La présente invention concerne généraLement L'uti Lisation de xanthines éventue Lement incorporées, au moins en partie, dans des phases LameLLaires Lipidiques hydratées ou dans des Liposomes pour La préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques favorisant La pigmentation de La peau ou des cheveux. L'action de La theophyLLine, sur Les méLanocytes en cuLture, a déjà été étudiée (Leising H.B. et coLL., Z. Naturforsch. 1977 _32£ (7-8) 567-72). Cette étude, Limitée à une expérimentation in vitro, a révéLé que L'activité de stimuLation de La éLanogénèse par La theophyLLine est faibLe, de sorte qu'eLLe a dissuadé L'uti isation commerciaLe de ce composé dans cette appLication.

Pour obtenir des compositions pigmententantes présentant une activité satisfaisante, on a cherché à réaLiser des synergies par L'association de diverses substances. Ainsi La demande de brevet JP-62 045 527 décrit des compositions pour La prévention et Le traitement des cheveux gris à base d'AMP cycLique associés à diverses substances teLLes que papaverine, theophyLLine ou sobutyLméthyLxanthine.

Par aiLLeurs, L'encapsuLation en Liposomes de La theophyLLine a déjà été décrite. En particuLier, La demande de brevet Inchema SA DE-A-2 249 552, égaLement citée dans ChemicaL Abstracts voLume 79, n 8 référence 45830t, décrit L'encapsuLation dans des Liposomes de substances bioLogiquement actives, notamment La theophyLLine. Toutefois dans ce document, iL n'est nuLLement fait mention de L'activité des substances concernées sur La pigmentation de La peau.

IL a maintenant été découvert, de manière totaLement inattendue, et ceci constitue La base de La présente invention, que certaines xanthines ou des extraits végétaux en contenant présentaient une activité intéressante sur La pigmentation de La peau ou des cheveux. IL a en outre été découvert que, cette

activité peut être fortement potentiaLisée par Leur incorporation dans des phases La eLLaires Lipidiques hydratées ou dans des Liposomes.

IL a égaLement été observé, de manière inattendue, que L'appLication sur La peau d'une composition contenant L'une de ces xanthines, provoquait un épaississement de L'épiderne après exposition au rayonnement soLaire de façon pLus importante qu'en L'absence de toute appLication. Ainsi, cet effet, s'ajoutant à ceLui obtenu, indépendamment, sur La pigmentation cutanée permet de renforcer Les défenses natureLLes de La peau contre Les radiations soLaires.

Ainsi, seLon un premier aspect, La présente invention concerne L'ut Lisation d'une xanthine de formuLe I suivante :

dans LaqueLLe :

R ₁ et R- sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radicaL aLkyLe à chaîne droite, ramifiée ou cycLique ayant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, un radicaL aLcényLe à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence de 2 à 5 atomes de r " ^* bone, un radicaL aLcynyLe ayant de préférence de 2 - atomes de *-bone, un radicaL araLkyLe ayant de préfé¬ rence αe 7 à 12 atomes de carbone, Lesdits radicaux aLkyLe, aLcé¬ nyLe et araLkyLe étant éventueLLement substitués par un ou pLu¬ sieurs atomes d'haLogene ou par un ou pLusieurs groupes -0R _ς dans LequeL R_ représente un atome d'hydrogène ou un radicaL aLkyLe

ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radicaL éthyLe ou éthyLe ;

R, représente un atome d'hydrogène, un radicaL aLkyLe ayant de pré¬ férence de 1 à 4 atomes de carbone, un radicaL benzyLe, Ledit radicaL aLkyLe étant éventueLLement substitué par un reste hétéro- cycLique teL que Le reste 4-morphoLinyLe ou 1-pipéridinyLe, ou par un ou pLusieurs atomes d'haLogene ou groupes hydroxy ; R, représente un atome d'hydrogène ou d'haLogene, un radicaL aLkyLe à chaîne droite, ramifiée ou cycLique, ayant de préférence de 1 à

6 atomes de carbone, un radicaL aryLe, ou un groupe -N dans

^R 7 LequeL R. et R ₇ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radicaL aLkyLe ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radicaL méthyLe ou éthyLe, ou bien forment ense bLe et avec

L'atome d'azote un hétérocycLe de préférence monocycLique saturé,

Lesdits radicaux aLkyLe ou aryLe étant éventueLLement substitués par un ou pLusieurs atomes d'haLogene ou groupes hydroxy, méthoxy, carbo éthoxy ou a ino ; ou L 'uti Lisation d'un seL pharmaceutiquement ou cosméti- quement acceptabLe de cette xanthine, ou ceLLe d'un extrait végétaL contenant une teLLe xanthine ; pour La préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment der atoLogique, destinée à favoriser La pigmentation de La peau ou des cheveux ou à renforcer Les défenses natureLLes de La peau contre Les rayonnements soLaires.

