Verfahren zur ihrer Herstellung sowie die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Stand der Technik Die natürlichen Vitamine D2 und D3 sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung am C-Atom 25 in der Leber und am C-Atom 1 in der Niere in biologisch aktive Metaboliten [1 cc, 25-Dihydroxyvitamin Dg (Calcitriol) bzw.-D2] umgewandelt. Die Wirkung der aktiven Metaboliten besteht in der Regulation der Calcium-und Phosphatkonzentration im Serum ; sie wirken einem Absinken der Calciumkonzentration im Serum entgegen, indem sie die Calciumabsorption im Darm erhöhen und unter bestimmten Umständen die Calciummobilisation aus dem Knochen fördern. Abbildung 1 zeigt die Struktur einiger bekannter Vitamin D-Derivate :

22 m Ergocaiciferof : R'=Rb=H, R'=CH3, 21 s 26 20 23 25 R b Doppelbindung C-22/23 Vitamin D2 20 23 25 14 Cholecalciferol : Ra=Rb=R°=H, Vitamin D3 Is= H 2 25-Hydroxycholecalciferol : Ra=RC=H, Rb=OH, 10 1a-Hydroxycholecalciferol : Ra=OH, Rb=, R°=H, HO » Ra 1a, 25-Dihydroxycholecalciferol : Ra=Rb=OH, R°=H Abbildung I Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium-und Phosphatstoffwechsel besitzen die aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und Vitamin D3 und seine syn- thetischen Abkömmlinge eine proliferationshemmende und differenzierungs- stimulierende Wirkung auf Tumorzellen und normale Zellen, wie zum Bespiel Hautzellen. Weiterhin wurde eine ausgeprägte Wirkung auf Zellen des Immun- systems (Hemmung der Proliferation und Interleukin-2-Synthese von Lympho- zyten, Steigerung der Zytotoxizität und Phagozytose in vitro von Monozyten) gefunden, die sich in einer immunmodulatorischen Wirkung äußert. Schließlich wird infolge einer fördernden Wirkung auf knochenbildende Zellen eine ver- mehrte Knochenbildung bei normalen und osteoporotischen Ratten gefunden [R. Bouillon et al."Short term course of 1, 25- (OH) 2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Ca/c. Tissue Int. 49,168 (1991) ] Alle Wirkungen werden durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor vermittelt.

Infolge der Bindung wird die Aktivität von spezifischen Genen reguliert.

Bei Anwendung der biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 wird eine toxische Wirkung auf den Calciumstoffwechsel hervorgerufen (Hypercalc- ämie).

Durch strukturelle Manipulationen der Seitenkette können therapeutisch nutz- bare Wirkqualitäten von der unerwünschten hypercalcämischen Aktivität abge- trennt werden. Eine geeignete Strukturvariante ist die Einführung einer 24- Hydroxy-Gruppe.

In 24-Stellung hydroxylierte 1a-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE 25 26 981 hervor. Sie besitzen eine geringere Toxizität als das ent- sprechende nicht-hydroxylierte 1 a-Cholecalciferol. Darüberhinaus sind 24- Hydroxy-Derivate in folgenden Patentanmeldungen beschrieben : DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238.

Schließlich werden in der WO 94/07853 an C-24 hydroxylierte 25-Carbonsäure- Derivate von Calcitriol beschrieben, die ein günstigeres Wirkspektrum als Calcitriol aufweisen. Entsprechendes gilt auch für neue Vitamin D-Derivate mit anderen Substituenten an C-25 (WO 97/00242). Als nächster Stand der Technik für die vorliegende Erfindung werden die Anmeldungen WO 94/07853, WO 97/00242, WO 97/41096 angesehen.

Während die Fähigkeit zur Auslösung einer Hypercalcämie deutlich abge- schwächt ist, bleiben die proliferationshemmenden und differenzierungsstimulie- renden Wirkungen erhalten. In der Regel führt die Einführung der 24-Hydroxyl- gruppe jedoch zur metabolischen Destabilisierung der Derivate. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen nur bedingt zur systemischen Applikation ge- eignet. Insbesondere die Bioverfügbarkeit der Verbindungen ist durch extensi- ven hepatischen Katabolismus eher gering.

Es besteht daher Bedarf an neuen Vitamin D-Derivaten, die ein ähnlich günsti- ges oder verbessertes Wirkspektrum wie die im Stand der Technik beschriebe- nen Verbindungen (insbesondere WO 94/07853 und WO 97/00242) aufweisen, aber durch eine höhere metabolische Stabilität und dadurch verbesserte orale Bioverfügbarkeit günstiger zur systemischen, insbesondere zur oralen, Applika- tion geeignet sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, derartige Vitamin D-Derivate zur Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Patentansprüchen offenbarten Verbindungen.

Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass die Verbindungen, die Acyloxy-Gruppen (besonders substituierte) an der 24-Hydroxygruppe besitzen, in vivo biologische Aktivität aufweisen, obwohl sie in vitro inaktiv sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I, worin Ri und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bedeuten, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A eine Gruppe-C (X)-R5,-C (X)-NH-R5,-C (X) -N (R5) 2, -P (O)-(OR5) 2, - SO2-OR5 bedeutet, X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, R5 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, eine Gruppe COOR12, eine Gruppe

CONR10R11, eine Gruppe P (O) (OR'0) 2, P (O) (NR10R11)2, SO3R10, S (O) 2NR10R11 substituiert sein kann, eine N (R10R11)-Gruppe, wobei R10 und R11 unabhänging voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen be- deutet"jedoch nicht R10 und R11 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Nitro-, 1-2 gegebe- nenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Trihalogenalkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-oder einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylrest, Y1 und Y2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe-C (O) R6 bedeuten, wobei R6 für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 12-C-Atomen steht, oder für einen aliphatischen, geradkettigen oder ver- zweigten, gesättigten oder ungesättigten Cl-C12 Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist von 1-2 Sauerstoff- atomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH-Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen, Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte 1-Oxoalkylgruppe mit 2 bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine 1- Oxo-(C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine 2- Pyridylcarbonylgruppe, oder eine Gruppe CN, COOR7, COSR7, CONHR7, CONR7R8, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen stehen,

eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C- Atomen, die an beliebigen Positionen 1-3 gegebenenfalls durch A substituierte Hydroxy-oder Aminogruppen, Halogenatome oder Carbonsäureester oder-amideinheiten aufweisen kann und gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder eine Ethenyldiyl-Einheit (-CH=CH- , E-oder Z-Geometrie) mit dem Kohlenstoffatom 25 verknüpft ist, oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen gegebenen- falls aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit 5-oder 6- Ringgliedern, oder ein kondensiertes Ringsystem bestehend aus einem 5-und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedri- gen Ringen, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere COOR6-Gruppen, 1-3 C1-C5-Perfluoralkylgruppen, eine oder mehrere Ci-C5-Alkylgruppen, die ihrerseits substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C6-Alkoxy- gruppen und/oder COOR9-Gruppen, und/oder unterbrochen sein können durch Oxa, Thia-oder Azafunktionen, Sulfoxy-oder Sulfongruppen, wobei R9 für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, bedeuten, sowie alle möglichen Epimeren oder Diastereomeren und deren Gemische.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die 24-Hydroxy-Calcitriolderivate, die in den Anmeldungen WO 87/00834, WO 94/07853, WO 97/00242, WO 97/41096, WO 99/16745 offenbart sind, wenn deren Hydroxygruppe den oben definierten Rest A trägt.

