TORASÉMIDE POUR UNE ADMINISTRATION À FAIBLE DOSE

La présente invention concerne des compositions destinées à traiter des animaux atteints d'insuffisance cardiaque, lesdites compositions comprenant du torasémide.

ART ANTERIEUR

Le torasémide est un diurétique de l'anse qui agit sur la partie ascendante de l'anse de Henle du rein. Cette molécule appartient à la classe des pyridine sulfonyl urée et est utilisée dans le traitement des œdèmes associés à des insuffisances cardiaques, des maladies rénales et en traitement de l'hypertension, en thérapeutique humaine et vétérinaire.

L'insuffisance cardiaque représente une maladie grave du chien, qui affecte jusqu'à 10 % de la population canine globale. Si cette affection reste complexe et grave, la connaissance de sa physiopathologie a progressé ces dernières années, rendant son diagnostic plus facile, et permettant à de nouvelles thérapeutiques de voir le jour. Le pronostic s'en est trouvé nettement amélioré et il n'est pas rare maintenant de voir des chiens survivre plusieurs années avec une insuffisance cardiaque.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, des mécanismes dits compensateurs permettent de maintenir un débit cardiaque et une perfusion tissulaire suffisants pendant la première phase de la maladie, lors de laquelle il n'y a aucun symptôme clinique ; l'insuffisance cardiaque est dite asymptomatique ou compensée. Lorsque les mécanismes compensateurs sont dépassés, les premiers symptômes cliniques apparaissent : c'est la phase d'Insuffisance Cardiaque Décompensée ou Symptomatique.

A ce stade, la baisse du débit cardiaque entraîne une diminution de la perfusion rénale qui à son tour entraîne la sécrétion de rénine ainsi qu'une vasoconstriction artérielle et veineuse. Dans un second temps, la sécrétion de l'aldostérone est stimulée, cette hormone agissant sur le tube contourné distal en augmentant la réabsorption de sodium et l'élimination de potassium. L'hypertonie plasmatique résultante stimule la réabsorption d'eau ce qui augmente la volémie. L'aldostérone a également une activité vasoconstrictrice directe. Enfin, l'hypertonie plasmatique entraîne la libération d'Hormone Anti-Diurétique (ADH), qui favorise la rétention d'eau. Tous ces mécanismes aboutissent à une vasoconstriction et à une hypervolémie, celle-ci pouvant être assimilée à un taux de sodium trop important dans le corps. Cet état est traité par l'administration de diurétiques, permettant d'augmenter l'excrétion des ions, notamment des ions sodium (Na ⁺ ) dans les urines.

Plusieurs stades de la maladie peuvent être définis. L'insuffisance cardiaque, peut être catégorisée selon la classification NYHA ou ISACHC (voir tableau 1). Par exemple, la phase asymptomatique de l'insuffisance cardiaque correspond à la classe I de la classification ISACHC, les classes II et III correspondent à des stades où la maladie est symptomatique.

Tableau 1 : classification ISACHC

Actuellement, le traitement de référence pour l'insuffisance cardiaque congestive des animaux est l'administration de furosémide, un diurétique de l'anse, à des doses journalières comprises entre 2 mg et 5 mg/kg/jour. Le torasémide est considéré comme un équivalent du furosémide. Plusieurs études ont comparé les effets de ces deux diurétiques, sur des chiens sains et sur des chiens souffrant d'insuffisance cardiaque congestive.

Ghys et al. (Drug Research, 1985) ont comparé les effets du torasémide et du furosémide sur des rats et des chiens sains, et ont mis en évidence un rapport entre la dose administrée et l'importance de l'effet diurétique et de la sécrétion des ions. Les effets mesurés le sont à la suite d'une administration unique, et non lors de traitements prolongés.

Hori et al. (AJVR, 2007) ont montré sur des chiens sains que, lors de traitements prolongés de 14 jours, les chiens traités avec du furosémide développent une « résistance diurétique », alors que cette résistance n' apparaît pas chez des chiens traités avec du torasémide, administré à raison de 0,4 mg/kg/jour. Malheureusement, ces deux composés entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de créatinine.

Uechi et al. (J. Vet. Med. Sci. 2003) ont étudié les effets diurétiques du furosémide et du torasémide sur des chiens, sains et malades, sur une période de 7 jours. L'effet diurétique du furosémide est rapide, visible environ 1 heure après l'administration, mais diminue 6 heures après administration. Au contraire, l'effet du torasémide, administré à raison de 0,2 mg/kg, n' apparaît que 2 à 4 heures après administration et persiste 12 heures chez les animaux traités. Au bout de 7 jours, l'excrétion de potassium dans les urines chez les chiens malades traités par torasémide est moindre que celle observée pour les chiens traités par furosémide.

Caro-Vadillo et al. (Veterinary Record, 2007) ont mesuré chez des chiens atteints d'insuffisance cardiaque eongestive l'effet du torasémide, administré à raison de 0,2 mg/kg/jour en une dose matinale pendant 28 jours, sur les taux sanguins et urinaires de sodium, potassium, ions chlorures, calcium, phosphore et magnésium. Ils ont montré que, chez les chiens traités, l'excrétion de potassium dans les urines est augmentée, mais que l'excrétion de sodium ne l'est pas.

Peddle et al. (J. Vet. Cardiology, 2012) ont testé chez des chiens atteints d'insuffisance cardiaque eongestive en phase stable, l'administration orale bi-journalière de furosémide (5.13 mg/kg/jour) ou de torasémide (0,5 mg/kg/jour) pendant 7 jours. Les deux composés permettent de maintenir la maladie à un état stable d'un point de vue clinique ; les auteurs recommandent néanmoins de privilégier le torasémide pour les études futures, celle-ci présentant un meilleur effet diurétique.

Ainsi, même si le furosémide reste le traitement de référence, l'intérêt est croissant pour l'utilisation du torasémide dans le traitement des affections cardiaques des animaux, comme cela est présenté dans la demande de brevet EP 2 514 421.