SeLon un mode de réalisation particulier de L'invention, La xanthine utilisée pour Ladite préparation d'une composition cosmétique du pharmaceutique, notamment dermatoLogique, est une xanthine de formule I précitée dans Laquelle :

R.. représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyLe, éthyLe, propyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, 2-propényle, 2-propynyle, benzyle, hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy- propyle ou 3-hydroxypropyle,

R-, représente un atome d'hydrogène ou un radicaL méthyLe, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, isopropyle, 2-propényle, 2-méthyle-2 ^_ propényle, cycLohexyle, benzyle ou 2,3-dibromopropyle, R, représente un atome d'hydrogène ou un radicaL méthyle, chloro éthyle, hydroxyméthyle, 2-chloroéthyle, 4-morpholinyl- méthyle ou benzyle,

R, représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical méthyLe, éthyLe, cyclopropyle, cycLopentyle, cycLohexyle, tertio- butyle, 2-carbométhoxyéthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle, méthylamino, 1-pipéridinyle.

Parmi Les xanthines de formule I précitée, utilisées selon Ledit mode de réalisation particulier, on peut citer par exemple Les xanthines suivantes : Xanthine, 1,8~diméthyl-3-isobutyl-xanthine,

7-benzyl-1,8-diméthyl-3-isobutyl-xanthine, 1-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-8-méthyl-xanthine, 1,8-diméthy1-3-(2-méthyl-2-propényl)-xanthine, 3-(2,3-dibro opropyL)-1-éthyl-8-méthyL-xanthine, 1,3-di ⁽ 2-propényl)-8-méthyl-xanthine,

7-benzyl-8-bromo-3-isobuty1-1-méthyl-xanthine, 8-éthyl-1-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyL-xanthine, 8-hydroxyméthyl-3-isobutyl-1-méthyl-xanthine, 3-isobutyl-8-méthoxyméth l-1-méthyl-xanthine, 8- ⁽ 2-carbométhoxyéthyl)-3-isobutyl-1-méthyl-xanthine,

3-isobuty1-1-méthyl-8-tertio-butyL-xanthine, 3-isobutyL-1-méthyL-8-méthylamino-xanthine, 1,3-dipropyL-8-(1-pipéridinyl)-xanthine, 8-cyclopropyL-1,3-dipropyL-xanthine, 8-cyclopenty1-1,3-dipropyL-xanthine,

8-cyclohexyl-1,3-dipropyL-xanthine, 1,3-diméthyL-8-phén L-xanthine, 1,3-dipropy1-8-phényL-xanthine, 8-(2-amino-4-chlorophényL)-1,3-dipropyL-xanthine, 1,3-diéthyl-7-méthyl-xanthine,

1,3-dipropyl-7-méthyl-xanthine,

7-chloro ét yL-1,3-diméthyl-xanthine,

1,3-dimethyl-7-hydroxyméthyL-xanthine,

1,3-diméthyl-7-(4-morpholinylméthyl)-xanthine,

1,3,7-triethyl-xanthine,

3,7-diéthy1-1-(2-propynyl)-xanthine,

7-(2-chloroéthyL)-1,3-diméthyl-xanthine.

Les xanthines préférées de la précédente liste pour la mise en oeuvre de La présente invention sont : 1,8-diméthy1-3-isobutyL-xanthine, 8-(2-carbométhoxyéthyL)-3-isobutyl-xanthine, et 3-isobuty1-1-méthyl-8-tertiobutyL-xanthine.

Cependant, il a maintenant été découvert de façon tout à fait inattendue qu'une xanthine de formule I précitée dans laquelle :

R-, et R, représentent chacun un atome d'hydrogène, confère à la composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, dans Laquelle elle est incorporée, une activité plus importante sur La pigmentation de La peau ou des cheveux ou sur le renforcement des défenses naturelles de la peau contre les rayonnements solaires.