Bevorzugt werden Vitamin D-Derivate der Formel I, worin Ri und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten,

R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylen- gruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-gliedrigen, gesättigten carbocyclischen Ring bedeuten, <BR> <BR> <BR> <BR> A eine Gruppe-C (X)-R5,-C (X)-NH-R5oder-C (X) -N (R5) 2 bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, R5 eine geradkettige oder verzweigte, (gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, eine Gruppe COOR, eine Gruppe CONR10R11, substituiert sein kann, eine N (R10R11)-Gruppe, wobei Rlo und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht R10 und R11 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Nitro-, mit gegebe- nenfalls 1-2 substituierten C1-C6-Alkyl-, Trihalogenalkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-oder einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylrest, Y1 und Y2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe-C (O) R6 bedeuten, wobei R6 für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 12-C-Atomen steht, oder für einen aliphatischen, geradkettigen oder ver- zweigten, gesättigten oder ungesättigten Cl-C12 Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist von 1-2 Sauerstoff- atomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH-Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen,

Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte 1-Oxoalkylgruppe mit 2 bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine 1- Oxo- (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine 2- Pyridylcarbonylgruppe, oder eine Gruppe CN, COOR7, COSR7, CONHR7, CONR7R8, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen stehen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C- Atomen, die an beliebigen Positionen 1-3 gegebenenfalls durch A substituierte Hydroxy-oder Aminogruppen, Halogenatome oder Carbonsäureester oder-amideinheiten aufweisen kann und gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder eine Ethenyldiyl-Einheit (-CH=CH- , E-oder Z-Geometrie) mit dem Kohlenstoffatom 25 verknüpft ist, oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen gegebenen- falls aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit 5-oder 6- Ringgliedern, oder ein kondensiertes Ringsystem bestehend aus einem 5-und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedri- gen Ringen, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere COOR6-Gruppen, 1-3 Ci-C5-Perfluoralkylgruppen, eine oder mehrere Ci-C5-Alkylgruppen, die ihrerseits substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C6-Alkoxy- gruppen und/oder COOR9-Gruppen, und/oder unterbrochen sein können durch Oxa, Thia-oder Azafunktionen, Sulfoxy-oder Sulfongruppen, wobei R9 für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, bedeuten, sowie alle möglichen Epimeren oder Diastereomeren und deren Gemische.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Vitamin D-Derivate der Formel I,

worin Ri und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe bedeuten, R3und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlen- stoffatom 20 einen 3-gliedrigen, gesättigten carbocyclischen Ring bedeuten, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A eine Gruppe-C (X)-R5,-C (X)-NH-R5oder-C (X) -N (R5) 2 bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, R5 eine verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen aroma- tischen oder heteroaromatischen Rest mit 5-12 Kohlen- stoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-2 gegebenenfalls substituierten C-C6-Alkylgruppen substituiert sein kann oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylrest bedeutet, Y1 und Y2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe-C (O) R6 bedeuten, wobei R6 für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 12-C-Atomen steht, oder für einen aliphatischen, geradkettigen oder ver- zweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C12 Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist von 1-2 Sauerstoff- atomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH-Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen, Z einen carbocyclischen oder heterocyclischen gegebenenfalls aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit 5-oder 6- Ringgliedern, oder ein kondensiertes Ringsystem bestehend

aus einem 5-und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedri- gen Ringen, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere COORe-Gruppen, 1-3 Ci-C5-Perfluoralkylgruppen, eine oder mehrere CI-C, 5-Alkylgruppen, die ihrerseits substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C6-Alkoxy- gruppen und/oder COOR9-Gruppen, und/oder unterbrochen sein können durch Oxa, Thia-oder Azafunktionen, Sulfoxy-oder Sulfongruppen, wobei Rg für eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, bedeuten, sowie alle möglichen Epimeren oder Diastereomeren und deren Gemische.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä- ßen Verbindungen, sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin- dungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Besonders vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche bzw. werden durch die im folgenden aufgeführen Bevorzugun- gen deutlich.

Die Gruppe-C (O) R6, die für Y1 und Y2 definiert ist, kann 1 bis 13 Kohlenstoff- atome tragen und leitet sich insbesondere von gesättigten Carbonsäuren und von der Benzoesäure und der Pyridincarbonsäure ab. Die Reste können cyclisch, acyclisch, geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, carbocyclisch oder heterocyclisch, sein. Bevorzugt leiten sich die Reste von Ci- Cs-Carbonsäuren und von der Benzoesäure und der Pyridincarbonsäure ab.

Beispielsweise seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Pentansäure, Pivalinsäure, Benzoesäure und 2-und 3-und 4-Pyridincarbon- säure genannt. Besonders bevorzugt können die Gruppen Y1 und Y2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Phenylcarbonyl-, <BR> <BR> <BR> Pyridylcarbonyl, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hydroxyacetyl, 1-Hydroxypropionyl-, 2-Hydroxypropionyl, 3-Hydroxypropionyl-, 1-Hydoxybutyryl-, 2-Hydroxybutyryl-, 3-Hydroxybutyryl-oder eine 2, 2-dimethyl-1- oxopropyl-Gruppe bedeuten.

Die Gruppen R3 und R4 können unabhängig voneinander je ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl-, Ethyl,-n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-), gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bedeuten.

Für R3 und R4 gelten die folgenden bevorzugten Kombinationen : R3 = H, R4 = Methyl oder R3 = Methyl, R4 = H ; R3 = R4 = Methyl ; R3 und R4 bilden zusammen eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropylring.

Die Alkylgruppen R5 und R10 und R11 können geradkettig oder verzweigt, gesät- tigt oder ungesättigt sein und z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, i-butyl, t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, Hexyl bedeuten.

Für R5 werden verzweigte Alkylketten mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind verzweigte Alkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Ganz besonders bevorzugt sind a-verzweigte Alkylketten wie zum Beispiel 1- Methylethyl, 1, 1-Dimethylethyl, 1-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl.

Die Alkylgruppe R5 kann substituiert sein durch eine oder zwei oder drei Hydroxygruppen. Bevorzugt werden substituierte Alkylgrupen R5, die mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind. Besonders bevorzugt sind substi- tuierte Alkylgrupen R5, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sind.

Die Benzylgruppe und die Phenylgruppe R5 können unsubstituiert oder auch durch ein oder mehrere Halogenatom (e), Hydroxygruppe (n), C1-C4-Alkoxy- gruppe (n), CF3-Gruppe (n) oder Aminogruppe (n) substituiert sein. Bevorzugt wird die unsubstituierte Benzyl-und Phenylgruppe sowie die Pentafluorphenyl- gruppe.

Die Aminogruppe R5 kann höchstens ein Wasserstoffatom tragen. Dieser Dis- claimer soll instabilere Carbamate ausschließen.

Bevorzugt bedeutet R5 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-2 gegebenenfalls substituierten Ci-C6-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-oder einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylrest.

Besonders bevorzugt bedeutet R5 eine verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen aromatischen oder heteroaroma- tischen Rest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-2 gegebe- nenfalls substituierten C1-C6-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-oder einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylrest be- deutet. Insbesondere kann R5 eine verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeuten.