Les bons résultats en faveur de l'utilisation du torasémide ne doivent cependant pas faire oublier son effet néfaste principal, l'augmentation exagérée de la diurèse et donc de l'excrétion des ions, notamment des ions sodium et potassium, ceci créant, si la diurèse est trop marquée, un déséquilibre ionique du corps de l'animal traité. Ce déséquilibre ionique entraine d'autres effets néfastes tels que des chutes de tension, l'augmentation de la concentration plasmatique d'aldostérone et de créatinine, et une augmentation de la consommation d'eau, ces effets étant d'autant plus marqués que le traitement se prolonge sur des durées longues.

De nouvelles compositions thérapeutiques sont donc activement recherchées pour pallier aux effets secondaires néfastes des traitements utilisant des diurétiques de l'anse. La question est d'autant plus importante lorsque les animaux traités sont des animaux âgés.

RESUME DE L'INVENTION

Les inventeurs de la présente demande ont mis au point un nouveau dosage de torasémide, qui permet de conserver les effets bénéfiques de ce traitement tout en réduisant signifïcativement les effets néfastes décrits ci-dessus.

De manière surprenante, les inventeurs montrent ici que de faibles doses de torasémide, égales ou inférieures à 0,1 mg/kg/jour, permettent de maintenir les effets bénéfiques observés lors de traitements avec des dosages plus importants.

En particulier, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique vétérinaire comprenant du torasémide pour son utilisation dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, le torasémide étant administré à un dosage journalier compris entre 0,02 mg/kg et 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée.

Cette composition est particulièrement adaptée pour le traitement des chats ou des chiens atteints d'insuffisance cardiaque, à tous les stades de la maladie y compris lors de la phase asymptomatique, puis lors de la phase de décompensation, et notamment lorsque les chats ou chiens sont âgés.

DESCRIPTION DES FIGURES

Pour toutes les figures : le motif « carreaux » représente les valeurs obtenues sans traitement; le motif « rayures horizontales » représente les valeurs obtenues avec traitement à 0.05 mg/kg de torasémide ; le motif « uni blanc » représente les valeurs obtenues avec traitement à 0.5 mg/kg de torasémide ; le motif « uni gris » représente les valeurs obtenues avec traitement à 5 mg/kg de furosémide.

Figure 1. Moyenne (± écart-type) de la clairance de sodium urinaire exprimée en ml/h (axe des ordonnées) entre 0-24h sans traitement (colonne 1), après une seule administration de torasémide 0,05 mg/kg (colonne 2) ou de torasémide 0,5 mg/kg (colonne 3) chez des chiens femelles beagles (n = 6 chiens par groupe).

Figure 2. Moyenne (± écart-type) de la clairance de sodium urinaire exprimée en ml/h (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 3. Moyenne (± écart-type) du volume urinaire exprimé en ml (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 4. Moyenne (± écart-type) du volume d'eau absorbé exprimé en ml (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 5. Moyenne (± écart-type) de la clairance urinaire du potassium exprimé en ml/h (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 6. Moyenne (± écart-type) de la clearance de la créatinine urinaire exprimé en ml/min (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration). Figure 7. Moyenne (± écart-type) de la concentration plasmatique d'urée exprimé en mmol/1 (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 8. Moyenne (± écart-type) de la concentration plasmatique d'aldostérone exprimée en pg/ml (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), à D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

Figure 9. Moyenne (± écart-type) de l'excrétion fractionnelle urinaire du sodium exprimée en % (axe des ordonnées) entre 0-24h sans traitement (1) après une seule administration de torasémide 0,05 mg/kg (2) ou de torasémide 0,5 mg/kg (3) chez des chiens femelles beagles.

Figure 10. Moyenne (± écart-type) de l'excrétion fractionnelle urinaire du sodium exprimée en % (axe des ordonnées) entre 0-24h après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou de furosémide 5 mg/kg/jour à D-7 (avant administration), D7 (première administration), D18 (douzième administration) et D28 (vingt-deuxième et dernière administration).

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

La présente invention est relative à un kit pharmaceutique vétérinaire pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque, comprenant une pluralité d'unités de dosage, chaque unité de dosage comprenant du torasémide, et étant adaptée à une administration orale de torasémide en un dosage journalier de 0,02 à 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée.

La présente invention est également relative à une composition comprenant du torasémide, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire destiné à traiter et/ou prévenir l'insuffisance cardiaque des mammifères, le torasémide étant administré à un dosage journalier compris entre 0,02 mg/kg et 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée. La présente invention est ainsi relative à un kit ou à une composition vétérinaire, en particulier à l'usage des animaux domestiques, notamment des mammifères domestiques, et plus particulièrement des chats, chiens, hamsters, lapins, cochons d'inde, furets, et autres espèces mammifères listés dans l'arrêté du 11 août 2006, émanant du ministère de l'écologie et du développement durable.

Le terme « kit pharmaceutique vétérinaire » désigne un kit comportant :

- des unités de dosage telles que définies ci-dessous, comprenant des compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire, et

- optionnellement, une notice pour l'utilisateur, précisant l'animal auquel les unités de dosage sont destinées, et la posologie, notamment en fonction du poids de l'animal,

- optionnellement, un emballage adapté au conditionnement des unités de dosage.

Le terme « insuffisance cardiaque » désigne l'incapacité du cœur à répondre aux besoins métaboliques des organes, c'est-à-dire à fournir une pression de perfusion suffisante pour assurer la diffusion de l'oxygène et des nutriments du sang vers les tissus. Elle se manifeste en particulier lorsqu'une cardiopathie, congénitale ou acquise, altère la performance cardiaque.

Selon l'invention, le « traitement de l'insuffisance cardique» débute dès qu'une insuffisance cardiaque est constatée cliniquement, même si les symptômes ne sont pas encore apparents pendant la première phase dite 'asymptomatique' ou 'compensée' de la maladie (classe I ISACHC). Par « prévention de l'insuffisance cardiaque », on entend l'administration de torasémide dosée selon l'invention à des animaux n'ayant pas été diagnostiqués comme atteints d'une insuffisance cardiaque, mais présentant des risques, notamment génétiques, de développer une insuffisance cardiaque à un moment de leur vie. L'invention permet également de traiter des animaux dits « symptomatiques » (classe II ou III ISACHC).

