Aceite de acebuchina para uso como hipotensor ocular

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y Nutrición. La presente invención se refiere al uso del aceite de acebuchina (fruto del acebuche u olivo salvaje, Olea europea L. var. sylvestris u oleaster) como hipotensor en la prevención y tratamiento de la hipertensión ocular y patologías oculares que se vean favorecidas por altos niveles de presión intraocular como el queratocono, la uveitis y la miopía magna, así como composiciones alimentarias y farmacéuticas que lo comprendan.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Una elevada presión intraocular (PIO) es un importante factor de riesgo para diferentes patologías oculares. Tratamientos farmacológicos y no farmacológicos (tal como terapias basadas en láser y procesos quirúrgicos) son utilizados en la rutina médica para intentar reducir los valores de PIO ante situaciones de hipertensión ocular. Sin embargo, hoy en día son muchas las investigaciones que buscan nuevas formas de terapia basada en la prevención de la hipertensión ocular, o al menos, prevenir o retrasar el daño que produce niveles altos de PIO en el nervio óptico, que pueden llegar a causar limitaciones funcionales del ojo e incluso la ceguera (Peeters et al. Acta Ophthalmol. 2010, 88(1 ):5-1 1 ).

Son muchos los estudios que sugieren que una buena dieta y ejercicio pueden prevenir el aumento de la PIO, aunque faltan por reconocer los mecanismos y los componentes de la dieta detrás de este hecho. Algunos estudios apuntan al estrés oxidativo como uno de los mecanismos implicados en el aumento de la PIO, debido a la oxidación del ADN a nivel de la malla trabecular que podría reducir el drenaje de humor acuoso incrementando así la PIO. Sin embargo, diferentes estudios realizados con sustancias antioxidantes indican que aún es pronto para postular a toda sustancia antioxidante como preventiva/terapéutica contra la elevación de la PIO (Pasquale et al. J Glaucoma, 2009, 18(6):423-428). Además, se ha destacado el posible papel de las moléculas antiinflamatorias para reducir los niveles de PIO (Doucette et al. Ophthalmic Genet, 2017, 38(2):108-116).

Por otro lado, parece que las sustancias con propiedades cardioprotectoras, como la alta ingesta de omega-3, podrían asociarse a una reducción en la PIO (Downie et al. Transí vis Sci Technol, 2018, 1 ;7(3):1 ).

Por todo ello, se requiere más investigación al respecto, dado que los resultados son contradictorios, sugiriendo que puede haber varios mecanismos implicados en la bajada de la PIO, por lo que diferentes sustancias en situaciones aisladas determinadas podrían no tener actividad hipotensora.

El acebuche u olivo silvestre (Olea europaea L. var. sylvestris u oleaster) constituye una variedad primitiva de olivo adaptada en alto grado a los contrastes climáticos propios del clima mediterráneo (Mercado-Blanco et al, Physiological and Molecular Plant Pathology, 2003, 63, 91 -105.). De menor tamaño que el olivo cultivado, su distribución natural abarca los territorios más térmicos de la cuenca del mar Mediterráneo y del litoral meridional portugués, hallándose también en las Islas Canarias y Madeira. Actualmente, se han realizado estudios para determinar la composición química del aceite de acebuchina (ACE) y analizar sus propiedades antioxidantes sobre la retina y la coroides en una situación de hipertensión arterial (HTA); el beneficio del aceite de acebuchina en este contexto podría atribuirse a una composición química peculiar, donde la proporción en diversos componentes mayohtarios difiere con respecto al aceite de oliva virgen extra de referencia (Santana-Garrido et al. Antioxidants, 2020, 18, 9(9):885). Por otro lado, también se ha demostrado las propiedades antiinflamatohas del ACE; que previenen las alteraciones en la función retiniana producidas bajo un contexto de HTA gracias a la dieta enriquecida en ACE (Santana-Garhdo et al. Foods, 2021 , 25;10(9):1993).