Z soll bevorzugt einen Phenylring bedeuten, der in ortho-, meta-oder para- Stellung mit einer oder mehreren Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Hydroxy, Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Trifluormethylgrup- pen substituiert ist oder Z soll bevorzugt ein heterocyclisches System wie z. B. einen Furan-, Thiophen-, Pyrazol, Pyrrol-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazolring, der an einer oder mehreren beliebigen Position (en) Methyl-, Ethyl-Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Pentylgruppen, die ihrerseits durch Halogen der Hydroxygruppen substituiert sein können, tragen kann und über jedes beliebige C-Atom mit dem Stammsystem verknüpft sein kann, bedeuten oder Z soll bevorzugt ein hetero- cyclisches kondensiertes System wie z. B. ein Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Indol-System bedeuten, das an jeder beliebigen Position Methyl-, Ethyl-oder Propylgruppen, die ihrerseits durch Halogen der Hydroxygruppen substituiert sein können, tragen kann und über jedes beliebige C-Atom mit dem Stammsystem verknüpft sein kann. Z soll gleichfalls bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte 1-Oxyalkylkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen sein bzw. ein Carbonsäureester oder ein Carbonsäure- amid mit bis zu 8 Kohlenstoffen in der Ester oder Amidkette sein.

Besonders bevorzugt wird für Z ein durch eine C1-C5-Alkylgruppe substituierter Furan-, Thiophen-, Pyrazol, Pyrrol-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-1, 2,4-Oxa- diazol-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzoxazol-, Benzothiazol-, Indol-oder Benzimidazolring. Die genannte Alkylgruppe kann unsubstituiert oder durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein.

Wird der Begriff Halogen verwendet, so ist damit Fluor, Chlor, Brom oder lod im Zusammenhang mit Substitutionsmustern von Resten und bevorzugt Brom oder lod als Abgangsgruppe im Verfahren gemeint.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen ganz besonders bevorzugt : (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-sec o- cholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-25-(5-butyloxazol-2-yl)-25,27-cyclo-9,10-sec o- cholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-(1-oxobutoxy)-26,27-cyclo-9,1 0- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-(1-oxobutoxy)-25,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxobutoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxobutoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (3-hydroxy-2-methyl-1-oxoprop- oxy) -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (3-hydroxy-2-methyl-1- oxopropoxy)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholestta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxyzol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbonyl)- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxyzol-2-yl)-26,27-cyclo-24-(4-pyridylcarbon yl)- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(ethylamino)carbonyl]oxy]- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(ethylamino)carbonyl] oxy] - 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Bytyloxazol-2-yl)-24-[[(methylamino)carbonyl]oxyl ]- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(methylamino)carbonyl] oxy] - 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24[[(2,2-dimethyl-3-hycroxy)-1 oxopropyl] oxy] -26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(2,2-dimethyl-3-hydroxy)-1 - oxopropyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cylco-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cylco-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(1-Oxobutoxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(1-Oxobutoxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol

(5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(2-Mechyl-1-oxobutoxy)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(2-Methyl-1-oxobutoxy)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(1-Oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10-secoholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(1-Oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(1-Oxopentoxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(1-Oxopentoxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S-24-[[(Methylamino)carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Methylamino) carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(Ethylamino) carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(4-Pyridylcarbonyl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(4-Pyridylcarbonyl)-26,27-cyclo-9,10-secoholesta- 5,7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-dol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(2-Methyl-1-oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-24-(2-Methyl-1-oxopropoxy)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3-diol <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[((Pentafluorphenyl) amino)-carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[((Pentafluorphenyl) amino)-carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(2, 2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl] oxy] -26,27- cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(2, 2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl] oxy] -26,27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24S)-26, 27-Cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen- 1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-26, 27-Cyclo-9, 10-sechocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen- 1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-26, 27-Cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen- 1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-26, 27-Cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen- 1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25- (5-butylthiazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R,24R)-24-Acetoxy-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10 -seco- cholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z,7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (1-oxobutoxy)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylhiazol-2-yl)-24-(1-oxobutoxy)-26,27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-(2-methyl-1-oxobutoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-(2-methyl-1-oxobutyox)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10 - secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10 - secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-24-(4-pyriddylcarb onyl)- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-24(4-pyridylcarbon yl)- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(ethylamino)caronyl]oxy]- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(ethylamino) carbonyl] oxy]- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(methylamino)carbonyl] oxy] - 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(methylamino)carbonyl] oxy] - 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (3-hydroxy-2-methyl-1-oxoprop- oxy) -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (3-hydroxy-2-methyl-1- oxopropoxy)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butylthiazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7,10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-(2-methyl-1oxopropoxy)-26, 27- cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl]oxy]-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(2,2-dimethyl-3-hydroxy)- 1- oxopropyl]oxy]-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-24-[[(2,2-dimethyl-3-hydroxy)- 1- oxopropyl] oxy] -26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,1 0-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1, 3;24-triol Tribenzoat

(5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R,24R)-25-(5-Butylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1,3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25-(4-methylthiazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methylthiazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxobutoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxobutoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2-Methyl-1-oxobutoxy)-25- (4-methylthiazol-2-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxobutoxy)-25- (4-methylthiazol-2-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-sechocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopentyloxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1,3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,1 0- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,1 0- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbo- nyl)-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methylthiazol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbo- nyl)-9, 10-secocholest-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methylthiazol-2-yl) - 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methylthiazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methylthiazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25(4-methylthiazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methyl- thiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methyl- thiazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methylthiazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methylthiazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-(24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl]oxy]-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-2-oxopropyl]oxy]-25(4- methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(4- methylthiazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methylthiazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-24-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25-(4-methyloxazol-2-yl) - 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methyloxazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxobutoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxobutoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxobutoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholestat-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxobutoxy)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopropoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (1-oxopentoxy)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-25- (4-methyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10 - secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbo- nyl)- 9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbo- nyl)-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl) - 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl) - 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl )- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methyl- oxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-methyl- oxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholeta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25- (4-Methyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropoxy)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-(24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl) amino) - carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 ( 19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(4- methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(4- methyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Methyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- Acetoxy-26, 27-cyclo-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)- 9,10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-26, 27-cyclo-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (1-Oxobutoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (1-Oxobutoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24-(2-Methyl-1-oxobutoxy)-25-(3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5- yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxobutoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5- yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R,24S)-24-(1-Oxopropoxy)-25-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (1-Oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (1-Oxopentoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-24- (1-Oxopentoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)- 26, 27-cyclo-9, 10-seconcholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27- cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-$25-(3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-24- (4-pyridylcarbonyl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-24- (4-pyridylcarbonyl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10(19)-trien-1,3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-24-[[(Ethylamino) carbonyl] oxy]-25-(3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(3-propyl-1, 2,4-oxa- diazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2,4- oxadiazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2,4- oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol- 5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (3-propyl-1, 2, 4-oxadiazol- 5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[((Pentafluorphenyl)amino)-carbonyl]oxy]-25-(3-prop yl- 1,2, 4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-)-R24-[[((Pentafluorphenyl)amino)-carbonyl]oxy]-25-(3- propyl-1, 2, oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3- diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(3- propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3- diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(3- propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3- diol

(5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24s)-25-(3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (3-Propyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-Acetoxy-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1,3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (1-Oxobutoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (1-Oxobutoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1,3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2-Methyl-1-oxobutoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxobutoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24- (1-Oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-r1S, 3R, 24R)-24- (1-Oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24-(1-Oxopentoxy)-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cycl o- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-24- (1-Oxopentoxy)-25- (4-Propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-24-Benzoyloxy-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-24-Benzoyloxy-25- (4-propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-24-(4-pyridylcar bo- nyl)-9, 10-secocholestat-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol

(5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-25- (4-Propylimidazol-2-yl)-26, 27-cyclo-24- (4-pyridylcarbo- nyl)-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-propylimidazol-2-y l)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Ethylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-propylimidazol-2-y l)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-propylimidazol-2- yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(Methylamino)carbonyl]oxy]-25-(4-propylimidazol-2- yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propyl- imidazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (3-Hydroxy-2-methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propyl- imidazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (2-Methyl-1-oxopropoxy)-25- (4-propylimidazol-2-yl)- 26, 27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[((Pentafluorphenyl)amino)-carbonyl]oxy]-25-(4-prop yl- imidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-)-24-[[((Pentafluorphenyl)amino)-acrbonyl]oxy]-25-(4- propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(4- propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24-[[(2,2-Dimethyl-3-hydroxy)-1-oxopropyl]oxy]-25-(4- propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24R)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24S)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(4-Propylimidazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine deutlich höhere metabo- lische Stabilität insbesondere in Lebermikrosomen als die strukturell verwandten

Verbindungen des Standes der Technik und eignen sich daher in besonderer Weise für systemische Applikationen.