Le terme « unité de dosage » désigne tout conditionnement pratique permettant à l'usager, le propriétaire de l'animal domestique ou le vétérinaire, d'administrer à un animal la dose journalière souhaitée de torasémide, de 0,02 mg/kg à 0,1 mg/kg.

Le terme « dosage journalier » désigne la quantité de principe actif administrée à l'animal sur une période de 24h. Le « torasémide » désigne la molécule de formule : N-[(isopropylamino) carbonyl]-4-[(3-methylphenyl)amino] pyridine-3-sulfonamide, de numéro CAS 56211-40- 6.

L'expression « traitement de longue durée » désigne un traitement d'au moins sept jours, comportant l'administration d'une dose journalière de torasémide aux doses indiquées dans la présente demande, en une ou plusieurs prises. En particulier, le traitement pourra durer au moins 14 jours, au moins 21 jours, au moins 28 jours, au moins 30 jours, au moins un mois, deux mois, trois mois, quatre mois, cinq mois, six mois, sept mois, huit mois, neuf mois, dix mois, onze mois, douze mois ou plusieurs années.

Un des principaux avantages de l'invention réside dans le fait que le torasémide est administré à des doses journalières plus faibles qu'à l'accoutumée, ceci permettant de prolonger son administration sur des durées de traitement plus longues, notamment d'au moins 7 jours, tout en minimisant les effets secondaires.

Selon un aspect préféré de l'invention, le torasémide est administré à des animaux souffrant d'insuffisance cardiaque de stade I, II ou Illa, en tout état de cause à des animaux dont la maladie n'a pas atteint un stade trop sévère et/ou irréversible.

Selon un aspect particulier de l'invention, dans le kit pharmaceutique, les unités de dosage sont adaptées à l'administration d'un dosage journalier de torasémide inférieur à 0,1 mg/kg. De même la composition pharmaceutique est adaptée à l'administration d'un dosage journalier de torasémide inférieur à 0,10 mg/kg. Ce dosage est particulièrement indiqué pour le traitement des chiens et des chats.

Selon un aspect particulier de l'invention, le torasémide est administré à un dosage journalier compris entre 0,02 mg/kg et 0,09 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée. Selon un autre aspect, le torasémide est administré à un dosage journalier compris entre 0,03 mg/kg et 0,08 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée. Selon un autre aspect, le torasémide est administré à un dosage journalier compris entre 0,04 mg/kg et 0,06 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée. Ces dosages sont particulièrement indiqués pour le traitement des chiens et des chats.

Selon un aspect particulier de l'invention, dans le kit pharmaceutique, les unités de dosage sont adaptées à l'administration d'un dosage journalier de torasémide d'environ 0,05 mg/kg. De même la composition pharmaceutique est adaptée à l'administration d'un dosage journalier de torasémide d'environ 0,05 mg/kg.

Selon un aspect particulier de l'invention, le torasémide est administré à un dosage journalier d'environ 0,050 mg/kg. Ce dosage est particulièrement indiqué pour le traitement des chiens et des chats.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, le kit pharmaceutique est caractérisé en ce que chaque unité de dosage journalière comprend deux sous-unités pour une administration en deux prises quotidiennes. De même la composition pharmaceutique peut être administrée en deux prises quotidiennes.

En effet, les prélèvements effectués 12 heures après l'administration de torasémide montrent que l'effet diurétique commence à diminuer entre 12 et 24 heures post-administration ; il peut donc être judicieux d'administrer la composition de manière bi-journalière, pour maintenir l'effet maximum sur une durée plus longue.

En particulier, le kit pharmaceutique tel que défini ci-dessus a des unités de dosage, chacune comprenant une quantité de torasémide allant de 0,02 mg (animal de 2 kg x 2 prises quotidiennes) à 5 mg (animal de 50 kg x 1 prise quotidienne). Chaque kit sera adapté au poids de l'animal à traiter ; différents dosages particulièrement adaptés aux chiens et aux chats sont ainsi illustrés ci-dessous :

Dosage journalier de 0,02 mg/kg :

Pour un animal de 2kg, la prise quotidienne devra être de 0,04 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,04 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,02 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 5 kg, la prise quotidienne devra être de 0,1 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,1 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,05 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 10 kg, la prise quotidienne devra être de 0,2 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,2 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,1 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 50 kg, la prise quotidienne devra être de 1 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 1 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,5 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Dosage journalier de 0,1 mg/kg : Pour un animal ayant un poids de 2 kg, la prise quotidienne devra être de 0,2 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,2 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,1 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 5 kg, la prise quotidienne devra être de 0,5 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,5 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,25 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 10 kg, la prise quotidienne devra être de 1 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 1 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,5 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 50 kg, la prise quotidienne devra être de 5 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 5 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 2,5 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

De manière préférée, le kit pharmaceutique tel que défini ci-dessus comprend des unités de dosage adaptées à une administration de 0,05 mg/jour de torasémide, soit des unités comprenant une quantité de torasémide allant de 0,05 mg à 2,5 mg.

Dosage journalier de 0,05 mg/kg :

Pour un animal ayant un poids de 2 kg, la prise quotidienne devra être de 0,1 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,1 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,05 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 5 kg, la prise quotidienne devra être de 0,25 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,25 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,125 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 10 kg, la prise quotidienne devra être de 0,5 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 0,5 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 0,25 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

Pour un animal de 50 kg, la prise quotidienne devra être de 2,5 mg/jour. Le kit comprendra donc des unités de dosage comprenant 2,5 mg en vue d'une administration quotidienne, et de 1,25 mg en vue d'une administration bi-quotidienne.

La prise quotidienne en deux administrations peut consister en l'administration de deux doses équivalentes chacune à la moitié de la dose quotidienne mais pas uniquement de cette façon. La dose administrée bi-quotidiennement peut par exemple être ajustée en fonction du temps écoulé entre 2 administrations. Ainsi un chien qui est traité à 8h du matin et à 18h le soir, pourra avoir 10/24 fois la dose à 8h du matin et 14/24 fois la dose à 18h le soir.