Ainsi, selon un mode de réalisation préféré de L'invention, la xanthine utilisée pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, est une xanthine de formule I précitée dans laquelle : R- et R ₂ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical tel que défini plus haut, et R-, et R, représentent chacun un atome d'hydrogène.

A titre d'exemple, concernant ce mode de réalisation préféré, on peut citer les xanthines suivantes : 3-isobuty1-1-méthyL-xanthine, 3-benzy1-1-méthyL-xanthine, 3-isopentyl-1-méthyL-xanthine,

1-methy1-3-(2-propényl)-xanthine, 1-méthy1-3-(2-méthyl-2-propényL)-xanthine, 3-butyL-1-méthyl-xanthine, 1,3-diéthyl-xanthine, 1-éthyl-3-propyl-xanthine,

3-butyL-1-ethyl-xanthine, 1-éthyl-3-(2-méthyL-2-propényl)-xanthine, 3-cyclohexy1-1-ethyL-xanthine, 1-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-xanthine, 1,3-dipropyl-xanthine,

1,3-di (2-propényl)-xanthine, 1,3-dibutyl-χanthine, 3-éthyL-1-pentyL-xanthine, 1-benzyl-3-isobutyl-xant ine. Parmi les xanthines de la liste ci-dessus, celles dont l'utilisation selon la présente invention est préférée sont : 3-isobuty1-1-méthyl-xanthine, 3-benzyl-1-méthyl-xanthine, 1,3-die hyl-xanthine, 1-éthyl-3-propyl-xanthine,

3-butyL- -éthyL-xanthine, 1,3-dipropyl-xanthine, 1,3-dibutyL-xanthine.

Selon une variante de réalisation, la xanthine précitée est choisie parmi la 1,3-diméthylxanthine ou la 3,7-di éthylxanthine.

Selon une autre variante de réalisation, la xanthine précitée est la 3-isobutyl-1-méthylxanthine.

Selon un autre mode de réalisation,La xanthine utilisée selon la présente invention est une xanthine de formule I précitée dans laquelle :

R, et R, représentent chacun un atome d'hydrogène, et R-, et R-, représentent un atome d'hydrogène ou un radicaL tel que défini plus haut, étant entendu qu'au moins R _* ou R _? représente un atome d'hydrogène. En particulier. Lorsque R.,, R _? et R, représentent chacun un atome d'hydrogène, R,. représente un radical

alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radicaL méthyle, éthyle, propyle ou butyle, de préférence un radicaL méthyLe.

Enfin, selon un mode de réalisation de la présente invention encore préféré, la xanthine utilisée est une xanthine de formule I précitée dans laquelle :

R,., R, et R, représentent chacun un atome d'hydrogène, et R représente un radical tel que défini plus haut, en particulier un radicaL alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, dans ce cas, R-, représente un radical méthyLe, pro¬ pyle, butyle ou isobutyle.

Selon La présente invention, les xanthines précitées peuvent être obtenues par synthèse. Certaines sont disponibles dans le commerce. Certaines également sont présentes dans des extraits végétaux. Comme plantes à partir desquelles on peut obtenir les xanthines, on citera en particulier la graine de cacaoyer, Les feuilles de thé, le maté (= Ilex paraquariensis), Les graines de cola, en particulier Cola nitida et Cola verticillata.

Des procédés de synthèse de xanthines sont décrits dans DE 1 245 969 ; Ann. Chem. (1966), vol 697, p 142 à 158 ; Chem. Ber.

(1953), vol 86, p 321-33 ; J. Chem. Soc. (1950), p 1 884-8; J. Org.

Chem. (1980), p 1 711-13, vol 45, n° 9; GB 982 079 ; DD 8 957 ; SU

115 947 (Chem. Abstr. vol JJ3, 15 107-H), J. Gen. Chem. (USSR),

(1946), vol J_6, p 179-86 (Chem. Abstr. vol 41_, 96-d) ; J. Applied Chemistry (1940), voL _13_, p 1461-3 ; Chem. Ber. (1947), vol JÎ0, p 401-5 ; W0-A2-87/04435 ; BuLl. Chem. Soc. Japan (1973) voL. 46, n° 2, p 506-509 ; J. Chem. Soc. (1962), p. 1866.

