Amino-ethyl)-methyl-amino; -NA-(CH2)n-NHA, wie z. B. (2- Methylamino-ethyl)-methyl-amino ;-NA-(CH2) n-NA2, wie z. B. (2- Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino ;-O-(CH2) n-Het1, wie z. B. 2-(Pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy, 2- (1-Piperidin-1-yl)-ethoxy, 2- (Morpholin-4-yl)-ethoxy, 2- (Piperazin-1-yl)-ethoxy, 2- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy, 2- (1-Methyl- piperidin-4-yl)-ethoxy, 2-(4-Hydroxyethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy oder 2- (4- Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy ; oder Het', wie z. B. 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, 4- Piperidinyl, 1-Methyl-piperidin-4-yl, 4-Hydroxyethyl-piperazin-1-yl, 4- Hydroxy-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 3-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- morpholin-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Pyrrolidon-1-yl, 3-Pyrrolidon-1-yl.

R3 bedeutet bevorzugt H, A oder Benzyl, besonders bevorzugt mit Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2-Methyl-Propyl, tert.-Butyl, und ganz besonders bevorzugt H.

Ar1 und Ar2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, weiterhin ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, (CH2) nCONH2, (CH2) nCONHA, (CH2) nCONA2, CHO, COA, S (O) mA, S (O) mAr', NHCOA, NACOAr', NAS02A, NASO2Ph oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, wie z. B. o-, m- oder p-Tolyl, Biphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p- Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Mercapto-phenyl, o-, m-oder p-Phenoxy- phenyl, o-, m-oder p-Anilino, o-, m-oder p-Methylaminophenyl, o-, m-oder p-Phenylaminophenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p- Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m-oder p-Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Carboxy-

methylphenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-oder p- Methoxycarbonylmethylphenyl, o-, m-oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminocarbonylphenyl, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m-oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-oder p- Methylcarbonylaminophenyi, o-, m-oder p-Methylsulfonylaminophenyl, o-, m-oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dibromphenyl, 2, 4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylamino- phenyl, 2,3, 4-, 2,3, 5-, 2,3, 6-, 2,4, 6- oder 3,4, 5-Trichlorphenyl, 2,4, 6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3, 6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl ; weiter, vorzugsweise, ungeachtet zusätzlicher Substitutionen z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-, -4- oder -5- yl, 1,2, 4-Triazol-, -3- oder 5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder-5-yl, 1,3, 4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2, 3-Thiadiazol-4- oder-5-yl, 3-oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Iso- indolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzo- pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz- isoxazolyi, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyi, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz- isothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2, 1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzo-

dioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-4-oder-5-yl oder 2,1, 3-Benzoxadiazol-5-yl.

Ar'bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2)"GOOH, (CH2)"COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2) nCONHA2, CHO, COA, S (O) mA, S (O) mPh, NACOA, NACOPh, NHS02A, NHS02Ph oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, wie z. B. o-, m-oder p-Tolyl, Biphenyl, o-, m-oder p- Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Mercapto- phenyl, o-, m-oder p-Phenoxyphenyl, o-, m-oder p-Anilino, o-, m-oder p- Methylaminophenyl, o-, m-oder p-Phenylaminophenyl, o-, m-oder p- Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Cyanphenyl, o-, m-oder p- Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Carboxymethylphenyl, o-, m-oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonylmethylphenyl, o-, m-oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m-oder p- Methylaminocarbonylphenyl, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m-oder p- Acetylphenyl, o-, m-oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-oder p- Methylcarbonylaminophenyl, o-, m-oder p-Methylsulfonylaminophenyl, o-, m-oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4-oder 3, 5-Dibromphenyl, 2, 4-oder 2,5- Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylamino- phenyl, 2,3, 4-, 2,3, 5-, 2,3, 6-, 2,4, 6- oder 3, 4, 5-Trichlorphenyl, 2,4, 6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3, 6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl.

Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyi, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1, 2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3, 4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2, 3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2, 1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothia- diazol-4-oder-5-yl oder 2,1, 3-Benzoxadiazol-5-yl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, 0-und/oder S- Atomen, besonders bevorzugt ist Pyridyl.

Unsubstituiertes Het1 bedeuted vorzugsweise z. B. Tetrahydro-2-oder-3- furyl, 1, 3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, Tetrahydro-1-,-2- oder-4-imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.

Het1 bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch A oder (CH2)nOH substituiert sein kann.

Het1 bedeutet ganz besonders bevorzugt 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4- Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, 4-Piperidinyl, 1-Methyl- piperidin-4-yl, 4-Hydroxyethyl-piperazin-1-yl, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl,

2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 5, 5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1- yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin-4-yl.

Y bedeutet besonders bevorzugt O.

Z bedeutet besonders bevorzugt CH2, -CHA-O-, -O-, CO, CHEt, CHiPr oder CHCH3.

Hal bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch 1, besonders bevorzugt F oder Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, wie z. B. R', R2 oder R3 gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend umfasst die Formel f insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis @j ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la Z -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA, -CHA-O- oder -O- bedeutet ; in Ib Ar', unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl

Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Het, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet ; in Ic R1, R2 unabhängig voneinander A, OH, OA, Hal, S (O) mA, NH2, NHA, NA2, Hal, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -NH-(CH2)n-NH2, - NH-(CH2)n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n-NHA, -NA-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-Het1 oder Het1, bedeutet ; in Id Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen bedeutet ; in le Y O bedeutet ; in If Z -(CH2)n-, -(CH2)n-CHA, CHA, -O- oder -CHA-O- Ar', unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, Rl, R2 unabhängig voneinander A, OH, OA, Hal, S (O) mA, NH2, NHA, NA2, Hal,-O- (CH2) n-NH2,-0- (CH2) n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -NH-(CH2)n-NH2, -NH-(CH2)n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n-NHA, -NA-(CH2)n-NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2) nCONA2, -O-(CH2)n-Het1 oder Het1, Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen,

Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch A oder (CH2) nOH substituiert sein kann, Y 0, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, m 0,1 oder 2, n 1,2, 3, 4 oder 5, bedeuten ; in 1g Z-O-,-(CH2) n-, CHA oder -CHA-O- Ar', unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, R1 A, OH, OA, Hal, oder S (O) mA, R2 A, OH, OA, oder Hal, Het Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, Y 0, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Ci, Br oder 1, m 0,1 oder 2, n 1,2, oder 3 bedeuten ; in lh Ar1, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl,

Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, Z-CH2-, CHCH3,-O-,-CHA-O- Y 0, Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen, Rl A, OH, OA, Hal, oder S (O) mA, R A, OH, OA, oder Hal, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, m 0, 1 oder 2, bedeuten ; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung sind teilweise bekannt und können im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, sodass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel 1 können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III oder Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y O bedeutet, und ihre Salze können hergestellt werden indem man a) eine Verbindung der Formel II worin Z und Ar2 die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 111 Ar'-NH2 worin Ar1 die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV worin Ar1 die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V

worin Z und Ar2 die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

In den Verbindungen der Formel 11 bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyl- oxy).

Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart ;) beschrieben.

Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.

Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel II eingesetzt, worin L OH bedeutet.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel II.

Auch der Zusatz eines Alkali-oder Erdalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 15 und 30°C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefel- kohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.

Sofern die Verbindung der Formen) eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die

Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid ; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid ; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat ; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindun- gen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl-und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren ent- sprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dement- sprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions- salzen der Verbindungen der Formel I die folgenden : Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, Tosylat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel 1 Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen (lit)-, Eisen (il)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan (III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium-und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium ; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N, N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der Formel I, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z. B.

Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-und tert.-Butylchlorid,-bromid und-iodid ; Di (C1- C4) Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl-und Diamylsulfat ; (Cio- C18) Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl-und Stearylchlorid,-bromid und-iodid ; sowie Aryl- (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B.

Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser-als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln ; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.

Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N, N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unter- scheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in

bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln ; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein- schränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz"im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische'Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Während ein Teil der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen bekannt sind, sind hierin auch neue Verbindungen enthalten. Gegenstand der Erfindung sind daher auch von der allgemeinen Formel f umfasste Verbindungen allgemeinen Formel VI

worin Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R'substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl oder Het, Y 0, Z -O-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=O)-, - CH (OH) -,-CH (OA)-, -(CH2)nO-, -O(CH2)n-, -(CH2)nNH- oder -NH(CH2)n-, Het ein-oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, Rl, R2 unabhängig voneinander A, OR3, Hal, NO2, CN, S (O) mA, O (CH2) nNA2oder Het', R3 H oder A, Het'einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2) nOH, (CH2) nHal, NH2, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0,1, oder 2, m 0,1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin

Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl oder Het, Y 0, Z -O-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -C(=O)-, -CH (OH) -, (CH2) nO-,-0 (CH2)n- oder -NH(CH2)n-, Het Pyridin, Rl, R2 unabhängig voneinander A, OR3, Hal, S (O) mA, O (CH2) nNA2 oder Het\ R3 H oder A, Het1 Pyrimidin, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl oder Br, n 0,1, oder 2, m 0, 1 oder 2, bedeuten, Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die neuen, von der Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere 1- (2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl)-harnstoff, 1- (5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1-[5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff, 1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethansulfonyl-phenyl)-harnstoff,

1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadizol-2-yl]-3-(2-methoxy-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff, 1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3, 43thiadiazol-2-yl3-3-p-tolyl-harnstoff, 1- (2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff, 1-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff, 1- (5-Chloro-2-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff, 1-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff, 1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyf)-3- [5- (1-phenyf-ethyf)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff, 1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff, 1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-met hoxy- phenyl)-harnstoff, 1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethoxy- phenyl)-harnstoff, 1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (l-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1- [5- (2, 3-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff, 1- [5- (2, 3-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(2- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff, 1-(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl )- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff,

1- (2, 4-Dimethoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff, 1- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-y !]-harnstoff, 1-[2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-[5 -(1- phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1- [4-Chloro-5-methyl-2- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3- [5- (3, 4- dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 3d, 1- (2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 57, 1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmeth yl- [1, 3143thiadiazol-2-yl)-harnstoff 58, 1- (5-Pyridin-4-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-3- (3-trifluoromethoxy- phenyl)-harnstoff 59, 1- (5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 60, 1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethoxy- phenyl)-harnstoff 61, 1-(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-propyl )- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 62, 1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(4-chloro- phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 63, 1-[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 64, 1-[4-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5 -(1- phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 65, 1- [4-Chloro-2- (2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3- [5- (3, 4- dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 66, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- [2- (2- dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-harnstoff 67, 1- (2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-propyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 68,

1- (2,5-Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 70, 1-(2,5-Dichloro-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 71, 1- [5- (Hydroxy-phenyl-methyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yi]-3- (3- <BR> <BR> <BR> trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 72,<BR> <BR> <BR> 1- (2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3- [5- (2-methyl-1-phenyl-propyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 73, 1-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethy l- [1, 3,4] thiad iazol-2-yl)-harnstoff 74, 1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethy l- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-harnstoff 75, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazof-2-yl]-3-m-tolyl- harnstoff 76, 1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3-m-tolyl- harnstoff 77, 1-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl) - [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 78, 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenoxy)- [1, 3, 4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 79, 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzoyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2- yl]-hrnstoff 80, 1- (3-Chloro-phenyl)-3- {5- [2- (3, 4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 81, 1- (5-Chloro-2, 4-dimethoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 82, 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzylamino)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 83, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 84, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 85,