Il va sans dire que le nombre d'unités de dosage susceptibles d'être administrées quotidiennement à un animal d'un poids donné peut être aisément déterminé sur la base (i) du dosage quotidien de torasémide qui est approprié, par unité de poids et (ii) du poids de l'animal. Par exemple, on peut utiliser un kit pharmaceutique adapté pour un animal d'un poids PI et comprenant des unités de dosage comprenant chacune une quantité connue de torasémide, et administrer à un animal d'un poids P2 supérieur à PI le nombre d'unités de dosage requises pour atteindre, au moins approximativement, le dosage quotidien de torasémide que doit recevoir ledit animal de poids P2.

Bien entendu, l'homme du métier comprend que les effets attendus du traitement sont obtenus lorsque la dose quotidienne de torasémide effectivement reçue par l'animal considéré varie légèrement par rapport à la dose optimale prescrite, surtout pour un traitement de longue durée. Ainsi, il convient de comprendre que les chiffres indiqués dans la demande s'entendent par « environ le chiffre indiqué », une variation de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 % de la valeur chiffrée étant acceptable, et le dosage correspondant étant compris dans l'invention.

Au sens de l'invention, le terme « 0,1 mg/kg » est interchangeable avec le terme « 0,10 mg/kg ». En effet, la dose journalière limite supérieure de 0,1 mg/kg doit être comprise comme étant une dose de 0,10 mg/kg, cette dose étant incluse dans l'intervalle indiqué. Les chiffres supérieurs, notamment les doses de 0,11, 0,12 ou 0,13 mg/kg, sont exclus de l'intervalle indiqué.

Au sens de l'invention, la dose journalière limite inférieure de 0,02 mg/kg est interchangeable avec une dose de 0,020 mg/kg, cette dose étant incluse dans l'intervalle indiqué.

Les dosages présentés dans la demande sont particulièrement adaptés aux chiens et aux chats. Naturellement l'homme du métier pourra adapter le dosage pour d'autres animaux domestiques, en fonction de ses connaissances générales. Selon l'invention, le kit pharmaceutique est adapté pour un traitement de longue durée. Ainsi, selon un aspect préféré de l'invention, ledit kit comprend au moins sept unités de dosage journalières, ou 14 unités pour une administration bi-quotidiennc. Selon un autre aspect de l'invention, le kit peut comprendre sept, huit, neuf, dix, onze, douze, treize, quatorze, quinze, seize, dix-sept, dix-huit, dix-neuf, vingt, vingt- et-un, vingt-deux, vingt-trois, vingt-quatre, vingt-cinq, vingt-six, vingt-sept, vingt-huit, vingt-neuf ou trente unités de dosages journalières.

Selon un aspect particulier de l'invention, la composition comprenant du torasémide, pour son utilisation dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, est caractérisée en ce qu'elle est administrée à un animal au cours d'un traitement durant au moins sept jours, et préférentiellement au moins 14 jours, au moins 21 jours, au moins 28 jours, au moins 30 jours, et de manière plus préférée pendant plus de trois mois.

De préférence, les unités de dosage sont adaptées à une administration par voie orale.

Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique vétérinaire est administrée par voie orale. Ainsi, le principe actif « torasémide » sera couplé à des agents et excipients bien connus de l'homme du métier, permettant la non- destruction et la ré-absorption du principe actif lors de son passage dans l'œsophage et l'estomac de l'animal l'ayant ingéré.

L'homme du métier connaît les différentes galéniques permettant d'administrer des médicaments aux animaux par voie orale, notamment aux animaux domestiques, ces galéniques comprenant notamment des solutions buvables, des dragées, des gélules, des gels, des émulsions, des pâtes, des suspensions, des film sublinguaux, des comprimés à avaler ou à croquer, des comprimés à mâcher, des comprimés pelliculés, des comprimés effervescents, des comprimé solubles, des comprimés dispersibles, des comprimés orodispersibles, des comprimés à mâcher, des capsules molles ou dures, des capsules molles à mâcher, des granulés ou granules à dissoudre ou à disperser sur l'aliment, dans l'eau de boisson ou autres véhicules appropriés (sous la forme, par exemple, d'une présentation en sachets ou d'un pot avec dosette), des poudres à dissoudre ou à disperser sur l'aliment, dans l'eau de boisson ou autres véhicules appropriés (sous la forme, par exemple, d'une présentation en sachets ou d'un pot avec dosette), des sirops, des aliments fonctionnels, des liquides à disperser sur l'aliment et des hydrogels.

Selon un aspect particulier de l'invention, le torasémide est administré en tant que constituant d'un aliment complet pour animaux. De préférence, ces différentes galéniques présenteront un aspect appétent pour l'animal à traiter, c'est-à-dire que l'animal désirera de lui-même avaler la galénique comprenant le torasémide, selon le dosage journalier défini précédemment.

Selon un aspect particulier de l'invention, les unités de dosage ou la composition sont sous une forme appétente, notamment sous la forme de comprimés appétents, soit recouverts d'un pelliculage appétent soit sous une forme appétente (par exemple, sous la forme d'une friandise). Selon un aspect particulier de l'invention, les unités de dosage ou la composition sont sous la forme de comprimés masticables appétents.

Les compositions selon l'invention, peuvent être préparées par des méthodes classiques de fabrication des formes orales pharmaceutiques en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients fonctionnels physiologiquement acceptables.

Les compositions orales selon l'invention peuvent être obtenues par une ou plusieurs étapes de préparation intermédiaire de l'actif tel que des procédés d'encapsulation matricielle (granulation sèche, granulation humide, extrusion, granulation par refroidissement par pulvérisation - spray cooling ou prilling -, atomisation par évaporation de solvant - spray drying -, précipitation polymérique, nanoparticules solides lipidique - SLN-), des procédés d'encapsulation membranaire (montage pelliculage sur non pareils, enrobage de particules, encapsulation ionotropique, encapsulation par coacervation, liposomes, émulsion) et des procédés d'inclusion (absorption sur des supports solides poreux, complexation dans la cyclodextrine, adsorption sur résines échangeuses d'ions).