Les sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables des xanthines de formule I sont des sels non toxiques pour l'homme dans le cadre des utilisations selon l'invention, comme par exemple des sels alcalins, tels que sels de sodium, de potassium ou d'ammonium, des sels de bases organiques telles que l'éthanola ine, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, l'isopropylamine, la triéthanolamine, L'octadécylamine ou la choline, ou un sel d'acide aminé tel que la glycine ou la lysine. Ces sels sont obtenus par des procédés classiques, bien connus de

L'homme de l'art, par exemple en faisant réagir la xanthine avec La base, généralement en présence de solvant.

Suivant un mode particulier de réalisation de la présente invention, on utilise au moins une xanthine de formule I précitée ou l'un de ses sels tels que définis précédemment, en combinaison avec au moins un extrait de plante précité.

Selon une caractéristique particulière de l'invention, La concentration totale en composés de formule I précitée, ou de leurs sels, ou des extraits végétaux Les contenant est comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Selon un second aspect de l'invention, le composé de formule I précitée ou L'un de ses sels cosmétiquement ou phar a- ceutiquement acceptable ou l'extrait végétal contenant un tel com- posé, ou une combinaison des composé et extrait précités, est au moins en partie incorporé dans des phases Lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes.

Selon un troisième aspect, la présente invention concerne également une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à favoriser La pigmentation de la peau ou des cheveux, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou L'un de ses sels tels que précédemment définis, ou au moins un extrait végétal contenant un composé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait pré- cités, dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne encore une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à favoriser la pigmentation de La peau ou des cheveux, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou L'un de sels sels tels que précédemment définis, ou au moins un extrait végétal contenant un composé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait pré¬ cités, incorporé au moins en partie dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type liposome, dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutique-

ment acceptabLe.

Selon un cinquième aspect, la présente invention concerne encore une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée notamment à renforcer Les protections naturelles contre les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultraviolets, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou L'un de ses sels tels que précé¬ demment définis, ou au moins un extrait végétal contenant un com¬ posé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait précités, dans un excipient, véhicule ou support cosméti¬ quement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un sixième aspect, La présente invention concerne aussi une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatoLogique, destinée notamment à renforcer les protections naturelles contre les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultraviolets, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou L'un de ses sels tels que précé¬ demment définis, ou au moins un extrait végétal contenant un com¬ posé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait précités, incorporé au moins en partie dans des phases lamellaires Lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type Liposome, dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptabLe.

Egalement, selon un septième aspect, la présente inven- tion concerne encore une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée notamment au traitement des désordres de La pigmentation de La peau ou des cheveux et plus particulièrement à favoriser la biosynthèse de mélanine, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels tels que précédemment définis ou au moins un extrait végétal contenant un composé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait précités, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceu¬ tiquement acceptabLe.

Selon un huitième aspect, la présente invention concerne encore une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée au traitement des désordres de la pigmentation de La peau

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ou des cheveux et plus particulièrement à favoriser la biosynthèse de éLanine, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un com¬ posé de formule I ou L'un de ses sels tels que précédemment définis, ou au moins un extrait végétal contenant un composé de formule I précitée, ou une combinaison des composé et extrait pré¬ cités, incorporé au moins en partie dans Les phases Lamellaires lipidiques hydratées ou dans des Liposomes, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

D'une façon générale, la concentration totale des composés, de Leurs sels, ou des extraits utilisés conformément à la présente invention, non incorporés ou incorporés au moins en partie dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des vésicules type liposome, est comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 % et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition finale. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, selon L'invention, peuvent être appliquées par voie topique pour favoriser la pigmentation de la peau et des cheveux ou pour renforcer les défenses naturelles de la peau, en particulier dans des compositions se présentant sous forme de crème, de gel ou de lotion destinée à L'application topique sur la peau ou Les cheveux.

Ainsi, Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, selon L'invention, trouvent diverses applications en cosmétologie ou en dermatologie, dès lors que l'augmentation de pigmentation ou Le renforcement des défenses naturelles de La peau ou des cheveux sont recherchés. Par exemple, ces compositions peuvent être utilisées comme produit solaire pour accélérer ou intensifier le bronzage, ce qui, outre L'avantage esthétique souvent recherché, permet de renforcer les défenses naturelles contre le rayonnement ultravioLet par L'augmentation du taux de méLanine dans L'épiderme et son épaississement. Ces compositions peuvent encore être utilisées, par exemple sous forme de crème, pour donner à La peau un aspect plus hâlé, ou encore, sous forme de Lotion, pour La prévention et Le traitement des cheveux gris. Par ailleurs, en dermatologie, Les compositions

selon la présente invention peuvent être utilisées comme agent thérapeutique, seules ou en association avec d'autres médicaments, en particulier en administration topique dans le traitement des dysfonctionnements de La mélanogénèse, par exemple pour soigner Le vitiligo.