Weiterhin sind sie in vitro weitgehend inaktiv wohingegen sie in vivo eine über- raschend hohe Aktivität aufweisen.

Gegenüber den strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik zeichnen sich die erfindungsgemäßen Substanzen ferner dadurch aus, daß sie keine Wirkung auf die Zelldifferenzierung zeigen, während in vivo prominente immunregulative Effekte beobachtet werden. Die Induktion der unerwünschten Hypercalcämie erfolgt erst bei deutlich höheren Dosierungen als bei den Ver- bindungen des Standes der Technik.

Bestimmung der biologischen Aktivität Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wird mittels des Calcitriol-Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines Proteinex- traktes aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt. Rezeptorhaltiger Proteinextrakt wird mit 3H-Calcitriol (5 x 10-10 mol/l) in einem Reaktionsvolumen von 0,27 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durch- geführt. Dazu werden 250 pl einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Test- röhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000 g 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und nach einstündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 TM in einem ß- Zähler gemessen.

Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenz- substanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssub- stanz (H-Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zuein- ander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.

Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsub- stanz und der Referenzsubstanz, die für 50% ige Kompetition erforderlich sind : KF= Konzentration Prüfsubstanz bei 50% Kompetition Konzentration Referenzsubstanz bei 50% Kompetition Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt :

Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25- Dihydroxyvitamin D3 = Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subkutaner Applikation in Gruppen von 10 gesunden männlichen Ratten (140- 170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumgabe (0,1 mM Calcium in 6,5% Alpha-Hydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren ge- tötet und für die Bestimmung der Serum-Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 pg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert.

Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-Calciumspiegel-Werten.

Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit ge- eigneten statistischen Verfahren abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrela- tion DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleich- bare Wirkungen) angegeben.

Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ erfaßt.

Es ist literaturbekannt [D. J. Mangelsdorf et al., J. Cell. Biol. 98,391 (1984) ], daß die Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelocytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.

HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI 10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% C02 in Luft kultiviert.

Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0 x 105 Zellen/ml in phenolrotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen wer- den in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne P. henolrot auf die ge- wünschte Konzentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zell- suspension in einem Verhältnis von 1 : 10 gemischt und je 100 ut dieser mit Sub- stanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipet- tiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel ver- setzt.

Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO2 in Luft wird in jede Ver- tiefung der 96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 ut einer NBT-TPA-Lösung

(Nitroblautetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetra- decanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2 x 10-7 mol/1 pipettiert.

Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% C02 in Luft wird infolge der intrazellulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.

Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte ab- gesaugt und die Zellen durch Zugabe von Methanol am Plattenboden fixiert und nach Fixation getrocknet. Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazan- kristalle werden in jede Vertiefung 100 ul Kaliumhydroxid (2 mol/l) und 100 ut Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.

Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird als Dosisrelation (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare halbmaximale Wirkungen) angegeben.

Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosis- relation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt : Beispiele für Testsubstanzen : (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 3a (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-24- (Acetoxy)-25- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 3b (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropyl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 5a (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropyl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 5b Die aufgeführten Verbindungen zeigen keine Affinität zum Vitamin D-Rezeptor und besitzen keine zelldifferenzierende Aktivität in vitro.

Die Induktion einer Hypercalcämie erfolgt durchweg erst bei sehr viel höheren Dosen als bei Calcitriol.

Folgende Verbindungen aus der WO 97/41096 sind in der unten aufgeführten Tabelle zum Vergleich mit enthalten : (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Propyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol (A) (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Methyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol (B) (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Ethyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol (C) (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Pentyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol (D) KF DR (HL 60) DR (Ca) 3a > 100 > 170 > 1000 3b > 100 > 170 > 1000 5a > 100 > 170 > 1000 5b > 100 > 170 > 1000 A 2 1.9 300 B 2 3.4 > 300 C 3 1.3 > 300 D 4 >100 >300 Calcitriol 1 1 1

Die Werte in der Tabelle bestätigen die Inaktivität der Verbindungen 3a, 3b, 5a, 5b in vitro im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen der WO 97/41096.

Im Tiermodell (DNFB-DTH) zeigten diese Substanzen jedoch Wirksamkeit hin- sichtlich Ödemhemmung ohne Nebenwirkungen.

In Tiermodellen, die immunsuppressive Wirkung reflektieren (Kontaktallergie an der Maus) sind die Substanzen jedoch gut wirksam hinsichtlich der Ödemhem- mung, ohne Nebenwirkungen zu haben [K. M. Tramposch Agents and Actions Suppl. 58,179-204 (1999) ]. Das Modell der Dinitrofluorobenzol (DNFB) -indu-

zierten allergischen Kontaktaliergie bei der Maus stellt eine entzündliche Haut- erkrankung mit dem Hintergrund einer entzündlichen Reaktion vom verzögerten Typ ('delayed type hypersensitivity ; DTH) dar. Die entzündliche Phase der Kontaktallergie wird durch eine mehrphasige Reaktion ausgelöst. Ein wieder- holter Kontakt mit dem topisch wirksamen Kontaktallergen DNFB (25 ul einer 0.5% (w/v) DNFB Lösung in Aceton/Olivenöl 4 : 1 [v/v] auf den rasierten Bauch mit einer Fläche von ca. 10 cm2 am 0. und 1. Versuchstag) löst eine Immune- aktion aus, die zu der Sensibilisierung der Tiere gegen das spezifische Agens führt, ohne daß es zu"sichtbaren"Symptomen kommt. Erst nach einer Sensibi- lisierungszeit von 4-5 Tagen, in der sich in den ableitenden Lymphknoten Populationen von DNFB-spezifischen Lymphozyen vom'Memory'-Typ gebildet haben, kann ein erneuter Kontakt (20 ul einer 0.5% (w/v) DNFB Lösung in Aceton/Olivenöl 4 : 1 [v/v] ) mit dem Kontaktallergen an einem beliebigen Haut- areal (hier : auf beiden Ohren, behandelte Fläche/Ohr ca 2 cm2) eine entzünd- liche Hautreaktion auslösen. Diese zweite Phase, die auch als Auslösung oder 'Challenge'bezeichnet wird, mündet in einer ekzematösen Läsion an der Zweit- kontakstelle. Die Beurteilung des Ausmaßes der entzündlichen Reaktion, bzw. des Behandlungserfolges wird routinemäßis 24 Stunden nach der Auslösung vorgenommen, da zu diesem Zeitpunkt die zu analysierenden Paramter (Ohr- dicke und Zellinfiltration als Maß für das Ödem) ein Plateau erreicht haben. Das Modell der DNFB-induzierten Kontaktallergie erlaubt die Überprüfung der Wir- kung von systemisch oder topisch verbabreichten Prüfsubstanzen mit immun- suppressiven/immunmodulierenden oder entzündungshemmede Eigenschaften.