Ces compositions pharmaceutiques, peuvent être par exemple préparées avec des excipients ou véhicules choisis parmi la liste non exhaustive suivante :

- des diluants, tels que par exemple, le lactose, le saccharose, le glucose, le dextrose et autres sucres, la cellulose microcristalline et autres dérivés cellulosiques, les amidons d'origines diverses, le phosphate de calcium et ses dérivés, les carbonates et les bicarbonates de calcium, de sodium, de potassium, le carbonate de glycine sodique, le sorbitol, le mannitol, le maltitol, le xylitol, l'isomalt, et autres polyols, la glycine,

- des supports de montage ou d'absorption (les non pareils de sucre, d'amidon ou de cellulose) - des liants voie sèche et ou voie humide tel que par exemple, les dérivés la cellulose (l'éthyl cellulose (EC), l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC), l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPC), la méthylcellulose (ME)), la polyvinylpyrrolidone (PVP), l'amidon prégelatinisé, les macrogols, le polyéthylène glycol (PEG), le palmitostéarate de glycérol, les esters de glycérol et d'acide bénénique, les gommes (arabique, acacia et adragante), la gélatine, l'amidon (sous forme d'empois), les solutions de sucre (saccharose, glucose, sorbitol), la maltodextrine,

- des désintégrants ou désagrégeants tels que par exemple, le glycolate de sodium amidon, la croscarmellose sodique, l'amidon prégelatinisé , les amidons d'origines diverses, la cellulose microcristalline, la carboxyméthylsodique amylacé, la polyvinylpyrrolidone réticulée (PVP réticulée), l'acide alginique, les couples effervescents (association d'acide citrique avec un carbonate ou bicarbonate alcalin),

- des régulateurs d'écoulement, tels que par exemple, les silices colloïdales ou précipitézs, hydrophile ou hydrophobe, le talc, l'amidon, l'acide stéarique,

- des lubrifiants tels que par exemple, le talc, les stéarates de magnésium de zinc de calcium, de sodium ou d'aluminium, le sodium stéaryle fumarate, les huiles minérales, les huiles végétales hydrogénées, le palmitostéarate de glycérol, le polyéthylène glycol, la cire de carnauba, l'acide stéarique, l'acide borique, le benzoate de sodium,

- des agents de suspensions tels que par exemple, le saccharose, les sirops de glucose ou de sorbitol, les dérivées de cellulose, les graisses hydrogénées, les silices, les gommes, les alginates,

- des agents mouillants ou tensioactifs, tels que par exemple, le laurylsulfate de sodium, le Polysorbate 80, la lécithine, la gomme arabique,

- des véhicules aqueux ou non aqueux, tels que par exemple, l'eau, les huiles végétales hydrogénées ou non hydrogénées (huile d'olive, d'arachides), l'alcool éthylique, les sirops de glucose ou de sorbitol, la glycérine, le propylène glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles minérales (huile de vaseline),

- des arômes, tels que par exemple, des arômes naturels de viandes ou de poissons, des arômes synthétiques, des compositions aromatiques naturelles ou de synthèse, des levures de bière, - des édulcorants, tels que par exemple, le sucralose, l'aspartame, l'acésulfame-potassium, le néotame, l'alitame, le cyclamate, le saccharose, le glucose, le f uctose, le maltitol, le sorbitol, le xilitol, la stévia et la saccharine,

- des colorants, tels que par exemple, les oxydes de fer, le dioxyde de titane,

- des agents masquants, tels que par exemple les acidifiants dont l'acide citrique, tartrique, malique, fumarique, succinique, adipique,

- des exhausteurs de goût, tels que par exemple les glutamates, les guanylates, les inosinates, le maltol, l'éthyl maltol, la glycine, la L-leucine, l'acide lactique, la thaumatine, la néohespéridine,

- des excipients d'enrobage (pelliculage ou de dragéification), tels que par exemple les plastifiants (le glycérol, le propylèneglycol, les PEG (macrogols), le triacétate de glycérol, le citrate de triéthyl, l'acétylcitrate de triéthyl, l'huile de ricin, le citrate de tributyle (insoluble), l'acétylcitrate de tributyle, le phtalate de diéthyle, des agents filmogènes (les dérivés de la cellulose tel que l'éthyl cellulose (EC), l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC), l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPC), la méthylcellulose (ME), les copolymères cationiques de l'acide acrylique et d'esters méthacryliques, les copolymères de diméthylamionoéthyl méthacrylate et d'esters neutres méthacryliques, la gomme laque, l'acétylphtalate de cellulose (CAP), l'acétylphtalate de polyvinyle (PVPA), phtalate d'HPMC (HPMCP) et les copolymères anioniques de l'acide acrylique de d'esters méthacryliques, l'acétate de cellulose, les copolymères neutres d'esters acryliques et méthacryliques,

- des lustrants, tels que la cire de carnauba,

- des agents de charges tel que par exemple le sucre, les silices, le talc, les silicones liquides ou pâteux, le dioxyde de titane,

- des antioxydants, tels que par exemple, l'acide ascorbique, les ascorbates de sodium et de calcium, l'acide diacétyl 5-6-1 -ascorbique, l'acide palmityl 6-1 -ascorbique, l'acide citrique, les citrates de sodium de potassium et de calcium, l'acide tartrique, les tartrates de sodium de potassium et de sodium et de potassium, le butylhydroxyanisol , le butylhydroxytoluol, le gallates d'octyle ou de dodécyle, les lactates de sodium, de potassium ou de calcium, la lécithines, l'alpha-tocophérol, e gamma-tocophérol et delta- tocophérol, l'ensemble des tocophérols constituant la vitamine E, - des conservateurs, tels que par exemple, les acides sorbique, fumarique et benzoïque, les esters d'acide parahydrobenzoique, l'alcool, l'alcool benzylique, le chlorocresol, les sulfites, les nitrates et nitrites.