Egalement, selon un neuvième aspect, la présente inven¬ tion concerne encore un procédé de fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatoLogique, destiné à favoriser La pigmentation de La peau ou des cheveux, caractérisé en ce qu'il comprend au préalable L'incorporation au moins partielle d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis, ou d'au moins un extrait végétal Le conte¬ nant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, que l'on mélange ensuite avec un excipient, véhicule ou support cosmé- tiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un dixième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinées à favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux, caractérisé en ce qu'il comprend au préalable l'incorporation au moins partielle d'au moins un composé de formule I ou de L'un de ses sels tels que précédem¬ ment définis, ou d'au moins un extrait végétal Le contenant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, dans des phases lamellaires Lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type liposome, que l'on mélange ensuite avec un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un onzième aspect, la présente invention vise à couvrir un procédé de traitement de La peau ou des cheveux pour favoriser ^" la pigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application à une quantité efficace pour réaliser une pigmenta¬ tion, d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis, ou d'au moins un extrait végétal le contenant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, L'ensemble étant introduit dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un douzième aspect, la présente invention vise également à couvrir un procédé de traitement de La peau ou des cheveux pour favoriser La pigmentation, caractérisé en ce qu'il comprend l'application à une quantité efficace pour réaliser une pigmentation, d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis, ou d'au moins un extrait végétal le contenant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, incorporé au moins en partie dans des phases Lamellaires lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type liposome, l'ensemble étant introduit dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Selon un treizième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de traitement de La peau pour renforcer les protections naturelles contre les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultraviolets, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur la peau, en une quantité efficace pour réaliser une protection naturelle contre les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultraviolets, d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis, et d'au moins un extrait végétal le contenant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, introduit dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Enfin, selon un quatorzième aspect, la présente invention vise aussi à couvrir un procédé de traitement de La peau pour renforcer Les protections naturelles contre les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultraviolets, caractérisé en ce qu'il comprend l'application sur la peau, à une quantité efficace pour renforcer Les protections naturelles contre Les effets nocifs du rayonnement solaire ou des rayonnements ultra¬ violets, d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses sels tels que précédemment définis, ou d'au moins un extrait végétal le contenant, ou d'une combinaison des composé et extrait précités, incorporé au moins en partie dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type Liposome, l'ensemble étant

introduit dans un excipient, véhicule ou support cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptabLe.

Par l'expression "incorporé au moins en partie dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des vésicules type liposome", on entend dans La présente description et les revendications que le composé de formule I (ou L'extrait végétal le contenant) est combiné à des phases lamellaires lipidiques hydratées ou avec des Liposomes, quelLe que soit La forme de cette combinaison. Cependant, une combinaison préférée réside dans l'incorporation ou L'encapsuLation du composé de formule I (ou de

L'extrait végétal) le contenant dans des phases Lamellaires

Lipidiques hydratées ou dans des vésicules de type Liposome. Mais, il n'est pas nécessaire que La totalité soit incorporée ou encapsulée pour obtenir l'effet de pigmentation recherché selon l'invention.

Le terme "lipidique" dans L'expression "phase lamellaire lipidique" couvre toutes les substances comprenant une chaîne carbonée dite grasse, comportant généralement plus de 5 atomes de carbone, cette substance étant habituellement dénommée "lipide". Selon l'invention, on utilise à titre de lipides, pour former soit les phases Lamellaires lipidiques, soit les vésicules type liposome, des Lipides amphiphiles, c'est-à-dire constitués de molécules possédant un groupe hydrophile indifféremment ionique ou non ionique et un groupe lipophile, ces lipides amphiphiles étant susceptibles de former des phases lamellaires lipidiques ou des vésicules type liposome en présence d'une phase aqueuse.