Bei der Untersuchung auf immunmodulierenden Eigenschaften von Calcitriolde- rivaten werden diese einmal täglich intragastral in physiologischer Kochsalz- lösung (0.9% NaCI) mit einer Beimischung von 0.085 % Myrj 53) um den Zeit- punkt der Sensibilisierung (beginnend zwei Tage vor und einen Tag vor der Sensibilisierung, am Tag der Sensibilisierung und an Tag 1 und 2 nach der Sensibilisierung) verabreicht. Als für Vitamin D typischer Nebenwirkungs- paramter dient die Bestimmung der Calcium-Spiegel im Urin behandelter Tiere spätestens 24 Stunden nach der letzten Behandlung mit der Substanz. Der Calcium-Gehalt wird flammenphotometrisch bestimmt. Die Signifikanz auftre- tender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Ver- fahren abgesichert. Die therapeutische Breite der Testsubstanzen und Calcitriol als Referenzsubstanz wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Hypercalcämische Schwellendosis/Immunsuppressive Schwellendosis) angegeben. DR (Hypercalcämische Schwellendosis /Immunsuppressive Schwellendosis 5b 20000 (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyl- 1000 oxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24- triol Calcitriol 1

Zusammenfassend zeigt sich, dass die hier aufgeführten Substanzen (3a, 3b, 5a, 5b) trotz ihrer fehlenden Aktivität in für Vitamin D Derivate relevanten in vitro Testsystemen in vivo therapeutisch aktiv sind. Daher erfolgt ausschliesslich in vivo die Überführung in biologisch aktive Substanzen. Darüberhinaus zeigt sich, dass die therapeutische Breite (immunsuppressive Schwellendosis versus hypercalcämische Schwellendosis) dieser Substanzen (Beispiel 5b exempla- risch dargestellt für die aufgeführten Substanzen) gegenüber Verbindungen, die freie Hydroxygruppen in der Seitenkette besitzen, eindeutig verbessert ist.

Durch die verminderte Eigenschaft, eine Hypercalcämie auszulösen eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyper- proliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind. Dazu zählen zum Beispiel hyperproliferative Erkrankungen der Haut (Psoriasis, Pituriasis subia pilais, Akne, Ichthyosis) und Pruritus sowie Tumorerkrankungen und Präkanzerosen (zum Beispiel Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzinom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Betazell Karzinom, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien, metastasierende Tumore jeglicher Art).

Auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch eine Stö- rung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen. Hierzu zählen Ekzeme und Erkrankungen des atopischen Formenkreises und entzündliche Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Atemwegserkrankungen z. B. Asthma, Morbus Crohn) sowie Auto- immunerkrankungen wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ

I, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkran- kungen (Pemphigus, Pemphigoid), weiterhin Abstoßungsreaktionen bei autolo- gen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS. Bei all diesen Er- krankungen können die neuen Verbindung der allgemeinen Formel I auch vor- teilhaft mit anderen immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A, FK 506, Rapamycin und Anti-CD 4-Antikörpern kombiniert werden.

Ebenso sind die Substanzen geeignet zur Therapie von sekundärem Hyper- parathyreoidismus und renaler Osteodystrophie infolge der Eigenschaft von Calcitriolen, die Parathormonsynthese zu senken.

Aufgrund der Präsenz des Vitamin D-Rezeptor in den insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse eignen sich die Substanzen durch Erhöhung der Insulinsekretion zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II.

In Zellpopulationen des Haarfollikels, die entscheidend zum Haarwachstum bzw. der Haarzyklusregulation beitragen, konnten Vitamin D3-Rezeptorproteine nachgewiesen werden [W. E. Stumpf et al. Cell Tissue Res. 238,489 (1984) ; P.

Milde et al., J. Invest. Dermatol. 97,230 (1991) ]. Außerdem zeigen in vitro- Befunde an isolierten Haarfollikelkeratinozyten einen proliferationsinhibierenden und differenzierungsstimmulierenden Einfluß von 1, 25- (OH) 2D3.

Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß die Vitamin D3-resistente Rachitis häufig mit einer Alopezie einhergeht, die sich im frühen Kindesalter ausprägt. Experimentelle Befunde zeigen, daß die Vitamin D3-Bindungsstelle des VDR bei dieser Erkrankung mutiert, d. h. defekt ist [K. Kristjansson et al., J.

Clin. Invest. 92,12 (1993)]. Keratinozyten, die aus den Haarfollikeln dieser Patienten isoliert wurden, reagieren in vitro nicht auf die Zugabe von 1,25- (OH) 2D3 [S. Arase et al., J. Dermatol. Science 2,353 1991) ].

Aus diesen Befunden läßt sich eine entscheidende Rolle von 1, 25- (OH) 2D3 auf die Regulation des Haarwuchstums ableiten.

Daher eignen sich diese Analoga auch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum ein- hergehen (androgenetische Alopezie, Alopezia areata/totalis, chemotherapie- induzierte Alopezie), oder zur Unterstützung des physiologischen Haarwachs- tums ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.

Die senile und postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Knochenumsatz mit einer insgesamt negativen Bilanz. Aufgrund des Knochenschwundes insbesondere von trabekulärem Knochen kommt es in verstärktem Maße zu Knochenbrüchen. Durch die fördernde Wirkung von Calcitriol sowohl auf die Anzahl als auch die Syntheseleistung von knochenneu- bildenden Zellen (Osteoblasten) eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen zur Therapie und Prophylaxe der senilen und postmenopausalen Osteoporose (EP 0 634 173 A1, der steroidinduzierten Osteoporose sowie zur beschleunigten Einheilung von Gelenkplastiken ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen. Für die Therapie der verschiedenen Formen der Osteoporose können sie vorteilhaft mit Estradiol oder anderen Abkömmlingen des Östrogens kombiniert werden.

Schließlich konnte gezeigt werden, daß Calcitriol die Synthese eines Wuchs- stoffes für Nervenzellen (nerve growth factor) steigert [M. S. Saporito et al. Brain Res. 633,189 (1994) ]. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindun- gen auch zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose.

Es wurde außerdem gefunden, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in HL 60-Zellen überraschenderweise die Wirkung von Calcitriol anta- gonisieren.

Solche Verbindungen können bei der Therapie von Hypercalcämien eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Hypervitaminose D oder Intoxikation mit Calcitriol und calcitriolartig wirksamen Substanzen, oder bei erhöhter extrarenaler Calcitriolsynthese bei granulomatösen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose). Auch paraneoplastische Hypercalcämien (zum Beispiel bei osteolytischen Metastasen und Tumoren mit erhöhter Synthese von Parathormon-related peptide) sowie bei Hypercalcämie bei Hyperparathyreo- idismus.

Weiterhin sind Calcitriolantagonisten zur Fertilitätskontrolle einzusetzen. Im Re- produktionstrakt weiblicher und männlicher Tiere wird der Vitamin D-Rezeptor exprimiert. Es ist bekannt, daß die weibliche und männliche Fertilität Vitamin D- defizienter Tiere herabgesetzt ist. Durch kurzfristige Substitution von Calcitriol kann die Reproduktionsleistung erhöht werden. Daher sind Calcitriolantago- nisten in der Lage, die weibliche und männliche Fertilität zu beeinflussen.

Da Calcitriol unter bestimmten Bedingungen eine immunsuppressive Wirkung zeigt, sind Calcitriolrezeptorantagonisten auch als Immunstimulantien, z. B. bei Infektabwehrschwäche, AIDS einzusetzen.

Von Calcitriol ist bekannt, daß es das Haarwachstum modulieren kann.

Calcitriolantagonisten können daher bei unerwünschtem Haarwachstum, z. B. beim Hirsutismus, therapeutische Verwendung finden.