Cabe destacar, que hoy en día está bien establecido por la comunidad científica que los valores de presión arterial y de presión intraocular se regulan de forma independiente y son condiciones médicas diferentes y no relacionadas en su etiología y tratamiento (Barbosa-Breda et al. Acta Ophthalmol, 2019, 97(4):e487-e492; Skrzypecki et al. Curr Med Res Opin, 2018. 34(3):521 -529). Tal es así que el manejo farmacológico de la HTA y de los valores elevados de PIO son totalmente distintos, de tal manera que los fármacos más utilizados para reducir la PIO (inhibidores de la anhidrasa carbónica y análogos de las prostaglandinas) así como las nuevas terapias que se están desarrollando (Mansouri et al. Surv Ophthalmol, 2020, 65(2):171 -186), son totalmente diferentes a las que se usan para la HTA. Esto nos lleva a la situación actual en la que el estudio de los agentes terapéuticos y los mecanismos de acción implicados en ambas patologías, se abordan desde un punto de vista diferente, indicando que una asociación entre hipertensión arterial e hipertensión ocular no siempre aparece, y que ella dependerá del contexto en el que hablemos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al aceite de acebuchina u olivo salvaje (Olea europea L. var. Sylvestris u oleaster) como hipotensor ocular para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y enfermedades oculares causadas o favorecidas por dicha hipertensión como, por ejemplo, el queratocono, la uveitis y la miopía magna.

Los inventores han demostrado una reducción de los valores de presión intraocular (PIO) en un modelo animal con elevada presión intraocular mediante una dieta enriquecida con aceite de acebuchina, particularmente con un 12% p/p (Figura 1 ).

Así, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al aceite de acebuchina, de aquí en adelante el “aceite de la invención”, o una composición farmaceútica que comprende dicho aceite de acebuchina, de aquí en adelante la “composición farmaceútica de la invención”, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o enfermedades oculares causadas por dicha hipertensión ocular en un sujeto, de aquí en adelante el “uso de la invención”.

El término “aceite de acebuchina” tal como se usa en la presente invención se refiere al aceite extraído de acebuchina u olivo salvaje (Olea europea var. Sylvestris u oleaster). Dicho aceite tiene una mayor proporción de compuestos triterpénicos (340,3±8,6 mg/Kg), esteróles (1735±18,99 mg/Kg) y tocoferoles (343,8±7,3 mg/Kg) en el aceite de acebuchina con respecto a los estándares observados normalmente en los aceites de oliva virgen (153,12±1 ,25 mg/Kg para triterpenos, 1531 ±15,86 mg/Kg para esteróles y 221 ,76±1 ,79 mg/Kg para tocoferoles). Son ampliamente conocidos en el estado de la técnica los métodos de obtención y extracción de aceites.

El término "tratamiento", tal como se entiende en la presente invención, se refiere a combatir los efectos causados por la hipertensión ocular y/o enfermedades oculares causadas o favorecidas por dicha hipertensión como, por ejemplo, el queratocono, la uveitis y la miopía magna, en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:

(i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;

(¡i) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología;

(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.

El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de una enfermedad, en concreto la hipertensión ocular y/o enfermedades oculares causadas o favorecidas por dicha hipertensión, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición a padecer la enfermedad.

El término “hipertensión ocular” tal como se usa en la presente invención se refiere al aumento de la presión interior del ojo, es decir la presión intraocular (PIO), por encima del rango que se considera normal y se sitúa por encima de los 21 mm Hg. La PIO es la presión que ejerce, principalmente, el humor acuoso que se encuentra en el interior del ojo. En un ojo sano, el humor acuoso es un flujo que está en continuo dinamismo, existiendo un equilibrio entre su formación por parte de los procesos ciliares, y su drenaje a través del canal de Schlemm. Sin embargo, diferentes alteraciones pueden desbalancear este flujo, haciendo que no pueda renovarse este líquido y produciendo un acúmulo de humor acuoso que producirá un aumento de la PIO. Los valores normales de la PIO se encuentran entre 10 y 21 milímetros de mercurio (mmHg) en humanos, mientras que las tonometrías llevadas a cabo en roedores muestran un rango normal de PIO entre los 10-15 mmHg. Altos niveles de PIO producen una situación de hipertensión ocular que pueden desencadenar en un daño severo en diferentes estructuras oculares como la córnea o el nervio óptico, pudiendo incluso favorecer la generación de factores de riesgo de diferentes patologías oculares como el queratocono, la uveitis y la miopía magna.