En particulier, parmi ces Lipides, on peut citer : les phospholipides, Les phosphoaminolipides, Les glycolipides, Les alcools gras polyoxyéthylenes, les esters de polyols éventuellement polyoxyéthylenes. De telles substances sont par exemple constituées par une lécithine d'oeuf ou de soja éventuellement hydrogénée, une phosphatidylcholine, une phosphatidylserine, une sphyngomyéline, un cérébroside ou un stéarate de polyglycéroloxyéthyléné.

L'incorporation dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes des composés utilisés conformément

à la présente invention peut être réalisée selon des techniques de préparation connues, décrites par exemple dans le document FR-A-2 521 565, et éventuellement en combinaison avec le document FR-A-2 534487. Selon la présente invention, on s'est aperçu de manière totalement inattendue que toutes les xanthines de formule I précitée ne possèdent pas des activités équivalentes, en particulier sur La pigmentation de la peau ou des cheveux.

De telles xanthines substituées en 1 et/ou en 3 sont beaucoup plus actives que Les autres, en particulier que certaines substituées également en 7 telles que La caféine (1,3,7- triméthylxanthine) .

En outre, L'encapsuLation en phases lamellaires lipidiques hydratées ou en liposomes potentialise radicalement l'activité de ces xanthines substituées en 1 et/ou en 3 alors que celle des xanthines substituées en 7 reste très sensiblement plus faible. Cette potentialisation a été observée par des essais réalisés in vivo.

Ainsi, la découverte de la forte activité pigmentante des xanthines substituées en 1 et/ou en 3 est tout à fait surprenante pour un homme de L'art.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'inven¬ tion apparaîtront clairement à la lumière de La description expli¬ cative qui va suivre faite en référence à plusieurs exemples donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.

Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire.

Exemple 1

Préparation de liposomes contenant une xanthine selon l'invention

Les xanthines ayant un caractère hydrophobe sont de préfé¬ rence incorporées dans la phase Lipidique.

Pour ce faire, on procède, par exemple, comme suit : on dissout 0,2 g de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX),

3,6 g de lécithine de soja, 0,4 g de β-sitostérol dans 25 ml de

dichlorométhane. On évapore cette solution organique au ballon rotatif à 45 C sous pression réduite de manière à obtenir un film lipidique déposé sur la paroi intérieure du baLLon.

Le film obtenu est repris par 95,8 g d'eau distillée ou de solution tampon pour obtenir une suspension de vésicules lipi¬ diques. On procède à une sonication à 100 W pendant 10 min à 4 C à La suite de quoi on obtient des Liposomes présentant une taille moyenne vésiculaire de 142 n , encapsulant au moins en partie l'IBMX. On peut procéder de même avec d'autres xanthines selon La présente invention telles que précédemment définies.

Dans l'exemple 2 suivant, on procède à la mise en évidence de la stimulation de la mélanogénèse in vivo chez l'animal.

Exemple 2

Mise en évidence de l'augmentation de la mélanogénèse chez l'animal avec l'IBMX

On utilise des cobayes tricolores adultes répartis en

4 lots de 3 ou 4 cobayes. On procède de la manière suivante : Avant et pendant l'expérimentation, les flancs droit et gauche des cobayes sont soigneusement rasés, chaque jour durant Les

5 premiers jours (période d'exposition aux UV) puis tous Les 2 jours jusqu'à la fin de l'étude.

Pour chaque animal, on détermine sur chaque flanc des taches comparablement pigmentées, d'aspect Le plus souvent marron clair. Sur L'un des deux flancs tiré au hasard au début de l'expérimentation, on applique 10 min avant chaque exposition aux rayons ultraviolets 0,05 g environ de produit à tester ou de produit témoin, selon le lot, l'autre flanc étant exposé "nu" à titre de contrôle.

Durant les 12 jours suivant la cinquième exposition aux UV, Les applications sont continuées dans Les mêmes conditions.

L'exposition au rayonnement ultraviolet est effectuée au moyen d'un simulateur solaire délivrant 86 % d'UVA et 14 '/. d'UVB à raison de 5 min le premier jour, 10 min le deuxième jour, 15 min le troisième jour et 20 min les quatrième et cinquième jours.

12 jours après la dernière exposition on prélève un fragment de peau sur le flanc non traité mais exposé, ainsi que sur L'autre flanc traité et exposé.

On effectue ensuite un examen histologique des fragments cutanés.