Eine fördernde Rolle von Vitamin D auf die Bildung von arteriosklerotischen Plaques ist seit langem bekannt. In solchen Gefäßläsionen wird ein Calcitriol- reguliertes Protein, das Osteopontin, vermehrt gefunden, dem eine Rolle bei der Gefäßverkalkung zugeschrieben wird [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77,27 (1964), L. A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94,1597 (1994) ]. Deshalb eignen sich Calcitriolantagonisten zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungs- formen der Arteriosklerose.

Für alle aufgezählten therapeutischen Anwendungen gilt, daß die erfindungs- gemäßen Verbindungen in der Lage sind, in den genannten Krankheitsbildern eine therapeutische Wirkung zu erreichen, ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präpa- rate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 zusam- men mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die Verbindungen können als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen Sol- ventien oder als Emulsionen, Suspensionen, oder Dispersionen in geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten, formuliert werden. Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafter- weise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topischen Anwen- dung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthal- ten, wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskorrigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion, intravenöse Infusion in geeigneter steriler Lösungen, als Aerosol über Bronchien und Lunge oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter trans- dermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist. Die tägliche Dosis liegt bei 0. 03 µg/kg/Tag-600 µg/Patient/Tag, vorzugsweise 0. 1 µg/kg/Tag-500 µg/kg/Tag.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die Herstellung der Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel 1 erfolgt erfin- dungsgemäß aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin Y'i und Y's Hydroxyschutzgruppen bedeuten.

Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl-oder ge- mischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z. B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethyl- silyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxy- schutzgruppe (Trimethylsilylethoxymethyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxy- methyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl-Tetrahydropyranyl-Gruppen) (siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).

Durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung der freien Hydroxylgruppen wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Im Falle der Silylschutzgruppen oder der Trimethylsilylethoxymethylgruppe wer- den zu deren Abspaltung Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure/Pyridin oder saure lonentauscher verwendet. Im Falle von Ethergruppen (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranylether) und Ketalen werden diese unter katalytischer Einwir- kung von Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfo- nat, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem sauren lonenaustau- scher abgespalten. Die Veresterung der freien Hydroxygruppen kann falls ge-

wünscht nach gängigen Verfahren mit den entsprechenden Carbonsäurechlori- den, -bromiden oder-anhydriden erfolgen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 11, erfolgt durch Um- setzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 111 (WO 94/07853, WO 97/00242, WO 97/41096) mit geeigneten Säurechloriden,-bromiden oder- anhydriden im basischen Milieu unter Standardbedingungen.

Die Trennung von Diastereomeren kann chromatographisch auf der Stufe einer der genannten Verbindungen (I), (II) oder (III) erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindungs- gegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Beispiel 1 (5Z, 7q"(1 S, 3R, 24S)-24-Acetoxy-25- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 3a und (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R)-24- (Acetoxy)-25- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)- trien-1, 3-diol 3b <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1. Man legt 300 mg (5Z, 7E)- (1 S, 3R) -1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1 in 5 ml Dichlormethan vor und gibt 0,08 ml Triethylamin und 0,6 ml Essigsäureanhydrid sowie eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin hinzu. Es wird für 2 h bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumhydrogen- carbonat gequencht. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 276 mg (5Z, 7E)- <BR> <BR> <BR> (1 S, 3R) -24-Acetoxy-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethylethyl)-dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol- 2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien 2 als farbloser Schaum anfallen (Diastereomere bzgl. C-24).

1H-NMR (CDCI3) : 8= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,93 (t, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,50 (d, 1H) ; 5,61 (m, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,60/6, 53 (s, 1H) 2. Man löst 140 mg des Bissilylethers 2 in 7 mi Tetrahydrofuran, gibt 0,8 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 3 h bei 25°C. Das Reaktions- gemisch wird vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 70 mg des Diastereomeren-Ge- misches 3a und 3b erhält, welches über HPLC in die Titelverbindungen 3a (22 mg) und 3b (19 mg) aufgetrennt wird, die als farblose Schäume anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 3a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (t, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 1,97 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,52 (d, 1H) ; 5,58 (dd, 1H) ; 5,98 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 6,52 (s, 1H) 3b : b= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 1,98 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,38 (dd, 1H) ; 5,50 (d, 1H) ; 5,57 (dd, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,34 (d, 1H) ; 6,55 (s, 1H) Beispiel 2 (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropyl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 5a und (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2, 2-dimethyl-1-oxopropyl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 5b <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3. Man legt 3,59 g (5Z, 7E)-(1S, 3R) -1,3-Bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-24-ol 1 in 70 ml Pyridin vor und gibt 1,72 ml Pivalinsäurechlorid sowie eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin hinzu. Es wird für 24 h bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gequencht. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei <BR> <BR> 3,38 g (5Z, 7E)- (1S, 3R) -1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyl- oxazol-2-yl)-24-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien 4 als farbloser Schaum anfallen (Diastereomere bzgl. C-24).

IH-NMR (CDCI3) : 8= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (t, 3H) ; 0,98/0, 99 (d, 3H) ; 1,18 (s, 9H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 5,47 (m, 1H) ; 5,51/5, 52 (d, 1H) ; 5,60 (m, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,58/6, 53 (s, 1 H) 4. Man löst 3,19 g des Bissilylethers 4 in 105 ml Tetrahydrofuran, gibt 7,6 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 1 h bei 25°C. Das Reaktions- gemisch wird vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit

Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natrimsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 1,73 g des Diastereomeren- Gemisches 5a und 5b erhält, welches über HPLC in die Titelverbindungen 5a (780 mg) und 5b (823 mg) aufgetrennt wird, die als farblose Schäume anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 5a : b= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 1,14 (s, 9H) ; 2,57 (t, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 5,34 (dd, 1 H) ; 5,50 (d, 1 H) ; 5,58 (dd, 1 H) ; 5,99 (d, 1 H) ; 6,34 (d, 1 H) ; 6,52 (s, 1 H) 5b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,91 (t, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 1,13 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,49 (d, 1 H) ; 5,58 (dd, 1 H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,34 (d, 1 H) ; 6,54 (s, 1 H) Beispiel 3 (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxobutyl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 7a und (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (1-oxobutyl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 7b 5. Man legt 500 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R) -1,3-Bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-(5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1 in 10 ml Pyridin vor und gibt 0,2 ml Buttersäurechlorid sowie eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin hinzu. Es wird für 8 h bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gequencht. Man extra- hiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und ent- fernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chro- matographiert, wobei 383 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- 1, 3-Bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-(5-butyloxazol-2-yl)-24-(1-oxobutyl)-26,27-cyclo-9,10- secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien 6 als farbloser Schaum anfallen (Diastereomere bzgl. C-24).

1H-NMR (CDCI3) : 8= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0, 89 (s, 18H) ; 0,92 (t, 3H) ; 0,93 (t, 3H) ; 0,98/0, 99 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 5,40 (m, 1H) ; 5,51/5, 52 (d, 1H) ; 5,59 (m, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,57 (s, 1 H)

6. Man löst 3,19 g des Bissilylethers 6 in 10 mi Tetrahydrofuran, gibt 1 mi Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 6 h bei 25°C. Das Reaktions- gemisch wird vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natrimsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 204 mg des Diastereomeren- Gemisches 7a und 7b erhält, welches über HPLC in die Titelverbindungen 7a (78 mg) und 7b (89 mg) aufgetrennt wird, die als farblose Schäume anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 7a : 6= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,91 (t, 3H) ; 0, 98 (d, 3H) ; 2,23 (t, 2H) ; 2,58 (t, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4, 38 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,36 (dd, 1H) ; 5,57 (d, 1H) ; 5,58 (dd, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,53 (s, 1H) 7b : 6= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,91 (t, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 2,23 (t, 2H) ; 2,58 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,39 (dd, 1H) ; 5,54 (d, 1 H) ; 5,59 (dd, 1 H) ; 6,00 (d, 1 H) ; 6,35 (d, 1 H) ; 6,53 (s, 1 H) Beispiel 4 (5Z, 7E)-(1 5, 3R, 24S)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropyl)- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 9a und (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-1-oxopropyl)-26, 27-cyclo- 9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 9b <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 7. Man legt 500 mg (5Z, 7E)-(1 S, 3R) -1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1 in 10 ml Pyridin vor und gibt 0,2 ml i-Buttersäurechlorid sowie eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin hinzu. Es wird für 3 h bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gequencht. Man extra- hiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und ent- fernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chro- matographiert, wobei 375 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- 1, 3-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-24- (2-methyl-l-oxopropyl)-26, 27-

cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien 8 als farbloser Schaum anfallen (Diastereomere bzgl. C-24).

1H-NMR (CDC13) : 8= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,92 (t, 3H ; 0,98/0, 99 (d, 3H) ; 1,14 (d, 6H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 5,40 (m, 1H) ; 5,52/5, 53 (d, 1H) ; 5,60 (m, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6, 58 (s, 1 H) 8. Man löst 881 mg des Bissilylethers 8 in 10 ml Tetrahydrofuran, gibt 1 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 6 h bei 25°C. Das Reaktions- gemisch wird vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natrimsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 231 mg des Diastereomeren- Gemisches 9a und 9b erhält, welches über HPLC in die Titelverbindungen 9a (81 mg) und 9b (60 mg) aufgetrennt wird, die als farblose Schäume anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 9a : 6= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 1,09 (2 x d, 6H) ; 2,49 (hept, 1H) ; 2, 58 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,36 (dd, 1H) ; 5,55 (d, 1H) ; 5,58 (dd, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1 H) ; 6,53 (s, 1 H) 9b : γ= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,91 (t, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 1,09 (2 x d, 6H) ; 2,50 (hept, 1H) ; 2,58 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,38 (dd, 1 H) ; 5,55 (d, 1 H) ; 5,59 (dd, 1 H) ; 6,00 (d, 1 H) ; 6,35 (d, 1 H) ; 6,53 (s, 1 H) Beispiel 5a (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(methyl- amino) carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3- diol 11a 9. Man legt 150 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24S) -1, 3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethyl- silyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-24- o| 1a in 5 ml Dimethylformamid vor und gibt 105 mg Methylisocyanat hinzu. Es wird für 1 Tag bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung

gequencht. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 136 mg (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24S) -1, 3- Bis [[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-(5-butyloxazol-2-yl )-24-[[(methyl- amino) carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien 10a als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CDCts) : 8= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,93 (t, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 2, 78 (d, 6H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,66 (m, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ; 5,17 (s, 1H) ; 5,28 (m, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,48 (d, 1H) ; 5,61 (m, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1 H) ; 6,5 (s, 1H) 10. Man löst 128 mg des Bissilylethers 10a in 8 ml Tetrahydrofuran, gibt 332 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 1 Tag bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 52 mg 11a als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CD2CI2) : γ= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,93 (t, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 1,97 (s, 3H) ; 2, 28 (m, 1H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,74 (d, 6H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,40 (m, 1H) ; 4,79 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,30 (s, 1H) ; 5,33 (m, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,43 (d, 1H) ; 5,62 (dd, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6, 37 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) Beispiel 5b (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(methyl- amino) carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3- diol 11b 11. Man legt 150 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1b in 5 ml Dimethylformamid vor und gibt 105 mg Methyl- isocyanat hinzu. Es wird für 2 Tage bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung gequencht. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 125 mg

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(5-butyl- oxazol-2-yl)-24-[[(methylamino) carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien 1 Ob als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CDCI3) : 5= 0,08 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,01 (d, 3H) ; 2,78 (d, 6H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ; 5,10 (s, 1H) ; 5,23 (m, 1H) ; 5,47-5, 65 (m, 2H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H).

12. Man löst 140 mg des Bissilylethers 10b in 8 ml Tetrahydrofuran, gibt 332 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 3 Tage bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 42 mg 11 b als farblosen Schaum erhält.

1H-NMR (CD2CI2) : γ= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,02 (d, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,74 (d, 6H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,67 (m, 1H) ; 4,96 (s, 1H) ; 5,10 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,44 (dd, 1H) ; 5,53 (d, 1H) ; 5,58 (dd, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,37 (d, 1 H) ; 6,53 (s, 1 H).

Beispiel 6 (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(ethylamino) carbonyl] oxy]- 26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 13b 13. Man legt 150 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1b in 5 ml Dimethylformamid vor und gibt 0,124 ml Ethyl- isocyanat hinzu. Es wird für 3 Tage bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung gequencht. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 140 mg (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]- (5-butyl- oxazol-2-yl)-24-[[(ethylamino) carbonyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien 12b als farbloser Schaum anfallen.

H-NMR (CDCI3) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,02 (d, 3H) ; 1,12 (t, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 5,23 (m, 1H) ; 5,45-5, 60 (m, 2H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) 14. Man löst 65 mg des Bissilylethers 12b in 5 ml Tetrahydrofuran, gibt 172 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 3 Tage bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 25 mg 13b als farblosen Schaum erhält.

1H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,55 ppm (s, 3H) ; 0,92 (t, 3H) ; 1,02 (d, 3H) ; 1,11 (t, 3H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,83 (m, 1H) ; 3,17 (m, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4, 38 (m, 1H) ; 4,80 (m, 1H), 4,95 (s, 1H) ; 5,28-5, 38 (m, 2H) ; 5,52 (d, 1H) ; 5,58 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1 H) ; 6,58 (s, 1 H) Beispiel 7 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24R)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[((pentafluorphenyl)amino)- <BR> <BR> <BR> carbonyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 15b 15. Man legt 30 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)-demethyl- silyl]oxyl]-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyclo-9,10-secocholes ta-5, 7, 10 (19)-trien-24- ol 1b in 2 ml Tetrahydrofuran vor und gibt 0,068 ml Pentafluorphenylisocyanat hinzu. Es wird für 1 Tag bei 25°C gerührt und anschließend mit Natriumchlorid- Lösung gequencht. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 61 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(5-butyloxazol-2-yl) 24- [ ( ( (pentafluorphenyl) amino) carbony] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien 14b als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CDCI3) : γ= 0,01 ppm (s, 12H) ; 0,47 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,90 (t, 3H) ; 0,96 (d, 3H) ; 2,55 (m, 2H) ; 4,14 (m, 1H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,80 (s, 1H) ; 5,14 (s, 1H) ; 5,19 (m, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,61 (m, 1H) ; 5,92 (d, 1H) ; 6,17 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H)

16. Man löst 30 mg des Bissilylethers 14b in 2 ml Tetrahydrofuran, gibt 68 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 1 Tag bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 11 mg 15b als farblosen Schaum erhält.

1H-NMR (CDCI3) 6= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,91 (t, 3H) ; 1,03 (d, 3H) ; 2,56 (t, 2H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,47 (m, 1H) ; 4,96 (s, 1H) ; 5,13 (d, 1H) ; 5,37 (s, 1H) ; 5,50 (dd, 1 H) ; 5,62 (d, 1 H) ; 5,99 (dd, 1 H) ; 6,33 (d, 1 H) ; 6,32 (d, 1 H) ; 6,62 (s, 1 H) Beispiel 8a (5Z, 76-(1 S, 3R, 24S)-25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(2, 2-dimethyl-3-hydroxy)-1- oxopropyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 17a 17. Man legt 351 mg (5Z, 7E)-(1S, 3R) -1,3-Bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-(5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1a in 15 ml Dichlormethan vor und gibt 0,23 ml Triethyl- amin und 265 mg 2, 2-Dimethyl-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -2,2- dimethylpropansäurechlorid 21 sowie eine Spatelspitze DMAP hinzu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösemittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 222 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24S) -1, 3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-(5 butyloxazol-2-yl)-24-[[2,2-dimethyl-3-[[(1,1-dimethyl)dimeth yl-silyl]oxy]-1- oxopropyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien 16a als farbloser Schaum anfallen.

H-NMR (CDCI3) : 8= 0,03 ppm (s, 18H) ; 0,48 (s, 3H) ; 0, 83 (s, 27H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,08 (d, 3H) ; 1,17 (s, 6H) ; 3,53-3, 59 (m, 2H) ; 4,15 (m, 1H ; 4,34 (m, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 5,14 (s, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,35 (m, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,56 (m, 1H) ; 5,96 (d, 1H) ; 6,19 (d, 1H) ; 6,53 (s, 1H)

18. Man löst 98 mg des Bissilylethers 16a in 8 ml Tetrahydrofuran, gibt 384 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 1 Tag bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 11 mg 17a als farblosen Schaum erhält.

H-NMR (CD2CI2) : 5= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,00 (d, 3H) ; 1,12 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H) ; 3,41 (d, 1 H) ; 3,72 (d, 2H) ; 4,25 (m, 1 H) ; 4,44 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1H) ; 5,38-5, 48 (m, 3H) ; 5,60 (dd, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,47 (d, 1H) ; 6,61 (s, 1H) Beispiel 8b (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 24R)-25- ^25-(5-Butyloxazol-2-yl)-24-[[(2b2-dimethyl-3-hydroxy)-1- oxopropyl] oxy]-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19)-trien-1, 3-diol 17b 19. Man legt 200 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R) -1,3-Bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsi) ylloxy]- (5-butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien-24-ol 1b in 8 mi Dichlormethan vor und gibt 0,13 ml Triethylamin und 150 mg 2, 2-Dimethyl-3-[[(1,1-dimethyletyl)dimethylsilyl]oxy]- 2, 2-dimethylpropansäurechlorid 21 sowie eine Spatelspitze DMAP hinzu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösemittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 144 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24R) -1, 3-Bis [ [ (1, 1- dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-(5-butyloxazol-24-[[2,2-di methyl-3-[[(1, 1- dimethyl) dimethyl-silyl] oxy]-1-oxopropyl] oxy] -26, 27-cyclo-9, 10-secocholesta- 5,7, 10 (19)-trien 16b als farbloser Schaum anfallen.

H-NMR (CDCl3) : 8= 0,03 ppm (s, 18H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s, 27H) ; 0,93 (t, 3H) ; 1,03 (d, 3H) ; 1,17 (s, 6H) ; 3,53-3, 59 (m, 2H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 5, 17 (s, 1 H) ; 5,32-5, 65 (m, 3H) ; 5,99 (d, 1 H) ; 6,23 (d, 1 H) ; 6,56 (s, 1 H)

20. Man löst 144 mg des Bissilylethers 16b in 7 mi Tetrahydrofuran, gibt 321 mg Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat hinzu und rührt 1 Tag bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegossen, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 14 mg 17b als farbloser Schaum erhält.

H-NMR (CDC13) : 5= 0, 48 ppm (s, 3H) ; 0,85 (t, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,07 (s, 3H) ; 1,18 (s, 3H) ; 2,53 (t, 2H) ; 3,34 (d, 1H) ; 3,65 (d, 2H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,15-5, 32 (m, 3H) ; 5,52 (dd, 1H) ; 5,93 (d, 1H) ; 6,31 (d, 1H) ; 6,53 (s, 1H) Reagenz für Beispiel 8a und 8b 21. Man legt 9,65 ml 2, 2-Dimethyl-3-hydroxypropionsäuremethylester 18 in 200 ml Dimethylformamid vor und gibt 10,28 g Imidazol, sowie vorsichtig 13,68 g tert.-Butyfdimethylsilylchlorid hinzu. Es wird 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Natriumchlorid-Lösung gegeben und an- schließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natrium- chlorid-Lösund gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab- dampfen des Lösemittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 16, 85 g 2, 2-Dimethyl-3-[[(1,1-dimethylethyl)- dimethylsilyl] oxy]-2, 2-dimethylpropansäuremethylester 19 als farblose Flüssig- keit anfallen.

22. Man legt 2,0 g des Esters 19 in 60 ml Methanol und 20 ml VE-Wasser vor und gibt 1,94 g Lithiumhydroxid zu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt und an- schließend mit 1N Salzsäure vorsichtig auf pH 1 eingestellt. Es wird mit Essig- ester extrahiert und die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung ge- waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird nochmals 15 Minuten an der Ölpumpe im Vakuum getrocknet und man erhält 1,78 g 2,2- Dimethyl-3-[[(1,1-dimethylethyl)-demethylsilyl] oxy] -2, 2-dimethylpropansäure 20.

22. Man legt 1,0 g der Säure 20 in 10 ml Dichlormethan vor und gibt vorsichtig 6,74 ml Oxalylchlorid zu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt und anschließend wird

das Solvens entfernt. Das Rohprodukt wird nochmals 15 Minuten an der Öl- pumpe im Vakuum getrocknet und man erhält 1,01 g 2, 2-Dimethyl-3-[[(1, 1- dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2, 2-dimethylpropansäurechlorid 21 als farblose Flüssigkeit.

Beipiel 9 (5Z, 7E, 22E)-(1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol tris-Isonicotinat 23b 23. Man legt 20 mg (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol 22b (W097/41096) in 2 ml Pyridin vor und gibt 59,8 mg Isonictinoylchlorid Hydrochlorid hinzu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt und anschließend wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Es wird mit Essigester extra- hiert und die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen.

Nach dem Abdampfen des Lösemittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 27 mg 23b als farbloser Schaum an- fallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 8=0, 28 ppm (s, 3H) ; 0, 87 (t, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,55 (t, 2H) ; 5,14 (s, 1H) ; 5,43-5, 52 (m, 2H) ; 5,61-5, 73 (m, 2H) ; 5,78 (t, 1H) ; 5,91 (d, 1H) ; 6,48 (d, 1 H) ; 6,55 (s, 1 H) ; 7,80 (m, 6H) ; 8,73 (m, 6H) Beipiel 10 (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-26, 27-cyclo-9, 10-seco- cholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol Tribenzoat 24b 24. Man legt 20 mg (5Z, 7E, 22E)- (1 S, 3R, 24R)-25- (5-Butyloxazol-2-yl)-26, 27- cyclo-9, 10-secocholesta-5, 7, 10 (19), 22-tetraen-1,3, 24-triol 22b in 2 ml Pyridin vor und gibt 0,039 ml Benzoylchlorid hinzu. Es wird 1 Tag bei 25°C gerührt und anschließend wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung gegossen. Es wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösemittels chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essig- ester/Hexan, wobei 25 mg 24b als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 8=0, 30 ppm (s, 3H) ; 0, 88 (t, 3H) ; 0,96 (d, 3H) ; 2,57 (t, 2H) ; 5,10 (d, 1H) ; 5,45-5, 54 (m, 2H) ; 5,60-5, 70 (m, 2H) ; 5,77 (m, 1H) ; 5,94 (d, 1H) ; 6,46 (d, 1 H) ; 6,55 (s, 1 H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,55 (m, 3H) ; 8,00 (m, 6H)