En una realización particular del uso de la invención, la enfermedad ocular se selecciona de la lista que consiste en: queratocono, uveitis y miopía magna.

Adicionalmente, el aceite de acebuchina puede estar comprendido en una composición farmaceútica. Así, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende aceite de acebuchina para su uso en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o enfermedades oculares causadas por dicha hipertensión ocular.

El término “composición farmacéutica” se refiere a un conjunto, mezcla, combinación de componentes o sustancias que comprende el aceite de acebuchina en cualquier concentración, y que mejora el estado de salud del sujeto, en particular implica un efecto preventivo o terapéutico de la hipertensión ocular. La composición farmacéutica puede ser de uso humano o veterinario. El término “composición farmacéutica de uso humano” se refiere a una sustancia o combinación de sustancias con propiedades para el tratamiento o prevención de la hipertensión ocular en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. El término “composición farmacéutica de uso veterinario” se refiere a una sustancia o combinación de sustancias con propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario.

En otra realización particular, la composición farmacéutica además comprende, al menos, un vehículo y/o un excipiente farmacológicamente aceptable.

El término “vehículo” o “portador”, se refiere a una sustancia, preferiblemente una sustancia inerte, que facilita la incorporación de otros compuestos, que permite una mejor dosificación y administración o mejora la consistencia y forma de la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la hipertensión ocular. Por tanto, el vehículo es una sustancia que se emplea en el medicamento para diluir cualquiera de los componentes de la composición farmacéutica hasta un volumen o peso determinado; o bien que aún sin diluir dichos componentes es capaz de permitir una mejor dosificación y administración o dar consistencia y forma al medicamento. Cuando la forma de presentación es líquida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es el diluyente. El término “excipiente” hace referencia a una sustancia que ayuda a la absorción de cualquiera de los componentes de la composición farmacéutica, estabiliza dichos componentes, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-químicas de la composición farmacéutica y su biodisponibilidad. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los componentes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula, píldora o cualquier otra forma de presentación como, por ejemplo, el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.

Además, como entiende el experto en la materia, el excipiente y el vehículo deben ser farmacológicamente aceptables. El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que el vehículo o el excipiente deben permitir la actividad de los compuestos de la composición farmacéutica, en particular del aceite de acebuchina, es decir, que sea compatible con dichos componentes, de modo que no cause daño a los organismos a los que se administra.

La composición farmacéutica se puede presentar bajo cualquier forma de administración clínicamente permitida y en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por ejemplo, puede estar en una forma adaptada a la administración oftálmica, oral, sublingual, nasal, intracatecal, bronquial, linfática, rectal, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, orogástñca, intracolónica, inhalada o parenteral.

En otra realización particular, la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de hipertensión ocular se administra de forma oftálmica, oral, orogástrica o intracolónica.

La composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la hipertensión ocular se puede formular en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimido, cápsula, píldora, polvo, gránulo, ungüento, solución, supositorio, inyección, inhalante, gel, microesfera o aerosol. La forma adaptada a la administración oral se selecciona de la lista que comprende, pero sin limitarse, gotas, jarabe, tisana, elixir, suspensión, suspensión extemporánea, vial bebible, comprimido, cápsula, granulado, sello, píldora, tableta, pastilla, trocisco o liofilizado.

El aceite o la composición farmacéutica de la invención puede usarse en tratamiento y prevención la hipertensión ocular en cualquier sujeto. Tal como se usa en la presente invención, el término “sujeto” o “individuo” se refiere a cualquier animal. Ejemplos de animales incluyen, sin limitar a, peces, aves, anfibios, reptiles y mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitar a, caballos, cerdos, conejos, ovejas, cabras, vacas, perros, gatos, cobayas, ratas, ratones, primates no humanos, y humanos. El término no indica una edad o sexo particular.

En otra realización particular, el sujeto de la invención es un mamífero, preferiblemente un primate, más preferiblemente, un ser humano de cualquier sexo o edad.

El aceite o la composición farmacéutica de la invención puede administrarse al sujeto en una dosis terapéuticamente efectiva, la cual puede variar en un amplio rango. En la presente invención, las expresiones “dosis terapéuticamente efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva”, utilizadas indistintamente en el presente documento, se refieren a aquella cantidad o dosis del aceite de acebuchina que cuando se administra a un sujeto, preferiblemente a un mamífero, y más preferiblemente a un humano, es suficiente para producir la prevención y/o el tratamiento de hipertensión ocular. La cantidad terapéuticamente efectiva vahará, por ejemplo, según la estabilidad metabólica y duración de la acción del aceite de acebuchina; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción, la combinación con otros fármacos; la gravedad de la enfermedad o la condición patológica particulares de dicho sujeto. Es práctica de rutina para un experto en la materia, por ejemplo, para un médico especialista, determinar la dosis terapéuticamente efectiva para cada sujeto, preferiblemente en un humano, según su propio conocimiento y las condiciones o variables fisiológicas del sujeto.

En otra realización particular del uso de la invención, el aceite de acebuchina se administra al sujeto en una dosis terapéuticamente efectiva, preferiblemente diaria, a través de una dieta enriquecida con un porcentaje de entre el 10 y 15% p/p de dicho aceite.

En otra realización más particular del uso de la invención, el aceite de acebuchina se administra a través de una dieta enriquecida con un porcentaje del 12%, 13% o 14% p/p de dicho aceite, preferiblemente con un porcentaje del 12% p/p.

En la presente invención el término “dieta” se refiere a una composición básica de nutrientes que debe ser ingerida diariamente. Particularmente, el término “dieta enriquecida” se refiere al conjunto de sustancias que se ingiere regularmente a la cual se le añade, en el caso de la presente invención, a su total un 12% p/p de aceite de acebuchina.

En otra realización particular del uso de la invención, el aceite de acebuchina se administra al sujeto en una dosis terapéuticamente efectiva, preferiblemente diaria, a través de una dosis diaria comprendida entre 1 ,3 y 1 ,9 mL/Kg peso corporal.

En otra realización más particular del uso de la invención, el aceite de acebuchina se administra a través de una dosis diaria de 1 ,5 mL/Kg peso corporal.

En otra realización particular del uso de la composición farmacéutica de la invención el aceite de acebuchina es el coadyuvante en dicha composición farmacéutica.

En otra realización particular del uso de la composición farmacéutica de la invención, donde dicha composición además comprende otros agentes para el tratamiento de la hipertensión ocular.

Como entiende un experto en la materia, el aceite de acebuchina puede estar comprendido en una composición nutricional o alimentaria, para su uso en la prevención de hipertensión ocular.

Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición alimentaria o nutricional, de aquí en adelante la “composición nutricional de la invención”, que comprende aceite de acebuchina para su uso en la prevención de la hipertensión ocular y/o enfermedades oculares causadas por dicha hipertensión ocular.

Los términos “aceite de acebuchina”, “prevención” y “hipertensión ocular” han sido descritos anteriormente en el presente documento y se aplican de igual forma a este aspecto de la invención, así como a todas sus realizaciones particulares (solas o en combinación).

El término "composición alimentaria" o “composición nutricional” de la presente invención se refiere a una composición alimentaria o alimento que, con independencia de aportar nutrientes al sujeto que lo toma, afecta beneficiosamente a una o vahas funciones del organismo, de manera que proporciona un mejor estado de salud y bienestar. Como consecuencia, dicha composición nutritiva puede estar destinada a la prevención de la hipertensión ocular.

En otra realización particular del uso de la composición nutricional de la invención, la enfermedad ocular se selecciona de la lista que consiste en: queratocono, uveitis y miopía magna.

En otra realización particular del uso de la composición nutricional de la invención, dicha composición nutricional comprende entre 1 ,3 y 1 ,9 mL/Kg peso corporal/día, de aceite de acebuchina.

En otra realización más particular del uso de la composición nutricional de la invención, dicha composición nutricional comprende 1 ,5 mL/Kg peso corporal/día de aceite de acebuchina.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Medida semanal de la presión intraocular en los diferentes grupos experimentales. ^a p<0.05 vs CONTROL; ^b p<0.05 vs L-NAME; ^c p<0.05 vs ACEBUCHE; ^d p<0.05 vs OLIVA; ^e p<0.05 vs LN+ACE.

EJEMPLOS

A continuación, se ¡lustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del producto de la invención.

Se emplearon ratones macho de la cepa C57/J de edades comprendidas entre 10-12 semanas, estableciéndose seis grupos experimentales de animales:

• Grupo A: ratones normotensos con una dieta no enriquecida (CONTROL).

• Grupo B: ratones normotensos con dieta rica en 12% p/p de aceite de acebuchina (ACE).

• Grupo C: ratones normotensos con dieta rica en 12% p/p de aceite de oliva virgen extra (OLIVA).

• Grupo D: ratones con hipertensión ocular producida por 45 mg de L-NAME/kg de peso/día con una dieta no enriquecida (L-NAME).

• Grupo E: ratones con hipertensión ocular producida por 45 mg de L-NAME/kg de peso/día con dieta rica en 12% p/p de aceite de acebuchina (LN+ACE).

• Grupo F: ratones con hipertensión ocular producida por 45 mg de L-NAME/kg de peso/día con dieta rica en 12% p/p de aceite de oliva virgen extra (LN+OLIVA).

El grupo de dieta enriquecida con aceite de acebuchina fue comparado con un grupo suplementado con aceite de oliva virgen extra. Tanto el aceite de acebuchina como el aceite de oliva virgen extra son suministrados por la almazara “Molino de Monda”, que se encuentra en el entorno de la malagueña Sierra de las Nieves, y que realiza la producción de ambos aceites siguiendo las mismas condiciones de extracción y producción. El tratamiento con los aceites se llevó a cabo utilizando un pienso comercial enriquecido con un 12% p/p de los aceites: con aceite de acebuchina (los grupos ACE y LN+ACE), y con aceite de oliva virgen extra (en los grupos OLIVA y LN+OLIVA).

Por el contrario, las ratas del grupo Control y grupo L-NAME, se alimentaron con el pienso comercial sin enriquecer. Tanto el tratamiento de L-NAME como el de los aceites se mantuvieron durante 6 semanas. Durante este periodo, los animales se mantuvieron en condiciones estándar (23+/-1 ^e C, ciclos de 12 horas luz/12 horas oscuridad). Todos los ratones se alimentaron de forma ad libitum con acceso libre a su bebida.

Durante el tiempo de tratamiento se midió semanalmente la presión intraocular mediante tonometría de rebote (Tonolab, Icare) siguiendo un protocolo bien descrito en la bibliografía (Tribble et al. Redox Biol, 2021 , 43, 101988). Para la realización de este protocolo, los animales fueron habituados la semana previa al comienzo de los tratamientos a la realización de la tonometría. Los registros de la presión intraocular se realizaron semanalmente en animales vivos, despiertos y sin restricciones, entre las 8.00 a.m. y las 11.00 a.m. para evitar los efectos de los ritmos circadianos sobre la presión intraocular (PIO). La medida se tomó en todo momento sobre la córnea central y los resultados obtenidos proceden de la media aritmética de al menos 5 medidas por animal/ojo. Los resultados muestran que una dieta enriquecida en 12% p/p de aceite de acebuchina, administrada en animales con hipertensión ocular durante 6 semanas, disminuye la presión intraocular (Figura 1 ) y actúa como elemento óculo protector ante la hipertensión ocular.

Además, nuestros resultados avalan un mayor efecto como hipotensor ocular del aceite de acebuchina comparado con un aceite de oliva virgen extra, que fue obtenido y procesado en las mismas condiciones que el aceite de acebuchina utilizado.