1- [5- (4-Chloro-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 86, 1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl]- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 87, 1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzoyl)- [1,3, 4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 88, 1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzylamino)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 89, 1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 90, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 91, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenylamino)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 92, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 93, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 94, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 95, 1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy-phenyt)-ethyt]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3- (3- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 96, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 97, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 98, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 99, 1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl}-3-(4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 100, 1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 101,

1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 102, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 103, 1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy -phenyl)- ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 104, 1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-be nzoyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 105, 1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy- benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 106, 1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-pheny lamino)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 107, 1- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzoyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 108, 1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-ph enyl)- ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 109, 1- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzylamino)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 110, 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 111, 1-[5-(Pyridin-4-yloxy)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 112, 1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy) - [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 113, 1-(2-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy) - [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 114, 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 115, 1- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 116 1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (4-chloro-phenoxymethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 117,

1- [5- (4-Chloro-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 118, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 119, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl- harnstoff 120, 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenoxymethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 121, 1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymet hyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 122, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 123, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazOi-2-yl]-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 124, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (3- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 125, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 126, 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 127, 1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 128, 1- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy- phenoxymethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 129, (S)-1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 130, (R)-1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 131, (S)-1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff Enantiomer 132, (R)-1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 133,

(S)-1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 134, (R)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-eth yl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 135.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten neuen Verbindungen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel II worin Y, Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, und L Ci, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 111 Ar1-NH2 III worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der Formel IV worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, mit einer Verbindung der Formel V worin Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel 1 in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der vorgenannten neuen Verbindungen und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg

einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intra- muskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff (en) oder Hilfsstoff (en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten ; Pulver oder Granulate ; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten ; essbare Schäume oder Schaumspeisen ; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI- Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B.

Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersions- mittel und Farbstoff kann ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.

Gleit-und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füilvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindung-, Schmier-und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumben- zoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert odertrockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem

Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose-oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die Verbindungen der Formel I können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Scheilack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.

Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethy) ensorbitolether,

Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.

Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B.

Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.

Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Poly- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.

Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau- baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) allgemein beschrieben ist.

An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.

Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray öder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Vernebler oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile lnjektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten ; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis-oder Mehrfach- dosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.

Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können ; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder des Tieres, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaf- fenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm-oder Brust- karzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel | und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden : Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.

"Östrogenrezeptormodulatoren"bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- dung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, ldoxifen, LY353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4- [7- (2, 2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1- piperidinyf) ethoxy] phenyl]-2H-1- benzopyran-3-yl] phenyl-2, 2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2, 4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

"Androgenrezeptormodulatoren"bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5a-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.

"Retinoidrezeptormodulatoren"bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- dung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, a-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N- (4'-Hydroxy- phenyl) retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.

"Zytotoxika"bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zeitfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose- faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.

Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor (2- methylpyridin) platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (transstransytrans)-bis-mu-(hexan-1, 6-diamin)-mu-Ediamin-platin (l l)] bis- [diamin (chlor) platin (11)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1- (11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3, 7-dimethylxanthin, Zorubicin, ldarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-

daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Zu den Mikrotubulin-Hernmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, 3', 4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3, 4,5, 6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl) benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N, N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin- t-butylamid, TDX258 und BMS188797.

Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3', 4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4, 5-kl] acridin-2- (6H) propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2, 3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4' : b, 7] indolizino [1,2b] chinolin-10, 13 (9H, 15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S) camptothecin, BNP1350, SNPi1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N- [2- (Dimethylamino) ethyl]-9-hydroxy-5, 6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9- [2- [N- [2- (Dimethylamino) ethyl]- N-methylamino] ethyl]-5- [4-hydroxy-3, 5-dimethoxyphenyl]-5, 5a, 6,8, 8a, 9- hexohydrofuro (3', 4' : 6,7) naphtho (2,3-d)-1, 3-dioxol-6-on, 2, 3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-Bis [ (2- aminoethyl) amino] benzo [g] isochinolin-5, 10-dion, 5- (3-Aminopropylamino)- 7, 10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo [4, 5, 1-de]- acridin-6-on, N- [1- [2 (Diethylamino) ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl] formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl) acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl] amino]-3-hydroxy-7H-indeno [2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.

Zu den"antiproliferativen Mitteln"zählen Antisense-RNA-und-DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-

ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N- [5- (2, 3- Dihydrobenzofuryl) sulfonyl]-N'- (3, 4-dichlorphenyl) harnstoff, N6- [4-Desoxy- 4- [N2- [2 (E), 4 (E)-tetradecadienoyl] glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl] adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4- [2-Amino-4- oxo-4, 6,7, 8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1,4] thiazin-6-yl- (S)-ethyl]-2, 5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1, 11-diazatetracyclo- (7.4. 1.0. 0) -tetradeca-2,4, 6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die"antiproliferativen Mittel"beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den "Angiogenese-Hemmern"angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z. B. US-Patent Nr.

6,069, 134).

Die Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z. B. Dhanabal et al., Cancer Res.

59 : 189-197 ; Xin et al., J. Biol. Chem. 274 : 9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18 : 4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38 : 237-248 ; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer lnst. 52 : 413-427 ; Nicosia et al., In Vitro 18 : 538-549).

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an

Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethylacetat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : Et (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + ESI (Electrospray lonization) (M+H) + APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization-mass spectrometry) (M+H) +.

I) Synthese derThiadiazol-Bausteine 1a-h

34 mmol Nitril und 3.3 eq Thiosemicarbazid wird in 9 eq Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit 32% iger Ammoniaklösung neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgegesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird über Nacht bei 50 °C und 100 mbar getrocknet.

Substituenten und Ausbeuten : 1a: R1 = R2 = OMe, Z = CH2, a1 = a2 = a3 = C; 7.2 g (70 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z) : 252.2, HPLC : 2.58 min 1b: R1 = R2 = H, Z = CHCH3, a1 = a2 = a3 = C ; 2.7 g (35 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z) : 206.2, HPLC : 2.64 min 1c : R=RZ=H, Z=CH2, a'=N, a2=a3=C ; 2.1 g (49 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z) : 193.2, HPLC : 0.63 min 1d: R1 = R2 = H, Z = CH2, a1 = a2 = C, a3 = N ; 0.3 g (20 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z) : 193.2, HPLC : 0.47 min 1 e : R1 = H, R2 = Cl, Z = -O-CH2-, a1 = a2 = a3 = c ; 2.8 g (89 %) farbloser Feststoff 1f : pi = R2 = H, Z =-CH (OH)-, al = a2 = a3 = C ; 0.7 g (7 %) farbloser Feststoff

1g : R1 = R2 = H, Z = -CH(Et)-, a1 = a2 = a3 = C ; 0.5 g (33 %) farbloser Feststoff 1h : R1 = R2= H, Z =-CH (iPr)-, a1 = a2 = a3 = C; 0.5 g (6 %) fabrloser Feststoff Synthese des Thiadiazol-Bausteins 11 Thiosemicarbazid (0.91 g, 10 mmol) wird bei 0°C zu einer Lösung von 3, 4-Dimethoxyphenylglyoxal (1.94 g, 10 mmol) in Wasser (150 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wird der orange Niederschlag filtriert und im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet (1.3 g, 49%).

Eisen-III-chlorid (6 g, 22 mmol) in Wasser (50 ml) wird zu einer Suspension von 4- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-thiosemicarbazon (1.3 g, 8.6 mmol) in Wasser (50 m () gegeben. Die Mischung wird für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der braune Niederschlag filtriert und in vacuo getrocknet. So wird (5-Amino- [1, 3, 4] thiadiazol-2- yl)- (3, 4-dimethoxy-phenyl)-methanon li als ockerfarbenes Pulver erhalten (1.7 g, 74 %).

Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1j

Triethylamin (3 ml, 20 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4- Dimethoxyphenol (3.08 g, 20 mmol) in Diethylether (40 ml) gegeben.

Die Reaktionslösung wird auf-5°C gekühlt und eine Lösung von Cyanogenbromid (2.32 g, 20 mmol) in Diethylether (20 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei-5°C für eine Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat in vacuo eingeengt. Der Niederschlag wird mit Diethylether zerrieben und filtriert. Der Niederschlag wird in vacuo getrocknet und lieferte so 4-Cyanato-1, 2-dimethoxy-benzene (1. 8 g, 50 %) als farblose Nadeln.

Thiosemicarbazid (0.92 g, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 4- Cyanat-1, 2-dimethoxy-benzene (1.80 g, 10 mmol) in Trifluoressigsäure (40 ml) gegeben und die Reaktionslösung für sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 10% Ammoniak neutralisiert. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase dann mit Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Niederschlag wird mit Diethylether zerrieben und filtriert. So wird 5- (3, 4-Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylamin 1j (0.15 g, 6 %) als graues Pulver erhalten.

Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1 k 1 OH 0 I | N Thiosemiw KCN W carbazid O \ S zu 1k 3, 4-Dimethoxyphenethylalkohol (1. 82 g, 10 mmol), Triphenylphosphin (3.14 g, 12 mmol), Imidazol (0.82 g, 12 mmol) und lod (2.9 g, 11. 5 mmol) werden in wasserfreiem Touluoi (50 mf) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Natriumthiosulfat hydrolysiert. Die organische

Phase wird mit gesättigter Kaliumcabonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt.

Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Cyclohexane 1 : 4) zu 4- (2-lodo-ethyl)-1, 2-dimethoxy- benzene (2.9 g, 100 %) als farbloses Öl gereinigt.

Kaliumcyanid (650 mg, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 4-(2-lodo- ethyl)-1, 2-dimethoxy-benzene (2.92 g, 10 mmol) in Ethanol-Wasser (75 mi/7. 5 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel in vacuo entfernt.

Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Dies ergab 3- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-propionitrile (1. 9 g, 97%) als farbloses 01.

Thiosemicarbazid (0.92 g, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 3- (3, 4- Dimethoxy-phenyl)-propionitril (1.91 g, 10 mmol) in Trifluoroessigsäure (40 ml) gegeben und die Reaktionslösung für sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 10% Ammoniak neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und erst mit Diethylether und dann mit Ethylacetat gewaschen. 5- [2- (3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylamin 1 k (1.37 g, 52 %) als weiße Nadeln erhalten.

Synthese des Thiadiazol-Bausteins 11

Aminothiadiazol (2.1 g, 20 mmoi) wird in Eisessig (10 ml) gelöst.

Anschließend wird Brom (3.65 g, 1. 2 ml, 22 mmol) über 30 min zugegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. So wird 5-Bromo- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylamin (2.43 g, 68 %) als gelbes Pulver isoliert und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiter verwendet.

Eine Mischung von Veratrylamin (1.0 g, 5.98 mmo (), 5-Bromo- [1,3, 4] thiadiazol-2-ylamin (1.08 g, 5. 98 mmol) und Kaliumcarbonat (1.0 g, 5.98 mmol) wird in Ethanol (100 mi) gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel in vacuo entfernt wird, wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Es wird N- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazole-2, 5-diamine 11 (1. 48 g, 93 %) als farbloser Feststoff isoliert. Er wird ohne weitere Reinigung in die folgenden Stufen eingesetzt.

Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1 m Eine Mischung von Aminoveratrol (1.53 g, 10.0 mmol), 5-Bromo- [1,3, 4] thiadiazol-2-ylamin (1.8 g, 10.0 mmol) und Kaliumcarbonat (1.38

g, 10.0 mmol) wird in Ethanol (50 ml) gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulen-chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 9 : 0.9 : 0.1) zu N- (3, 4-Dimethoxy- phenyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2, 5-diamin Im (2.5 g, 99 %) als hellrosa Nadeln gereinigt.

Synthese des Thiadiazol-Bausteins In Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt.

Zu Hydroxypyridin (475 mg, 5.0 mmol) in trocknem Dimethylformamid (10 mL), wird f-BuOK (840 mg, 7.50 mmof) addiert. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird 5-Bromo- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylamin . (900 mg, 5.0 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und filtriert. Das Produkt wird in vacuo getrocknet. So wird N- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)- [1,3, 4] thiadiazole-2, 5-diamin (290 mg, 30 %) als graues Pulver isoliert.

Synthese des des Thiadiazol-Bausteins 1o

Kaliumcarbonat (5,6 g, 40 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4- Dimethoxyphenol (3.08 g, 20 mmol) in Aceton (40 ml) gegeben.

Anschließend wird eine Lösung von Bromoacetonitril (1.40 mi, 20 mmol) in Aceton (10 mL) tropfenweise addiert und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats in vacuo entfernt. Nach Reinigung mittels Säulen-Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexane 1 : 1) wird 3,4- Dimethoxyphenoxy-acetonitrile (3.77 g, 98%) als weiße Nadeln erhalten.

Thiosemicarbazid (2.0 g, 22 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4- Dimethoxyphenoxy-acetonitrile (3.86 g, 20 mmol) in Trifluoressigsäure (25 ml) gegeben und die Reaktionslösung sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 10% Ammoniak neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlags mit Aceton und Diethylether wird 5- (3, 4-Dimethoxy- phenoxymethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-ylamin (4. 60 g, 86 %) als schwach graue Nadeln erhalten. lu) Synthese von Amin-Vorstufen a) Synthese von 2- (2-Dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenylamin 2

6.5 ml (30 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid wird in Dimethylformamid gelöst, mit 1. 3 eq. 2-Dimethylaminoethanol und 2.5 eq Cäsiumcarbonat versetzt und 2 Stunden bei 70 °C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft.

Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (100 % Petrolether bis 100 % Essigester).

Ausbeute : 8.3 g (90 %), gelbes Öl ; LC-MS (m/z) : 279.2 Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Palladium- Kohle bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9 : 1) zu 2 gereinigt.

Ausbeute : 5.76 g (77 %) 2, hellgraue Kristalle, LC-MS (m/z) : 249.2 ; HPLC : 0.75 min. b) Synthese von 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenylamin 3

ci ci <) 1) Mel, K2CO3, Aceton 1 2 2) Hz/Raney-Ni 1-nu2 i NHZ OH o O i 3 4-Chloro-6-nitro-m-cresol wird in Aceton gelöst, mit K2CO3 (1 eq.) und lodmethan (1 eq) versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Der rote Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen. Die org. Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt.

Ausbeute : 7,6 g (45 %) oranger Feststoff ; LC-MS (m/z) : 202.

Diese Verbindung wird in THF mit H2 und Raney-Ni bei Raum- temperatur 1 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 5.3 g (81 %) 3, brauner Feststoff ; LC-MS (m/z) : 172. c) Synthese von 4-Chloro-2- (2-Dimethylamino-ethoxy)-5-methyl- phenylamin 3a Zu 2-Chlor-4-fluortoluol (15 ml) in konz. Schwefelsäure (200 ml) wird bei 0°C Kaliumnitrat (1. 1 eq) zugegeben und nach 10 min

Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Reaktions- gemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/ Pentan 1 : 9). Ausbeute : 8.8 g (37 %) braune Kristalle.

32 mmol 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid werden in Dimethylformamid gelöst, mit 1.3 eq. 2-Dimethylaminoethanol und 2.5 eq Cäsiumcar- bonat versetzt und über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsge- misch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand . wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschlie- ßend zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 6.9 g (77 %), gelbes Öl Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Palladium- Kohle bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 5.7 g (100 %) 3a, braune Kristalle d) Synthese von 4- (2-Amino-5-chloro-4-methyl-phenoxy)-piperidin-1- carbonsäure ter t-butylester 3b

2.6 mmof 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid werden in Dimethylformamid gelöst, mit 1.1 eq. tBu-4-Hydroxy-1-piperidinecaboxylat und 2.5 eq Cäsiumcarbonat versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 1.1 g (99 %), braunes Öl Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Raney- Nickel bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 1.0 g (100 %) 3b, braunes Öl 111) Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 a) Anilin-Kupplung R 1) p-N02Ph0C0C1, R 0 N-N 2 Pyhdin, DCM, ./ NH 2 1, DIPEA H H Anilin 2,3 bzw. käufliche Amin (1 eq) wird zusammen mit 4- Nitrophenylchlorformiat (1.1 eq) in Dichlormethan gelöst, bei Raum- temperatur mit Pyridin (1 eq) versetzt und 2 Stunden gerührt.

Anschließend wird eine Lösung aus Aminothiadiazol (1a, 1b, 1c oder 1d, 1 eq) in Dichlormethan zugegeben und N- Ethyldiisopropylamin (1 eq) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und über Nacht bei 50 °C und 100 mbar getrocknet. Die Verbindung wird je nach Bedarf umkristallisiert oder säulenchromatographisch gereinigt.

Substitutionsmuster, Ausbeute und Analytik der Verbindungen 4 bis 8 sind dem Beispiel 1 zu entnehmen. b) Isocyanat-Kupplung Zu einer Lösung von Thiadiazolamin (1a, 1b, 1c bzw 1d ; 1 eq) in Dichlormethan wird das entsprechende Isocyanat (1.1 eq) in Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und bei 50 °C bei 100 mbar über Nacht getrocknet. Die Verbindung wird je nach Bedarf umkristallisiert oder säulenchromatographisch gereinigt.

IV) Schutzgruppenabspaltung Verbindung 3c (23 mg, dargestellt nach Methode Illa) wird in Dichlormethan gelöst, Trifluoressigsäure (60 eq) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH und Wasser extrahiert. Die

organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt.

Ausbeute : 11 mg (53 %) 3d weißer Feststoff (1- [4-Chloro-5-methyl-2- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff V) Enantiomerentrennung : Es werden säulenchromatographische Auftrennungen von einzelnen als Racemate anfallenden Produkten in ihre Enantiomere nach den folgenden Verfahren durchgeführt : a) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chirafcef OJ mit Ethanol getrennt. Die erhaltenen Fraktionen werden noch ein weiteres Mal über die erwähnte Säule getrennt. b) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chiralce) OJ mit Ethanol getrennt. c) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chirafpak AD mit Methanol getrennt.

Beispiel 1 Analog dem Syntheseverfahren gemäß 111 a) werden folgende Verbindungen hergestellt : mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1- (2- Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1, 3, 4] thiadiazol- 2-yl)-härnstoff 4

mit Verbindung 3 und Verbindung 1a 1- (5-Chloro-2-methoxy-4- methyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 5 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxybenzyl)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)- harnstoff 6 mit 3-Trifluoromethansulfonyl-anilin und Verbindung 1 b 1- [5- (1- Phenyl-ethyl)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethansulfonyl-phenyl)- harnstoff 7 mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-methoxy-5-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 8 Beispiel 2 Analog dem Syntheseverfahren gemäß IlI b) werden folgende Verbindungen hergestellt : mit 4-Methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-[5-(1-Phenyl- ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-p-tolyl-harnstoff 9 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1 c 1- (3-Chloro- phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-harnstoff 10 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1 d 1- (3-Chloro- . phenyl)-3- (5-pyridin-2-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-harnstoff 11 mit 2-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2-Methoxy- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 12 mit 4-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (4-Methoxy- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yi]-harnstoff 13 mit 4-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (4-Chloro- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl3-harnstoff 14

mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (3-Chloro- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 15 mit 3-Chloro-4-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1- (3- Chloro-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl)- harnstoff 16 mit 2-Methoxy-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (2- Methoxy-5-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 17 mit 3-Chloro-4-methyl-phenylisocyanat und Verbindung und Verbindung 1b 1- (3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 18 mit 3-Chloro-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1- (5- Chloro-2-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 19 mit 3-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (3- Chloro-2-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 20 mit 3-Chloro-5-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1- (5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)- harnstoff 21 mit 3-Chloro-5-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1d 1- (5- Chforo-2-methoxy-phenyl)-3- (5-pyridin-2-ylmethyl- 1, 3,4] thiadiazol-2-yl)- harnstoff 22 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1d 1- (5- Pyridin-2-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 23 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1- (5- Pyridin-4-ylmethyi- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 24 mit 4-Methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-p-tolyl-harnstoff 25

mit 5-Chloro-3-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 26 mit 3, 4-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1- (3, 4-Dichloro- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 27 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- [5- (1- Phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 28 mit 4-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- [5- (1- Phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 29 mit 2, 3-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2, 3-Dichloro- phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3, 4]-thiadiazol-2-yl]-harnstoff 30 mit 2-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-methoxy-phenyl)-harnstoff 31 mit 4-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (4-Chloro- phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 32 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (3-Chloro- phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 33 mit 4-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- [5- (1- Phenyl-ethyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 34 mit 4-Flouro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 35 mit 2-Methoxy-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1 a 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-methoxy-5-methyl- phenyl)-harnstoff 36 mit 3-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (3- Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 37

mit 5-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a1- (5- Chloro-2-methyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 38 mit 3-Chloro-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (3- Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 39 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 40 mit 2, 5-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (2, 5-dimethoxy-phenyl)- harnstoff 41 2, 4-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-bnzyl)-[1, 3, 4lthiadiazol-2-yl]-3-(2, 4-dimethoxy-phenyl)- harnstoff 42 mit 5-Chloro-2-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung la 1- (5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 43 mit 3-Chloro-4-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (3- Chloro-4-methoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 44 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 45 mit 3, 4-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (3, 4-Dichloro- phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 46 mit 4-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 47 mit 2, 3-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(2, 3-Dichloro- phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yll-harnstoff 48

mit 4-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (2, 3- Dimethoxy-benzyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-trifluoromethoxy-phenyl)- harnstoff 49 mit 2-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (2, 3- Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-trifluoromethoxy-phenyl)- harnstoff 50 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 51 mit 5-Chloro-2, 4-dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (5- Chloro-2, 4-dimethoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 52 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 53 mit 2, 4-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2, 4- Dimethoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 54 mit 3-Chloro-4-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1- (3- Chloro-4-methoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 55 mit 2- (2-Dimethylamino-ethoxy)-phenylisocyanat 2 und Verbindung <BR> <BR> <BR> 1b 1- [2- (2-Dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3- [5- (1-phenyl- ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 56 Beispiel 3 . Analog dem Syntheseverfahren gemäß 111 a) werden folgende Verbindungen hergestellt : mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-a. nilin und Verbindung 1b 1-(2- Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 57

mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und Verbindung 1c 1- (5- Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl)-harnstoff 58 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1c 1- (5-Pyridin-4- ytmethyf- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)-3- (3-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 59 mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und Verbindung 1b 1- (5- Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 60 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1 b 1- [5- (1-Phenyl- ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 61 mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1b 1- (2- Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-propyl)-[1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 62 mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und 1e 1- (5-Chloro-2- methoxy-4-methyl-phenyl)-3- [5- (4-chloro-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 63 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und 1e 1- [5- (4-Chloro-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 64 mit Verbindung 3a und Verbindung 1 b 1- [4-Chloro-2- (2- dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 65 mit Verbindung 3a und Verbindung 1a 1- [4-Chloro-2- (2- dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 66) mit Verbindung 2 und Verbindung 1a 1- [5- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- [2- (2-dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl- phenyl]-harnstoff 67 Beispiel 4 Analog dem Syntheseverfahren gemäß III b) werden folgende Verbindungen hergestellt :

mit 2-Methoxy-5-methyl-anilin und Verbindung 1g 1-(2-Methoxy-5- methyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-propyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 68 mit 2, 5-Dimethoxy-anilin und Verbindung 1b 1-(2, 5-Dimethoxy- phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 69 mit 3-Chloro-4-methyl-anilin und Verbindung 1g 1-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-propyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 70 mit 2, 5-Dichloro-anilin und Verbindung 1 b 1- (2, 5-Dichloro-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 71 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1f 1- [5- (Hydroxy-phenyl- methyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 72 mit 2-Methoxy-5-methyl-anilin und Verbindung 1h 1- (2-Methoxy-5- methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 73 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1- (2-Fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-3- (5-pyridin-4-ylmethyl- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl)- harnstoff 74 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1- (4-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl)- harnstoff 75 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl-harnstoff 76 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 1k 1- {5- [2- (3, 4-Dimethoxy- phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3-m-tolyl-harnstoff 77 mit 3-Chloro-4-methyl-anilin und Verbindung 1h 1-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-3= [5- (2-methyl-1-phenyl-propyl)- 1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 78 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1j 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3, 4- dimethoxy-phenoxy)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 79 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1i 1- (3-Chforo-phenyl)-3- [5- (3, 4- dimethoxy-benzoyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yll-harnstoff 80

mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1k 1- (3-Chloro-phenyl)-3- {5-j2- (3, 4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 81 mit 5-Chloro-2, 4-dimethoxy-anilin und Verbindung 1b 1-(5-Chloro- 2, 4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3, 43thiadiazol-2-yl3-harnstoff 82 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 11 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (3, 4- dimethoxy-benzylamino)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 83 ( mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1m 1- [5- (3, 4-Dimethoxy- phenylamino)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 84 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1-[5-(3, 4-Dimethoxy- phenoxy)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 85 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1e 1- [5- (4- Chloro-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 86 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1k 1- (5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1, 3,4] thiadiazol-2- yl}-harnstoff 87 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 11 1- (5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 88 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1l 1- (5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 89 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl}-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 90 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1- [5- (3, 4-Dimethoxy- benzylamino)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 91 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung Im 1- [5- (3, 4-

Dimethoxy-phenylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 92 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1-[5-(3, 4- Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 93 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1- [5- (3,4- Dimethoxy-phenoxy)- [1, 3, 4Jthiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 94 mit 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung li 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzoyl)-[1, 3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-fluoro-5-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 95 mit 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1- {5- [2- (3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yll-3- (3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 96 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 i 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzoyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 97 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3, 4- Dimethoxy-benzoyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 98 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3, 4- Dimethoxy-benzoyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 99 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1- {5- [2- (3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl}-3- (4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 100 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1- {5- [2- (3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 101 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3, 4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl}-3-(2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 102

mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 111- [5- (3, 4- Dimethoxy-benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 103 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 k 1- (4-Chloro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3, 4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 104 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 i 1-(4-Chloro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 105 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1- (4-Chloro-3- triflubromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzylamino)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 106 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1m 1- (3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenylamino)- [1, 3,4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 107 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-(3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl3- harnstoff 108 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 k 1- (3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl ]- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl}-harnstoff 109 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1l 1-(3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)-[1, 3, 4] thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 110 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1n 1- (3-Chloro-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 111 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1- [5- (Pyridin-4-yloxy)- [1,3, 4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 112 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1- (4-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 113

mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1-(2-Fluroo-3- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 114 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung In 1- (2-Fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 115 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1- (3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (pyridin-4-yloxy)- [1, 3,4] thiad iazol-2-yl]-harnstoff 116 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1e 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(4-chloro-phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]- harnstoff 117 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1e 1- [5- (4-Chloro- phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 118 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1- [5- (3, 4-Dimethoxy- benzoyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 119 (EMD521745 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 10 1- [5- (3, 4-Dimethoxy- phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl-harnstoff 120 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung lo 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3, 4- dimethoxy-phenoxymethyf)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 121 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung lo 1- (5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 122 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1- [5- (3, 4-Dimethoxy- phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 123 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung lo 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 124

mit 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1-[5-(3, 4- Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 125 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-phenoxymethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 126 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1- [5- (3, 4- Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 127 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1- (4-Chloro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenoxymethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 128 mit 3, 5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 10 1- (3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (3, 4-dimethoxy-phenoxymethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 129 Beispiel Darstellung von 1- [4-Chloro-5-methyl-2- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3- [5- (3, 4-dimethoxy-benzyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 3d.

Analog dem Syntheseverfahren gemäß fil b) wird mit 3b und 1a 3c hergestellt. 3c wird anschließend nach Verfahren IV zu 3d umgesetzt.

Beispiel 6 Verbindung 28 wird gemäß Verfahren V a) in (S)-1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3, 4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff130 und (R)-1- [5- (1-Phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-yl]-3- (3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 131 aufgetrennt.

Verbindung 26 wird gemäß Verfahren V b) in (S)-1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1, 3,4] thiadiazol-2-

yl]-harnstoff Enantiomer 132 und (R)-1- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1, 3,4] thiadiazol-2- yl]-harnstoff 133 aufgetrennt.

Verbindung 35 wird gemäß Verfahren V c) in (S)-1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 134 und (R)-1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- [5- (1-phenyl-ethyl)- [1,3, 4] thiadiazol-2-yl]-harnstoff 135 aufgetrennt.

Die analytischen Kenndaten der Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt : Tabelle 1 :

Molekül Retentionszeit LC-MS/HPLC- HPLC/min m/z Methode 4 2, 51 410, 2 1 5 3, 35 449, 2 1 6 3, 23 455, 2 1 7 3, 23 457, 2 1 8 3, 24 469, 2 1 9 3, 37 339, 2 1 10 2,73 346,2 1 11 2,74 346,2 1 12 3,36 355,2 1 13 3, 29 355, 2 1 14 3, 48 359, 2 1 15 3, 47 359, 2 1 16277360, 21 17 3, 46 369, 2 1 18 3, 53 373, 2 1 19 3, 41 373, 2 1 20 3, 35 373, 2 1 21 2, 76 376, 2 1 22 2, 72 376, 2 1 23 2, 80 380, 2 1 24 2, 76 380, 2 1 25 3,21 385,2 1 26 3, 53 389, 2 1 27 3, 61 393, 2 1 28 3, 50 393, 2 1 29 3, 51 393, 2 1 30 3, 33 393, 2 1

31 3,18 401, 2 1 32 3>29 405, 2 1 33 3, 31 405, 2 1 34 3, 53 409, 2 1 35 3, 52 411, 2 1 36 3, 31 415, 2 1 37 3, 37 419, 2 1 38 3, 30 419, 2 1 39 3, 12 419, 2 9 40 3, 62 427, 2 1 41 3, 15 431, 2 1 42 2, 61 431, 2 1 43 3, 37 435, 2 1 44 3, 04 435, 2 1 45 3, 35 439, 2 1 46 3, 44 439, 2 1 47 3, 39 439, 2 1 48 3, 41 439, 2 1 49 3, 41 455, 2 1 50 3, 36 455, 2 1 51 3, 39 457, 2 1 52 3, 14 465, 2 1 53 3, 47 473, 2 1 54 2, 88 385, 2 2 55 2, 82 389, 2 2 56 2, 85 408, 2 2 57 3, 13 323, 3 2 58 2, 48 390, 2 2 59 2, 35 396, 2 2 60 3, 27 403, 2 2 61 3, 15 409, 2 2

62 3, 32 437,2 2 63 3, 36 439 2 64 3, 25 445 2 65 2, 77 460, 2 2 66 2, 59 506, 2 2 67 2, 61 526, 3 2 68 3,17 383,2 2 69 2, 79 385, 2 2 70 3, 26 387, 2 2 71 3, 17 393, 2 2 72 2, 83 395, 2 2 73 3, 23 397, 2 2 74 2, 25 398 2 75 2, 34 398, 2 2 76 9, 29 399 6 77 8, 54 399, 1 6 78 3, 34 401, 2 2 79 7, 09 406, 9 6 80 10, 05 419 6 81 6, 91 419, 1 6 82 2, 95 419, 2 2 83 7,96 420,1 6 84 8, 39 440, 1 6 85 7, 15 441 6 86 3, 23 447, 2 2 87 7, 52 449 6 88 10, 2 449 6 89 8, 27 450, 1 6 90 7, 09 453, 1 6 91 8,07 454, 1 6 92 8,6 458,1 6

93 7, 38 459 6 94 7, 23 459 6 95 10, 65 470, 9 6 96 9, 72 471 6 97 10, 64 471 6 98 10, 47 471 6 99 10, 57 471 6 100 9, 2 471, 1 6 101 9, 28 471, 1 6 102 9, 31 471, 1 6 103 8, 32 472 6 104 8, 04 487 6 105 11, 31 487 6 106 8, 78 488 6 107 8,88 508,1 6 108 11, 91 521 6 109 8,52 521, 1 6 110 9, 36 522, 1 6 111 6, 97 348 6 112 7, 1 382 6 113 7, 15 400 6 114 7, 2 400 6 115 7, 25 400, 2 6 116 7, 89 450, 1 6 117 3, 27 425, 2 2 118 3, 21 429, 2 2 119 10, 14 453 6 120 6, 42 401 6 121 6, 84 421 6 122 7, 33 450, 9 6 123 6, 97 454, 9 6

124 7, 29 472,8 6 125 7, 46 472, 9 6 126 7, 04 473 6 127 7, 2 473 6 128 7, 77 489 6 129 8, 23 523 6 130 9, 8 393, 2 3 131 13, 17 393, 2 3 132 15, 25 389, 2 4 133 28, 8 389, 2 4 134 9, 09 411, 2 5 135 10, 64 411, 2 5 HPLC Methode 1 : 1 min 99 % A/1 % B, in 2.5 min auf 100 % B und 1 min 100 % B ; A : Wasser (0.1 % TFA), B : Acetonitril (0. 1 % TFA) ; Detektion bei 254 nm ; Säule : Chromolith SpeedRod RP 18 HPLC Methode 2 : 0.5 min 99 % A/1 % B, in 2.5 min auf 100 % B und 1 min 100 % B ; A : Wasser (0.1 % TFA), B : Acetonitril (0.1 % TFA) ; Detektion bei 254 nm ; Säule : Chromolith SpeedRod RP 18 HPLC Methode 3 : Heptan/EtOH 70 : 30 ; Detektion bei 254 nm ; Säule : Chiralcel OJ HPLC Methode 4 : EtOH ; Detektion bei 254 nm ; Säule : Chiralcel OJ HPLC Methode 5 : MeOH ; Detektion bei 254 nm ; Säule : Chiralpak AD HPLC Methode 6 : 2.5 min 80 % A/20 % B, in 4 min auf 20 % A/80 % B und 7 min 20 % A/80 % B ; A : Wasser (0.1 % HCOOH), B : Acetonitril (0.1

% HCOOH) ; Detektion bei 254 nm ; Säule : C18 NUCLEODUR (MACHERY NAGEL) Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 31 zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in lnjektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4#2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 m) zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel 1 mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.