Cet examen comporte : d'une part, L'étude de la mélano¬ génèse par la méthode Argentaffine de Fontana sur des coupes de 4 μm (Techniques d'histologie, professeur Chevreau, édition Maloine, 1977, page 157), d'autre part, l'appréciation de l'épais- seur de L'epiderme sur des coupes de 4 μ colorées selon La méthode Trichromique de Masson (Hématoxyline-Fuchsîne Acide ponceau de Xylidine bleue d'aniline).

Pour étudier la mélanogénèse, on examine deux zones tirées au hasard d'une tache pigmentée, dans lesquelles on repère 25 cellules malpigiennes et on compte parmi celles-ci les mélano- cytes "activés", c'est-à-dire contenant de La méLanine en amas. On exprime alors l'activation du processus de La mélanogénèse en pour¬ centage de cellules activées à partir de la moyenne de ces deux valeurs. On effectue également un repérage des formes rhizomiques des mélanocytes.

Sur ces mêmes zones, on examine la quantité de mélanine dans Les autres couches de L'epiderme et on apprécie globalement cette quantité suivant une échelle à 5 valeurs variant de 0 à 4 selon que La quantité de mélanine formée est, respectivement, nulle, faible, moyenne, importante ou très importante.

Enfin, on mesure sur ces zones l'épaisseur de l'epiderme au moyen d'un micromètre sur microscope binoculaire.

On a regroupé au tableau I les résultats de l'étude histo¬ logique donnant Le pourcentage d'activation et permettant d'appré- cier les variations de la quantité de mélanine formée (valeurs moyennes selon l'échelle définie ci-dessus), de l'épaisseur de l'epiderme (exprimée en μm) .

Les produits à tester sont les suivants :

- produit "I1 : suspension gélifiée de Liposomes contenant 0,1% d'IBMX, préparée selon l'exemple 9 produit "I ₂ " solution gélifiée d'IBMX

IBMX 0,1 g éthanol 30,0 g eau bidistillée 19,9 g gel de Carbopol 940® à 1% 50,0 g produit "A " suspension gélifiée de liposomes témoins (Liposomes "vides") Composition pour 100 g :

Lécithine de soja 1,8 g β-sitostéroL 0,2 g eau distillée 48,0 g gel de Carbopol 940® à 1% 50,0 g produit "A ₂ " gel de Carbopor- éthanolique éthanol 30,0 g eau distillée 20,0 g gel de Carbopol 94Cr à 1% 50,0 g

Les résultats indiqués au tableau I confirment l'activité marquée de l'IBMX, et plus particulièrement celle de l'IBMX encapsulé en liposomes conforme à L'invention, sur La mélanogénèse sur animal.

Tableau I

FC : flanc contrôle, non traité FT : flanc traité

On remarque à partir du tableau I que tous les résultats obtenus avec L'IBMX en liposome (I,.) sont supérieurs à ceux obtenus pour les autres produits testés. Ceci est particulièrement marquant en ce qui concerne la quantité de mélanine formée et beaucoup plus encore en ce qui concerne L'aspect rhizomique des mélanocytes. Il est rappelé que Lorsque Le mélanocyte est activé, et qu'il produit de la mélanine sous forme de mélanosomes, la forme du mélanocyte se modifie de manière à former des sortes de "tentacules", appelées généralement "dendrites", l'aspect du mélanocyte est dit "rhizomique". Les pigments mélaniques sont alors acheminés par les dendrites vers les couches supérieures de l'epiderme. L'aspect "rhizomique" est donc un excellent critère de mise en évidence de l'activité de La mélanogénèse. Par contre, au repos, les mélanocytes perdent cet aspect pour reprendre une forme plus régulière. On observe donc en outre, d'après le tableau I que l'IBMX sous forme libre dans un gel éthanolique (I _? ) est également plus actif que les deux produits témoins (A,.) et (A _? ).

L'épaisseur de l'epiderme qui est à mettre en relation avec la défense de l'organisme contre le rayonnement ultraviolet est aussi plus importante chez Les animaux traités à L'IBMX en Liposome selon l'invention (I).

Exemple 3 Mise en évidence de l'augmentation de la mélanogénèse chez l'animal avec différentes xanthines

On procède selon le protocole décrit à l'exemple 2, avec les produits suivants :

- produit "I," : solution gélifiée de 3-méthylxanthine à 0,05% préparée comme le produit I-, de l'exemple 2

- produit "I," : solution gélifiée de -methylxanthine à 0,05% préparée comme le produit I-, de L'exemple 2

- produit "I,-" : solution gélifiée de 3,7-diméthylxanthine à

0,05% préparée comme le produit I _? de l'exemple 2

it "I." : suspension gélifiée de liposomes contenant 0,1%

6 de 1,3-diméthylxanthine préparée selon L'exemple 9

Les résultats figurent au tableau II.