Dans un mode particulier de l'invention, les comprimés peuvent être gastrorésistants, ou à libération modifiée.

Selon un aspect particulier les formes solides orales pourront être divisibles pour faciliter un dosage adapté au traitement de l'animal tel que par exemple un comprimé sécable en 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 unités de doses équivalentes.

Selon un autre aspect de l'invention, chaque unité de dosage comprend du torasémide en combinaison avec au moins un autre principe actif, notamment un principe actif utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique vétérinaire comprend du torasémide en combinaison avec au moins un autre principe actif, notamment un principe actif utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Les principes actifs classiquement utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque sont les suivants :

o les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), o les inhibiteurs des phosphodiestérases,

o les antagonistes de l'aldostérone,

o l'association d'un IECA avec un antagoniste de l'aldostérone : bénazepril + spironolactone.

Ce principe actif pourra notamment être choisi parmi les principes actifs suivants :

- les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiesterase III (PDEIII), et notamment le pimobendan, utilisé à raison de doses comprises entre 0,1 mg/kg/jour et 1 mg/kg/jour;

- les IECA et notamment le bénazépril, l'énalapril, l'imidapril et le ramipril, utilisés selon les dosages bien connus de l'homme du métier (voir http://www.cbip-vet.be/fr/texts/FCVOOOLlAL2o.php);

- les antihypertenseurs, et notamment les antagonistes de l'aldostérone, préférenti el 1 ement la spironolactone, utilisée notamment à une dose de 2mg/kg/jour. Les combinaisons suivantes pourront notamment être présentes dans le kit pharmaceutique vétérinaire selon l'invention, sous forme d'unités journalières :

- torasémide et pimobendan ;

- torasémide et bénazépril ;

- torasémide et énalapril ;

- torasémide et imidapril ;

- torasémide et ramipril ;

- torasémide et spironolactone ;

- torasémide et bénazépril et spironolactone.

En particulier, pour un kit destiné à un animal de 10 kg, les unités de dosages suivantes pourront être présentes dans les kits selon l'invention :

- 0,5 mg de torasémide et 2,5 mg de pimobendan ; ou

- 0,5 mg de torasémide et 5 mg de bénazépril ; ou

- 0,5 mg de torasémide et 20 mg de spironolactone.

Les combinaisons suivantes pourront notamment être présentes dans la composition pharmaceutique vétérinaire selon l'invention:

- torasémide et pimobendan ;

- torasémide et bénazépril ;

- torasémide et énalapril ;

- torasémide et imidapril ;

- torasémide et ramipril ;

- torasémide et spironolactone ;

- torasémide et bénazépril et spironolactone.

En particulier, pour une composition pharmaceutique destinée à un animal de 10 kg, les combinaisons suivantes pourront être préparées :

- 0,5 mg de torasémide et 2,5 mg de pimobendan ; ou

- 0,5 mg de torasémide et 5 mg de bénazépril ; ou

- 0,5 mg de torasémide et 20 mg de spironolactone.

L'invention est également relative au kit pharmaceutique vétérinaire présenté ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque des mammifères, de préférence des chats ou des chiens. L'invention est également relative à la composition pharmaceutique vétérinaire présentée ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque des mammifères, de préférence des chats ou des chiens. La composition sera donc administrée à un chat ou un chien.

L'invention est également relative au kit pharmaceutique vétérinaire présenté ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque des chiens âgés.

L'invention est également relative à une composition pharmaceutique vétérinaire telle que présentée ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque des chiens âgés.

Par « chien âgé » on entend un chien dans le dernier quart de sa vie, calculé en fonction de son espérance de vie moyenne. L'espérance de vie varie selon la race du chien. Par exemple, un Beagle vit habituellement entre 12 et 15 ans (espérance de vie moyenne 13,3 ans) et un terrier écossais vit habituellement à entre 10 et 16 ans (espérance de vie moyenne de 12 ans). Dans le monde occidental, le « chien bâtard » a une espérance de vie moyenne de 13,2 ans. Ainsi, par « chien âgé » on entend pour un chien bâtard un chien ayant un âge supérieur à 9,9 ans, notamment égal ou supérieur à 10 ans.

La composition selon l'invention est également plus particulièrement destinée aux chiens de race ayant une prédisposition aux pathologies cardiaques tels que les chiens des races suivantes: Caniche, Chihuahua, Bichon, Yorkshire, Cavalier King Charles, Pekingese, Pinscher, Spitz Loup, Spaniels, English Springer Spaniel, Pomeranian, Basset, Beagle, Westie, Whippet, Terriers, Fox terrier, Yorkshire Terrier.

La composition pourra donc être administrée à un chien âgé et/ou à un chien de race prédisposé aux pathologies cardiaques.

L'invention est également relative au kit pharmaceutique vétérinaire présenté ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque d'un animal en phase de décompensation.

L'invention est également relative à la composition pharmaceutique vétérinaire présentée ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque d'un animal en phase de décompensation. L'invention est également relative au kit pharmaceutique vétérinaire présenté ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'apparition d'œdèmes chez un animal en phase de décompensation.

L'invention est également relative à la composition pharmaceutique vétérinaire présentée ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'apparition d'œdèmes chez un animal en phase de décompensation.

L'invention est également relative au kit pharmaceutique vétérinaire présenté ci-dessus, pour son utilisation dans le maintien de l'équilibre sodique chez un animal souffrant d'un déséquilibre sodique.

L'invention est également relative à la composition pharmaceutique vétérinaire présentée ci-dessus, pour son utilisation dans le maintien de l'équilibre sodique chez un animal souffrant d'un déséquilibre sodique.

Un déséquilibre sodique peut être défini comme des taux de sodium anormaux observés dans le plasma et/ou l'urine d'un animal. L'homme du métier trouvera aisément les valeurs 'normales' de référence pour chaque type d'animal, et notamment pour chaque race de chien. En particulier l'article de Laroute et al, 2005, donne des valeurs normales pour la clairance urinaire de sodium chez des beagles femelles, et celui de Bennett et al. (Australian Veterinary J., 2006) indique les valeurs de référence pour l'excrétion fractionnelle du sodium chez les chiens de race Greyhound.

La quantité de sodium présente dans le corps des mammifères régule le volume sanguin, la pression sanguine, et l'équilibre osmotique général. Le sodium est absorbé via l'alimentation et sa concentration dans le corps est régulée par le système rénine- angiotensine. En cas de déséquilibre, de concentrations trop importantes ou trop faibles de sodium, tout le système rénine-angiotensine est perturbé et le fonctionnement de nombreux organes est affecté. L'utilisation de torasémide à faible dose, inférieure à 0,1 mg/kg/jour, permet de maintenir un équilibre sodique normal dans le corps d'un animal.

Un animal souffrant de déséquilibre sodique peut en particulier être un animal traité pour une insuffisance cardiaque.

L'invention est également relative aux objets suivants Une méthode pour traiter un animal atteint d'insuffisance cardiaque, consistant à administrer de façon journalière à cet animal une composition comprenant du torasémide à un dosage compris entre 0,02 mg/kg et 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, la composition comprenant du torasémide à un dosage de 0,05 mg/kg.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, la composition étant administrée en deux prises quotidiennes.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, la composition étant administrée au cours d'un traitement durant au moins sept jours.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, la composition étant sous la forme de comprimés, éventuellement appétents.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, la composition comprenant également au moins un second principe actif choisi parmi les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiesterase III (PDEIII), les inhibiteurs ACE et les antihypertenseurs.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que la composition est administrée à un chien ou un chat, notamment à un chien âgé ou à un chien de race prédisposée aux pathologies cardiaques.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que l'animal traité est en phase de décompensation.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, permettant de prévenir et/ou traiter l'apparition d' œdèmes chez un animal souffrant d'insuffisance cardiaque, en phase de décompensation.

Une méthode destinée à maintenir l'équilibre sodique du corps chez un animal souffrant d'un déséquilibre sodique, consistant à administrer de façon journalière à cet animal une composition comprenant du torasémide à un dosage de 0,02 mg/kg à 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée.

Une méthode telle que décrite ci-dessus, permettant de prévenir un déséquilibre sodique chez un animal souffrant d'insuffisance cardiaque, consistant à administrer de façon journalière à cet animal une composition comprenant du torasémide à un dosage de 0,02 mg/kg à 0,1 mg/kg au cours d'un traitement de longue durée.

EXEMPLES

Une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique visant à explorer la relation effet-dose du torasémide chez les chiens, et de comparer les effets du torasémide avec la dose régulière de furosémide (5 mg/kg), a été réalisée chez des chiens femelles beagles. Plusieurs critères ont été évalués pour déterminer l'efficacité de ce dosage :

- Le volume urinaire

- La consommation d'eau

- La clairance urinaire du sodium

- La clairance urinaire du potassium

- La clairance osmolaire

- La clairance de l'eau libre

- L'excrétion fractionnelle urinaire du sodium

- L'excrétion fractionnelle urinaire du potassium

D'autres critères ont été évalués pour déterminer la sécurité de ce dosage :

- La créatinine plasmatique

- La clairance de la créatinine

- L'urée plasmatique

- L'aldostérone plasmatique

L'expérience est réalisée ainsi :

• Au jour « D-7 » les 9 chiens subissent un examen clinique et les mesures suivantes sont réalisées :

- dans l'urine: volume, pH, osmolarité, sodium, potassium ;

- dans le plasma: sodium, potassium, aldostérone.

• Les chiens sont ensuite répartis en 3 groupes :

3 chiens = groupe 1 = torasémide 0.5 mg/kg/jour

3 chiens = groupe 2 = torasémide 0.05 mg/kg/jour

3 chiens = groupe 3 = furosémide 5 mg/kg/jour • Les chiens sont traités pendant 21 jours de D7 à D28. Les mesures suivantes sont réalisées :

-> urine : volume, pH, créatinine, osmolarité, sodium, potassium ;

plasma : sodium, potassium, urée, aldostérone.

Exemple 1. Effet dose-dépendant du torasémide sur la clairance urinaire du sodium

Dans cette expérience, le torasémide est testé à deux unidoses : 0,05 mg/kg ou 0,5 mg/kg pour une administration quotidienne pendant trois semaines. L'administration de diurétiques en continu provoque un net déficit d'ions sodium dans le corps, mais des mécanismes de compensation rénale adaptent l'excrétion de sodium en ligne avec la prise de sodium. Ce phénomène est connu sous le nom « freinage diurétique ». Cet effet de freinage apparaît chez les chiens en bonne santé dès l'administration d'une dose unique de 0,5 mg/kg de torasémide.

La valeur de référence pour la clairance urinaire du sodium chez des beagles femelles est de 5,23 ± 2,74 ml / h (Laroute et al, 2005).

Il a été observé que, après une administration de dose unique de torasémide, l'effet global sur la clairance du sodium sur 24 heures de la faible dose de torasémide (0,05 mg/kg) était plus élevé que l'effet global de la dose élevée de torasémide (0,5 mg/kg) (figure 1).

Le même résultat a été obtenu après des administrations répétées de torasémide à savoir que la dose élevée de torasémide (et la dose régulière de furosémide) n'ont eu aucun effet net sur 24 heures sur la clairance du sodium urinaire, tandis que la faible dose de torasémide (0,5 mg/kg) avait un effet clairement visible après le premier jour (D7) et les jours suivants (D18, D28) de traitement (figure 2).

Ces résultats suggèrent fortement que chez les chiens sains, une dose de 0,5 mg/kg de torasémide n'est pas appropriée et que la relation effet-dose pour le torasémide n'est pas une courbe monotone croissante, mais plutôt une courbe en U inversé avec une dose optimale située quelque part entre 0,05 et 0,5 mg/kg/jour de torasémide.

Exemple 2. Effet dose-dépendant d'administration de torasémide pendant trois semaines chez des chiens sains sur le volume urinaire et la consommation d'eau Le volume urinaire observé à D-7, D7, Dl 8 et D28 est présenté en figure 3. Les chiens traités avec la dose faible de torasémide (0,05 mg/kg/jour) ne présentent pas de changement dans leur volume urinaire. Au contraire, l'administration de 0,5 mg/kg/jour de torasémide, ou de furosémide (5 mg/kg/jour) entraine une nette augmentation du volume urinaire dès le premier jour de traitement (D7), cet effet se maintenant sur les trois semaines de traitement.

La consommation d'eau des chiens traités, mesurée sur une période de 24h, est présentée en figure 4. Les chiens traités avec la dose faible de torasémide (0,05 mg/kg/jour) ne présentent qu'un faible changement dans leur absorption d'eau. Au contraire, l'administration de 0,5 mg/kg/jour de torasémide, ou de furosémide (5 mg/kg/jour) entraine une nette augmentation de la consommation d'eau, surtout après 11 jours (D 18) et 21 jours (D28) de traitement.

Exemple 3. Effet dose-dépendant d'administration de torasémide pendant trois semaines chez des chiens sains sur la clairance urinaire du potassium

L'excrétion des ions potassium dans les urines des chiens traités est mesurée sur une période de 24 heures, et est présentée en figure 5. L'excrétion des ions potassium est légèrement augmentée quel que soit le traitement après quelques jours de traitement (D18 et D28). Au premier jour du traitement, l'effet du traitement à faible dose de torasémide est plus faible que les autres traitements.

Exemple 4. Vérification de l'innocuité d'un traitement par torasémide 0,05 mg/kg/jour lors d'un traitement de longue durée

Les critères suivants sont vérifiés, 1 1 jours et 21 jours après le début du traitement :

- La créatinine plasmatique (résultats non présentés)

- La clairance de la créatinine (figure 6)

- L'urée plasmatique (figure 7)

- L'aldostérone plasmatique (figure 8)

Le traitement n'a aucun effet sur la concentration de créatinine plasmatique, quel que soit le jour du prélèvement, ni sur la clairance de la créatinine (voir figure 6). Concernant la concentration d'urée dans le plasma, alors que les fortes doses de torasémide et de furosémide entraînent une augmentation de la concentration d'urée plasmatique à Dl 8 et D28, cet effet collatéral néfaste n'est pas observé lors d'un traitement avec une faible dose de torasémide.

Concernant la concentration d'aldostérone dans le plasma, alors que les fortes doses de torasémide et de furosémide entraînent une augmentation de la concentration d'aldostérone plasmatique à D18 et D28, cet effet collatéral néfaste n'est pas observé lors d'un traitement avec une faible dose de torasémide.

Ces résultats démontrent que les principaux effets néfastes observés lors de traitements de longue durée avec du torasémide disparaissent si les doses de torasémide sont inférieures à 0,1 mg/kg/jour.

Exemple 5. Effet dose-dépendant d'administration de torasémide chez des chiens malades

Dans les études expérimentales décrites ci-dessus, réalisées sur des chiens sains, la modification de l'excrétion urinaire du sodium par le torasémide est évaluée par le calcul de la clairance urinaire du sodium selon l'équation suivante :

Concentration urinaire en sodium x Volume total des urines/Concentration plasmatique de sodium

Une étude similaire est réalisée afin de déterminer la dose optimale de torasémide dans un contexte clinique, chez des chiens malades. Or, dans les études cliniques, la clairance ne peut pas être calculée puisqu'elle nécessiterait la pose d'un cathéter urinaire sur plusieurs heures, ce qui entraînerait une hospitalisation de l'animal, ce qui ne serait pas accepté par les propriétaires des animaux.

Il est donc nécessaire de pouvoir faire un lien entre l'effet clinique du torasémide qui est observé « sur le terrain » sur chiens malades, et les effets du torasémide observés sur l'excrétion urinaire du sodium sur chiens sains.

Une des solutions pour faire le lien entre clinique et expérimental est le calcul de l'excrétion fractionnelle du sodium. Cette valeur est le rapport entre la clairance urinaire du sodium et la clairance urinaire de la créatinine. Elle nécessite le dosage de la créatinine dans le plasma et dans les urines, ainsi que le dosage du sodium dans le plasma et les urines également, ce qui est tout à fait envisageable « sur le terrain ». Cette excrétion fractionnelle du sodium (FENa) représente le pourcentage de sodium filtré par le rein qui est finalement excrété dans l'urine. Elle est déterminée en utilisant l'équation 1 ci-dessous :

Equation 1

où Na _urine et Na plasma sont les concentrations de sodium dans l'urine et le plasma, respectivement, et Creatinine _p iasma et Creatinme _urine sont les concentrations de créatinine dans le plasma et l'urine, respectivement. L'excrétion fractionnelle du sodium est l'excrétion de sodium, divisé par le taux de filtration glomérulaire (TFG), le TFG étant estimé par la clairance de la créatinine.

L'excrétion fractionnelle du sodium a été mesurée sur des chiens sains après une administration unique de torasémide 0,05 mg/kg ou 0,5 mg/kg (figure 9), et après administrations répétées de torasémide 0,05 mg/kg/jour, torasémide 0,5 mg/kg/jour ou furosémide 5 mg/kg/jour pendant trois semaines (Figure 10).

Les résultats obtenus par l'estimation de l'excrétion fractionnelle du sodium sont en accord avec ceux obtenus par la mesure directe de la clairance urinaire du sodium, tels que présentés en figures 1 et 2. Cette mesure peut donc être valablement utilisée pour quantifier l'effet de l'administration d'une faible dose de torasémide à des chiens atteints d'insuffisance cardiaque, auxquels il n'est pas possible, d'un point de vue pratique, de poser une sonde urinaire pendant 24 heures.

REFERENCES

BREVETS

EP 2 514 421

NON-BREVETS

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Gerin M, Georges A, Delarge J, Willems J Pharmacological properties of the new potent diuretic torasemide in rats and dogs. Arzneimittel-Forschung [1985, 35(10): 1520-1526]

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