Tableau II

FC : flanc contrôle non traité FT : flanc traité

IL apparaît clairement d'après les résultats expérimentaux obtenus in vivo pour les produits I. à I, une activité très signi¬ ficative sur la stimulation de la pigmentation cutanée, par Le biais d'une action sur les mélanocytes. On observera que les pro- duits I, et I. conduisent aux meilleurs résultats. On notera ici -5 encore un épaississement de l'epiderme avec les produits de L'invention, ce qui a tendance à favoriser Les défenses naturelles contre le rayonnement solaire.

On donnera ci-après divers exemples de formulation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatolo¬ giques ayant une activité dans le traitement des désordres de La pigmentation cutanée.

Exemple 4 Gel aqueux bronzant pour le visage

IBMX 0,1 g

Ethanol 30,- g

Eau distillée 19,9 g

Gel Carbopol 940 à 1 % qsp 100 g

Exemple 5 Crème solaire bronzante

3-méthylxanthine 0,05 g

Stéarate d'isocétyle 8,- g Huile d'arachide hydrogénée 10,- g

Huile de lanoline 3,5 g

Alcool cétylique 5,- g

Alcool stéarylique 2,5 g

Huile de vaseline légère 10,- g Monoester phosphorique de l'alcool cétylique 0E neutralisé 3,- g

Cette phase est émulsionnée avec une phase aqueuse qsp 100 g contenant :

Pantothénol 0,1 g

Conservateurs 0,2 g

Filtre solaire hydrosoluble 5,- g

Exemple 6

Lotion pour renforcer la protection solaire naturelle

Alcool 42,5 g

Propylèneglycol 3,- g

Menthol 0,05 g Hydroxypropylméthyl- 1,5 g cellulose

1-méthylxanthine (poids sec) 0,2 g

Excipients aqueux parfumés qsp 100 g

Cette lotion est appliquée localement, de préférence deux fois par jour, quotidiennemet pendant 3 à 8 jours précédant les expositions prolongées au soleil.

Exemple 7

Lotion tonique capillaire contre les cheveux gris

IBMX 0,2 g

Alcool 60,- g

Eau 37,- g Excipients parfumés qsp 100 g

Cette lotion peut être appliquée sur les cheveux et le cuir chevelu deux fois par jour par cures de deux mois.

Exemple 8

Crème dermatologique pour le traitement du vitiligo IBMX 0,5 g

Lécithine de soja 1,5 g

Perhydrosqualène 83,- g

Ces constituants sont chauffés au bain-marie à 70 C pendant 15 min. 50 g de cette phase grasse obtenue sont repris par 225 ml d'eau bidistillée. On agite au moyen d'un agitateur Raynerie, puis on gélifie avec 125 g d'un gel de Carbopol 940 de la composition figurant à l'exemple 8 ci-dessous. On obtient ainsi une crème qui est utilisée une à deux fois par jour en application locale sur les zones dépigmentées.

Exemple 9 Préparation d'un gel à partir d'une suspension liposo ique de IBMX

A 50 g de la suspension homogénéisée obtenue à l'exemple 1, on mélange 50 g du gel de Carbopol (R) 940 de composition suivante:

Carbopol 94ό® Eau distillée

Dissolvine Eau distillée Triéthanolamine

Glycérine

Ce gel peut être utilisé par applications locales, par exemple pour renforcer la protection solaire naturelle.

Exemple 10

Préparation d'une composition cosmétique pigmentante à base d'un extrait naturel contenant de La théobromine

Préparation de l'extrait de cacao

L'extrait de cacao est obtenu à partir de graines de cacao, selon une méthode d'extraction basée sur celle décrite dans le document US-A-2 275 835, et en particulier sur celle des exemples. Cet extrait contient un mélange de théobromine et de caféine.

Composition cosmétique : extrait de cacao éthanol eau distillée gel de Carbopol 940® à 1%

100,0 g

Cette composition peut être utilisée comme décrit à l'exemple 9.

Naturellement, l'invention comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons.